Diltiazem

Pochodna benzotiazepiny, wybiórczy antagonista wapnia o bezpośrednim działaniu na serce; klasa IV leków przeciwarytmicznych. Hamuje napływ jonów wapnia przez błony komórkowe. Działa na mięśnie gładkie, w szczególności na mięśnie gładkie naczyń. Wykazuje właściwości rozszerzające naczynia obwodowe i wieńcowe, przy czym działanie wazodylatacyjne jest słabiej wyrażone niż w przypadku dihydropirydynowego antagonisty wapnia – nifedypiny. Zmniejsza całkowity opór obwodowy w wyniku rozszerzenia naczyń, co prowadzi do redukcji obciążenia następczego i w efekcie do obniżenia ciśnienia tętniczego. Silnie oddziałuje na mięsień sercowy. W odróżnieniu od nifedypiny hamuje przewodzenie w sercu, zwłaszcza w węźle zatokowo-przedsionkowym i przedsionkowo-komorowym. Wpływ na czynność węzła zatokowo-przedsionkowego jest silniej zaznaczony niż po werapamilu. W dawkach terapeutycznych wykazuje bezpośrednie ujemne działanie chronotropowe, hamując odruchowe przyspieszenie akcji serca. Zwalnia (opóźnia) szybkość przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Może również wykazywać ujemne działanie inotropowe. Ujemne działanie inotropowe jest ograniczone i prawdopodobnie kompensowane przez zmniejszenie obciążenia następczego. Powoduje zmniejszenie iloczynu częstości i ciśnienia, co wskazuje na obniżenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen jako prawdopodobny mechanizm przeciwdławicowy; podobnie jak werapamil, a w przeciwieństwie do nifedypiny, nie wywołuje istotnego zwiększenia przepływu wieńcowego.

Choroba niedokrwienna serca: dusznica bolesna stabilna, dusznica bolesna niestabilna, dusznica bolesna naczynioskurczowa (postać Prinzmetala). Nadciśnienie tętnicze.

Leczenie rozpoczyna się od małych dawek w celu ustalenia indywidualnej dawki dobowej. Dorośli – choroba niedokrwienna serca: w postaci o przedłużonym uwalnianiu dwa razy na dobę, co odpowiada 180 mg diltiazemu chlorowodorku na dobę; w postaci o natychmiastowym uwalnianiu trzy razy na dobę, co odpowiada 180 mg diltiazemu chlorowodorku na dobę. Jeżeli efekt kliniczny nie jest zadowalający, dawka może być stopniowo zwiększona do 360 mg na dobę. Dorośli – nadciśnienie tętnicze: w postaci o przedłużonym uwalnianiu dwa razy na dobę, co odpowiada 180 mg diltiazemu chlorowodorku na dobę; w wariancie raz na dobę 180 mg diltiazemu chlorowodorku, przyjęte rano; w postaci o natychmiastowym uwalnianiu trzy razy na dobę, co odpowiada 180 mg diltiazemu chlorowodorku na dobę. W przypadku niezadowalającego efektu hipotensyjnego dawka może być stopniowo zwiększona do maksymalnej dawki 360 mg na dobę. Po osiągnięciu zadowalającego efektu hipotensyjnego wskazane jest rozważenie zmniejszenia dawki. Kontrola długotrwałej terapii: przy długotrwałym leczeniu z zadowalającym efektem klinicznym zaleca się sprawdzanie co 2-3 miesiące, czy możliwe jest zmniejszenie dawki. Populacje szczególne: ostrożnie u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby i (lub) nerek oraz u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież: dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w tej grupie pacjentów nie zostały ocenione. Sposób podania: doustnie, bez rozgryzania, przed posiłkami, popijając wystarczającą ilością płynu. Tabletki przyjmuje się w całości. Czas trwania i odstawianie: leczenie jest z reguły długotrwałe; przerwanie leczenia lub zmiana dawkowania wyłącznie pod nadzorem lekarza. Odstawianie powinno przebiegać powoli, poprzez stopniowe zmniejszanie kolejnych dawek, szczególnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zespół chorego węzła zatokowego, poza pacjentami z wszczepionym czynnym stymulatorem komorowym - blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia, poza pacjentami z wszczepionym czynnym stymulatorem komorowym - ciężka bradykardia poniżej 40 uderzeń serca na minutę - niewydolność lewej komory serca z zastojem płucnym - jednoczesne stosowanie dantrolenu we wlewie dożylnym - jednoczesne stosowanie iwabradyny - jednoczesne stosowanie lomitapidu Ostrożnie: - zaburzenia czynności lewej komory serca - bradykardia (ryzyko zaostrzenia) - blok przedsionkowo-komorowy I stopnia w zapisie EKG (ryzyko zaostrzenia, rzadko ryzyko bloku całkowitego) - choroba serca, zwłaszcza z osłabioną czynnością lewej komory, ciężką bradykardią lub ciężkim niedociśnieniem (ryzyko ostrej niewydolności nerek wtórnej do zmniejszenia perfuzji nerek) - podeszły wiek oraz niewydolność nerek lub wątroby (możliwe zwiększenie stężenia diltiazemu w osoczu) - planowane znieczulenie ogólne (konieczność poinformowania anestezjologa; antagoniści wapnia mogą nasilać zaburzenia kurczliwości, przewodzenia i automatyzmu serca oraz działanie rozszerzające naczynia środków znieczulających) - ryzyko niedrożności jelit (hamowanie motoryki przewodu pokarmowego)

