Pemetrexed Baxter

eᵍ

Złośliwy międzybłoniak opłucnwej ᵃ

Pemetrexed Baxter w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczony do stosowania u nieleczonych z wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej.

bepłuca

Niedrobnokomórkowy rak

y Pemetrexed Baxter wzskojarzeniu z cisplatyną wskazany jest, jako leczenie pierwszego rzutu u c pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z i przerzutami, o hnistᵣologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).

z c Pemetrexede Baxte w monoterapii jest wskazany do stosowania, jako leczenie podtrzymujące u pacjentówlz niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie kt(patrz u progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych npalasttyąnpyiła punkt 5.1).

oᵈmetrexed

Pe Baxter w monoterapii jest wskazany do stosowania, jako leczenie drugiego rzutu u

Pʳ

pacjentów, z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).

Produkt Pemetrexed Baxter należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej.

u Dawkowanie oᵗ Pemetrexed Baxter w skojarzeniu z cisplatyną r 21-dniowego Zalecana dawka produktu Pemetrexed Baxter wynosi 500 mg/m² powierzchni ciała (pc.). Produkt oᵇ należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m² pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w dᵒ

ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oeraz płyny i w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku). eⁿ z c Pemetrexed Baxter w monoterapii z

W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca pod kdaażwdaengyoch wcześniej uˢ

chemioterapii zalecana dawka produktu Pemetrexed Baxter wynosi 500 mg/m² pc. Produkt należy p podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu 21-dniowego cyklu leczenia.

dᵒ

a Premedykacja

n W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym a podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać i lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie dwa razy na dobęe (pⁿatrz punkt 4.4).

oˡ

W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjencwi leccyzeni pemetreksedem muszą również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punzkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie o kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierają kwas foliowy (350 do 1000 mikrogramów).

p W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia następngieᵒ

i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie e pierwszej dawki pemetreksedu, a co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymać n domięśniowo iniekcję witaminy B₁₂ż (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B₁₂ można wykonywać w dniu podania pemetreksedu.

wᵃ

Kontrola stanu pacjenta

z Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkbowᵉₖeᵤgo krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeuty należy wykonać badania biochemiczne krwi oceniające czynności nerek y i wątroby. Warunkiezmaubmoroażtolirwyijanjyącchy:m rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące c wartości parametrów l bezwzględna liczba neutrofilów (ang. Absolute Neutrophil iₙₙₐ

Count, ANC) ponwi wynosić ≥ 1500 komórek/mm³, liczba płytek krwi powinna wynosić z ≥ 100 000 komórek/mm 3.

c e l Klirens kreatyniny powinien wynosić ≥ 45 ml/min.

t

Biliruubᵏina całkowita powinna wynosić ≤ 1,5 raza górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT) oᵈ

powinna wynosić ≤ 3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z Pʳprzerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT ≤ 5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe.

Modyfikacja dawki

Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu terapii lub w oparciu o objawy największego nasilenia toksyczności, przy których nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta. Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w Tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu Pemetrexed Baxter w monoterapii, jak i w skojarzeniu pemetreksedu u z cisplatyną. oᵗ

ʳ Tabela 1 - Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Baxter (w monoterapii lub leczeniu oᵇ skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów < 500/mm³ i najmniejsza liczba płytek ≥ 50 000/mm³	75% poprzedniej dawki (zarówno produktu dᵒ Pemetrexed Baxter jak i cisplatyny) e
Najmniejsza liczba płytek < 50 000/mm³ bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów	75% poprzedniej dawki (zarówno produktuⁱ Pemetrexed Baxter jak i cispleⁿny)aty z c
Najmniejsza liczba płytek < 50 000/mm³ oraz krwawienieᵃ bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów	50% poprzedniej dawki z arówno produktu (z Pemetrexed Baxter jak i cisplatyny) uˢ

ᵃ zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryᵖteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC, v2.0; NCI 1998) National Cancer d Inᵒstitute.

Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥ 3. stopnia, inne niż zmiannyᵃ w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu Pemetrexed Baxter aż do powrotu a ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć

ⁱ

zgodnie z wytycznymi z Tabeli 2.

eⁿ

l

Tabela 2 - Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Baxter (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działaniw tᵒtrexed e inne niż zmiany w obrazie krwiᵃ, ᵇPemoksyczna e
	Dawka produktu ᶻ pᵒ Baxter (mg/m²) o	Dawka cisplatyny (mg/m²)
Jakiekolwiek działania niepożądane stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem eᵍ zapalenia błon śluzowych n	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Biegunka wymagająca hospitalizacjiż a (bez względu na nasilenie) lub w biegunka stopnia 3. lub 4.	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Zapalenie błon śluzowychztopnia 3. s e lub 4. b	50% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki

ᵃ Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National y Cancer Institute z ᵇ Bez objawów tokcsyczności neurologicznej nⁱ

Jeżeli wystąpiąz objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu Pemetrexed Baxter i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z Tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności eᶜ

neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

Tlabela

t

k 3 - Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Baxter (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna
ᵘ objawów wg oᵈasilenieN CTCᵃ	Dawka produktu Pemetrexed Baxter (mg/m²)	Dawka cisplatyny (mg/m²)
0 – 1	100% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki
2	100% poprzedniej dawki	50% poprzedniej dawki

