Pemetrexed Sandoz
Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
Podmiot odpowiedzialny: Sandoz gmbh
Pemetrexed Sandoz
Opakowania i refundacja
Dawka 100 mg
CENdożylna| Opakowanie | |
|---|---|
| 1 fiol. proszku | Pełna odpłatność |
Dawka 500 mg
CENdożylna| Opakowanie | |
|---|---|
| 1 fiol. proszku | Pełna odpłatność |
Dawka 1000 mg
CENdożylna| Opakowanie | |
|---|---|
| 1 fiol. proszku | Pełna odpłatność |
Standardowe dawkowanie
Dorośli
Dorośli: 500 mg/m² pc. we wlewie dożylnym trwającym 10 minut w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu, w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną 75 mg/m² pc.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
eᵍ
n Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
Liofilizowany proszek o barwie oda bżiałej do białawej lub jasnożółtej.
w z 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
bᵉ
zₐₖ
Sandozcw
Złośliwy międzybłoni opłucnej
i Pemetrexed n skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczony do stosowania u nieleczonych z wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej.
c e l Niedrobnokomórkowy rak płuca
t Pemetrexed Sandoz w skojarzeniu z cisplatyną wskazany jest, jako leczenie pierwszego rzutu u uᵏ z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z pprazcejerznutótawmi, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).
oᵈ
Pemetrexed Sandoz w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie podtrzymujące u
Pʳ
pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).
Pemetrexed Sandoz w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).
ʳ stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej.
oᵇ
Dawkowanie
dᵒ Pemetrexed Sandoz w skojarzeniu z cisplatyną e
Zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m² powierzchni ciała (pc.). Produkt naleⁱży podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego ceykⁿlu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m² pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w cziągu 2 godzin, c rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszegzo dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej uˢ
ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat dawkowania cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku).
ᵖ dᵒ
Pemetrexed Sandoz w monoterapii
W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej n chemioterapii zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m² pcᵃ. Produkt należy podawać we a wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia.
nⁱ
Premedykacja e
W celu ograniczenia częstości i nasilenia odczynów skoóˡrnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i nawstępnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu pzowinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
pᵒ
W celu ograniczenia objawów toksycznościo pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również g otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas e foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów). W n ciągu 7 dni poprzedzających podaniże pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowegao.wKkwi as foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniewj da pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać z domięśniowo witaminę B₁₂e (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B₁₂ można wykonywać w dniu podabnia pemetreksedu.
y Kontrola stanu pacjeznta
c Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym i oznaczenie wzornu odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym z podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby.
c Warunkieme umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości l parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang. Absolute Neutrophil Count, ANC) t ≥1500 komórek/mm³, liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm³, klirens kreatyniny ≥45 ml/min, uᵏ całkowita ≤1,5 raza górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, basąmiliirnuobtirnaansferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤3 razy górna goraᵈnica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane Pʳ
za prawidłowe.
Modyfikacja dawki
Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta. Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu Pemetrexed Sandoz w monoterapii, jak i w skojarzeniu z cisplatyną. u t o
| r Table 1. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi oᵇ |
|
|---|---|
| Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów <500/mm³ i najmniejsza liczba płytek krwi ≥50 000/mm³ |
75% poprzedniej dawki (zarówno dᵒ pemetreksedu, jak i cisplatyny) e i |
| Najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm³ niezależnie od najmniejszej liczby neutrofilów |
75% poprzedniej dawki (zarówno eⁿ pemetreksedu, jak i cispztyny)la |
| Najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm³ z krwawieniemᵃ, niezależnie od najmniejszej liczby neutrofilów |
c 50% poprzedniej dawki (zarównoz pemetreksedu, jak is isplatyny) c pᵘ |
| ᵃ zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. dᵒ Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute. zmiany |
|
nᵃ
Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥3. stopnia inne niż w obrazie krwi (bez objawów a toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu Pemetrexed Sandoz aż do i powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy eⁿ
rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.
oˡ
| w Table 2. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu wzak skojarzonym) i cisplatyny - działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwiᵃ, ᵇ |
||
|---|---|---|
| pᵒ pemetreksedu ᴰᵃ (mg/m²) gᵒ |
Dawka cisplatyny (mg/m²) |
|
| Jakiekolwiek działania niepożądane stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapaleninᵉa błon śluzowych aż |
75% poprzedniej dawki | 75% poprzedniej dawki |
| Biegunka wymagająca hospitaliwcjiza (bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4. eᶻ b |
75% poprzedniej dawki | 75% poprzedniej dawki |
| Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. y lub 4. z c |
50% poprzedniej dawki | 100% poprzedniej dawki |
| ᵃ Ogólne kryteria ti ksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg Nationalo n Cancer Institutze ᵇ bez objawów toksyczności neurologicznejc e |
||
l Jeżeli wtystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu Pemetrexed Sandoz i cisplatyny k zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.
