Oxycardil 60

1 tabletka powlekana zawiera 60 mg diltiazemu chlorowodorku (Diltiazemi hydrochloridum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 71 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) oraz 0,5 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletki powlekane.

Choroba niedokrwienna serca pod postacią:

• dusznicy bolesnej stabilnej,
• dusznicy bolesnej niestabilnej,
• dusznicy bolesnej naczynioskurczowej (postać Prinzmetala). Nadciśnienie tętnicze.

Dawkowanie

Poniższy schemat dawkowania zalecany jest u osób dorosłych.

Choroba niedokrwienna serca Trzy razy na dobę 1 tabletka produktu Oxycardil 60 (co odpowiada 180 mg diltiazemu chlorowodorku na dobę). Dawka leku może być stopniowo zwiększona do 360 mg diltiazemu chlorowodorku na dobę. W przypadku długotrwałego leczenia z zadowalającym efektem klinicznym, zaleca się sprawdzanie, co 2-3 miesiące, czy możliwe jest zmniejszenie dawki leku.

Nadciśnienie tętnicze Trzy razy na dobę 1 tabletka produktu Oxycardil 60 (co odpowiada 180 mg diltiazemu chlorowodorku na dobę). W zależności od odpowiedzi pacjenta na lek, dawka leku może być stopniowo zwiększona do maksymalnej dawki 360 mg diltiazemu chlorowodorku na dobę. W przypadku wystąpienia zadowalającego efektu hipotensyjnego, wskazane jest rozważenie zmniejszenia dawki diltiazemu chlorowodorku.

Oxycardil 60 musi być ostrożnie stosowany u pacjentów z zaburzeniami czynnością wątroby i (lub) nerek oraz u osób w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu w tej grupie wiekowej nie zostały ocenione.

Sposób podawania Tabletki należy przyjmować bez rozgryzania, przed posiłkami, popijając wystarczającą ilością płynu (np. jedna szklanka wody).

Czas trwania leczenia Leczenie produktem Oxycardil 60 jest z reguły długotrwałe. Przerwanie leczenia lub zmiana w dawkowaniu produktu powinna odbywać się wyłącznie pod nadzorem lekarza. Produkt Oxycardil 60 należy odstawiać powoli, jest to szczególnie ważne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.

Produktu Oxycardil 60 nie należy stosować u pacjentów:

• z nadwrażliwością na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1,
• z zespołem chorego węzła zatokowego u pacjentów bez wszczepionego czynnego stymulatora komorowego,
• z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia u chorych bez wszczepionego czynnego stymulatora komorowego,
• z ciężką bradykardią (mniej niż 40 uderzeń serca na minutę),
• z niewydolnością lewej komory serca z zastojem płucnym,
• przyjmujących jednocześnie dantrolen we wlewie dożylnym (patrz punkt 4.5),
• przyjmujących jednocześnie iwabradynę (patrz punkt 4.5),
• przyjmujących jednocześnie lomitapid (patrz punkt 4.5).

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca, bradykardią (ryzyko zaostrzenia) lub blokiem przedsionkowo-komorowym I stopnia, stwierdzonym w zapisie EKG (ryzyko zaostrzenia i, w rzadkich przypadkach, ryzyko wystąpienia bloku całkowitego) konieczna jest ścisła obserwacja.

Zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek wtórnej do zmniejszenia perfuzji nerek u pacjentów z występującą chorobą serca, zwłaszcza z osłabioną czynnością lewej komory serca, ciężką bradykardią lub ciężkim niedociśnieniem. Zaleca się uważne monitorowanie czynności nerek.

Przed zastosowaniem znieczulenia ogólnego należy poinformować anestezjologa o przyjmowaniu diltiazemu. Leki z grupy antagonistów wapnia mogą nasilać zaburzenia kurczliwości, przewodzenia i automatyzmu mięśnia sercowego, a także działanie rozszerzające naczynia krwionośne środków stosowanych do znieczulenia.

U osób w podeszłym wieku i pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby może wystąpić zwiększenie stężenia diltiazemu w osoczu. Wszelkie stany stanowiące przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego oraz wskazujące na konieczność podjęcia środków ostrożności dotyczących stosowania, należy starannie obserwować i ściśle monitorować; dotyczy to szczególnie kontrolowania częstości akcji serca na początku leczenia.

Stosowanie leków z grupy antagonistów wapnia, takich jak diltiazem, może wiązać się ze zmianami nastroju, w tym depresją.

Podobnie jak inni antagoniści wapnia, diltiazem hamuje motorykę przewodu pokarmowego, dlatego należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania produktu u pacjentów, u których istnieje ryzyko niedrożności jelit.

Sacharoza: Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego.