Pʳ

ᵃ CTC –Ogólne Kryteria Toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute

Leczenie produktem Pemetrexed Baxter należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. u t o Szczególne grupy pacjentów r Osoby w podeszłym wieku

oᵇ W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych dᵒ

zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów. e i n Dzieci i młodzież e

Stosowanie produktu leczniczego Pemetrexed Baxter u dzieci i młodzieży nie jestz właściwe w c leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka pzłuca.

uˢ

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (obniżenie GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z oᵖ

surowicy)

d Pemetreksed jest wydalany głównie przez nerki w postaci niezmienionej. W badaniach klinicznych, u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 45 ml/min nie stwierdzono konieczności zmiany dawki innej niż nᵃ

zalecana dla wszystkich pacjentów.. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszyma nₙiₖżₜ 45 ml/min. Z tego względu nie i zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz pu 4.4).

eⁿ

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby oˡ

Nie wykazano związku między aktywnością AspATw, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzazno jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów prawidłowe z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 raza powyżej pᵒ

górnej granicy wartości uznanych za i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz

3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów gᵒ

nowotworu do wątroby) lub > 5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby).

nᵉ

ż Sposób podawania

wᵃ

Produkt Pemetrexed Baxter podaje się dożylnie. Produkt Pemetrexed Baxter należy podawać we z wlewie dożylnym w ciągu 1e0 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu.

ostrożności, którebależy

Środki n podjąć przed przygotowaniem lub podaniem produktu leczniczego y Pemetrexed Baxter ozraz instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu Pemetrexed c Baxter przed podaniem, patrz punkt 6.6.

i n z 4.3 Przeciwwskazania

ć eᶜ

Nadwrażlilwoś na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną punkcie 6.1.

kᵗ

ʷ u

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

odᵈnoczesne

Je podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).

Pʳ

Pemetreksed może wywoływać mielosupresję, objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki leku. Podczas leczenia należy obserwować pacjentów, czy u nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy oᵗ całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu ≥ 1500 komórek/mm³, a liczba

ʳ płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu ≥ 100 000 komórek/mm³. Decyzje o zmniejszeniu oᵇ dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi dᵒ oraz największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).

e U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B₁₂ przed rozpoczęciem leczenia pⁱemetreksedem stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania działaeńⁿ niepożądanych z hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i c zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszyscy pacjenci leczeni pemetreksedzem muszą profilaktycznie stosować kwas foliowy i witaminę B₁₂ w celu ograniczenia działań niepożądanych uˢ

związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2).

U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano

ᵖ odczyny skórne. Częstość występowania i nasilenie odczynów skórnydcᵒh może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz punkt 4.2).

nᵃ

W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny a poniżej 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowaniai pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny < 45 ml/min (patrz punkt 4.2).

eⁿ

l Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych lekówwᵒ przeciwzapalnych (NLPZ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania

ᶻ leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5).

pᵒ

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii gᵒ

pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu nᵉ

pemetreksedu (patrz punkt 4.5).

aż

Po podaniu pemetreksedu w mownoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano wystąpienie ciężkizch zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek.

U większości pac cjzeynntónwoś, c uie kteórreykc,h w pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń bᵤn tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Po wprowadyzeni do obrotu, podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymiz lekami chemioterapeutycznymi, notowano również występowanie nefrogennej c moczówki prosteji i martwicy cewek nerkowych. Większość z tych zaburzeń ustępowała po odstawieniu pemneterrekkoswedyuc.h N, ależy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują: ostra z martwica cewek n zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy nefrogenneej mᶜoczówki prostej (np. hipernatremia).

l t płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie k Wpłuyww pełni określony. W badaniu 2. fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w ztrozsetcaiłej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym sotęᵈżeniu w osoczu ani w klirensie, w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u Pʳktórych nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne.

Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości.

u t Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenioa naczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem bʳ pemetreksedu. Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku gdy pemetreksed był stosowany o w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu dᵒ

krążenia (patrz punkt 4.8).

e i U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczeepiⁿonek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5). z c z Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźnsi dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu.

sięp, buy

Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca przed rozpoczęciem dᵒ

leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowania nasienia.

a n Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (paatrz punkt 4.6).

i

U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie leucⁿbićpo stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zowˡró szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypawdku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających.

oᶻ

U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano p przypadki nawrotu objawów popromiennych o.

Substancje pomocnicze

eᵍ

n Pemetrexed Baxter 100 mg proszek ż do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Produkt leczniczy zawiera mniej naiż 1 mmol (23 mg) sodu w fiolce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. w z Pemetrexed Baxter 500 mge proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Produkt leczniczy zawierba d5a4w mkgi sodu w fiolce, co odpowiada 2,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej sodu u osób dorosłych.

y z c 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji i jesnt

z Pemetreksed wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach c nerkowyche, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie substancji lnefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, t związków platyny, cyklosporyny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego oczyszczania k z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej owrygmaᵘniieznmiounych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.

oᵈ

Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np.