nneadluerżᵘoylogicznej
o
| ʳTable 3. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny - toksyczność neurologiczna |
||
|---|---|---|
| Nasilenie objawów wg |
Dawka pemetreksedu (mg/m²) |
Dawka cisplatyny (mg/m²) |
P
| CTCᵃ | ||
|---|---|---|
| 0-1 | 100% poprzedniej dawki | 100% poprzedniej dawki |
| 2 | 100% poprzedniej dawki | 50% poprzedniej dawki |
| ᵃ Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National oᵗ Cancer Institute bʳ |
||
u
o Leczenie produktem Pemetrexed Sandoz należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejsdzeᵒniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej e stopnia 3. lub 4.
nⁱ
e Szczególne grupy pacjentów
z łcy
Osoby w podeszłym wieku
s W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starszue ᵇʸᶻ w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku dop 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dᵒ
dla wszystkich pacjentów.
a Dzieci i młodzież n
Stosowanie pemetreksedu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu złośliwego a międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca.
nⁱ
e Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru oˡ
Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z w surowicy)
z Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wypjąᵒtkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny ≥45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pacjentów pemetreksedu u osób z klirensem kreatynginᵒy mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych (patrz punkt 4.4).
nᵉ
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
aż
Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, stężeniem bilirubiny całkowitej a w farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynnośczi wątroby, jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny >1,5 raza powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz bᵉ
3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów yᵢ
nowotworu do wątroby) lub >5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u z pacjentów z przerzuctam nowotworowymi do wątroby).
nⁱ
Sposób podawzania
cczy
e Produkt leczni Pemetrexed Sandoz jest przeznaczony do podania dożylnego. Pemetrexed Sandoz l należy ptodawać w infuzji dożylnej w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu.
k u ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego
Środdki
Pemetrexed Sandoz, oraz instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego o Pemetrexed Sandoz przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Pʳ
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).
bʳ Pemetreksed może wywoływać mielosupresję objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i o niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki leku. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie dᵒ występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm³, a liczba płyteke kₗₑrwₖᵤi i wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm³. Decyzje o zmniejszeniu danwki podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanyche w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi oraz największego z stopnia nasilenia c objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2). z seczenia
U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B₁₂ przed rozpoczęciem l pᵘ
pemetreksedem, stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości działań o niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki d neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym leczeniem pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B₁₂ w nᵃ
celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z (patrz punkt 4.2).
a i U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie n podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość i nasilenie odczynów skórnyche może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (poaˡtrz punkt 4.2).
w W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio z liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem pᵒ
kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2).
o g Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), takich jak ibuprofen nᵉ
i kwas acetylosalicylowy (>1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemaetżreksedu (patrz punkt 4.5).
U pacjentów z łagodną lub umiawrkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni z przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkbt ᵉ 4.5).
yiężkich
Po podaniu w pyesmtąeptireenkziseedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi c zgłaszano c zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek. U i większości pacjenntów, u których pojawiły się te zaburzenia, stwierdzono obecność czynników ryzyka z zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. W c okresie po weprowadzeniu pemetreksedu do obrotu zgłaszano również przypadki moczówki prostej l nerkopochodnej i martwicy kanalików nerkowych po zastosowaniu pemetreksedu w monoterapii lub t razem z innymi chemioterapeutykami. Większość z nich ustępowała po odstawieniu pemetreksedu.
k Naleuży regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występuje martwica kanalików nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy moczówki prostej noeᵈprkłyowpochodnej (np. hipernatremia).
Pʳ
W płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2. fazy u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne.
Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed podaniem u t leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w o odpowiedniej ilości. r oᵇ Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowanieym dᵒ pemetreksedu. Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku, gdy pemetreksed był stosowan w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpeiłpya otrpzisywane i zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia ( punkt 4.8). łeadⁿu c U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzeniezᵘᵏᶻ odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawanias szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5).
pᵘźni
Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczy dojrzali płciowo nie dᵒ
decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu.
ₐ
Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na nᵃ
możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zalec się, by przed rozpoczęciem a leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowywania nasienia.
nⁱ
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skutecznee metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu lecozeˡnia (patrz punkt 4.6).
Należyw
U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w tzrakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pᵒ
pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających.
gᵒ
U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii, zgłaszano nᵉ
przypadki nawrotu objawów popromiennych.
aż
Substancje pomocnicze w
z Pemetrexed Sandoz 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
Produkt leczniczy zawierba ᵉᵐⁿⁱᵉʲ niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za
„wolny od sodu”. y
z c Pemetrexed Sandoz 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji i Produkt leczniczny zawiera 54 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2,7% zalecanej przez WHO z maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
c e l Pemetrexed Sandoz 1000 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji t Produkt leczniczy zawiera 108 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 5,4% zalecanej przez WHO makusyᵏmalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
d 4o.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Pʳ
Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.
Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. u t Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi produktami leczniczymi. Jeżeli zachodzio taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. r oᵇ U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥80 ml/min) stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen >1600 mg na dobę) dᵒ oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (≥1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu, a w konsekwencji zwiększenie częstości je NgLoP dZzeiałań i niepożądanych. Należy zachować ostrożność w czasie stosowania dużych dawek n lub kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czyennością nerek (klirens kreatyniny ≥80 ml/min). z cy z U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatsynin od 45 do
79 ml/min) należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z pᵘ
kwasem acetylosalicylowym w dużej dawce 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).
dᵒ
a Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania, n takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek aᵤ
należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w i dzień podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetrenksed (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontreolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czyonnˡości szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. w z Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z pᵒ
zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed proces CuY oPc3zoAys,z CczYaPn2iaD m6,e CtaYboPl2icCz9nego produktów leczniczych g metabolizowanych przez izoenzymy i CYP1A2.
nᵉ
Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych
Ze względu na zwiększone zagrożaenżie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przecwiwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych leków z przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskabźnᵉika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowiy leków przeciwzakrzepowych.
z ᵢₑ
c Jednoczesne stosowan przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce – możliwość i wystąpienia proowsnoawdzaąncieego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3).
z Jednoczesnee ᶜˢᵗ niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki l przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – możliwość t układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta. Ryzyko odczynu jest k wwiyęsktuąszpeieuni paacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją (poliomyelitis) (patrz pouᵈⁿᵏᵗ 4.4).
Pʳ
Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet
Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu u leczenia. oᵗ Dojrzali płciowo mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i nie powinni
ʳ decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu.
oᵇ
Ciąża
dᵒ
Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powodujee poważne i uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po setaⁿrannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne (patrz punkzt 4.4).
c z Karmienie piersią s
Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć występowania pᵘ
działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
dᵒ
a Płodność
n Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed a rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacji i nasienia.
eⁿ
Niemniej donoszono o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy p ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpi ten objaw.
gᵒ
nᵉ
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
aż
Najczęściej zgłaszanymi działanwiami niepożądanymi podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu są: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, z leukopenią, trombocytopeneią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego, takie jak: jadłowstręt, nudności, w Dyobmniontyyc,h biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej.y i działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotranzsferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i c neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze i oddzielanie się nnaskórka.
z W tabeli 4 wymieniono zdarzenia niepożądane, niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego, c obserwowaene podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną l w głównych badaniach rejestracyjnych (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN i PARAMOUNT) oraz w okresie po wprowadzeniu do obrotu.
kᵗ
Zddarᵘzenia niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość woyrsdtzęopowania sklasyfikowano według następującej konwencji:
ba często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko
Pʳ
(≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 4. Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni, niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego, obserwowanych w głównych badaniach rejestracyjnych: JMEI (produkt leczniczy ALIMTA w porównaniu z docetakselem), JMDB (produkt leczniczy ALIMTA i cisplatyna w porównaniu z produktem leczniczym GEMZAR i cisplatyną, JMCH (produkt leczniczy ALIMTA plus cisplatyna w porównaniu z cisplatyną), JMEN i PARAMOUNT (pemetreksed plus najlepsze leczenie podtrzymujące w porównaniu z placebo plus najlepsze leczenie podtrzymujące) oraz w okresie po wprowadzeniu do obrotu. u
| Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA) |
Bardzo często |
Często | Niezbyt często | Rzadko | Bardzo rzadko bʳ o |
oᵗ zęstość C nieznana |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze |
Zakażenieᵃ Zapalenie gardła |
Sepsa b | n | skóralenie Zap y dᵒ i e ankitk i podskórnej |
||
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego |
Neutropenia Leukopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny |
Gorączka neutropeniczn a Zmniejszenie liczby płytek krwi |
Pancytopenia | Niedokrwistoeś z ć hemolityczna c o podłożzu immunologicz uˢ nym oᵖ |
||
| Zaburzenia układu immunologicz nego |
Nadwrażliwoś ć |
nᵃ a |
d Wstrząs anafilaktyczny |
|||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania |
Odwodnienie | i eⁿ |
||||
| Zaburzenia układu nerwowego |
Zaburzenia smaku z Neuropatia o nerwów p ruchowych o Neuropatia g Zawe tyro nzuwów ychcerniowc ż a łowyg |
Inoˡ dentcy waczyniowo-n mózgowy Udar niedokrwienny Krwotok wewnątrzczasz kowy |
||||
| ZaburzeniaokazcelkᵗudoPʳ | wzbᵉyzcin | Zapalenie spojówek Suchość oczu Wzmożone łzawienie Suche zapalenie rogówki i spojówki Obrzęk powiek Choroba warstwy powierzchnio wej gałki ocznej |
||||
| Zaburzenia serca |
Niewydolność serca Zaburzenia rytmu serca |
Dusznica bolesna Zawał mięśnia sercowego |
||||
| Choroba niedokrwienna serca Nadkomorowe zaburzenia rytmu serca |
u oᵗ |
|||||
| Zaburzenia naczyniowe |
Niedokrwienie obwodoweᶜ |
ʳ oᵇ |
||||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia |
Zatorowość płucna Śródmiąższow e zapalenie płucᵇᵈ |
eⁿ | dᵒ e ⁱ |
|||
| Zaburzenia żołądka i jelit |
Zapalenie jamy ustnej Jadłowstręt Wymioty Biegunka Nudności |
Niestrawność Zaparcie Ból brzucha |
Krwotok z odbytnicy Krwotok z przewodu pokarmowego Perforacja jelit Zapalenie a błony śluzonejw przełyku a i e |
zczspᵘdᵒ | ||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych |
Zwiększenie aktywności aminotransfera zy alaninowej z o Zwiększenie p aktywności o aminotransfera eᵍ ᶻʸpnraginianoas a wejż |
Zapaleⁿiee n okrężnicy oˡ w |
Zapalenie wątroby |
|||
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej z eᶜ l kᵗ ᵘ oᵈ Pʳ |
WysypkawŁuszczenieskóryᶻbᵉyzcnⁱ | aHiperpigmenta cja Świąd Rumień wielopostacio wy Łysienie Pokrzywka |
Rumień | Zespół Stevensa-Johnsonaᵇ Toksyczna martwica rozpływna naskórkaᵇ Pemfigoid Pęcherzow e zapalenie skóry Nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskórka Obrzęk rumieniow yᶠ Rzekome zapalenie |
||
| tkanki podskórnej Zapalenie skóry Wyprysk Świerzbiąc zka r |
u oᵗ efrogennN |
|||||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych |
Zmniejszenie klirensu kreatyniny Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwiᵉ |
Niewydolność nerek Zmniejszenie wartości wskaźnika filtracji kłębuszkowej |
nⁱ e |
oᵇ dᵒ e |
a moczówka prosta Martwica cewek nerkowych |
|
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania |
Uczucie zmęczenia |
Gorączka Ból Obrzęk Ból w klatce piersiowej Zapalenie błon śluzowych |
zczuˢᵖdᵒ | |||
| Badania diagnostyczne |
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotrans peptydazy |
nᵃ a ⁱ eⁿ |
||||
| Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach |
z o p o |
Popromienneo ˡ wapaleniez przełyku Popromienne zapalenie płuc |
Nawroty objawów popromiennyc h |
ᵃ z towarzyszącą neutropenią i bez neutropenii
g ᵇ śmiertelne w niektórych przypadkach
ᶜ czasami prowadzące do martwicy konńᵉczyny
ᵈ z niewydolnością oddechową
aż
ᵉ obserwowane tylko w przypadku stosowania w skojarzeniu z cisplatyną w ᶠ głównie kończyn dolnych z Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
bᵉ
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożąda lneyczcnhi.c Uzemgooż.yliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania z produktu Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać c wszelkie podejrzewi ane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania n wymienionego w załączniku V.
z c
l t przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość,
ᴼᵇʲᵃuʷᵏʸ błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne tproowmibkołacnyitaopperzneięd,a zwakpoawleannieia leku to: mielosupresja objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i oᵈ
niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) Pʳzapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku, należy monitorować stan pacjenta wykonując badania morfologii krwi i, w razie potrzeby, wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folanu wapnia lub kwasu foliowego.
5.1 Farmakodynamika
u Grupa farmakoterapeutyczna: Analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04 oᵗ
ʳ Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu oᵇ foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek.
dᵒ W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega nae hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy ryⁱ bonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folaenyⁿ uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowychz. Transport c pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zrezdukowanych folanów i białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany uˢ
w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową. Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces
ᵖ poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach dᵒ
nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania nᵃ
wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie produktu leczniczego w komórkach nowotworów a złośliwych.
ⁱ
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączaneiaⁿ wyników badań pemetreksedu we l wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonych wskazaniach (patrz punkt 4.2). wᵒ
Skuteczność kliniczna z
pᵒ
Złośliwy międzybłoniak opłucnej
Badanie EMPHACIS (wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą, gᵒ
porównujące stosowanie pemetreksedu + cisplatyny i cisplatyny u nieleczonych wcześniej e chemioterapią pacjentów ze złośliwym opłucnej) wykazało, że mediana czasu nmiędzybłoniakiem przeżycia pacjentów leczonych pemżetreksedem i cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie) w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną.