Laktoza: Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkty lecznicze przeciwskazane do jednoczesnego stosowania:

Dantrolen (we wlewie dożylnym): w przypadku jednoczesnego podania werapamilu i dantrolenu dożylnie zwierzętom laboratoryjnym obserwowano zwykle migotanie komór zakończone zgonem.

Z tego względu skojarzenie antagonisty wapnia z dantrolenem może być potencjalnie niebezpieczne (patrz punkt 4.3).

Iwabradyna: jednoczesne stosowanie diltiazemu z iwabradyną jest przeciwskazane z powodu dodatkowego, w stosunku do iwabradyny, działania diltiazemu zmniejszającego częstość akcji serca (patrz punkt 4.3).

Lomitapid: diltiazem (umiarkowany inhibitor CYP3A4) może zwiększać stężenie lomitapidu w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, prowadząc do podwyższenia ryzyka zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności:

Lit: ryzyko nasilenia działania neurotoksycznego litu.

Pochodne azotanów: nasilenie działania hipotensyjnego i ryzyko omdlenia (addytywne działanie rozszerzające naczynia krwionośne): u wszystkich pacjentów przyjmujących leki z grupy antagonistów wapnia można rozpocząć podawanie pochodnych azotanów tylko stopniowo zwiększając dawkę.

Teofilina: zwiększenie stężenia teofiliny we krwi.

Leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne: nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego: jednoczesne stosowanie leków blokujących receptory alfa-adrenergiczne może wywołać lub nasilić niedociśnienie. Stosowanie diltiazemu w skojarzeniu z alfa-adrenolitykiem można rozważyć wyłącznie pod warunkiem ścisłego monitorowania ciśnienia tętniczego.

Amiodaron, digoksyna: zwiększenie ryzyka wystąpienia bradykardii: należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z diltiazemem, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i w przypadku stosowania dużych dawek.

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne: możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca

(wyraźna bradykardia, blok zatokowy), zaburzeń przewodzenia zatokowo-przedsionkowego i przedsionkowo-komorowego oraz niewydolności serca (działanie synergiczne). Takie skojarzenie można zastosować jedynie w warunkach umożliwiających ścisłą obserwację kliniczną i pod kontrolą EKG, zwłaszcza na początku leczenia.

Inne leki przeciwarytmiczne: ponieważ diltiazem ma działanie przeciwarytmiczne, nie zaleca się jego jednoczesnego stosowania z innymi lekami przeciwarytmicznymi (dodatkowe ryzyko nasilenia działań niepożądanych ze strony serca). Takie skojarzenie można zastosować jedynie w warunkach umożliwiających ścisłą obserwację kliniczną pod kontrolą EKG.

Karbamazepina: zwiększenie stężenia karbamazepiny we krwi: zaleca się oznaczanie stężeń karbamazepiny w osoczu i w razie potrzeby odpowiednie dostosowanie dawki.

Ryfampicyna: ryzyko zmniejszenia stężenia diltiazemu w osoczu po rozpoczęciu leczenia ryfampicyną. Należy ściśle monitorować stan pacjenta podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia ryfampicyną.

Antagoniści receptora H2 (cymetydyna, ranitydyna): zwiększenie stężenia diltiazemu w osoczu. Pacjentów przyjmujących diltiazem należy ściśle monitorować podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia antagonistą receptora H2. Może być konieczne dostosowanie dawki dobowej diltiazemu.

Cyklosporyna: zwiększenie stężenia cyklosporyny we krwi: zaleca się zmniejszenie dawki cyklosporyny, monitorowanie czynności nerek, kontrolowanie stężenia cyklosporyny we krwi i dostosowanie dawki w przypadku leczenia skojarzonego i po odstawieniu cyklosporyny.

Kolchicyna: zwiększenie stężenia kolchicyny w osoczu.

Informacje ogólne, które należy wziąć pod uwagę:

Ze względu na możliwość działania addytywnego konieczne jest zachowanie uwagi i ostrożne zwiększanie dawki u pacjentów przyjmujących diltiazem jednocześnie z innymi lekami wpływającymi na kurczliwość i (lub) przewodzenie w sercu. Diltiazem jest metabolizowany za pomocą CYP3A4. Zaobserwowano umiarkowane (mniej niż 2-krotne) zwiększenie stężenia diltiazemu w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania z silniejszym inhibitorem CYP3A4. Diltiazem jest także inhibitorem izoenzymów cytochromu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z innymi substratami CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia w osoczu każdej z tych substancji. Jednoczesne stosowanie diltiazemu z induktorem CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia diltiazemu w osoczu.

Benzodiazepiny (midazolam, triazolam): diltiazem powoduje istotne zwiększenie stężenia midazolamu i triazolamu w osoczu oraz wydłużenie ich okresu półtrwania. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania krótko działających benzodiazepin metabolizowanych za pomocą CYP3A4 u pacjentów przyjmujących diltiazem.

