Pemetreksed

Analog kwasu foliowego, cytostatyk. Lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek. Wielokierunkowe działanie polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT) – podstawowych enzymów wykorzystujących folany, uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport i aktywacja wewnątrzkomórkowa: wnikanie do komórek z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów oraz białka błonowego wiążącego folany. W komórce szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez syntetazę folylpoliglutaminianową; poliglutaminiany pozostają wewnątrzkomórkowo i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Poliglutaminizacja zależy od czasu i stężenia oraz zachodzi w komórkach nowotworowych, a w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach. Metabolity poliglutaminianowe cechują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie w komórkach nowotworów złośliwych.

Pemetreksed można podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Droga podania: dożylnie, we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Dawka: 500 mg/m2 powierzchni ciała (pc.) – jednakowa w monoterapii i w skojarzeniu z cisplatyną. W skojarzeniu z cisplatyną: zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m2 pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Przed i (lub) po podaniu cisplatyny należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości. Monoterapia: w niedrobnokomórkowym raku płuca u pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka wynosi 500 mg/m2 pc., we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Premedykacja – kortykosteroid: w celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie dwa razy na dobę. Suplementacja witaminowa (ograniczenie toksyczności): codziennie doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów). W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu należy przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowego; kwas foliowy podaje się przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki. Witamina B12: w tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki, a następnie co trzy cykle leczenia – domięśniowo 1000 mikrogramów. Kolejne wstrzyknięcia witaminy B12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola przed podaniem: przed każdą dawką – pełna morfologia krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi oraz badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunki rozpoczęcia cyklu: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500 komórek/mm3, a liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm3, klirens kreatyniny ≥45 ml/min, bilirubina całkowita ≤1,5 razy od górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe. Fosfataza zasadowa, AspAT i AlAT ≤3 razy górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby aktywność fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT może wynosić ≤5 razy górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe. Modyfikacja dawki – zasada ogólna: decyzję podejmuje się na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by umożliwić normalizację stanu pacjenta. Zasady dotyczą zarówno monoterapii, jak i skojarzenia pemetreksedu z cisplatyną. Toksyczność hematologiczna: przy najmniejszej liczbie płytek <50 000/mm3 bez względu na liczbę neutrofilów – 75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny); przy najmniejszej liczbie płytek z krwawieniem, bez względu na liczbę neutrofilów – 50% poprzedniej dawki. Krwawienie zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (CTC, v2.0). Toksyczność niehematologiczna (bez toksyczności neurologicznej): jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych; ponowne leczenie rozpocząć wg poniższych zasad. Jakiekolwiek działania niepożądane stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych oraz biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4. – 75% poprzedniej dawki pemetreksedu i 75% poprzedniej dawki cisplatyny. Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4. – 50% poprzedniej dawki pemetreksedu i 100% poprzedniej dawki cisplatyny. Toksyczność neurologiczna: nasilenie wg CTC 0–1 – 100% poprzedniej dawki pemetreksedu i 100% cisplatyny; nasilenie 2 – 100% poprzedniej dawki pemetreksedu i 50% cisplatyny. W przypadku toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. leczenie należy przerwać. Przerwanie leczenia: należy przerwać, jeżeli wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie przerywa się natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Osoby w podeszłym wieku: nie stwierdzono większego narażenia na działania niepożądane u osób w wieku 65 lat i starszych w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat; brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki poza zaleceniami ustalonymi dla wszystkich pacjentów. Dzieci i młodzież: stosowanie nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca. Zaburzenia czynności nerek: pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. U osób z klirensem kreatyniny ≥45 ml/min nie stwierdzono konieczności zmiany dawki poza zaleceniami ogólnymi; nie zebrano dostatecznej ilości danych przy klirensie kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min, dlatego nie zaleca się stosowania u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby: nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - okres karmienia piersią - jednoczesne szczepienie przeciwko żółtej gorączce Ostrożnie: - mielosupresja: neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość lub pancytopenia - klirens kreatyniny poniżej 45 ml/min (nie zaleca się stosowania) - łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) – konieczność odstawienia NLPZ w okresie okołodawkowym - czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek: odwodnienie, nadciśnienie, cukrzyca - brak wcześniejszej premedykacji kortykosteroidami (ryzyko odczynów skórnych) - obecność płynu w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze) - czynniki ryzyka chorób układu krążenia, zwłaszcza przy skojarzeniu z lekiem cytotoksycznym - jednoczesne podawanie żywych szczepionek atenuowanych u pacjentów z upośledzeniem odporności - kobiety w wieku rozrodczym bez skutecznej antykoncepcji - radioterapia przed, w trakcie lub po leczeniu oraz inne środki promieniouwrażliwiające