wᵃ
W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy z B₁₂ w celu ograniczenia obejawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonycbh losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali substancję badaną (pacjenci randomizowani i leczeyni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę Bz₁ₖ₂ ᵢprzez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną c suplementacją). Wyni tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli:
i n z Tabela 5: Skuteczność schematu pemetreksed + cisplatyna w porównaniu z monoterapią c cisplatynąe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej l
| t | Pacjenci randomizowani i leczeni | Pacjenci z pełną suplementacją | ||
|---|---|---|---|---|
| uᵏ skuteczności Parametr oᵈ |
Pemetreksed/ cisplatyna (N = 226) |
Cisplatyna (N = 222) |
Pemetreksed/ cisplatyna (N = 168) |
Cisplatyna (N = 163) |
| Mediana czasu przeżycia (miesiące) |
12,1 | 9,3 | 13,3 | 10,0 |
| (95% CI) | (10,0-14,4) | (7,8-10,7) | (11,4-14,9) | (8,4-11,9) |
| wartość p* w teście log | 0,020 | 0.051 | ||
Pʳ
| rank | ||||
|---|---|---|---|---|
| Mediana czasu do progresji choroby (miesiące) |
5,7 | 3,9 | 6,1 | 3,9 |
| (95% CI) | (4,9-6,5) | (2,8-4,4) | (5,3-7,0) | (2,8-4,5) t |
| wartość p* w teście log rank |
0,001 | 0,008 o r |
||
| Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące) |
4,5 | 2,7 | 4,7 | 2,7 oᵇ |
| (95% CI) | (3,9-4,9) | (2,1-2,9) | (4,3-5,6) | dᵒ (2,2-3,1) |
| wartość p* w teście log rank |
0,001 | e 0,001 i eⁿ |
||
| Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie** |
41,3% | 16,7% | 45,5% z c z |
19,6% |
| (95% CI) | (34,8-48,1) | (12,0-22,2) | (37,8-53,4s) u |
(13,8-26,6) |
| wartość p* w teście Fisher Exact |
<0,001 | <0,001 oᵖ |
||
| d Sktót: CI = przedział ufności * wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupaomiizowania rand m n ** w podgrupie pemetreksed +cisplatyna: pacjenci i leczeni (N=225), pacjenci z pełną suplementacją (N=167). a |
||||
u
nⁱ
Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer e Syₕmptom Scale) wykazano istotną l statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istootnsycchem obatjeamwów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczownej pemetreksed + cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cis cpzlyantynnoąścz wi monoterapii (218 pacjentów). Stwierdzono także o istotne statystycznie różnice parametrów płuc. Obserwowane różnice między grupami były p wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna, jak również pogorszenia czynnoości płuc w grupie kontrolnej z upływem czasu.
eᵍ
n Istnieje niewiele danych na temat pażcjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie pemetreksedem. Badanao stosowanie tego leku w dawce 500 mg/m² pc. w monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chewmioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%.
z
Niedrobnokomórkowy rabk pᵉłuca, leczenie drugiego rzutu
W wieloośrodkowym,y randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym 3 fazy porównującym stosowanie pemetrekzsedu i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym c przerzuty niedrobniokomórkowym rakiem płuca, poddawanych wcześniej chemioterapii, wykazano mediany czasu pnrzdeożycectiaakwseylneomszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem (populacja zₑⱼ
wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat, ITT, N = 283) i 7,9 miesiąca c w grupie leeczon (populacja ITT, N = 288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie l stosowano pemetreksedu. Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas płutca całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) a typem histologicznym niedrobnokomórkowego k u wykazała przewagę pemetreksedu nad docetakselem u pacjentów z niedrobnokomórkowym ʳʳᵃᵃᵏᵏⁱᵃᵉᵐ płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (N = 399, 9,3 vs. 8,0 moiᵈesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej
Pʳ
(N = 172, 6,2 vs. 7,4 miesiąca, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu.
Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego, kontrolowanego badania 3 fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej - PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (N = 41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (N = 540). u oᵗ Tabela 6: Skuteczność pemetreksedu i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca –
ʳ populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT) oᵇ
| Pemetreksed | Docetaksel dᵒ |
|
|---|---|---|
| Przeżycie (miesiące) • Mediana (m) • 95% CI dla mediany • HR • 95% CI dla HR • wartość p dla równoważności efektu (HR) |
(N = 283) 8,3 (7,0-9,4) |
(N = 288) e 7,9 i (6,3-9,2) eⁿ |
| 0,99 z c (0,82-1,20) z₌ 0,226 s |
||
| Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (miesiące) • Mediana • HR (95% CI) |
(N = 283) pᵘ(N 2,9 |
288) 2,9 |
| dᵒ 0,97 (0,82-1,16) |
||
| Czas do niepowodzenia leczenia (TTTF - miesiące) • Mediana • HR (95% CI) |
(N = 283) nᵃ 2,3 a i |
(N = 288) 2,1 |
| 0,84 (0,71-0,997) eⁿ |
||
| Odpowiedź na leczenie (N: zakwalifikowani do analizy odpowiedzi na leczenie) • Wskaźnik odpowiedzi (%) (95% CI) o • Stabilizacja choroby (%) p |
(N =oˡ64) 2 9,w 5,9-13,2)1 ( 45,8z |
(N = 274) 8,8 (5,7-12,8) 46,4 |
| Skróty: CI = przedział ufności; HR = wskaźnik ryzyka; N = całkowita liczebność populacji. o |
||
g Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie pierwszego rzutu nᵉ
W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu 3 fazy z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami aż
(stopień zaawansowania IIIb lubw IV), niepoddawanych wcześniej chemioterapii, porównywano skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W z przypadku stosowania pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT], N = 862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano bᵉ
podobną skuteczność kliniczną, jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną y (ITT N = 863) w zakresie OS (skorygowany współczynnik ryzyka 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Stopień z sprawności wszystkciᶜʰ pacjentów biorących udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG. analizę nⁱ
Pierwotną z skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości
ⱼ
dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacji eᶜ
wyodrębnilone zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified - PQ). Analizy skuteczności oparte na tszuązyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami analiz dla populacji ITT i potwierdzają mniej skuteczność (ang. non-inferiority) skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną w wynuikᵏach ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną.