Pʳ

probenecydu, penicyliny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi substancjami. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min), stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen > 1600 mg na dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (≥ 1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu, a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań u niepożądanych. Należy zwrócić szczególną uwagę w czasie stosowania dużych dawek NLPZ oraz kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością oᵗ r nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min).

oᵇ U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny o od 45 do 79 ml/min), należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np.

d ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem e pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).

i

Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższyme okⁿresie półtrwania, z takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek c należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podzan 4i.e4m). pemetreksedu, s w dzień podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia pᵘ

objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. dᵒ ży

Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z nᵃ

zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie nale oczekiwać klinicznie istotnego a hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2. ⁱ eⁿ

Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznyocˡh

Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami uw pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, z często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u o tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków p przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością o częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję g o podawaniu pacjentowi doustnych leków przeciwzakrzepowych.

e n Jednoczesne stosowanie przeci zwgwonskużauzoagnóel:n sizocnzeegpoionka przeciwko żółtej gorączce: możliwość a wystąpienia prowadzącego do odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3).

wne:

Jednoczesne stosowanie niezzaleca szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane): możliwość bᵉ

wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta. Ryzyko wystąpienia odczynu jest większe uy pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawowąz. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją (poliomyelitis) c (patrz punkt 4.4). i

ₙₐnpłodność, ciążę

z

e l Kobiety w rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Pemetkreᵗksed może uszkadzać materiał genetyczny. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po szkaukdtoᵘeńcczzneeniu leczenia.

ocydować

Dojrzali płciowo mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i nie powinni Pʳde się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym u rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4). oᵗ

bʳ Karmienie piersią

o Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie dᵒ

leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

e siię, by

Płodność n

Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zalecea przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującezgo się w c przechowywaniu nasienia. z uˢ

Nie przeprowadzano badań nad wpływem leku na zdolność p i obsługiwania dᵒ

maszyn. Donoszono jednak o występowaniu znużenia u osób pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpi ten objaw.

nᵃ

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa eₛ l Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych poodcza stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu należą: zahamowanie czynności szpikwu objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksycznoścziʷ, obrębie układu pokarmowego takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i pᵒ

zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęc tzooe:nie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i g neuropatia. Rzadko obserwowane objawy zespół Stevensa-Johnsona i martwica rozpływna naskórka.

nᵉ

ż Tabelaryczne zestawienie działań a niepożądanych

W Tabeli 4. wymieniono działawnia niepożądane niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego obserwowane podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną, w z głównych badaniach rejestreacyjnych (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN i PARAMOUNT) oraz po wprowadzeniu produktu dbo obrotu.

y Działania niepożądanzeₙₒwymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość co:

występowania okrieślo w następujących kategoriach: bardzo często: ≥ 1/10, często: ≥ 1/100 do

< 1/10, niez obryatz cnzęst ≥ 1/1000 do < 1/100, rzadko: ≥ 1/10 000 do < 1/1 000, bardzo rzadko:

z < 1/10 000 częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

c Działania neiepożądane występujące z tą samą częstością, są przedstawione w kolejności malejącej l ciężkości.

t

ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 4. Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego, obserwowanych w głównych badaniach rejestracyjnych: JMEI (pemetreksed w porównaniu z docetakselem), JMDB (pemetreksed i cisplatyna w porównaniu z produktem GEMZAR i cisplatyną), JMCH (pemetreksed łącznie z cisplatyną w porównaniu z cisplatyną), JMEN i PARAMOUNT (Pemetreksed łącznie z najlepszym leczeniem u objawowym w porównaniu z placebo stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem objawowym)oᵗ oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.

bʳ

o

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	ᴮᶻᵃpᵈᵒᶻᵒ ieʳ adaᵏeᵒZ ᵃ ᵈ nʳ l e	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenieᵃ Zapalenie gardła	Sepsaᵇ		i eⁿ z c	skóry i tkanki podskórnej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Leukopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny	Gorączka neutropeniczn a Zmniejszenie liczby płytek krwi	Pancytopenia	z s Nemolkrywisnośćh iedoit cz ta o podłożu p immunologicznᵘ dᵒ my
Zaburzenia układu immunologicz nego		Nadwrażliwoś ć	nᵃ a i	Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Odwodnienie	eⁿ oˡ
Zaburzenia układu nerwowego		Neuropatia nerwów ruchowych Neuropatia nerwów o czuciowych ᵍ głowynᵉ Zawż tyro Zaburzenia smaku wᵃ	w IUzardent mózgowyndyc niedokrwienny pᵒacwyntrzwzaszkowyn e znąio cow Krwotok
Zaburzenia oka z eᶜ l t uᵏ oᵈ	ᶻbᵉyzcnⁱ	Zapalenie spojówek Suchość oczu Wzmożone łzawienie Suche zapalenie rogówki i spojówki Obrzęk powiek Choroba warstwy powierzchnio wej gałki ocznej
Zaburzenia serca		Niewydolność serca Zaburzenia rytmu serca	Zawał mięśnia sercowego Choroba niedokrwienna serca Dusznica bolesna Nadkomorowe zaburzenia rytmu serca

