Podmiot odpowiedzialny: Sandoz gmbh

Posaconazole Sandoz

Zawiesina doustna

Opakowania i refundacja

Dawka 40 mg/ml

DCPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 40 mg/ml
Opakowanie
1 butelka 105 ml	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Z posiłkiem

Zawiesinę dokładnie wstrząsnąć przed użyciem; u pacjentów nietolerujących pokarmu podawać po przyjęciu preparatu odżywczego.

Dorośli

Dorośli (≥18 lat): w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych 200 mg (5 ml) zawiesiny doustnej trzy razy na dobę, podczas posiłku lub bezpośrednio po nim. W kandydozie jamy ustnej i gardła: dawka nasycająca 200 mg (5 ml) raz na dobę w 1. dniu, następnie 100 mg (2,5 ml) raz na dobę przez 13 dni.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu zakażeń grzybiczych lub w opiece wspomagającej u pacjentów wysokiego ryzyka, u których posakonazol jest wskazany jako profilaktyka.

Brak zamienności między Posaconazole Sandoz 100 mg w postaci tabletek dojelitowych a produktem leczniczym Posaconazole Sandoz 40mg/ml w postaci zawiesiny doustnej Produkty lecznicze zawierające pozakonazol dostępne są również w innych postaciach farmaceutycznych i mocach, ale pod innymi nazwami handlowymi.

Posakonazol zawiesina doustna jest wskazany wyłącznie dla osób dorosłych (w wieku ≥18 lat). Zawiesiny posakonazolu nie należy stosować zamiennie z tabletkamize względu na różnice w częstości dawkowania, przyjmowania z jedzeniem i uzyskiwanego stężenia leku w osoczu. Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawkowania każdej z tych postaci farmaceutycznych.

Dawkowanie Pozakonazol dostępny jest również w postaci tabletek dojelitowych o mocy 100 mg. Tabletki dojelitowe Posaconazole Sandoz 100 mg zasadniczo zapewniają większe stężenie leku w osoczu niż Posaconazole Sandoz 40mg/ml w postaci zawiesiny doustnej, zarówno w warunkach odżywiania, jak i na czczo. Dlatego też tabletki są preferowanym preparatem w porównaniu z zawiesiną doustną w celu optymalizacji stężenia leku w osoczu

Zalecane dawki przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1 Zalecane dawki w zależności od wskazania dla dorosłych

Wskazanie	Dawka i czas trwania leczenia (patrz punkt 5.2)
Oporne na leczenie inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG, którzy nie tolerują leczenia pierwszego rzutu	200 mg (5 ml) cztery razy na dobę. Alternatywnie, pacjenci, którzy tolerują pokarm lub preparaty odżywcze, mogą przyjmować 400 mg (10 ml) dwa razy na dobę podczas posiłku lub bezpośrednio po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej.
Kandydoza jamy ustnej i gardła	W pierwszym dniu pojedyncza dawka nasycająca 200 mg (5 ml), następnie 100 mg (2,5 ml) raz na dobę przez 13 dni.
	W celu poprawy wchłaniania i zapewnienia odpowiedniej ekspozycji na pozakonazol, każdą dawkę produktu Posaconazole Sandoz (40 mg/ml) należy podawać w trakcie lub bezpośrednio po posiłku albo, w przypadku pacjentów, którzy nie tolerują pokarmu, po przyjęciu preparatu odżywczego.
Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym	200 mg (5 ml) trzy razy na dobę. W celu poprawy wchłaniania i zapewnienia odpowiedniej ekspozycji na pozakonazol, każdą dawkę produktu Posaconazole Sandoz (40 mg/ml) należy podawać w trakcie lub bezpośrednio po posiłku albo, w przypadku pacjentów, którzy nie tolerują pokarmu, po przyjęciu preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia zależy od ustąpienia neutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym zapobiegawcze stosowanie produktu Posaconazole Sandoz należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po zwiększeniu liczby neutrofilów do wartości powyżej 500 komórek na mm3.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę pozakonazolu nie jest spodziewany i nie zaleca się modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Ograniczone dane dotyczące wpływu zaburzeń czynności wątroby (w tym przewlekłej choroby wątroby klasy C w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę pozakonazolu wskazują na zwiększenie stężenia pozakonazolu w osoczu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, ale nie sugerują konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaleca się zachowanie ostrożności ze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji na lek.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pozakonazolu w postacizawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Posaconazole Sandoz u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dostępne obecnie dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. W populacji pediatrycznej dostępne są tabletki dojelitowe Posaconazole Sandoz 100 mg.

Sposób podawania Podanie doustne. Zawiesinę dokładnie wstrząsnąć przed użyciem.

Nadwrażliwość Nie ma danych dotyczących nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem a innymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi. Należy zachować ostrożność przepisując pozakonazol pacjentom z nadwrażliwością na inne azolowe leki przeciwgrzybicze.

Szkodliwy wpływ na wątrobę Podczas stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje dotyczące wątroby (np. lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej i (lub) objawy kliniczne zapalenia wątroby). Zwiększenie wartości wyników badań czynności wątroby jest na ogół odwracalne po zakończeniu leczenia, a w niektórych przypadkach wyniki powracały do normy bez przerwania leczenia. Rzadko zgłaszano poważniejsze reakcje dotyczące wątroby, które prowadziły do zgonu. Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne oraz możliwość zwiększenia stężenia pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Monitorowanie czynności wątroby Na początku i w trakcie leczenia pozakonazolem należy kontrolować czynność wątroby. Jeśli wyniki badań czynności wątroby podczas leczenia pozakonazolem staną się nieprawidłowe, należy rutynowo kontrolować, czy u pacjenta nie występują oznaki poważniejszego uszkodzenia wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjną ocenę czynności wątroby (zwłaszcza badania czynności wątroby i stężenie bilirubiny). U pacjentów, u których kliniczne przedmiotowe i podmiotowe objawy odpowiadają rozwojowi choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie stosowania pozakonazolu.