ⁿpⁱoᵉrównaniu
oᵈ
Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (ang. Progression free survival – PFS) i
Pʳ
całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania.
Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany współczynnik ryzyka 1,04; 95% CI = 0,94-1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30,6% (95% CI = 27,3-33,9) w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. Wyniki PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano 400/1725 pacjentów).
Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne u klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej. oᵗ r Tabela 7: Skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną oᵇ terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca – populacja ITT (ang. intent-to-treat) i podgrupy histologiczne dᵒ
| Populacja ITT i podgrupy histologiczne |
Mediana przeżycia całkowitego w miesiącach (95% CI) |
Skorygowanyi wskaźnik ryzyka (HeⁿR) z (95% CI) c z |
e wartość p |
|||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Pemetreksed + cisplatyna |
Gemcytabina + cisplatyna |
|||||
| Populacja ITT (N = 1725) |
10,3 (9,8 – 11,2) |
N = 862 | 10,3 (9,6 – 10,9) |
N = 863 | 0,94ᵃ 00u4ˢ – 1,05) ( ,884, p |
0,259 |
| Gruczołowy (N = 847) |
12,6 (10,7 – 13,6) |
N = 436 | 10,9 (10,2 –11,9) |
N = 411 o d |
(0,71–0,99) | 0,033 |
| Wielkokomórkowy (N = 153) |
10,4 (8,6 – 14,1) |
N = 76 | 6,7 (5,5 – 9,0) |
N = 77 nᵃ |
0,67 (0,48–0,96) |
0,027 |
| Inne (N = 252) |
8,6 (6,8 – 10,2) |
N = 106 | 9,2 i (8,1 – 10,6) eⁿ |
a N = 146 |
1,08 (0,81–1,45) |
0,586 |
| Płaskonabłonkowy (N = 473) |
9,4 (8,4 – 10,2) |
N = 244 | 10,8 oˡ (9,5 – 12,1) w |
N = 229 | 1,23 (1,00–1,51) |
0,050 |
| Skróty: CI = przedział ufności; ITT = populacja wzodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem;y N = całkowita liczebność populacji. mniejszą pᵒ |
||||||
| ᵃ Statystycznie istotne, aby wykazać nie skuteczność przy całkowitym przedziale ufności dla wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,17645 (p <0,001). gᵒ |
||||||
Krzywe przeżywalności Kaplana Mneiᵉera w zależności od typu histologicznego
aż
Rak gruczołowy w Rak wielkokomórkowy
ᶻ bᵉ
y z c Prawdopodobieństwo przeżycia
Prawdopodobieństwo przeżycia
nⁱ
z
eᶜ
l t
uᵏ Czas przeżycia (miesiące)
Czas przeżycia (miesiące)
oᵈ
AC: pemetreksed + cisplatyna
PʳGC: gemcytabina + cisplatyna
W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną.
Pacjenci leczeni pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w porównaniu z 28,9%, p <0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, p <0,001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p=0,002). Pacjenci wymagali podania mniejszej ilości erytropoetyny lub darbopoetyny darbepoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p <0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p=0,004), i produktów zawierających żelazo (4,3% w u porównaniu z 7,0%, p=0,021). oᵗ
ʳ Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące oᵇ JMEN
W wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu 3 fazy z podwójnie ślepą dᵒ
próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC, ang. best supportivee care) (N = 441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wⁱspomagającym (N = 222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIBe) ⁿ lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których niez stwierdzono c progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierajązcej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem. W dwulekowym uˢ
schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali
ᵖ leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo dᵒ
leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego pemetreksedem oraz 3,5 nᵃ
dla placebo. W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ogółem a (23,4%) ukończyło ≥10 cykli leczenia pemetreksedem.
ⁱ
Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wyekⁿazano statystycznie istotne wydłużenie PFS l w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (N = 581, populacja analizowana niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miewsiᵒące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka = 0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p <0,00001). Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów
ᶻ potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej pᵒ
populacji (N = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,6 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,79o (95% CI = 0,65-0,95; p = 0,01192).
ᵍ Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem pemetreksedu, w badaniu JMEN nᵉ
obserwowano różnice skuteczności ż leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca. W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonwabᵃłonkowa (n= 430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,47;ᶻ 95% CI = 0,37-0,60; p = 0,00001. Mediana OS u pacjentów z niedrobnokomórkowym rbakᵉiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (Ny = 481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,3 miesiąca w grupie plzacebo (współczynnik ryzyka = 0,70; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Mediana c OS łącznie z okresem leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innenj nⁱiż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie z leczonej pemetreksedem i 13,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,71; 95%
CI = 0,56-0e,8ᶜ8; p = 0,002).
l t oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii
ᵂʸⁿⁱᵏᵏⁱ wskazują na brak przewagi leczenia pemetreksedem w porównaniu z placebo. pładskᵘonabłonkowej
Wo obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu.