Pʳ

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe			Niedokrwienie obwodoweᶜ			u
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			Zatorowość płucna Śródmiąższowe zapalenie płucᵇᵈ		oᵗ ʳ oᵇ dᵒ
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej Jadłowstręt Wymioty Biegunka Nudności	Niestrawność Zaparcie Ból brzucha	Krwotok z przewodu pokarmowego Perforacja jelit Zapalenie okrężnicyᵉ Krwotok z odbytnicy Zapalenie błony śluzowej przełyku	ⁱeⁿzczsu	e
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransfera zy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransfera zy asparaginiano wej	nᵃ a ⁱ eⁿ l	Zapalenie wᵖtrobyą dᵒ
Zaburzeniaskóry i tkankipodskórnejzeᶜlᵗᵏᵘoᵈ	Wysypka Łuszczenie skóry ᶻ bᵉ y z c nⁱ	Rumień wielopostacio wy Pokrzywka Hiperpigmenta cja o Świąd ᵍ nᵉ Łysiżniee wᵃ	wᵒ ᶻ pᵒ	Rumień	Toksyczna martwica rozpływna naskórkaᵇ Zespół Stevensa-Jo hnsonaᵇ Pemfigoid Pęcherzowe zapalenie skóry Nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskórka Obrzęk rumieniowyᶠ Rzekome zapalenie tkanki podskórnej Zapalenie skóry Wyprysk Świerzbiącz ka

Pʳ

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zmniejszenie klirensu kreatyniny Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwiᵉ	Niewydolność nerek Zmniejszenie wartości wskaźnika filtracji kłębuszkowej			r oᵇ dᵒ	Nefrogennau moczówka oᵗprosta Martwica cewek nerkowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie zmęczenia	Ból w klatce piersiowej Gorączka Ból Obrzęk Zapalenie błon śluzowych		i eⁿ z c z	e
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności gamma-glutam ylotranspeptyd azy (GGT)		uˢ ᵖ dᵒ
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach			Popromienne zapalenie nᵃ płuc Popromienne zapaleniea przełyku ⁱ	Nawroty objawów popromiennych

ᵃ z towarzyszącą neutropenią i bez neutropenii eⁿ

ᵇ śmiertelne w niektórych przypadkach

oˡ

ᶜ czasami prowadzące do martwicy kończyny

w ᵈ z niewydolnością oddechową

ᵉ obserwowane tylko w przypadku stosowania w skojarzeniu z cisplatyną

ᶻ ᶠ głównie kończyn dolnych pᵒ

o Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

ᵍ niepożądanych. Umożliwia to nieprzenrwᵉane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać aż wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania w wymienionego w załączniku V.

bᵉ

Objawy przedawkowaynia, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapzalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne c powikłania przedawkowania leku to mielosupresja, objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i nⁱ

niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) z zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku należy monitorować stan pacjenta, weykᶜonując badania morfologii krwi, i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące. l Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folianu wapnia lub kwasu foᵗliowego.

uᵏ

d o 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

Pʳ

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04

Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek.

u t W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu o syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu bʳ glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany o uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folianów i dᵒ

białka błonowego wiążącego foliany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową. Poliglutamin Piraoncyes peozostają we i wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. n poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w koemórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmuz. Metabolity c powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okrezsem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotsworów złośliwych.

u p Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek przeprowadzania badań pemetreksedu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonych wskazaniach (patrz punkt 4.2).

dᵒ

Skuteczność kliniczna

nᵃ

a Złośliwy międzybłoniak opłucnej

nⁱ

Badanie EMPHACIS (wieloośrodkowe, randomizowanee badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie pemetreksedu + cisplatyny i coisˡplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniwakiem opłucnej) wykazało, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych pemetreksedem i czisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie) w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną.

pᵒ

W okresie trwania badania stosowano supleomentację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B₁₂ w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich peodᵍgrup pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci n randomizowani i leczeni). Do analizy wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B12 przez całya ożskkruetse lcezcnzoeśnciia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki tych anwaliz przedstawiono w poniższej tabeli:

z Tabela 5. Skuteczność schematu pemetreksed + cisplatyna w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złobśᵉliwego międzybłoniaka opłucnej

y z c	Pacjenci randomizowani i leczeni		Pacjenci z pełną suplementacją
Parametr skutecznościi n z c	Pemetreksed/ cisplatyna (N = 226)	Cisplatyna	Pemetreksed/ cisplatyna	Cisplatyna
		(N = 222)	(N = 168)	(N = 163)
(Mediaące ceasu przeżyciamiesina )z l	12,1	9,3	13,3	10,0
k CI)ᵗ	(10,0 - 14,4)	(7,8 - 10,7)	(11,4 - 14,9)	(8,4 - 11,9)
(W5uość pa w teście Log rank9a%rt	0,020		0,051
d Mediana czasu do progresji o choroby (miesiące)	5,7	3,9	6,1	3,9
(95% CI)	(4,9 - 6,5)	(2,8 - 4,4)	(5,3 - 7,0)	(2,8 - 4,5)
Wartość pᵃ w teście Log rank	0,001		0,008
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące)	4,5	2,7	4,7	2,7
(95% CI)	(3,9 - 4,9)	(2,1 - 2,9)	(4,3 - 5,6)	(2,2 - 3,1)