Wydłużenie odstępu QTc Stosowanie niektórych azolowych leków przeciwgrzybiczych wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. Pozakonazolu nie wolno podawać z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i wydłużają odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występują warunki sprzyjające arytmii, takie jak:

wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc
kardiomiopatia, zwłaszcza w przebiegu niewydolności serca
bradykardia zatokowa
objawowe zaburzenia rytmu serca
jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QTc (inne niż wymienione w punkcie 4.3). Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pozakonazolem należy kontrolować i w razie konieczności wyrównać zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza obejmujące stężenie potasu, magnezu lub wapnia.

Interakcje z innymi lekami Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4 i powinien być stosowany w trakcie leczenia innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi z udziałem CYP3A4 tylko w szczególnych okolicznościach (patrz punkt 4.5).

Midazolam i inne benzodiazepiny Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (np. midazolamu, triazolamu, alprazolamu) należy rozważać tylko w razie bezwzględnej konieczności ze względu na ryzyko przedłużonej sedacji i niewydolności oddechowej. Należy uwzględnić dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Toksyczność winkrystyny Jednoczesne stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, z winkrystyną wiązało się z wystąpieniem neurotoksyczności i innych poważnych działań niepożądanych, w tym napadów drgawek, neuropatii obwodowej, zespołu nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego i porażennej niedrożności jelit. Stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, należy ograniczyć do tych pacjentów otrzymujących alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, u których nie można zastosować innego leczenia (patrz punkt 4.5).

Toksyczność wenetoklaksu Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym posakonazolu, z substratem CYP3A4 - wenetoklaksem, może zwiększać toksyczność wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu lizy guza (TLS) i neutropenii (patrz punkty 4.3 i 4.5). Szczegółowe wytyczne znajdują się w ChPL wenetoklaksu.

Leki przeciwbakteryjne pochodne ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), flukloksacylina, niektóre leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon), efawirenz i cymetydyna Ze względu na możliwość znacznego zmniejszenia stężenia pozakonazolu należy unikać jednoczesnego stosowania z wymienionymi lekami, chyba że korzyść z leczenia dla pacjenta przewyższa ryzyko (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego Ograniczona jest liczba danych farmakokinetycznych uzyskanych od pacjentów z poważnymi zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego (takimi jak ciężka biegunka). U pacjentów z ciężką biegunką lub wymiotami należy uważnie kontrolować, czy nie występują objawy zakażeń grzybiczych z przełamania.

Reakcja nadwrażliwości na światło Pozakonazol może powodować zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości na światło. Należy zalecić pacjentom, aby unikali ekspozycji na słońce podczas leczenia bez odpowiedniej ochrony, takiej jak odzież ochronna i krem przeciwsłoneczny o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (ang. SPF, Sun Protection Factor).

Produkt Posaconazole Sandoz zawiera glukozę, benzoesan sodu, kwas benzoesowy, glikol propylenowy i sód.

Produkt Posaconazole Sandoz zawiera glukozę Ten produkt leczniczy zawiera 608,3 mg glukozy w 5 ml zawiesiny. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt Posaconazole Sandoz zawiera sodu benzoesan i kwas benzoesowy Ten produkt leczniczy zawiera 10 mg sodu benzoesanu i 0,033 mg kwasu benzoesowego w 5 ml. Zwiększona bilirubinemia występująca w następstwie wypierania z albuminy może zwiększać ryzyko żółtaczki u noworodków, która może rozwinąć się w żółtaczkę jąder podkorowych mózgu (złogi niesprzężonej bilirubiny w tkance mózgowej).

Produkt Posaconazole Sandoz zawiera glikol propylenowy Ten produkt leczniczy zawiera 22,5 mg glikolu propylenowego w 5 ml. Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków.

Produkt Posaconazole Sandoz zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania (na 5 ml), to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na pozakonazol Pozakonazol jest metabolizowany w procesie glukuronidacji z udziałem UDP-glukuronylotransferazy (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez glikoproteinę p (P-gp). Dlatego inhibitory tych procesów eliminacji (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna) lub ich induktory (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe) mogą, odpowiednio, zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu.

Ryfabutyna Ryfabutyna (w dawce 300 mg raz na dobę) zmniejszała wartość Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu) pozakonazolu odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko. Patrz również niżej informacje dotyczące wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu.

Flukloksacylina Flukloksacylina (induktor CYP450) może zmniejszać stężenia pozakonazolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i flukloksacyliny, chyba że korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4).

Efawirenz Efawirenz (w dawce 400 mg raz na dobę) zmniejszał wartość Cmax i AUC pozakonazolu odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko.

Fosamprenawir Połączenie fosamprenawiru z pozakonazolem może spowodować zmniejszenie stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania. Fosamprenawir podawany w wielokrotnej dawce (700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodował zmniejszenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu podawanego w zawiesinie doustnej (w dawce 200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%. Wpływ pozakonazolu na stężenie jednocześnie podawanego fosamprenawiru z rytonawirem jest nieznany.

Fenytoina Fenytoina (w dawce 200 mg raz na dobę) powodowała zmniejszenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko.

Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej Cymetydyna (400 mg dwa razy na dobę) powodowała zmniejszenie o 39% stężenia w osoczu jednocześnie podawanego pozakonazolu (Cmax i AUC) w wyniku zmniejszonego wchłaniania, prawdopodobnie na skutek zmniejszenia wydzielania soku żołądkowego. Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i antagonistów receptora H2. Podobnie, wartości Cmax i AUC zmniejszały się o odpowiednio 46% i 32% w przypadku podawania 400 mg pozakonazolu z ezomeprazolem (40 mg na dobę) w porównaniu z wartościami tych wskaźników po podaniu samego pozakonazolu (400 mg). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i inhibitorów pompy protonowej.