Substancje nefrotoksyczne (aminoglikozydy, diuretyki pętlowe, związki platyny, cyklosporyna): mogą opóźniać eliminację pemetreksedu; wymagana ostrożność, a w razie konieczności ścisła kontrola klirensu kreatyniny. Inhibitory OAT3 – probenecyd, penicylina, inhibitory pompy protonowej: opóźniają usuwanie pemetreksedu z organizmu; wymagana ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu. NLPZ i kwas acetylosalicylowy: u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥80 ml/min) duże dawki NLPZ (np. ibuprofen >1600 mg/dobę) oraz większe dawki kwasu acetylosalicylowego (≥1,3 g/dobę) mogą zmniejszać wydalanie pemetreksedu i zwiększać częstość działań niepożądanych – konieczna szczególna ostrożność. Przy łagodnej lub umiarkowanej niewydolności nerek (klirens 45–79 ml/min) należy unikać podawania NLPZ (np. ibuprofenu) lub dużych dawek kwasu acetylosalicylowego 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po. W przypadku NLPZ o dłuższym okresie półtrwania (piroksykam, rofekoksyb) przerwę należy wydłużyć do co najmniej 5 dni przed, dzień podania i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu. Gdy jednoczesne stosowanie NLPZ jest konieczne, wymagane jest ścisłe monitorowanie w kierunku toksyczności, zwłaszcza zahamowania czynności szpiku i toksyczności przewodu pokarmowego. Metabolizm wątrobowy: zachodzi w ograniczonym stopniu; wg badań in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby pemetreksed nie hamuje w sposób klinicznie istotny klirensu metabolicznego substancji przekształcanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2. Doustne leki przeciwzakrzepowe: u chorych na nowotwory często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe, a wahania krzepliwości oraz możliwe interakcje z chemioterapeutykami wymagają częstszego pomiaru wskaźnika INR. Szczepionki: jednoczesne stosowanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce jest przeciwwskazane z uwagi na ryzyko prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego. Niezalecane są także pozostałe żywe atenuowane szczepionki ze względu na możliwość układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu, zwłaszcza u pacjentów z upośledzeniem odporności spowodowanym chorobą podstawową; gdy dostępne, należy stosować szczepionki inaktywowane (poliomyelitis). Niezgodności: pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozpuszczalnikami zawierającymi wapń, w tym z płynem Ringera i mleczanowym płynem Ringera.