Kortykosteroidy (metyloprednizolon): zahamowanie metabolizmu metyloprednizolonu (CYP3A4) i zahamowanie aktywności glikoproteiny P. Należy monitorować stan pacjenta podczas rozpoczynania leczenia metyloprednizolonem. Może być konieczne dostosowanie dawki metyloprednizolonu.

Statyny: diltiazem jest inhibitorem CYP3A4 i wykazano, że powoduje istotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) niektórych statyn. W przypadku jednoczesnego stosowania z diltiazemem ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy związane z leczeniem statynami metabolizowanymi za pomocą CYP3A4 może być zwiększone. Jeśli to możliwe, jednocześnie z diltiazemem należy stosować statyny, które nie są metabolizowane przez CYP3A4; w innym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta ze względu na możliwość wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z toksycznym działaniem statyn.

Inhibitory ssaczego celu rapamycyny (kinazy mTOR): Po jednoczesnym podaniu doustnym 10 mg syrolimusu w postaci roztworu doustnego oraz 120 mg diltiazemu odnotowano, odpowiednio, 1,4 i 1,6-krotne zwiększenie wartości Cmax i pola powierzchni pod krzywą (AUC) syrolimusu (substratu CYP3A4). Diltiazem może zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez zwalnianie metabolizmu za pośrednictwem CYP3A4 lub zmniejszanie wypływu ewerolimusu z komórek jelitowych za pośrednictwem glikoproteiny P. W przypadku jednoczesnego stosowania diltiazemu z inhibitorem mTOR, np. syrolimusem, temsyrolimusem lub ewerolimusem, może wystąpić konieczność zmniejszenia dawki tego inhibitora.

Ciąża Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania diltiazemu chlorowodorku u kobiet w okresie ciąży. Badania wykazały toksyczny wpływ diltiazemu chlorowodorku na reprodukcję u wielu gatunków zwierząt (szczurów, myszy, królików). Z tego powodu nie zaleca się stosowania diltiazemu chlorowodorku podczas ciąży, jak również u kobiet w okresie rozrodczym nie stosujących skutecznych metod antykoncepcji.

Karmienie piersią Diltiazemu chlorowodorek przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach, dlatego jego stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. W przypadku konieczności stosowania diltiazemu chlorowodorku u kobiet w okresie karmienia piersią należy karmić dziecko w inny sposób.

Z powodu występowania działań niepożądanych, tj. zawrotów głowy (często), złego samopoczucia (często), zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona, jednak nie przeprowadzono żadnych badań w tym kierunku.

Częstość działań niepożądanych przedstawiono zgodnie z konwencją MedDRA: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego					Małopłytkowość
Zaburzenia psychiczne			Nerwowość, bezsenność		Zmiany nastroju (w tym depresja)

Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy, zawroty głowy			Objawy pozapiramidowe, mioklonie
Zaburzenia serca	Blok przedsionkowo komorowy (I, II lub III stopnia; możliwy blok odnogi pęczka Hisa), kołatanie serca	Bradykardia		Blok zatokowo przedsionkowy, zastoinowa niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe	Nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy	Niedociśnie nie ortostatyczne		Zapalenie naczyń (w tym leukocytoklastycz ne zapalenie naczyń)
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcie, niestrawność, ból żołądka, nudności	Wymioty, biegunka	Suchość błony śluzowej jamy ustnej	Rozrost dziąseł
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AIAT, LDH, fosfatazy zasadowej)		Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Rumień		Pokrzywka	Nadwrażliwość na światło (w tym liszajowate rogowacenie skóry narażonej na działanie słońca), obrzęk naczynioruchowy, wysypka, rumień wielopostaciowy (w tym zespół Stevensa -Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka), pocenie się, złuszczające zapalenie skóry, ostra uogólniona wysypka krostkowa, rzadko rumień złuszczający z lub bez gorączki, zespół toczniopodobny
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi				Ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Obrzęk obwodowy	Złe samopoczucie

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Objawy kliniczne ostrego przedawkowania mogą obejmować nasilone niedociśnienie, które może prowadzić do wstrząsu i ostrego uszkodzenia nerek, bradykardię zatokową z lub bez rozkojarzenia przedsionkowo-komorowego, zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz zaburzenia czynności nerek.