Pokarm Pokarm zwiększa znacząco wchłanianie pozakonazolu (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Pozakonazol może znacząco zwiększyć ekspozycję na jednocześnie stosowane substraty CYP3A4 (przykładem jest opisany niżej wpływ na takrolimus, syrolimus, atazanawir i midazolam). Wskazana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i podawanych dożylnie substratów CYP3A4. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol stosowany jest razem z doustnie podawanym substratem CYP3A4, którego zwiększenie stężenia w osoczu może spowodować niemożliwe do zaakceptowania działania niepożądane, należy uważnie monitorować stężenie takiego substratu w osoczu i (lub) kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane, a w razie konieczności należy dostosować dawkę. Przeprowadzono kilka badań interakcji, w których ekspozycja na pozakonazol u zdrowych ochotników była większa niż u pacjentów otrzymujących taką samą dawkę. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco mniejszy niż u zdrowych ochotników i może różnić się u poszczególnych pacjentów ze względu na istniejącą u nich zmienność ekspozycji na pozakonazol. Różny także może być wpływ pozakonazolu na stężenie jednocześnie podawanych substratów CYP3A4 w osoczu u każdego pacjenta, chyba że pozakonazol podawany jest w ściśle wystandaryzowany sposób z posiłkiem, biorąc pod uwagę duży wpływ pokarmu na stężenie pozakonazolu (patrz punkt 5.2).

Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny ze względu na możliwość zwiększenia ich stężenia w osoczu, prowadzącego do wydłużenia odstępu QTc i w rzadkich przypadkach zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes (patrz punkt 4.3).

Alkaloidy sporyszu Pozakonazol może zwiększyć stężenie w osoczu alkaloidów sporyszu (ergotaminy i dihydroergotaminy), co może prowadzić do zatrucia sporyszem. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Inhibitory reduktazy HMG-CoA metabolizowane z udziałem CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna, i atorwastatyna) Pozakonazol może znacząco zwiększyć stężenie w osoczu inhibitorów reduktazy HMG-CoA metabolizowanych przez CYP3A4. Inhibitory reduktazy HMG-CoA należy odstawić na czas leczenia pozakonazolem, gdyż ich zwiększone stężenia wiązały się z rozwojem rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). Alkaloidy barwinka Większość alkaloidów barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) to substraty CYP3A4. Jednoczesne stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, z winkrystyną wiązało się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może zwiększyć stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może spowodować toksyczne działanie na układ nerwowy i inne poważne reakcje niepożądane. Dlatego podawanie azolowych leków przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, należy ograniczyć do tych pacjentów otrzymujących alkaloidy barwinka (w tym winkrystynę), u których nie można zastosować innego leczenia przeciwgrzybiczego.

Ryfabutyna Pozakonazol zwiększa wartości Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Nie należy stosować jednocześnie pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko (patrz także wyżej na informacje dotyczące wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). Jeśli oba leki podawane są jednocześnie, zaleca się uważne kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększonym stężeniem ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka).

Syrolimus Pozakonazol w zawiesinie doustnej podawany w wielokrotnej dawce (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększał u zdrowych osób wartość Cmax i AUC syrolimusu (w pojedynczej dawce 2 mg) średnio, odpowiednio 6,7- i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5). Wpływ pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znany, ale może być różny ze względu na zmienną ekspozycję u pacjentów.

Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z syrolimusem nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, na początku leczenia pozakonazolem zaleca się znaczne zmniejszenie dawki syrolimusu oraz bardzo częste kontrolowanie jego minimalnego stężenia w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać po rozpoczęciu stosowania pozakonazolu, w trakcie i po zakończeniu leczenia skojarzonego, a dawkę syrolimusu należy odpowiednio dostosowywać. Należy zauważyć, że podczas jednoczesnego stosowania syrolimusu i pozakonazolu zmienia się zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu a wartością AUC. W wyniku tego minimalne stężenia syrolimusu, które zmniejszają się w zwykłym zakresie terapeutycznym, mogą osiągnąć wartości subterapeutyczne. Dlatego należy dążyć do uzyskania minimalnych stężeń syrolimusu z górnego zakresu terapeutycznego oraz zwracać szczególną uwagę na kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe, wskaźniki laboratoryjne i biopsje tkanek.

Cyklosporyna U pacjentów po przeszczepieniu serca otrzymujących stałe dawki cyklosporyny pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawce 200 mg raz na dobę zwiększał stężenie cyklosporyny, co wymagało zmniejszenia jej dawki. W trakcie badań klinicznych dotyczących skuteczności zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia cyklosporyny będącego przyczyną poważnych działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności oraz jeden zakończony zgonem przypadek leukoencefalopatii. Na początku stosowania pozakonazolu u pacjentów otrzymujących cyklosporynę należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około 3/4 obecnej dawki). Podczas jednoczesnego stosowania należy uważnie kontrolować stężenie cyklosporyny, a po zakończeniu leczenia pozakonazolem dawkę cyklosporyny należy dostosować, jeśli to konieczne.

Takrolimus Pozakonazol zwiększał wartość Cmax i AUC takrolimusu (w pojedynczej dawce 0,05 mg/kg mc.) odpowiednio o 121% i 358%. W trakcie badań klinicznych dotyczących skuteczności zgłaszano klinicznie istotne interakcje wymagające hospitalizacji i (lub) odstawienia pozakonazolu. Na początku stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około 1/3 obecnej dawki). Podczas jednoczesnego stosowania należy uważnie kontrolować stężenie takrolimusu, a po zakończeniu leczenia pozakonazolem dawkę takrolimusu należy dostosować, jeśli to konieczne.

Inhibitory proteazy HIV Inhibitory proteazy HIV są substratami CYP3A4, dlatego spodziewane jest zwiększenie przez pozakonazol stężenia tych leków przeciwretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu w zawiesinie doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg raz na dobę) przez 7 dni powodowało u zdrowych osób średnie zwiększenie wartości Cmax i AUC atazanawiru odpowiednio 2,6- i 3,7-krotne (zakres 1,2 do 26). Jednoczesne stosowanie pozakonazolu w zawiesinie doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) przez 7 dni powodowało u zdrowych osób średnie zwiększenie wartości Cmax i AUC atazanawiru odpowiednio 1,5- i 2,5-krotne (zakres 0,9 do 4,1). Dodanie pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem z rytonawirem wiązało się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste kontrolowanie działań niepożądanych i objawów toksyczności leków przeciwretrowirusowych, które są substratami CYP3A4.

Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane z udziałem CYP3A4 W badaniu z udziałem zdrowych ochotników pozakonazol w zawiesinie doustnej (200 mg raz na dobę przez 10 dni) zwiększał o 83% ekspozycję (AUC) na dożylnie podawany midazolam (0,05 mg/kg mc.). W innym badaniu pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawkach wielokrotnych (200 mg raz na dobę przez 7 dni) powodował średnie zwiększenie wartości Cmax i AUC dożylnie podawanego midazolamu (w pojedynczej dawce 0,4 mg) odpowiednio 1,3- i 4,6-krotne (zakres od 1,7 do 6,4), zaś pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zwiększał wartość tych parametrów 1,6 i 6,2-krotnie (zakres od 1,6 do 7,6). Pozakonazol w obu dawkach powodował odpowiednio 2,2- i 4,5-krotne zwiększenie Cmax i AUC doustnie podanego midazolamu (w pojedynczej dawce doustnej 2 mg). Ponadto pozakonazol w zawiesinie doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni końcowy okres półtrwania jednocześnie podawanego midazolamu z około 3-4 godzin do 8-10 godzin.

Ze względu na ryzyko przedłużonej sedacji zaleca się rozważenie dostosowania dawki, jeśli pozakonazol podawany jest jednocześnie z jakąkolwiek benzodiazepiną metabolizowaną przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam) (patrz punkt 4.4).

Leki z grupy antagonistów wapnia metabolizowane z udziałem CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nisoldypina) Podczas jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste kontrolowanie działań niepożądanych i objawów toksyczności antagonistów wapnia. Może być konieczne dostosowanie dawki antagonistów wapnia.

Digoksyna Podawanie innych azolowych leków przeciwgrzybiczych powodowało zwiększenie stężenia digoksyny. Pozakonazol może zwiększyć stężenie digoksyny w osoczu, dlatego konieczne jest kontrolowanie jej wartości na początku lub po zakończeniu leczenia pozakonazolem.

Pochodne sulfonylomocznika Jednoczesne stosowanie glipizydu i pozakonazolu powodowało u niektórych zdrowych osób zmniejszenie stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy.

Kwas all-trans-retynowy (ang. ATRA, all-trans retinoic acid) lub tretynoina ATRA jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe CYP450, a w szczególności CYP3A4. Jego jednoczesne podawanie z pozakonazolem, który jest silnie działającym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy, a w razie potrzeby należy rozważyć stosowną modyfikację dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w ciągu następnych dni po leczeniu.

Wenetoklaks W porównaniu z wenetoklaksem w dawce 400 mg podawanym samodzielnie, jednoczesne podawanie 300 mg posakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawkach 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, zwiększyło Cmax wenetoklaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC odpowiednio 1,9-krotnie i 2,4-krotnie (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zapoznać się z ChPL wenetoklaksu.

Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej pochodzą od >2400 pacjentów i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych oraz z okresu po wprowadzeniu pozakonazolu do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych poważnych działań niepożądanych związanych z leczeniem należały nudności, wymioty, biegunka, gorączka i zwiększenie stężenia bilirubiny.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością, według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2 Działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością, zagłaszane w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu*

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	neutropenia
Niezbyt często	małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony
Rzadko	zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotok
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	reakcja alergiczna
Rzadko	reakcja nadwrażliwości
Zaburzenia endokrynologiczne
Rzadko	niewydolność nadnerczy, zmniejszenie stężenia gonadotropiny we krwi, pseudoaldosteronizm
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często	zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, hipokaliemia, hipomagnezemia
Niezbyt często	hiperglikemia, hipoglikemia
Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często	nietypowe sny, stan splątania, zaburzenia snu
Rzadko	zaburzenia psychotyczne, depresja
Zaburzenia układu nerwowego
Często	parestezja, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia smaku
Niezbyt często	drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenie, afazja, bezsenność
Rzadko	udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie
Zaburzenia oka
Niezbyt często	niewyraźne widzenie, fotofobia, zmniejszona ostrość wzroku
Rzadko	podwójne widzenie, mroczki
Zaburzenia ucha i błędnika
Rzadko	zaburzenia słuchu
Zaburzenia serca
Niezbyt często	zespół długiego odstępu QT§, nieprawidłowy zapis EKG§, kołatanie serca,
	bradykardia, skurcze dodatkowe nadkomorowe, tachykardia
Rzadko	zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy,
	zatrzymanie krążenia i oddychania, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe
Często	nadciśnienie tętnicze
Niezbyt często	niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych
Rzadko	zator płucny, zakrzepica żył głębokich
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często	kaszel, krwawienie z nosa, czkawka, przekrwienie błony śluzowej nosa, ból opłucnowy, przyspieszony oddech
Rzadko	nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, nieinfekcyjne zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	nudności
Często	wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość błony śluzowej jamy
	ustnej, wzdęcia, zaparcie, dyskomfort dotyczący odbytu
Niezbyt często	zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelita, odczucie dyskomfortu w nadbrzuszu, odbijanie się, żołądkowo-przełykowa choroba refluksowa, obrzęk jamy ustnej
Rzadko	Krwotok z przewodu pokarmowego, ileus
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	zwiększone wyniki badań czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona
	aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGT)
Niezbyt często	uszkodzenie komórek wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, zastój żółci, toksyczne uszkodzenie wątroby, nieprawidłowa czynność wątroby
Rzadko	niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby
	i śledziony, tkliwość uciskowa wątroby, asteriksje
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	wysypka, świąd
Niezbyt często	owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, plamica
Rzadko	zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa
Częstość nieznana	Reakcja nadwrażliwości na światło§
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból w kończynie
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
Rzadko	nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często	zaburzenia miesiączkowania
Rzadko	ból piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	gorączka, osłabienie, wyczerpanie
Niezbyt często	obrzęk, ból, dreszcze, złe samopoczucie, odczucie dyskomfortu w klatce
	piersiowej, nietolerancja leku, odczucie roztrzęsienia, zapalenie błon śluzowych
Rzadko	obrzęk języka, obrzęk twarzy
Badania diagnostyczne
Niezbyt często	zmienione stężenie leku, zmniejszone stężenie fosforu we krwi, nieprawidłowy wynik badania radiologicznego klatki piersiowej

Na podstawie działań niepożądanych obserwowanych po zastosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych i koncentratu roztworu do infuzji.