Pʳ

	Pacjenci randomizowani i leczeni		Pacjenci z pełną suplementacją
Parametr skuteczności	Pemetreksed/ cisplatyna (N = 226)	Cisplatyna	Pemetreksed/ cisplatyna	Cisplatyna
		(N = 222)	(N = 168)	(N = 163)
Wartość pᵃ w teście Log rank	0,001		0,001 oᵗ
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenieᵇ	41,3%	16,7%	45,5%	19,6% bʳ o
(95% CI)	(34,8 - 48,1)	(12,0 - 22,2)	(37,8 - 53,4)	- 26,6) o
Wartość pᵃ w teście Fisher Exact	< 0,001		< 0,00⁽1 ³,⁸¹d

u

Skróty: CI – przedział ufności

e ᵃ wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami i

ᵇ w podgrupie pemetreksed+cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N = 225), pacjenci z pełną eⁿ

suplementacją (N = 167)

z c Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale) wykazzano istotną s statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) uacjentów).

złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii (o21ᵖ8 p Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserdwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie konntrᵃolnej z upływem czasu.

a Istnieje niewiele danych na temat pacjentów ze p złeomśleitwreykmse mduiiędzybłoniakiem opłucnej leczonych n wyłącznie pemetreksedem. Badano stosowanie w dawce 500 mg/m² pc. w monoterapii e u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej.

oˡ

Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%.

w rzutu

z NSCLC (niedrobnokomórkowy rak płuca), leczenie II o p W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, badaniu klinicznym III fazy porównującym o stosowanie pemetreksedu i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym g przerzuty niedrobnokomórkowym rakieem płuca wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej pemetnreksedem (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat, ITT,ᵢnₑ = 283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem aż

(populacja ITT, n = 288). W schemac leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu.

w Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) a typezmoc heistatoklsoegleicmznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę pemetreksedu nad d u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o bᵉ

histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 399, 9,3 vs.8,0 miesięcy, skorygowany współczyynnik ryzyka (HR) = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę z docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (n c = 172, 6,2 vs. 7,4 mi iesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p profilunezpieczeństwa

= 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie z różnic w c b pemetreksedu.

e l Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego kontrolowanego badania t fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i u pᵏrzeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej - ang. progression free survival, PFS) u

ᴵᶜᴵᶻᴵᵃˢ

pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (n = 41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u oᵈ

pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (n = 540).

Pʳ

Tabela 6. Skuteczność pemetreksedu i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

	Pemetreksed	Docetaksel
Przeżycie (miesiące) • Mediana (m) • 95% CI dla mediany • HR • 95% CI dla HR • wartość p dla równoważności efektu (HR)	(n = 283) 8,3 (7,0 - 9,4)	(n = 288) 7,9 (6,3 - 9,2) oᵗ
	0,99 ʳ (0,82 - 1,20) oᵇ 0,226 dᵒ
Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (miesiące) • Mediana • HR (95% CI)	(n = 283) 2,9	(n = 288) e ⁱ 2,9
	0,97 (0,82 – eⁿ6) 1,1 z
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące)	(n = 283)	c (n = 288)
• Mediana • HR (95% CI)	2,3	z 2,1
	0,84 (0,71 - 0,997) uˢ
Odpowiedź na leczenie (n: zakwalifikowani do	(n = 264)	(n = 274)
analizy odpowiedzi na leczenie)	ᵖ
• Wskaźnik odpowiedzi (%) (95% CI) • Stabilizacja choroby (%)	9,1 (5,9 - 1dᵒ)3,2	8,8 (5,7 - 12,8)
	⁴⁵,⁸	46,4

u

Skróty: CI = przedział ufności, HR – wskaźnik ryzyka, n = całkonwᵃita liczebność populacji a Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie I rzutu

ⁱ

eⁿ

W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badlaniu III fazy z udziałem pacjentów z NSCLC w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (stopień zaawansowania IIIb lub IV) wᵒ

niepoddawanych wcześniej chemioterapii porównywano skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W przypadku stosowania pemetreksedu w

ᶻ skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniponᵒa zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat, ITT, n = 862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano podobną o skuteczność kliniczną jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT n = 863), w zakresie OS (skorygowany wspᵍółczynnik ryzyka 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Stopień sprawności wszystkich pacjentów bionrąᵉcych udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG.

ż Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości wᵃ

dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacji wyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified - PQ). Analizy skuteczności oparte na

ᶻ wynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami analizami dla populacji ITT i bᵉ

potwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną w porównanyiu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną.

z c Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (ang. Progression free survival – PFS) i nⁱ

całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ang. overall response rate, ORR) były podobne w obydwu z ramionach badania.

eᶜ

Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną l i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany ᵗ ryzyka 1,04; 95% CI = 0,94-1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wwyspnóołscᵏizł y 3n0n,6ik% (95% CI = 27,3-33,9) w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z

ᵘ cisplatyną i 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z oᵈ

cisplatyną. Wyniki PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób Pʳlosowy wybrano 400/1725 pacjentów).

Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej.

Tabela 7. Skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomórkowego raka u płuca – populacja ITT (ang. intent-to-treat) i podgrupy histologiczne oᵗ r

Populacja ITT i podział na podgrupy histologiczne	Mediana czasu przeżycia całkowitego w				Skorygowany wskaźnik ryzyka (HR) (95% CI) e i	oᵇ
	(95% CI)					Wartość p dᵒ
	Pemetreksed + cisplatyna		gemcytabina + cisplatyna
Populacja ITT	10,3	N = 862	10,3	N = 863	0,94ᵃ	0,259
(N = 1725)	(9,8 – 11,2)		(9,6 – 10,9)		(0,84 –e,ⁿ5) 1 0
Gruczołowy	12,6	N = 436	10,9	N = 411	0,z48 c	0,033
(N = 847)	(10,7 – 13,6)		(10,2 – 11,9)		(0z 1–0,99),7
Wielkokomórkowy	10,4	N = 76	6,7	N = 77	s 0,67	0,027
(N = 153)	(8,6 – 14,1)		(5,5 – 9,0)	p	u(0,48–0,96)
Inne	8,6	N = 106	9,2	N = 14o6	1,08	0,586
(N = 252)	(6,8 – 10,2)		(8,1 – 10,6)	d	(0,81–1,45)
Płaskonabłonkowy	9,4	N = 244	10,8	N = 229	1,23	0,050
(N = 473)	(8,4 – 10,2)		(9,5 – 12,1)	nᵃ	(1,00–1,51)

Skróty: CI = przedział ufności, ITT - populacja wyodrębnionaa zgodnie z zaplanowanym leczeniem, i N = całkowita liczebność populacji ₄₅

ᵃ Statystycznie istotne aby wykazać nie mniejszą skuteczneoⁿść, przy całkowitym przedziale ufności dla wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,176 (p < 0,001).

oˡ

w Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zalezżności od typu histologicznego

pᵒ

Rak gruczołowy

1,0 Rak wielkokomórkowy

o 1,0

0,9

g AC 0,9

0,8 e AC

GC

0,8

0,7 n GC ż 0,7

0,6

a 0,6

Prawdopodobieństwo przeżycia0,5 w

Prawdopodobieństwo przeżycia0,5

0,4

0,4

z 0,3 e 0,3

0,2 b 0,2

0,1

y 0,1

0,0 zrzeżycia 0,0

Czcas

i n p (miesiące) Czas przeżycia (miesiące) z c W obrębie e poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic l w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną.

tleczeni

uᵏ pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w Ppoadrcójewnncai niu z 28,9%, p< 0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, po< 0,001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p = 0,002). Pacjenci wymagali podania mniejszej Pʳilości erytropoetyny lub darbepoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p< 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p = 0,004), i produktów zawierających żelazo (4,3% w porównaniu z 7,0%, p = 0,021).

Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące

JMEN

W wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (ang. best supportive care, BSC) (n u = 441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (on ᵗ = 222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami

ʳ (stadium zaawansowania IV) NSCLC, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach oᵇ terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem. W dwulekowym schemacie leczenia pierwszego rzutu dᵒ nie stosowano pemetreksedu. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czeasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oceniano od moⁱmentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczeneiaⁿ wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego pemetreksedem oraz 3,5 dla placeboz. W c sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥ 6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ozgółem (23,4%) ukończyło ≥ 10 cykli leczenia pemetreksedem.

uˢ

Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS miesiąceo)ᵖ

w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n = 581, populacja analizowana d niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 (współczynnik ryzyka dokonanej

= 0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p < 0,00001). Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów nᵃ

potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny przez badaczy. Mediana OS w całej populacji (n = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczoneja p9e5m;etreksedem i 10,6 miesiąca w i grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,79 (95% CI = 0,65-0, p = 0,01192).

zastosowaniemeⁿ

Podobnie jak w przypadku innych badań z oˡ pemetreksedu, w badaniu JMEN obserwowano różnice skuteczności leczenia zależnew od typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca. W przypadku pacjentów z niedrobnokozmórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS pᵒ

wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,47; 95% CI = 0,3o7-0,60; p = 0,00001. Mediana OS u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu eᵍ

płaskonabłonkowa (n = 481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem n i 10,3 miesiąca w grupie placebo (wżspółczynnik ryzyka = 0,70; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Mediana OS łącznie z okresem lecazenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej nwiż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 13,6 miesiąca w grupie placebo z (współczynnik ryzyka = 0,71; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002).

bᵉ

Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii y płaskonabłonkowej wzskazują na brak przewagi leczenia pemetreksedem w porównaniu z placebo.

c W obrębie poszcnzeⁱgólnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w z profilu bezpieczeństwa pemetreksedu.