Pʳ
JMEN: Krzywe Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej i czasu przeżycia całkowitego pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa leczonych pemetreksedem oraz pacjentów otrzymujących placebo:
Czas przeżycia bez progresji choroby Czas całkowitego przeżycia nowotworowej (PFS)
u t o Pemetreksed Pemetreksed
ʳ oᵇ
Prawdopodobieństwo PFS Prawdopodobieństwo przeżycia
dᵒ
e ⁱ
eⁿ
z c PFS (miesiące)
Czas przeżycia (mziesiące)
uˢ
PARAMOUNT
oᵖ
W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu 3 fazy z podwójnie ślepą d próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego
359),az
pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym produktem stosowanym łącznie z najlepszą n terapią wspomagającą (BSC, ang. best supportive care) (N = terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (N = 180) ua pacjentów z miejscowo i zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przenrzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej neiż w przeważającym stopniu l płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresoji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną. Spośródw 9ᵤ39 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną, 539 lozsowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetroeksed lub placebo. Spośród losowo przydzielonych p pacjentów u 44,9 % obserwowano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną, a u 51,9 % stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randogmᵒizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną przydzielenniᵉ
do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła 2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo aż pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skutecznośćw i bezpieczeństwo oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia z podtrzymującego pemetreksedem, wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej pemetreksed oraz 4 dla grupy otrzymującejb plᵉacebo. Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥ 6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem, co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada y łącznie co najmniej 1z0 cyklom leczenia pemetreksedem.
c i Osiągnięto pierwnszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie lzeczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (N = 472, niezależna analiza c populacji; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka = 0,64;
e 95% CI = l 0,51-0,81; p = 0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS. Mediana PFS pacjentów kᵗ
do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia u zpriaenrwdoszmeigzoowrzauntuyc phemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej poeᵈmetreksedem i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).
Pʳ
Podczas kontynuacji terapii pemetreksedem po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu z placebo (mediana 13,9 miesiąca vs. 11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI=0,64-0,96; p=0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej pemetreksed i 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost to follow-up). Obiektywne wyniki leczenia pemetreksedem były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali ECOG, fakt palenia lub niepalenia tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne u do uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS. Wskaźnik przeżyć rocznych ioᵗ dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w
ʳ grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z oᵇ zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniosła 16,9 miesiąca, a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (współczynnik ryzyka = 0,78; dᵒ
95% CI= 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej pemetreksed i 71,7% w grupie placebo. e i n PARAMOUNT: krzywe Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresjei choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) w przypadku leczeniza podtrzymującego c pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem w porównaniuz z placebo u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca o histologii innej niż w przeważajsąᶜʸᵐ stopniu płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji)
pᵘ
Czas przeżycia bez progresji choroby
nowotworowej (PFS)
Czasd caᵒłkowitego przeżycia (OS)
nᵃ
a i
eⁿ
Pemetreksed l Pemetreksed
wᵒ
Prawdopodobieństwo PFS ᶻ
pᵒ
Prawdopodob
ᵒ eᵍ
n PFS (miesiące) OS (miesiące) pemetreksedauż
w Profil bezpieczeństwa stosowanego w leczeniu podtrzymującym w badaniach JMEN i PARAMOUNT był podobnyz.
bᵉ
5.2 Farmakokinetyka
y złośliwyczh
Właściwości farmackoₑkinetyczne pemetreksedu w monoterapii oceniano u 426 pacjentów z różnymi i odmianami guzów litych. Wielkość dawki leku wahała się od 0,2 do 838 mg/m² pc. Lek n podawano we wzlewi dożylnym przez 10 minut. Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie równowagi dcynamicznej wynosi 9 L/m². Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z e białkami olsocza wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu zaburzeń czynności nerek na wiązatnie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w Lek jest wydalany głównie w moczu: w ciągu pierwszej doby po podaniu leku w moczu wątruobᵏie.
się od 70% do 90% dawki w postaci niezmienionej. Badania in vitro wskazują, że znajduje pemetreksed jest czynnie wydzielany przez OAT3 (transporter anionów organicznych). Całkowity oᵈ
klirens układowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z Pʳprawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) jest równy 3,5 godziny. Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19,3%. Całkowita ekspozycja organizmu na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zwiększają się proporcjonalnie do dawki leku. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same.
Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu. podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B₁₂ (domięśniowo).
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dᵒ Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom n raaesyąd breaagle i przez 9 miesięcy podawano lek w dożylnym bolusie, obserwowano szkodliwy wpływ j (zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetereⁿksed może zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano płodności samic. z c wz
Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chsromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro, ani w teście Amesa. In vivo teście mikrojądrowym pᵘ
u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu.
dᵒ
Nie badano działania rakotwórczego pemetreksedu.
nᵃ
6.1 Substancje pomocnicze
i
Mannitol (E421) w
Kwas solny (do dostosowania pH) z
Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH)
pᵒ
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
gᵒ
e Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem n Ringera do wstrzykiwań z mleczanami i roztworem Ringera do wstrzykiwań.