§ Patrz punkt 4.4.

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W okresie po wprowadzeniu pozakonazolu w zawiesinie doustnej do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby zakończonego zgonem (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu. Kod ATC: J02AC04

Mechanizm działania Pozakonazol hamuje aktywność 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), która katalizuje zasadniczy etap biosyntezy ergosterolu.

Mikrobiologia W warunkach in vitro wykazano aktywność pozakonazolu wobec następujących drobnoustrojów: grzyby z rodzaju kropidlaków (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), drożdżaki (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi oraz gatunki Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne wskazują, że pozakonazol jest aktywny wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, ale liczba aktualnych danych klinicznych jest zbyt ograniczona, aby umożliwić ocenę skuteczności pozakonazolu wobec tych patogenów. Dostępne są następujące dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane. W badaniu nadzorczym obejmującym > 3000 klinicznych izolatów pleśni z lat 2010-2018 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (MIC) in vitro: Mucorales spp (n=81) w wysokości 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) w wysokości 2 mg/L; Exophiala dermatiditis (n=15) w wysokości 0,5 mg/L oraz Purpureocillium lilacinum (n=21) w wysokości 1 mg/L.

Oporność Rozpoznano wyizolowane w warunkach klinicznych szczepy drobnoustrojów ze zmniejszoną wrażliwością na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w docelowym białku, CYP51

Epidemiologiczne wartości graniczne (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) dla kropidlaka Z zastosowaniem metod Europejskiego Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) określono wartości ECOFF dla pozakonazolu, które pozwalają odróżnić populacje szczepów dzikich od izolatów z nabytą opornością.

Wartości ECOFF wg EUCAST: € Aspergillus flavus: 0,5 mg/l € Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l € Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l € Aspergillus niger: 0,5 mg/l € Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Obecnie dostępne dane są niewystarczające do określenia klinicznych wartości granicznych dla grzybów z rodzaju kropidlaków. Wartości ECOFF nie są tożsame z klinicznymi wartościami granicznymi.

Stężenia graniczne Wartości MIC dla pozakonazolu wg EUCAST [wrażliwe (S); oporne (R)]: € Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l € Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l € Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l € Candida dubliniensis: S ≤0.06 mg/L, R > 0.06 mg/L €

Obecnie dostępne dane są niewystarczające do określenia klinicznych wartości granicznych dla innych gatunków Candida.

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi Skojarzone leczenie przeciwgrzybicze nie powinno zmniejszać skuteczności ani pozakonazolu, ani innych leków, ale nie ma obecnie dowodów klinicznych na dodatkowe korzyści z leczenia skojarzonego.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) Obserwowano korelację między stosunkiem całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy do wartości MIC (AUC/MIC) a skutecznością kliniczną. Krytyczna wartość tego stosunku u pacjentów z zakażeniem grzybami z rodzaju Aspergillus wynosiła ~200. U tych pacjentów szczególnie istotne jest uzyskanie maksymalnego stężenia pozakonazolu w osoczu (patrz informacje dotyczące zaleconego dawkowania oraz wpływu pokarmu na wchłanianie w punktach 4.2 i 5.2).

Doświadczenie kliniczne

Podsumowanie wyników badań z zastosowaniem pozakonazolu w zawiesinie doustnej

Aspergiloza inwazyjna W nieporównawczym badaniu (badanie 0041) oceniano skuteczność pozakonazolu w zawiesinie doustnej (800 mg na dobę w dawkach podzielonych) stosowanego w terapii ratunkowej u pacjentów z inwazyjną aspergillozą oporną na amfoterycynę B (również w postaci liposomalnej) lub itrakonazol, lub u pacjentów, którzy nie tolerowali tych produktów leczniczych. Wyniki kliniczne porównywano z danymi od zewnętrznej grupy kontrolnej, zebranymi w retrospektywnym przeglądzie dokumentacji medycznej. Zewnętrzną grupę kontrolną stanowiło 86 pacjentów poddanych dostępnemu leczeniu (jak wyżej), w większości w tym samym czasie i w tych samych miejscach, co pacjenci leczeni pozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy uznano za oporne na wcześniejszą terapię zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w grupie kontrolnej (79%).

Jak przedstawiono w tabeli 3, skuteczną odpowiedź (całkowite lub częściowe ustąpienie zakażenia) na koniec leczenia obserwowano u 42% pacjentów leczonych pozakonazolem i u 26% pacjentów z zewnętrznej grupy kontrolnej. Wszelkie porównania z danymi od zewnętrznej grupy kontrolnej należy oceniać ostrożnie, gdyż opisane badanie nie było prospektywne, randomizowane i kontrolowane.