Metabolizm i ryzyko interakcji farmakokinetycznych: diltiazem jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4, a jednocześnie sam go hamuje. Diltiazem jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie przez izoenzym CYP3A4 i może hamować metabolizm leków wykorzystujących ten sam szlak. Jednoczesne stosowanie z innymi substratami CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia w osoczu każdej z substancji. Z tego względu obserwowano umiarkowane (mniej niż 2-krotne) zwiększenie stężenia diltiazemu w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu z silniejszym inhibitorem CYP3A4, natomiast jednoczesne stosowanie z induktorem CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia diltiazemu w osoczu. Bezwzględnie przeciwwskazane skojarzenia: z iwabradyną – jednoczesne stosowanie z iwabradyną jest przeciwwskazane ze względu na uzupełniające się działanie iwabradyny i diltiazemu polegające na zmniejszeniu częstości akcji serca. Z dożylnym dantrolenem – skojarzenie antagonisty wapnia z dantrolenem może być potencjalnie niebezpieczne, ponieważ przy jednoczesnym podaniu werapamilu i dantrolenu dożylnie zwierzętom laboratoryjnym obserwowano zwykle migotanie komór zakończone zgonem. Z lomitapidem – diltiazem jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 może zwiększać stężenie lomitapidu w osoczu, prowadząc do podwyższenia ryzyka zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych. Wpływ na przewodzenie i rytm serca: nasilenie depresji przewodzenia z ryzykiem bradykardii i bloku przedsionkowo-komorowego przy łącznym podaniu leków hamujących serce. Z amiodaronem i digoksyną zwiększa się ryzyko bradykardii – konieczna ostrożność, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i przy stosowaniu dużych dawek. Z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne – możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca (wyraźna bradykardia, blok zatokowy), zaburzeń przewodzenia zatokowo-przedsionkowego i przedsionkowo-komorowego oraz niewydolności serca (działanie synergiczne); skojarzenie dopuszczalne jedynie w warunkach ścisłej obserwacji klinicznej i kontroli EKG, zwłaszcza na początku leczenia. Opisywano przy tym, że diltiazem zmniejsza klirens pojedynczej dawki propranololu lub metoprololu, choć nie atenololu. Z innymi lekami przeciwarytmicznymi – ze względu na własne działanie przeciwarytmiczne diltiazemu nie zaleca się jego łączenia z innymi lekami przeciwarytmicznymi (ryzyko nasilenia działań niepożądanych ze strony serca); skojarzenie dopuszczalne tylko przy ścisłej obserwacji klinicznej i kontroli EKG. Ogólnie z powodu możliwego działania addytywnego konieczna jest ostrożność i powolne zwiększanie dawki u pacjentów przyjmujących diltiazem jednocześnie z innymi lekami wpływającymi na kurczliwość i (lub) przewodzenie serca. Opisywano również upośledzenie przewodzenia mięśnia sercowego podczas znieczulenia enfluranem u pacjentów leczonych diltiazemem – w tym ciężką bradykardię zatokową przechodzącą w asystolię – przypisywane addytywnemu działaniu kardiodepresyjnemu diltiazemu i enfluranu. Nasilenie działania hipotensyjnego: łączne stosowanie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi lub lekami powodującymi niedociśnienie, takimi jak aldesleukina i leki przeciwpsychotyczne, może nasilać działanie hipotensyjne. Z pochodnymi azotanów – nasilenie działania hipotensyjnego i ryzyko omdlenia (addytywne działanie rozszerzające naczynia); podawanie azotanów można rozpoczynać jedynie stopniowo zwiększając dawkę. Z lekami blokującymi receptory alfa-adrenergiczne – nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego, możliwość wywołania lub nasilenia niedociśnienia; skojarzenie można rozważyć wyłącznie pod warunkiem ścisłego monitorowania ciśnienia tętniczego. Substraty CYP3A4, których stężenia diltiazem podwyższa: benzodiazepiny – diltiazem istotnie zwiększa stężenia midazolamu i triazolamu oraz wydłuża ich okres półtrwania, dlatego konieczna jest szczególna ostrożność przy stosowaniu krótko działających benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4. Kortykosteroidy – hamowanie metabolizmu metyloprednizolonu (CYP3A4) oraz aktywności glikoproteiny P; konieczne monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki metyloprednizolonu. Statyny – istotne zwiększenie AUC niektórych statyn i zwiększone ryzyko miopatii oraz rabdomiolizy w przypadku statyn metabolizowanych przez CYP3A4; zaleca się stosowanie statyn niemetabolizowanych przez CYP3A4, a w innym przypadku ścisłe monitorowanie pacjenta. Inhibitory mTOR – po jednoczesnym doustnym podaniu syrolimusu i diltiazemu obserwowano 1,4- i 1,6-krotny wzrost odpowiednio Cmax i AUC syrolimusu; diltiazem może też zwiększać stężenie ewerolimusu; przy łączeniu z syrolimusem, temsyrolimusem lub ewerolimusem może być konieczne zmniejszenie dawki inhibitora mTOR. Kolchicyna – zwiększenie stężenia kolchicyny w osoczu. Opisywano także, że diltiazem zwiększa biodostępność imipraminy i nortryptyliny. Cyklosporyna: zwiększenie stężenia cyklosporyny we krwi; zaleca się zmniejszenie jej dawki, monitorowanie czynności nerek, kontrolowanie stężenia cyklosporyny oraz dostosowanie dawki podczas leczenia skojarzonego i po odstawieniu cyklosporyny. Interakcje z induktorami i inhibitorami enzymatycznymi: karbamazepina – zwiększenie stężenia karbamazepiny we krwi; zaleca się oznaczanie jej stężeń w osoczu i w razie potrzeby dostosowanie dawki. Opisywano również wywoływanie przez diltiazem toksyczności karbamazepiny i fenytoiny. Ryfampicyna – ryzyko zmniejszenia stężenia diltiazemu w osoczu po rozpoczęciu leczenia; konieczne ścisłe monitorowanie pacjenta przy rozpoczynaniu i kończeniu leczenia ryfampicyną. Antagoniści receptora H2 (cymetydyna, ranitydyna) – zwiększenie stężenia diltiazemu w osoczu; konieczne ścisłe monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki dobowej diltiazemu przy rozpoczynaniu i kończeniu leczenia. Inne: lit – ryzyko nasilenia działania neurotoksycznego litu; opisywano również objawy neurotoksyczne i ostry zespół parkinsonowski przypisywane interakcji między diltiazemem a litem. Teofilina – zwiększenie stężenia teofiliny we krwi.