Do najczęstszych należy mielosupresja: niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, trombocytopenia oraz toksyczność przewodu pokarmowego – jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych zaliczają się nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa oraz neuropatia. Rzadko obserwuje się zespół Stevensa-Johnsona i martwicę rozpływną naskórka. Zakażenia i zaburzenia krwi: zakażenia oraz zapalenie gardła – bardzo często; sepsa (niekiedy śmiertelna) – często; zapalenie skóry i tkanki podskórnej – bardzo rzadko. Neutropenia, leukopenia i zmniejszenie stężenia hemoglobiny – bardzo często; gorączka neutropeniczna i zmniejszenie liczby płytek krwi – często; pancytopenia – niezbyt często; niedokrwistość hemolityczna o podłożu immunologicznym – rzadko. Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość – często; wstrząs anafilaktyczny – rzadko. Zaburzenia metabolizmu: odwodnienie – często. Zaburzenia układu nerwowego: zaburzenia smaku, neuropatia nerwów ruchowych, neuropatia nerwów czuciowych i zawroty głowy – często; incydent naczyniowo-mózgowy, udar niedokrwienny i krwotok wewnątrzczaszkowy – niezbyt często. Zaburzenia oka: zapalenie spojówek, suchość oczu, wzmożone łzawienie, suche zapalenie rogówki i spojówki, obrzęk powiek oraz choroba warstwy powierzchniowej gałki ocznej – często. Zaburzenia serca: niewydolność serca i zaburzenia rytmu serca – często; dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, choroba niedokrwienna serca oraz nadkomorowe zaburzenia rytmu serca – niezbyt często. Zaburzenia naczyniowe: niedokrwienie obwodowe – niezbyt często (czasami prowadzące do martwicy kończyny). Zaburzenia układu oddechowego: zatorowość płucna oraz śródmiąższowe zapalenie płuc – niezbyt często (z niewydolnością oddechową). Zaburzenia żołądka i jelit: zapalenie jamy ustnej, jadłowstręt, wymioty, biegunka i nudności – bardzo często; niestrawność, zaparcie i ból brzucha – często; krwotok z odbytnicy, krwotok z przewodu pokarmowego, perforacja jelit, zapalenie błony śluzowej przełyku oraz zapalenie okrężnicy – niezbyt często (zapalenie okrężnicy obserwowane tylko w przypadku stosowania w skojarzeniu z cisplatyną). Zaburzenia wątroby: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej – często; zapalenie wątroby – rzadko. Zaburzenia skóry: wysypka i łuszczenie skóry – bardzo często; hiperpigmentacja, świąd, rumień wielopostaciowy, łysienie i pokrzywka – często; rumień – rzadko; zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna martwica rozpływna naskórka, pemfigoid, pęcherzowe zapalenie skóry, nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskórka, obrzęk rumieniowy, rzekome zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie skóry, wyprysk i świerzbiączka – bardzo rzadko (zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna martwica rozpływna naskórka śmiertelne w niektórych przypadkach; obrzęk rumieniowy głównie kończyn dolnych). Zaburzenia nerek: zmniejszenie klirensu kreatyniny i zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi – bardzo często; niewydolność nerek i zmniejszenie wartości wskaźnika filtracji kłębuszkowej – często; nefrogenna moczówka prosta i martwica cewek nerkowych – częstość nieznana. Zaburzenia ogólne: uczucie zmęczenia – bardzo często; gorączka, ból, obrzęk, ból w klatce piersiowej i zapalenie błon śluzowych – często. Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy – często. Urazy i powikłania po zabiegach: popromienne zapalenie przełyku i popromienne zapalenie płuc – niezbyt często; nawroty objawów popromiennych – rzadko.

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; podejrzewa się, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na rozrodczość. Może uszkadzać materiał genetyczny. Nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem; w okresie leczenia należy zaprzestać karmienia piersią. Antykoncepcja i płodność: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Dojrzali płciowo mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Ze względu na możliwość wywołania trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacji nasienia.

Nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Donoszono jednak o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. W razie wystąpienia tego objawu należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu.

Wiązanie z białkami osocza ok. 81%, przy czym zaburzenia czynności nerek nie mają znaczącego wpływu na stopień wiązania z białkami osocza. Objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej 9 l/m2. Metabolizm wątrobowy ograniczony; w ograniczonym stopniu metabolizowany w wątrobie, wydalany głównie w moczu – w ciągu pierwszej doby po podaniu w moczu znajduje się 70–90% dawki w postaci niezmienionej. Wyniki badań in vitro wskazują na aktywne wydzielanie przez transporter anionów organicznych OAT3. Klirens układowy całkowity 91,8 ml/min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) wynosi 3,5 godziny. Zmienność międzyosobnicza klirensu niewielka, ok. 19%. Całkowita ekspozycja (AUC) oraz maksymalne stężenie w osoczu zmieniają się proporcjonalnie do dawki. Farmakokinetyka pozostaje niezmieniona w kolejnych cyklach leczenia. Jednoczesne podanie cisplatyny nie zmienia farmakokinetyki, podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B12 (domięśniowo). Czynność nerek: klirens pemetreksedu maleje wraz z pogarszaniem się czynności nerek; mimo wzrostu ekspozycji układowej nie stwierdzono nasilenia toksyczności ograniczającej dawkę u pacjentów z GFR ≥40 ml/min otrzymujących suplementację witaminową (kwas foliowy i witamina B12 zmniejszają toksyczność bez zmiany farmakokinetyki). Nie ma konieczności dostosowania dawki przy klirensie kreatyniny ≥45 ml/min; stosowanie przy klirensie <45 ml/min nie jest zalecane z powodu braku danych. Zalecana ostrożność przy jednoczesnym podawaniu z NLPZ u pacjentów z klirensem kreatyniny <80 ml/min.