Tabela 3 Całkowita skuteczność pozakonazolu w zawiesinie doustnej na zakończenie leczenia aspergilozy inwazyjnej - porównanie z zewnętrzną grupą kontrolną

	Pozakonazol w zawiesinie doustnej	Zewnętrzna grupa kontrolna
Ogólna odpowiedź na leczenie	45/107 (42%)	22/86 (26%)
Powodzenie leczenia według gatunku grzyba Wszystkie potwierdzone mikologicznie gatunki Aspergillus spp.1	34/76 (45%)	19/74 (26%)
A. fumigatus	12/29 (41%)	12/34 (35%)
A. flavus	10/19 (53%)	3/16 (19%)
A. terreus	4/14 (29%)	2/13 (15%)
A. niger	3/5 (60%)	2/7 (29%)

1 W tym inne rzadziej występujące gatunki lub gatunki nieznane.

Fusarium spp. Jedenastu z 24 pacjentów z potwierdzoną lub prawdopodobną fuzariozą leczono skutecznie pozakonazolem w zawiesinie doustnej w dobowej dawce 800 mg podawanej w dawkach podzielonych przez średnio (mediana) 124 dni, ale nie dłużej niż przez 212 dni. Z 18 pacjentów nietolerujących amfoterycyny B lub itrakonazolu albo z zakażeniem opornym na te produkty lecznicze, 7 uznano za reagujących na leczenie.

Chromoblastomikoza/grzybniak Dziewięciu z 11 pacjentów leczono skutecznie pozakonazolem w zawiesinie doustnej w dobowej dawce 800 mg podawanej w dawkach podzielonych przez średnio (mediana) 268 dni, ale nie dłużej niż przez 377 dni. U 5 z tych pacjentów stwierdzono chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, a u 4 grzybniaka wywołanego głównie przez grzyby z rodzaju Madurella.

Kokcydioidomikoza Jedenastu z 16 pacjentów leczono skutecznie (całkowite lub częściowe ustąpienie pod koniec leczenia występujących na początku objawów przedmiotowych i podmiotowych) pozakonazolem w zawiesinie doustnej w dobowej dawce 800 mg podawanej w dawkach podzielonych przez średnio (mediana) 296 dni, ale nie dłużej niż przez 460 dni.

Leczenie kandydozy jamy ustnej i gardła wrażliwej na azolowe leki przeciwgrzybicze Zakończono randomizowane, zaślepione dla oceniającego, kontrolowane badanie u pacjentów z zakażeniem HIV i wrażliwą na azolowe leki przeciwgrzybicze kandydozą jamy ustnej i gardła (u większości pacjentów wyizolowano przed rozpoczęciem leczenia drożdżaki C. albicans). Główną zmienną oceny skuteczności był współczynnik powodzenia (określany jako wyleczenie lub poprawa) po 14 dniach leczenia. Pacjentom podawano pozakonazol lub flukonazol w zawiesinie doustnej (oba produkty lecznicze podawano według schematu: 100 mg dwa razy na dobę w 1. dniu, następnie 100 mg raz na dobę przez 13 dni).

Współczynniki odpowiedzi klinicznej w powyższym badaniu przedstawiono niżej w tabeli 4. Wykazano, że pozakonazol nie był gorszy od flukonazolu w odniesieniu do współczynników powodzenia leczenia w 14. dniu oraz po 4 tygodniach od zakończenia terapii.

Tabela 4 Współczynniki powodzenia w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła

Punkt ko	ńcowy	Pozakonazol	Flukonazol
Współczynnik powodzenia w 14. dniu		91,7% (155/169)	92,5% (148/160)
Współczynniki powodzenia po 4 tygodniach od zakończenia leczenia		68,5% (98/143)	61,8% (84/136)

Współczynnik powodzenia definiowano jako iloczyn liczby przypadków, w których uzyskano odpowiedź kliniczną (wyleczenie lub poprawę) i całkowitej liczby przypadków możliwych do analizy.

Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym (Badania 316 i 1899) Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane badania dotyczące zapobiegawczego stosowania pozakonazolu u pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

W randomizowanym badaniu 316 z podwójnie ślepą próbą porównywano pozakonazol w zawiesinie doustnej (200 mg trzy razy na dobę) i flukonazol w kapsułkach (400 mg raz na dobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych, z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GVHD). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była obecność w 16. tygodniu od randomizacji udokumentowanych lub prawdopodobnych inwazyjnych zakażeń grzybiczych, co określał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, dla których badanie było zaślepione. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym było wystąpienie udokumentowanych lub prawdopodobnych inwazyjnych zakażeń grzybiczych w trakcie leczenia (czas od podania pierwszej do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni). U większości (377/600; [63%]) uczestników stwierdzono na początku badania GVHD w postaci ostrej (stopnia 2. lub 3.) lub przewlekłej zaawansowanej (195/600; [32,5%]). Średni czas leczenia w grupie otrzymującej pozakonazol wynosił 80 dni, a w grupie otrzymującej flukonazol 77 dni.

W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899 porównywano pozakonazol w zawiesinie doustnej (200 mg trzy razy na dobę) i flukonazol w zawiesinie (400 mg raz na dobę) lub itrakonazol w roztworze doustnym (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią poddawanych cytotoksycznej chemioterapii z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było wystąpienie w trakcie leczenia udokumentowanych lub prawdopodobnych inwazyjnych zakażeń grzybiczych, co określał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, dla których badanie było zaślepione. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była obecność udokumentowanych lub prawdopodobnych inwazyjnych zakażeń grzybiczych po 100 dniach od randomizacji. Najczęściej stwierdzaną chorobą podstawową była noworozpoznana ostra białaczka szpikowa (435/602; [72%]). Średni czas leczenia w grupie otrzymującej pozakonazol wynosił 29 dni, a w grupie otrzymującej flukonazol lub itrakonazol 25 dni.

W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza. Wyniki obu badań przedstawiono w tabelach 5 i 6. U pacjentów otrzymujących zapobiegawczo pozakonazol wystąpiło mniej zakażeń grzybami z rodzaju Aspergillus z przełamania niż u pacjentów z grup kontrolnych.