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

JMEN: Krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej i czasu przeżycia całkowitego pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, leczonych pemetreksedem oraz pacjentów otrzymujących placebo:

u t Czas przeżycia wolny od progresji Czas całkowitego przeżycia o choroby nowotworowej (PFS)

ʳ oᵇ

1,0 1,0 Pemetreksed 0,9 Pemetreksed 0,9

Placebo

dᵒ 0,8 Placebo 0,8 e 0,7 0,7 i 0,6 0,6

Prawdopodobieństwo PFS0,5 Prawdopodobieństwo przeżycia0,5 eⁿ 0,4 0,4 z 0,3 0,3 c 0,2 0,2 z s 0,1 0,1

ₐ 0,0 0,0 pᵘ

Czas przeżycia wolny od progresji choroby przeżyci (miesiące)

nowotworowej – PFS (miesiące)	Czasdᵒ
placebo
PARAMOUNT	nᵃ
W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym	badaniu III fazy, z podwójnie ślepą

a próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczₘeństwo leczenia podtrzymującego nⁱ

pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym produkte stosowanym łącznie z najlepszą e terapią wspomagającą (ang. best supportive care, BSC) l (ⁿ = 359), z terapią polegającą na podawaniu o placebo łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (n = 180) u pacjentów z miejscowo w zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub uogólnionym (stadium zaawansowania IV) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologiióidnnej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzonop prᵒogresji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną. Spośr 939 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie o pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyngą, 539 losowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo. Wśród losowo przydzielonych pacjentów, u 44,9 % obserwowano canłkᵉowitą lub częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną a u 51,9 % stwierdzono stabilizację choroby. aż

Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG.

w Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtzrzymującego wynosiła 2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i e w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu b progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu y leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia z podtrzymującego pcemetreksedem wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej pemetreksed oraz 4 dla grupy oitrzymującej placebo. Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥ 6 cykli leczenia n podtrzymującezgo pemetreksedem, co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia pemetreksedem.

eᶜ

l t pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n = 472, niezależna analiza Osiąugnᵏ;ięto mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka pPoFpSulacji;

= 0,64 95% CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych oᵈ

rwykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS. Mediana PFS pacjentów P zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,59; 95% CI = 0,47-0,74).

Podczas kontynuacji terapii pemetreksedem po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu z placebo (mediana 13,9 miesiąca vs. 11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI = 0,64-0,96; p = 0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia, 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej pemetreksed pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost to follow-up) i 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Obiektywne wyniki leczenia u pemetreksedem były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających oᵗ stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali

ʳ ECOG, fakt palenia lub niepalenia tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne do oᵇ uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS. Wskaźnik przeżyć rocznych i dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w dᵒ

grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących peemetreksed wyniosła 16,9 miesięcy a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (współczynnik ⁱ ryzyka

= 0,78; 95% CI = 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie peoⁿ zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej pemetreksed i 71,7% w z grupie placebo. pocdtrzymującego z PARAMOUNT: krzywe Kaplana Meiera PFS i OS w przypadku leczenia uˢ

pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem w porównaniu z placebo, u chorych p na niedrobnokomórkowego raka płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji)

dᵒ

Czas przeżycia wolny od progresji choroby całkowitego przeżycia nᵃ

nowotworowej

Cazas

i 1,0 ¹,⁰ n

0,9

Pemetreksed ⁰,⁹e Pemetreksed

0 0 ,

,

8

7 Placebo o

0 ⁰ l,

,

8₅₆

⁷ Placebo 0,6 w

0,

Prawdopodobieństwo PFS0,5

z Prawdopodobieństwo OS0

0 ,

,4

0,4

0,3

0,3

pᵒ 0,2

0,2

0,1

0,1

0,0

0,0

gᵒ

OS (miesiące)

PFS (miesiące)

nᵉ

ż Profil bezpieczeństwa pemetrekseadu stosowanego w leczeniu podtrzymującym w badaniach JMEN i PARAMOUNT był podobny. w z 5.2 Właściwości farmakokinetyczne

bᵉ

Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu oceniano po leczeniu w monoterapii u 426 pacjentów y chorych na różne odmziany złośliwych guzów litych. Wielkość dawki leku wahała się od 0,2 do 838 mg/m² pc. Pem c etreksed podawano we wlewie dożylnym przez 10 minut. Objętość dystrybucji i pemetreksedu wn stanie równowagi dynamicznej wynosi 9 l/m². Z badań in vitro wynika, że stopień z wiązania pemetreksedu z białkami osocza krwi wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego c wpływu stoepni zaburzeń czynności nerek na wiązanie się pemetreksedu z białkami osocza.

Pemetreksled w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Pemetreksed jest wydalany t głównie w moczu: w ciągu pierwszej doby po podaniu leku w moczu znajduje się 70% - 90% dawki w k nie zmienionej. Wyniki badań in vitro wskazują, że pemetreksed jest aktywnie wydzielany u ᵖpʳoᶻsᵉtaᶻcOi AT3 (transporter anionów organicznych; ang. organic anion transporter). Całkowity klirens uokᵈładowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) jest równy 3,5 godziny. Zmienność wartości klirensu Pʳ

oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19,3%. Całkowita ekspozycja organizmu na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zmieniają się proporcjonalnie do dawki leku. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same.

Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu, podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B₁₂ (domięśniowo).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

u t Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszoną zdolność płodów doo życia, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i rozszczepr podniebienia.

oᵇ

Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, dᵒ objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagle przez 9 miesięcy podawano lek w dożylnym bolusie, obserwowano szkodliwy pe wmpełytrwek nseaed jądra i (zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że może zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano płodności samic. eⁿ z c Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chrozmosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro, ani w teście Amesa. In vivo ws teście mikrojądrowym u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu.

pᵘ

Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego pemetreksedu.

dᵒ

a n 6. DANE FARMACEUTYCZNE:

a i 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

eⁿ

Mannitol oˡ

Kwas solny (do ustalenia pH) w

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

oᶻ

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

gᵒ

Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem e Ringera do wstrzykiwań z mleczanami roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie wolno mieszać nⁱ

produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6.

aż

6.3 Okres ważności

z Zamknięta fiolka mg

bᵉ

Pemetrexed Baxter 100 proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

y 18 miesięcy z

c i Pemetrexed Baxnter 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji z 2 lata c e Roztwór dlo wlewu po rekonstytucji i rozcieńczeniu

t trwałość fizyczną i chemiczną sporządzonych roztworów pemetreksedu i rozcieńczonych Wykuazᵏano do wlewu przechowywanych w lodówce (od 2 do 8°C) przez okres 24 godzin. Z rmoizktrwoobrióowlogicznego punktu widzenia produkt należy wykorzystać bezpośrednio po sporządzeniu.

Joeżᵈeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik: roztwór należy przechowywać w

Pʳ

temperaturze 2 °C do 8 °C przez okres nie dłuższy niż 24 godziny.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

u t Pemetrexed Baxter 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji o Szklana fiolka 10 ml typu I zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej, zawierająca 100 mg r pemetreksedu.

oᵇ Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

dᵒ Pemetrexed Baxter 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Szklana fiolka 50 ml typu I zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej, zawierająca 50e0 mg i pemetreksedu. n

Opakowanie zawiera jedną fiolkę. e zₖₜᵤ

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

wlewuuˢ

p

1. Rekonstytucję pemetreksedu i dalsze rozcieńczanie roztworu do dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych.

dᵒ

pemetreksedu

2. Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę fiolek produktu Pemetrexed Baxter, jaka będzie nᵃ

potrzebna. Każda fiolka zawiera nieco więcej niż podano na opakowaniu, co ułatwia pobranie pożądanej objętości. a i n 3. Pemetrexed Baxter 100 mg proszek do sporządzaneia koncentratu roztworu do infuzji mg/ml

Roztwór poddać rekonstytucji, rozpuszczając zaowˡartość 100 mg fiolki w 4,2 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 w (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. z

Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu.

pᵒ

Pemetrexed Baxter 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

gᵒₙᵢᵤ

Roztwór poddać rekonstytucji, rozpuszczając zawartość 500 mg fiolki w 20 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stęże 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji nᵉ

konserwujących.

Przygotowany w ten sposóba rżoztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu.

w Każdą fiolkę należy łagodnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku.

z Przygotowany roztweór jest klarowny, w zakresie barw od bezbarwnego do barwy żółtej lub zielonożółtej (barwba nie wpływa na jakość produktu). Wartość pH roztworu po rekonstytucji wynosi od 6,6 do 7,8. Roztwór należy dalej rozcieńczyć.

y z 100cₘₗ

4. Odpowiednią objętość roztworu pemetreksedu po rekonstytucji należy dalej rozcieńczyć do i objętości n z użyciem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), z niezawierającego substancji konserwujących. Lek należy podawać we wlewie dożylnym w c ciągue 10 minut.

l

5. Roztwory pemetreksedu do wlewów przygotowane w opisany powyżej sposób nie wykazują uᵏniᵗezgodności z workami do wlewów i zestawami do przetoczeń, których wewnętrzna warstwa jest wykonana z poliolefiny.

oᵈ

r

6. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo

P

w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać.

7. Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego wykorzystania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku u t Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych należy o zachować ostrożność podczas kontaktu z lekiem i przygotowywania roztworów pemetreksedu d sokórą bʳ wlewów. Zaleca się używanie rękawic. W przypadku zetknięcia się roztworu pemetreksedu ze o należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Pemetreksed nie dᵒ powoduje tworzenia się pęcherzy. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do podania pemetreksedu poza naczynie. Donoszono o nielicznych przypadkach podania pemetrekseedu poza i naczynie, które nie zostały ocenione przez badaczy jako poważne. W przypadku wynnaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaeczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy. z c z uˢ

7. Podmiot odpowiedzialny

oᵖ

d Baxter Holding B.V.

Kobaltweg 49, 3542 CE Utrecht

nᵃ

Holandia

a i

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1705/001 w

EU/1/22/1705/002

ᶻ pᵒ

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

ᵍ nᵉ

ż 10. DATA ZATWIERDZENIaA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKIw PRODUKTU LECZNICZEGO z Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://wwbwᵉ.ema.europa.eu.

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