Nie wolno mieszać produktu lecznaicżzego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. w
6.3 Okres ważności
bᵉ
Zamknięta fiolka y
2 lata z
c Rozcieńczony ronztⁱwór do wlewu po rekonstytucji
z Wykazano,e żᶜe roztwory produktu Pemetrexed Sandoz po rekonstytucji zachowują trwałość chemiczną l i fizyczną przez 4 dni w temperaturze od 2°C do 8°C i przez 4 dni w temperaturze poniżej 25°C.
kᵗ
u roztwory do infuzji produktu Pemetrexed Sandoz zachowują trwałość chemiczną i fWizyykcazznaąnpor,z żeez 4 dni w temperaturze od 2°C do 8°C i przez 2 dni w temperaturze poniżej 25°C. omᵈikrobiologicznego
Z punktu widzenia produkt należy wykorzystać bezpośrednio po sporządzeniu.
Pʳ
Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Roztworu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że przygotowywano go w kontrolowanych warunkach aseptycznych.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
u Warunki przechowywania po rekonstytucji produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. oᵗ r 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
oᵇ
Pemetrexed Sandoz 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji
dᵒ Przezroczysta fiolka o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta gumowym korkiem z aluminiowym uszczelnieniem i wieczkiem typu flip-off, zawierająca 100 mg pemetrekseedu. Opakowanie zawiera jedną fiolkę z ochronną plastikową osłoną. nⁱ e Pemetrexed Sandoz 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infzuzji
c Przezroczysta fiolka o pojemności 50 ml z bezbarwnego szkła typu I, zamkniętza gumowym korkiem z aluminiowym uszczelnieniem i wieczkiem typu flip-off, zawierająca 500 msg pemetreksedu. Opakowanie zawiera jedną fiolkę z ochronną plastikową osłoną.
pᵘᵤ
Pemetrexed Sandoz 1000 mg proszek do sporządzania koncentratu roztwor do infuzji
dᵒ
Przezroczysta fiolka o pojemności 100 ml z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta gumowym korkiem a z aluminiowym uszczelnieniem i wieczkiem typu flip-off, zawierająca 1000 mg pemetreksedu.
n Opakowanie zawiera jedną fiolkę z ochronną, plastikową osłoną.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
-
Rekonstytucję roztworu pemetreksedu i dalsze roozcieńczanie roztworu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznychw. produktu z ₑⱼ
-
Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę fiolek Pemetrexed Sandoz, jaka będzie pᵒ
potrzebna. Każda fiolka zawiera nieco więc leku niż podano na opakowaniu, co ułatwia pobranie pożądanej objętości.
gᵒ
eozpuścić
- Pemetrexed Sandoz 100 mg
n Do rekonstytucji roztworu nalżeży r zawartość fiolki 100 mg w 4,2 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężaenoiuzt9w mórg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Przygotowany w ten sposwób r zawiera 25 mg/ml pemetreksedu.
z Pemetrexed Sandoz 500 mg
Do rekonstytucji robzᵉtworu należy rozpuścić zawartość fiolki 500 mg w 20 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykyiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Przygotowanyz w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu.
c i Pemetrexend Sandoz 1000 mg
z Do rekonstytucji roztworu należy rozpuścić zawartość fiolki 1000 mg w 40 ml roztworu chlorku c sodue do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących.
l w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu.
Prtzżydgąotowany
krzygotowany
u ᴷᵃ fiolkę należy łagodnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku.
P roztwór jest klarowny, od bezbarwnego do jasnożółtego (barwa nie wpływa na oᵈ jakość produktu). Wartość pH odtworzonego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Roztwór należy dalej rozcieńczyć.
Pʳ
-
Odpowiednią objętość roztworu pemetreksedu po rekonstytucji należy dalej rozcieńczyć do objętości 100 ml roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) bez substancji konserwujących lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) bez substancji konserwujących. Lek należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut.
-
Roztwory pemetreksedu do wlewów przygotowane w opisany powyżej sposób nie wykazują niezgodności z workami do wlewów i zestawami do przetoczeń, których wewnętrzna warstwa jest wykonana z polichlorku winylu i poliolefiny.
u t
- Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celuo wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się r widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać.
oᵇ
- Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego wykorzystania. W zsgzoedlkniiee dᵒ niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć z lokalnymi przepisami. e i n Środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku eₕ,
Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworopwezmycetre nkasleedżuy c zachować ostrożność podczas kontaktu z lekiem i przygotowywania roztworówz do wlewów. Zaleca się używanie rękawic. W przypadku zetknięcia się roztworus pemetreksedu ze skórą obszaruontaktu.
należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą k Pemetreksed nie oᵖ
powoduje tworzenia się pęcherzy. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do podania d pemetreksedu poza naczynie. Donoszono o nielicznych przypadkach podania pemetreksedu poza a naczynie, które nie zostały ocenione przez badaczy, jako poważne. W przypadku wynaczynienia n należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych a substancji niepowodujących powstawania pęcherzy.
ⁱ
eⁿ
7. Podmiot odpowiedzialny
w
oᶻ
Sandoz GmbH
p Biochemiestrasse 10
6250 Kundl o
Austria
ᵍ nᵉ
8. Numer pozwolenia
z EU/1/15/1037/002
EU/1/15/1037/003 bᵉ
y zNIA
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
z c Data wydaneia pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18.09.2015 r.
l Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19 sierpnia 2020 kᵗ
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Pʳ