Tabela 5 Wyniki badań klinicznych dotyczących zapobiegania inwazyjnym zakażeniom grzybiczym

Badanie	Pozakonazol w zawiesinie doustnej	Grupa kontrolnaa	Wartość p
Odsetek (%) pacjentów z udokumentowanym/prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym
W trakcie leczeniab
1899d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
W ustalonym czasiec

1899d	14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031
316d	16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol a FLU/ITZ (1899); FLU (316) b W badaniu 1899: był to okres od randomizacji do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego plus 7 dni, a w badaniu 316 był to okres od pierwszej do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego plus 7 dni. c W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do 100 dni po randomizacji, a w badaniu 316 był to okres od rozpoczęcia badania do 111 dni od rozpoczęcia badania. d Wszyscy pacjenci poddani randomizacji e Wszyscy pacjenci leczeni

Tabela 6 Wyniki badań klinicznych dotyczących zapobiegania inwazyjnym zakażeniom grzybiczym

Badanie	Pozakonazol w zawiesinie doustnej	Grupa kontrolnaa
Odsetek (%) pacjentów z udokumentowaną/prawdopodobną aspergilozą
W trakcie leczeniab
1899d	2/304 (1)	20/298 (7)
316e	3/291 (1)	17/288 (6)
W ustalonym czasie		c
1899d	4/304 (1)	26/298 (9)
316d	7/301 (2)	21/299 (7)

W badaniu 1899 zaobserwowano znaczące zmniejszenie śmiertelności z dowolnej przyczyny w grupie pozakonazolu [POS 49/304 (16%) w porównaniu z grupą FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0.048]. Estymaty Kaplana-Meiera wskazują, że prawdopodobieństwo przeżycia do 100 dni od randomizacji było większe u pacjentów leczonych pozakonazolem. Korzystne dane dotyczące przeżywalności wykazano, gdy analiza uwzględniała zgony ze wszystkich przyczyn (p= 0,0354) oraz zgony z powodu inwazyjnych zakażeń grzybiczych (p = 0,0209).

W badaniu 316 śmiertelność ogólna była podobna (POS, 25%; FLU, 28%), ale odsetek zgonów z powodu inwazyjnych zakażeń grzybiczych był znacznie mniejszy w grupie otrzymującej pozakonazol (4/301) niż w grupie leczonej FLU (12/299; p= 0,0413).

Dzieci i młodzież Nie możemy zalecić żadnej dawki pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce w populacji pediatrycznej

Ocena EKG U 173 zdrowych ochotników i ochotniczek w wieku od 18 do 85 lat wykonywano w okresie 12 godzin wielokrotne, dostosowane pod względem czasu badania EKG przed podaniem oraz w trakcie stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej (400 mg dwa razy na dobę razem z posiłkiem z dużą zawartością tłuszczu). Nie stwierdzono, aby pozakonazol powodował istotne klinicznie zmiany średniej długości odstępu QTc (odstęp QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościami początkowymi.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Mediana czasu do uzyskania maksymalnego stężenia pozakonazolu przyjętego po posiłku wynosi 3 godziny. Farmakokinetyka pozakonazolu przyjętego z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu jest liniowa zarówno po podaniu jednorazowej dawki, jak i wielokrotnych dawek do 800 mg. U pacjentów oraz u zdrowych ochotników dawki dobowe powyżej 800 mg nie powodowały dalszego zwiększenia ekspozycji. Wartość AUC w przypadku przyjęcia pozakonazolu na czczo zwiększała się mniej niż proporcjonalnie do dawek powyżej 200 mg. U zdrowych ochotników będących na czczo wykazano, że podział całkowitej dawki dobowej (800 mg) na 4 dawki po 200 mg powoduje 2,6-krotne zwiększenie ekspozycji na pozakonazol w porównaniu z podawaniem dawki 400 mg dwa razy na dobę.

Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym u zdrowych osób W przypadku, gdy pozakonazol w dawce 400 mg raz na dobę przyjmowany był podczas lub bezpośrednio po posiłku z dużą zawartością tłuszczu (~ 50 gramów tłuszczu), wchłanianie pozakonazolu było znacząco większe niż po podaniu przed posiłkiem. Wartości Cmax i AUC zwiększały się odpowiednio o około 330% i 360%. W porównaniu z przyjęciem pozakonazolu na czczo, wartość AUC pozakonazolu jest 4-krotnie większa, jeśli podawany jest z posiłkiem z dużą zawartością tłuszczu (~ 50 gramów tłuszczu) i około 2,6-krotnie większa gdy podawany jest z posiłkiem beztłuszczowym lub z preparatem odżywczym (14 gramów tłuszczu) (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Dystrybucja Pozakonazol jest powoli wchłaniany i powoli eliminowany. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 1774 l, a wiązanie z białkami, głównie z albuminą, wynosi >98%.

Metabolizm We krwi nie stwierdza się żadnych głównych metabolitów pozakonazolu, a wpływ inhibitorów enzymów układu cytochromu P450 (CYP) na jego stężenie jest mało prawdopodobny. Spośród krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe pozakonazolu, a w mniejszej ilości są to metabolity po procesie utlenienia (z udziałem enzymów CYP450). Metabolity wydalane w moczu i z kałem stanowią około 17% dawki znakowanego pozakonazolu.

Wydalanie Pozakonazol podlega wolnej eliminacji; średni okres półtrwania (t½) wynosi 35 godzin (zakres od 20 do 66 godzin). Po podaniu pozakonazolu znakowanego 14C radioaktywność stwierdzano przede wszystkim w kale (77% dawki znakowanego pozakonazolu), głównie w postaci niezmienionego związku (66% dawki znakowanego pozakonazolu). Wydalanie nerkowe stanowi mniej istotną drogę eliminacji: w moczu znajdowało się 14% dawki znakowanego pozakonazolu (<0,2% w postaci niezmienionej). W przypadku wielokrotnego dawkowania stan stacjonarny uzyskuje się po 7-10 dniach.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież (<18 lat) Po zastosowaniu 800 mg pozakonazolu na dobę w dawkach podzielonych w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych średnie minimalne stężenia u 12 pacjentów w wieku od 8 do 17 lat (776 ng/ml) były podobne do stężeń oznaczonych u 194 pacjentów w wieku od 18 do 64 lat (817 ng/ml). Podobnie, w badaniach dotyczących profilaktycznego zastosowania pozakonazolu średnie stężenie w stanie stacjonarnym (Cav) u 10 nastolatków (w wieku od 13 do 17 lat) było porównywalne z wartością Cav u dorosłych (w wieku ≥18 lat). W badaniu z udziałem 136 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 11 miesięcy do 17 lat) z neutropenią otrzymujących pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawce dobowej do 18 mg/kg mc. na dobę w trzech dawkach podzielonych, u około 50% pacjentów uzyskano określony z góry cel (wartość Cav w 7. dobie między 500 ng/ml a 2500 ng/ml). Ekspozycje były zazwyczaj większe u starszych pacjentów (w wieku od 7 do <18 lat) niż u pacjentów młodszych (od 2 do <7 lat).