Leczenie diltiazemem jest na ogół dobrze tolerowane. Mogą wystąpić: ból głowy, obrzęk okolicy kostek, niedociśnienie, zawroty głowy, nagłe zaczerwienienie skóry, zmęczenie oraz nudności i inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe (w tym jadłowstręt, wymioty, zaparcie lub biegunka, zaburzenia smaku i zwiększenie masy ciała). Zaburzenia serca i przewodzenia: często blok przedsionkowo-komorowy (I, II lub III stopnia; możliwy blok odnogi pęczka Hisa), kołatanie serca, bradykardia; z częstością nieznaną blok zatokowo-przedsionkowy, zastoinowa niewydolność serca, tachykardia, dodatkowe skurcze, arytmia, dławica piersiowa, zahamowanie zatokowe. Diltiazem może hamować przewodzenie w sercu i sporadycznie prowadził do bloku AV, bradykardii, a rzadko do asystolii lub zahamowania zatokowego. Zaburzenia naczyniowe: często nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy; niezbyt często niedociśnienie; z częstością nieznaną zapalenie naczyń (w tym leukocytoklastyczne zapalenie naczyń). Zaburzenia żołądka i jelit: często zaparcie, niestrawność, ból żołądka, nudności; niezbyt często wymioty, biegunka; rzadko suchość błony śluzowej jamy ustnej; z częstością nieznaną hiperplazja dziąseł. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niezbyt często zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, LDH, fosfatazy zasadowej); z częstością nieznaną zapalenie wątroby, ziarniniakowa choroba wątroby. Opisywano przemijające podwyższenie wartości enzymów wątrobowych, a sporadycznie zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często rumień, wysypka; rzadko pokrzywka; z częstością nieznaną nadwrażliwość na światło (w tym liszajowate rogowacenie skóry narażonej na działanie słońca), obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy (w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka), pocenie się, złuszczające zapalenie skóry, ostra uogólniona wysypka krostkowa, rzadko rumień złuszczający z lub bez gorączki, wybroczyny, świąd, zespół toczniopodobny. Wysypki, prawdopodobnie o podłożu nadwrażliwości, są zwykle łagodne i przemijające, jednak w nielicznych przypadkach dochodziło do rozwoju rumienia wielopostaciowego lub złuszczającego zapalenia skóry; mogą też wystąpić reakcje nadwrażliwości na światło. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często nerwowość, bezsenność; z częstością nieznaną zmiany nastroju (w tym depresja), stan splątania, omamy, zmiany osobowości, zaburzenia snu. Zaburzenia układu nerwowego: często ból głowy, zawroty głowy; z częstością nieznaną objawy pozapiramidowe, amnezja, parestezje, senność, omdlenia, drżenie, mioklonie. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: z częstością nieznaną małopłytkowość. Małopłytkowość opisywano w związku ze stosowaniem diltiazemu. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: z częstością nieznaną anoreksja, hiperglikemia. Zaburzenia oka: z częstością nieznaną niedowidzenie, podrażnienie oka. Zaburzenia ucha i błędnika: z częstością nieznaną szum w uszach. Zaburzenia układu oddechowego: z częstością nieznaną duszność, krwawienie z nosa, przekrwienie błony śluzowej nosa. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: niezbyt często opuchlizna stawu; z częstością nieznaną ból stawów, ból mięśni i ból mięśniowo-szkieletowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: z częstością nieznaną nokturia, wielomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: z częstością nieznaną ginekomastia, dysfunkcja seksualna. Zaburzenia ogólne: często obrzęk obwodowy; niezbyt często złe samopoczucie, astenia, zmęczenie; z częstością nieznaną zaburzenia dotyczące chodu. Badania diagnostyczne: z częstością nieznaną podwyższona fosfokinaza kreatynowa, zwiększenie masy ciała. W badaniach na zwierzętach wykazano teratogenne działanie diltiazemu.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są bardzo ograniczone. W badaniach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję u wielu gatunków zwierząt (szczurów, myszy, królików). Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji. Laktacja: przeciwwskazany – przenika do mleka matki w małych ilościach, dlatego stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. W razie konieczności stosowania w tym okresie należy karmić dziecko w inny sposób.

Zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona wskutek działań niepożądanych, w szczególności zawrotów głowy (często) i złego samopoczucia (często); nie przeprowadzono jednak badań w tym kierunku.

Wchłanianie: wchłaniany z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym w 80–90%; maksymalne stężenia w osoczu po 3–4 h. Dystrybucja: objętość dystrybucji ok. 5 l/kg mc.; wiązanie z białkami osocza 70–85%, z czego 35–40% z albuminami. Metabolizm: niemal całkowicie metabolizowany w wątrobie, w znacznym stopniu podczas efektu pierwszego przejścia, przez co dostępność układowa wynosi jedynie ok. 40%. Biotransformacja z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450. Główne szlaki: deacetylacja do głównych metabolitów (N-demetylodiltiazemu i deacetylodiltiazemu), oksydatywna O- i N-demetylacja oraz sprzęganie do metabolitów fenolowych. Metabolity czynne: główne metabolity N-demetylodiltiazem i deacetylodiltiazem wykazują słabsze działanie – odpowiednio ok. 20% oraz ok. 25–50% siły działania diltiazemu; pozostałe metabolity nieczynne farmakologicznie. Może także inhibować metabolizm leków wykorzystujących ten sam szlak, gdyż jest rozlegle metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4 i może hamować metabolizm leków dzielących ten sam szlak. Eliminacja: wydalany przez nerki w ok. 70% w postaci skoniugowanych metabolitów i w ok. 4% w postaci niezmienionej, pozostała ilość z kałem. Średni okres półtrwania ok. 6 h (zakres 2–11 h). Diltiazem i jego metabolit deacetylodiltiazem mogą w niewielkim stopniu ulegać kumulacji w osoczu przy podaniu wielokrotnym. Dializa: diltiazem i jego metabolity słabo usuwalne w dializie. Zaburzenia czynności wątroby: należy spodziewać się opóźnienia metabolizmu; okres półtrwania może być wydłużony, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku lub z zaburzeniami czynności wątroby. Leczenie należy rozpoczynać od zmniejszonych dawek u osób w podeszłym wieku oraz z niewydolnością wątroby lub nerek. Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka diltiazemu i jego głównego metabolitu deacetylodiltiazemu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek była podobna do obserwowanej u osób z prawidłową czynnością nerek, jednak może być konieczne zmniejszenie dawek. Opisano toksyczność diltiazemu wskutek kumulacji leku i jego słabo dializowanych metabolitów, normalnie częściowo wydalanych z moczem, u pacjenta ze schyłkową niewydolnością nerek.