Leczenie w warunkach szpitalnych obejmuje płukanie żołądka i (lub) diurezę osmotyczną. W przypadku zaburzeń przewodzenia, można stosować czasową elektrostymulację serca. Proponowane leczenie korygujące: podanie atropiny, wazopresorów, leków inotropowych, glukagonu i glukonianu wapnia we wlewie.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: wybiórczy antagoniści wapnia o bezpośrednim działaniu na serce, pochodne benzotiazepiny. Kod ATC: C 08 DB 01

Diltiazemu chlorowodorek jest antagonistą wapnia. Substancje z tej grupy hamują napływ wapnia przez błony komórkowe. Jako antagonista wapnia, diltiazem działa na mięśnie gładkie, w szczególności na mięśnie gładkie naczyń. Diltiazemu chlorowodorek powoduje zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego jako rezultat rozszerzenia naczyń, co z kolei prowadzi do zmniejszenia obciążenia następczego. Ostatecznie dochodzi do zmniejszenia ciśnienia tętniczego. Diltiazemu chlorowodorek, jako antagonista wapnia, ma silne działanie na mięsień sercowy. W dawkach terapeutycznych diltiazem ma bezpośrednie ujemne działanie chronotropowe, hamuje więc odruchowe zwiększenie częstości akcji serca. Diltiazemu chlorowodorek zmniejsza szybkość przewodzenia bodźców pomiędzy przedsionkiem a komorą. Może także wykazywać ujemne działania izotropowe.

5.2 Farmakokinetyka

Diltiazemu chlorowodorek jest wchłaniany z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym w 80 - 90%. Maksymalne stężenia diltiazemu chlorowodorku w osoczu krwi występują po 3 – 4 godzinach po podaniu doustnym. Objętość dystrybucji diltiazemu chlorowodorku wynosi około 5 l/kg masy ciała. Wiązanie leku z białkami osocza wynosi 70 - 85%, z czego 35 - 40% jest związane z albuminami.

Diltiazemu chlorowodorek jest prawie całkowicie metabolizowany w wątrobie - w znacznym stopniu podlega metabolizmowi podczas “pierwszego przejścia” przez wątrobę (dlatego dostępność układowa leku wynosi jedynie około 40%). Biotransformacja zachodzi z udziałem izoenzymu CYP 3A4 cytochromu P-450. Wykazano obecność następujących szlaków biotransformacji tego leku:

• dezacetylacja do głównych metabolitów (N-dezmetylodiltiazemu oraz dezacetylodilitiazemu),
• oksydatywna O i N-demetylacja,
• sprzęganie do metabolitów fenolowych.

W porównaniu do diltiazemu, jego główne metabolity, N-dezmetylodiltiazem oraz dezacetylodiltiazem wykazują słabsze działanie farmakologiczne. Siła ich działania stanowi odpowiednio około 20% lub około 25% - 50% siły działania diltiazemu chlorowodorku.

Inne metabolity nie są czynne farmakologicznie. W przypadku zaburzeń czynności wątroby należy spodziewać się opóźnienia metabolizmu diltiazemu chlorowodorku.

Diltiazemu chlorowodorek jest wydalany przez nerki w około 70% w postaci skoniugowanych metabolitów i w około 4% w postaci niezmienionej, pozostała ilość jest wydalana ze stolcem.

Średni okres półtrwania diltiazemu chlorowodorku wynosi 6 godzin. Może on wahać się od 2 do 11 godzin. Okres półtrwania diltiazemu może być wydłużony, szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym lub z zaburzeniami czynności wątroby.

Diltiazemu chlorowodorek oraz jego metabolit, dezacetylodiltiazem, mogą w niewielkim stopniu podlegać kumulacji w osoczu krwi w przypadku wielokrotnego podawania leku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki szeroko zakrojonych badań in vivo, jak też in vitro badających działanie mutagenne, oraz badania rakotwórczości in vivo były ujemne. Diltiazem powoduje obumieranie zarodków oraz ma działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików (występują wady rozwojowe kręgosłupa i kończyn) oraz zaburza płodność u szczurów. Dodatkowo u szczurów rzadko obserwowano występowanie wad układu sercowo-naczyniowego, po dootrzewnowym podaniu diltiazemu w dużych dawkach. Podawanie leku w ostatnim okresie ciąży u szczurów powodowało dystocję i zwiększenie wskaźnika umieralności okołoporodowej u potomstwa.

6.1 Substancje pomocnicze

Składniki rdzenia: Laktoza jednowodna Poliakrylanu dyspersja 30% Olej rycynowy uwodorniony Glinu wodorotlenek uwodniony Talk Magnezu stearynian

Składniki otoczki:

Hypromeloza Sacharoza Glicerol 85% Tytanu dwutlenek Magnezu stearynian Polisorbat 80

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie stwierdzono.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25º C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii Al/ PVC/PVDC w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 30, 60 lub 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. Podmiot odpowiedzialny

VEDIM Sp. z o.o. ul. Kruczkowskiego 8 00-380 Warszawa

8. Numer pozwolenia

R/1211

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 6 grudnia 1996 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 8 października 2013

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

30/04/2023