Płeć Farmakokinetyka pozakonazolu u kobiet i mężczyzn jest porównywalna.

Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku (24 osoby w wieku ≥65 lat) wartości Cmax i AUC były większe odpowiednio o 26% i 29% niż u osób młodszych (24 osoby w wieku od 18 do 45 lat). Jednak stwierdzony w badaniach klinicznych profil bezpieczeństwa pozakonazolu u młodszych i starszych pacjentów był podobny.

Rasa W porównaniu z osobami rasy białej, u osób rasy czarnej obserwowano niewielkie (16%) zmniejszenie wartości AUC i Cmax pozakonazolu w zawiesinie doustnej, ale profil bezpieczeństwa pozakonazolu u badanych z obu grup był podobny.

Masa ciała Populacyjny model farmakokinetyczny posakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens posakonazolu jest związany z masą ciała. U pacjentów > 120 kg, Cav jest zmniejszony o 25 %, a u pacjentów o masie < 50 kg, Cav jest zwiększony o 19%.. Wskazane jest ścisłe kontrolowanie, czy u pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg nie występują objawy zakażeń grzybiczych z przełamania Zaburzenia czynności nerek Pojedyncza dawka pozakonazolu w zawiesinie doustnej nie miała wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n=18, Clkr ≥20 ml/min/1,73 m2), dlatego zmiana dawki nie jest u nich konieczna. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=6, Clkr <20 ml/min/1,73 m2) wartość AUC pozakonazolu była znacznie zróżnicowana [współczynnik wariancji (CV) >96%] w porównaniu z innymi grupami osób z zaburzeniami czynności nerek [CV <40%]. Udział nerek w eliminacji pozakonazolu jest nieznaczny, dlatego ciężkie zaburzenia czynności nerek nie powinny mieć wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu i nie zaleca się modyfikacji jego dawki. Pozakonazol nie jest usuwany z organizmu metodą hemodializy.

Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustnej średnia wartość AUC u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B wg Childa Pugha) lub ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (po 6 pacjentów w każdej grupie) była 1,3- do 1,6-krotnie większa od wartości u pacjentów z odpowiednich grup kontrolnych z prawidłową czynnością wątroby. Nie oznaczano stężenia niezwiązanego pozakonazolu i nie można wykluczyć, że ekspozycja na niezwiązany pozakonazol jest większa niż odnotowane zwiększenie całkowitej AUC o 60%. Okres półtrwania leku (t½) w fazie eliminacji był wydłużony z około 27 godzin do około 43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, ale należy zachować ostrożność ze względu na możliwe większe stężenie pozakonazolu w osoczu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, obserwowano działania związane z zahamowaniem syntezy hormonów steroidowych. Skutki hamującego wpływu na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów przy ekspozycji równej lub większej od uzyskanej po zastosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi.

U psów narażonych przez co najmniej 3 miesiące na pozakonazol w stężeniach mniejszych od stężeń osiąganych po zastosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiła fosfolipidoza neuronów. Działania takiego nie obserwowano u małp otrzymujących pozakonazol przez rok. W trwających 12 miesięcy badaniach neurotoksyczności na psach i małpach nie obserwowano wpływu na czynność ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego przy ekspozycji większej od osiąganej po zastosowaniu dawek terapeutycznych.

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Obserwacje te nie muszą wskazywać na możliwość wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi.

W farmakologicznym badaniu bezpieczeństwa z zastosowaniem dawki wielokrotnej u małp nie stwierdzono, aby pozakonazol w stężeniach 4,6-krotnie większych niż uzyskiwane po zastosowaniu dawek leczniczych u ludzi wpływał na zapis elektrokardiograficzny (w tym na odstęp QT i QTc). W badaniu takim na szczurach wyniki echokardiografii nie wskazywały na cechy dekompensacji serca przy stężeniach pozakonazolu 1,4-krotnie większych od stężeń uzyskiwanych po zastosowaniu dawek leczniczych. Pozakonazol w stężeniach odpowiednio 1,4- i 4,6-krotnie większych od stężeń uzyskiwane po zastosowaniu dawek leczniczych u ludzi powodował u szczurów i małp zwiększenie ciśnienia skurczowego i ciśnienia tętniczego (do 29 mmHg).

Przeprowadzono badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój około- i poporodowy u szczurów. Przy ekspozycjach mniejszych niż uzyskane po zastosowaniu dawek leczniczych u ludzi odnotowano przypadki zmian w budowie układu kostnego i wady rozwojowe, dystocję, wydłużenie czasu trwania ciąży, zmniejszenie średniej liczebności miotu oraz zmniejszenie żywotności pourodzeniowej. U królików pozakonazol w stężeniach większych niż uzyskane po zastosowaniu dawek leczniczych wykazywał działanie embriotoksyczne. Możliwe, że tak jak w przypadku innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, wpływ na reprodukcję związany jest z działaniem pozakonazolu na steroidogenezę.

W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego działania pozakonazolu. Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) Ulotka dla pacjenta

Opakowania i refundacja

Dawka 40 mg/ml

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty