Pozakonazol

Triazolowy lek przeciwgrzybiczy do stosowania ogólnego. Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. W komórkach wrażliwych grzybów hamowanie tego enzymu prowadzi do zaburzenia syntezy ergosterolu w błonie komórkowej grzyba. Zakres działania przeciwgrzybiczego: gatunki z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi oraz gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne sugerują aktywność wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, jednak dane kliniczne są zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność wobec tych drobnoustrojów. Oporność: w warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol; głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego – CYP51.

Lek przeciwgrzybiczy o zastosowaniu w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Leczenie: Inwazyjna aspergiloza u dorosłych. U dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg oraz u dorosłych – inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków; fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B; chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu; kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków. Oporność definiowana jest jako progresja zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym. Profilaktyka: Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat oraz u dorosłych: u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji i mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) i u których jest duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Stosowanie w kandydozie jamy ustnej i gardła – patrz odrębna charakterystyka pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w terapii zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jest zapobiegawczo. Zaleca się przejście na stosowanie postaci przeznaczonej do podawania doustnego, jak tylko będzie na to pozwalał stan pacjenta. Postać dożylna (koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg): Inwazyjna aspergiloza (tylko dorośli): dawka nasycająca wynosząca 300 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie 300 mg raz na dobę; każdą dawkę w tabletkach można przyjmować niezależnie od posiłków. Zalecany całkowity czas trwania leczenia to 6–12 tygodni; zmiana podania dożylnego na doustne i odwrotnie jest możliwa, jeżeli występują wskazania kliniczne. Oporne inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/nietolerancja terapii pierwszego rzutu – dorośli: dawka wysycająca 300 mg dwa razy na dobę w pierwszej dobie, następnie 300 mg raz na dobę. Czas leczenia dostosowuje się do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej. Dzieci i młodzież 2–<18 lat: dawka nasycająca 6 mg/kg mc. (do maksymalnie 300 mg) dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie 6 mg/kg mc. (do maksymalnie 300 mg) raz na dobę. Czas leczenia dostosowuje się do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym – dorośli: dawka wysycająca 300 mg dwa razy na dobę w pierwszej dobie, a następnie 300 mg raz na dobę. Czas leczenia dostosowuje się do ustępowania neutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS) profilaktykę rozpoczyna się na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuuje przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek w mm3. Dzieci i młodzież 2–<18 lat: dawka nasycająca 6 mg/kg mc. (do maksymalnie 300 mg) dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie 6 mg/kg mc. (do maksymalnie 300 mg) raz na dobę. Czas leczenia zależy od ustępowania neutropenii lub immunosupresji. Postać doustna: Postać tabletek na ogół zapewnia wyższe stężenie w osoczu niż zawiesina doustna, zarówno na czczo, jak i po posiłku; dlatego w celu uzyskania optymalnego stężenia w osoczu tabletki są bardziej odpowiednią postacią niż zawiesina doustna. Tabletki nie są zamienne z zawiesiną doustną ze względu na różnice w częstości dawkowania obu postaci, stosowaniu z jedzeniem oraz osiąganym stężeniu w osoczu; należy przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania właściwych dla każdej postaci. Zalecenia dawkowania dla tabletek dotyczą dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg oraz dorosłych. Proszek dojelitowy i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej zaleca się do stosowania doustnego u dzieci i młodzieży w wieku 2 lat i starszych o masie ciała 40 kg lub mniejszej. Inwazyjna aspergiloza (tylko dorośli): dawka nasycająca 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia, a następnie 300 mg raz na dobę; każdą dawkę w postaci tabletki można przyjmować niezależnie od posiłków. Zalecany całkowity czas trwania leczenia to 6–12 tygodni; zmiana podania dożylnego na doustne i odwrotnie jest możliwa, jeżeli występują wskazania kliniczne. Oporne IZG/nietolerancja terapii pierwszego rzutu: dawka nasycająca 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia, a następnie 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) raz na dobę. Każdą dawkę można przyjmować niezależnie od posiłków; czas leczenia dostosowuje się do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym: dawka nasycająca 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) dwa razy dobę pierwszego dnia, a następnie 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) raz na dobę. Każdą dawkę można przyjmować niezależnie od posiłków; czas leczenia dostosowuje się do ustępowania neutropenii lub immunosupresji; u pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym profilaktykę rozpoczyna się na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuuje przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek w mm3. Postać doustna dostępna jako zawiesina doustna o stężeniu 40 mg/mL oraz proszek dojelitowy i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 300 mg. Pozakonazol doustny może być przyjmowany z posiłkami lub niezależnie od posiłków. Tabletki połyka się w całości, popijając wodą; nie należy ich kruszyć, żuć ani dzielić. Szczególne grupy pacjentów: Zaburzenia czynności nerek: nie przypuszcza się, żeby zaburzenie czynności nerek wpływało na farmakokinetykę pozakonazolu i dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki. Zaburzenia czynności wątroby: ograniczone dane (w tym w grupie C wg klasyfikacji Child-Pugh) wskazują na zwiększenie stężenia w osoczu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki; należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia w osoczu. Dzieci: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pozakonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat – dane kliniczne nie są dostępne. Sposób podania (postać dożylna): koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji wymaga rozcieńczenia przed podaniem. Podaje się z centralnego dostępu dożylnego przez centralny cewnik dożylny lub cewnik centralny założony obwodowo (PICC) w powolnym wlewie dożylnym przez około 90 minut. Nie podaje się w szybkim wstrzyknięciu dożylnym. Jeśli centralny cewnik dożylny nie jest dostępny, pojedynczy wlew można podać przez obwodowy cewnik dożylny, przy czym powinien on trwać około 30 minut, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji w miejscu podania wlewu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu - jednoczesne stosowanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny, prowadzące do wydłużenia QTc i rzadko torsade de pointes - jednoczesne podawanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA: symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny - jednoczesne podawanie wenetoklaksu w fazie rozpoczęcia leczenia i dostosowywania dawki u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową - jednoczesne stosowanie z innymi substratami CYP3A4 mogącymi wydłużać odstęp QTc Ostrożnie: - u osób z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli - u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na możliwość zwiększenia stężenia w osoczu - u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek konieczne ścisłe monitorowanie z uwagi na dużą zmienność ekspozycji i ryzyko zakażeń grzybiczych z przełamania - u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, w tym ciężką biegunką lub wymiotami, wymagane ścisłe monitorowanie pod kątem zakażeń grzybiczych z przełamania - u pacjentów z wrodzonym lub nabytym zespołem wydłużonego QTc, kardiomiopatią zwłaszcza z niewydolnością mięśnia sercowego, bradykardią zatokową lub objawowymi zaburzeniami rytmu serca - przy jednoczesnym przyjmowaniu leków mogących wydłużać odstęp QTc innych niż bezwzględnie przeciwwskazane - przy zaburzeniach elektrolitowych, zwłaszcza dotyczących potasu, magnezu lub wapnia, które należy wyrównywać - przy jednoczesnym stosowaniu benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam), z uwagi na ryzyko przedłużającej się sedacji i depresji oddechowej - u pacjentów otrzymujących alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, ze względu na neurotoksyczność i inne ciężkie działania niepożądane - przy jednoczesnym stosowaniu wenetoklaksu, ze względu na nasilenie jego toksyczności, w tym zespołu rozpadu guza i neutropenii - przy jednoczesnym podawaniu ryfampicyny, ryfabutyny, flukloksacyliny, leków przeciwdrgawkowych (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon), efawirenzu oraz cymetydyny, które mogą znacznie zmniejszać stężenie pozakonazolu - z uwagi na zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości na światło i konieczność unikania ekspozycji na słońce bez ochrony - z uwagi na potencjalne ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej oraz obserwowane zakrzepowe zapalenie żył przy postaci dożylnej - u pacjentów na diecie o kontrolowanej zawartości sodu, z uwagi na wysoką zawartość sodu w postaci dożylnej

Metabolizm i eliminacja pozakonazolu przebiegają przez glukuronidację UDP (reakcja enzymatyczna II fazy) oraz udział glikoproteiny P, przez którą w warunkach in vitro jest usuwany; z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna) lub induktorami (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe) tych szlaków eliminacji mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Leki zmniejszające stężenie pozakonazolu: po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i 51%; po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%; po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania z fenytoiną i podobnymi induktorami (np. karbamazepiną, fenobarbitalem, prymidonem), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Podobnie stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu – zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w kierunku występowania przełomowych zakażeń grzybiczych; wielokrotna dawka fosamprenawiru (700 mg 2 razy na dobę przez 10 dni) obniżała Cmax i AUC pozakonazolu odpowiednio o 21% i 23%. Flukloksacylina (induktor CYP450) może zmniejszać stężenia pozakonazolu; należy unikać jednoczesnego stosowania, chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Odmiennie, dla postaci tabletek nie obserwowano znaczących klinicznie następstw jednoczesnego stosowania z lekami zobojętniającymi, antagonistami receptora H2 i inhibitorami pompy protonowej, a modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jako silny inhibitor CYP3A4 pozakonazol może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty tego izoenzymu. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z substratami CYP3A4 podawanymi dożylnie i może być konieczne zmniejszenie ich dawki; przy substratach doustnych, których wzrost stężenia grozi nieakceptowalnymi działaniami niepożądanymi, należy dokładnie monitorować stężenie i (lub) działania niepożądane oraz w razie konieczności dostosować dawkę. Skojarzenia przeciwwskazane: terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna – wzrost stężenia tych leków w osoczu prowadzi do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsade de pointes; alkaloidy sporyszu (ergotamina i dihydroergotamina) – ryzyko zatrucia; inhibitory reduktazy HMG-CoA metabolizowane przez CYP3A4 (symwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna) – leczenie statynami należy przerwać w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie ich stężenia wiąże się z wystąpieniem rabdomiolizy. Alkaloidy barwinka: winkrystyna i winblastyna są w większości substratami CYP3A4; skojarzenie azoli, w tym pozakonazolu, z winkrystyną było związane z występowaniem ciężkich działań niepożądanych, a wzrost stężenia alkaloidów barwinka może powodować działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane, dlatego takie leczenie należy ograniczyć do pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze. Immunosupresanty: u zdrowych osób wielokrotne podawanie pozakonazolu (400 mg 2 razy na dobę przez 16 dni) zwiększało Cmax i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie. Jednoczesne stosowanie z syrolimusem nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe; jeśli jest nieuniknione, dawkę syrolimusu należy znacznie zmniejszyć na początku terapii i bardzo często monitorować jego minimalne stężenie we krwi pełnej. Pozakonazol zwiększa Cmax i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%; obserwowano klinicznie istotną interakcję prowadzącą do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. Rozpoczynając pozakonazol u leczonych takrolimusem, jego dawkę należy zmniejszyć (np. do ok. jednej trzeciej) i dokładnie monitorować stężenie we krwi. U pacjentów po przeszczepie serca podawanie pozakonazolu (200 mg raz na dobę) zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Zgłaszano poważne działania niepożądane związane ze zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym działanie nefrotoksyczne i jeden śmiertelny przypadek leukoencefalopatii. Przy włączaniu pozakonazolu dawkę cyklosporyny należy zmniejszyć (np. do ok. trzech czwartych). Inhibitory proteazy HIV: ponieważ są substratami CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Podawanie pozakonazolu (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg raz na dobę) przez 7 dni u zdrowych osób zwiększało Cmax i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6-krotnie oraz 3,7-krotnie. W skojarzeniu z atazanawirem i rytonawirem wzrost wynosił średnio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie, a włączeniu pozakonazolu do leczenia atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszyło zwiększenie stężeń bilirubiny w osoczu. Benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4: pozakonazol (200 mg raz na dobę przez 10 dni) zwiększał AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg mc.) o 83%. Obie dawki pozakonazolu zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (2 mg) odpowiednio 2,2-krotnie i 4,5-krotnie oraz wydłużały średni okres półtrwania midazolamu od około 3–4 godzin do 8–10 godzin. Z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego zaleca się rozważenie dostosowania dawki benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (np. midazolamu, triazolamu, alprazolamu). Leki blokujące kanały wapniowe metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) – zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności, a dawkę leku z tej grupy może być konieczne dostosować. Ryfabutyna – wpływ dwukierunkowy: po podaniu doustnym pozakonazol zwiększał Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%; skojarzenia należy unikać, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści przewyższają ryzyko, a przy leczeniu skojarzonym zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Digoksyna: stosowanie związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny, dlatego pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy je kontrolować przy rozpoczynaniu oraz kończeniu leczenia pozakonazolem. Pochodne sulfonylomocznika: u zdrowych ochotników otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd obserwowano zmniejszenie glikemii; u pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie glikemii. Tretynoina (ATRA): jest metabolizowana przez enzymy wątrobowe CYP450, w szczególności CYP3A4, więc jej jednoczesne podawanie z pozakonazolem może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę i zwiększonego ryzyka objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii); należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy i w razie potrzeby rozważyć dostosowanie dawki tretynoiny. Wenetoklaks: w porównaniu z wenetoklaksem w dawce 400 mg w monoterapii, jednoczesne podawanie pozakonazolu w dawce 300 mg z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów zwiększało Cmax wenetoklaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC 1,9-krotnie i 2,4-krotnie.

Do najczęstszych działań niepożądanych należą ból głowy oraz nudności; bóle brzucha, jadłowstręt, astenia, ból pleców, biegunka, niestrawność, zawroty głowy, suchość w jamie ustnej i suchość skóry, uczucie zmęczenia, gorączka, wzdęcia, uderzenia gorąca, bezsenność, neutropenia, parestezje, świąd, wysypka, senność oraz wymioty. U części pacjentów, zwłaszcza z ciężką chorobą podstawową, dochodziło do zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. W zestawieniu według układów i częstości nudności występują bardzo często, natomiast często: wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, oddawanie gazów, zaparcia, dyskomfort w okolicy odbytu i w odbytnicy. Niezbyt często zgłaszano zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit, dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, chorobę refluksową żołądkowo-przełykową oraz obrzęk jamy ustnej, a rzadko krwotok z przewodu pokarmowego i niedrożność jelit. Ze strony krwi i układu chłonnego często: neutropenia; niezbyt często: trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony; rzadko: zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotoki. Zaburzenia układu immunologicznego obejmują niezbyt często reakcje alergiczne oraz rzadko reakcje nadwrażliwości. Ze strony układu nerwowego często: parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia odczuwania smaku; niezbyt często: drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenia, afazja, bezsenność; rzadko: udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie. W zakresie zaburzeń metabolizmu i odżywiania często: zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia, hipomagnezemia; niezbyt często: hiperglikemia, hipoglikemia. Rzadko obserwowano niedoczynność nadnerczy, zmniejszenie stężenia gonadotropin we krwi oraz pseudoaldosteronizm. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często nieprawidłowe sny, stan splątania, zaburzenia snu; rzadko zaburzenia psychotyczne i depresja. Ze strony serca niezbyt często: zespół wydłużonego QT, nieprawidłowości w badaniu elektrokardiograficznym, kołatanie serca, bradykardia, dodatkowe skurcze nadkomorowe, tachykardia; rzadko: torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, zatrzymanie krążenia i oddechu, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: często nadciśnienie tętnicze; niezbyt często niedociśnienie tętnicze, zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyń krwionośnych; rzadko zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich. W zakresie układu oddechowego niezbyt często: kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu; rzadko: nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc. Ze strony wątroby i dróg żółciowych często dochodzi do wzrostu wartości laboratoryjnych parametrów czynnościowych wątroby (zwiększona aktywność AlAT, AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej i GGTP); niezbyt często: uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, cholestaza, objawy hepatotoksyczności, zaburzenie czynności wątroby; rzadko: niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby oraz grubofaliste trzepoczące drżenie rąk. Po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono przypadek ciężkiego uszkodzenia wątroby zakończonego zgonem. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często wysypka i świąd; niezbyt często owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, wybroczyny; rzadko zespół Stevensa-Johnsona i wysypka pęcherzykowa; z częstością nieznaną reakcja nadwrażliwości na światło. Ze strony narządu wzroku niezbyt często: nieostre widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości wzroku; rzadko: podwójne widzenie i mroczki. Rzadko zgłaszano uszkodzenie słuchu. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe niezbyt często: ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn. Ze strony nerek i dróg moczowych niezbyt często: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; rzadko: nerkowa kwasica cewkowa i śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia układu rozrodczego: niezbyt często zaburzenia miesiączkowania; rzadko ból piersi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczenia; niezbyt często obrzęk, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w klatce piersiowej, nietolerancja na produkt leczniczy, uczucie roztrzęsienia, ból w miejscu podania wlewu, zakrzepowe zapalenie żył w miejscu podania wlewu, zakrzepica w miejscu podania wlewu, zapalenie błon śluzowych; rzadko obrzęk języka i obrzęk twarzy. W badaniach diagnostycznych niezbyt często: zmiany stężeń innych produktów leczniczych, zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej. Postać dożylna. Przy podaniu dożylnym najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem to biegunka (9%), nudności (8%), wysypka (6%), hipokaliemia (5%) i wymioty (5%), a najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (> 25%) w trakcie dożylnego podawania w dawce 300 mg raz na dobę była biegunka (32%). W początkowych badaniach z udziałem zdrowych ochotników podanie pojedynczej dawki we wlewie trwającym 30 minut przez obwodowy cewnik dożylny wiązało się z reakcjami w miejscu podania wlewu u 12% badanych (zakrzepowe zapalenie żył u 4%). Stosowanie dawek wielokrotnych podawanych przez obwodowy cewnik dożylny wiązało się z zakrzepowym zapaleniem żył o częstości występowania 60%. Podawanie wlewu dłużej niż przez 30 minut do żyły obwodowej prowadzi do częstszego występowania reakcji w miejscu podania wlewu i zakrzepowego zapalenia żył. Dzieci i młodzież. Zgłaszane działania niepożądane były zasadniczo zgodne z przewidywanymi u dzieci i młodzieży z chorobami nowotworowymi leczonych z powodu nowotworów złośliwych lub z profilem bezpieczeństwa u dorosłych. Najczęściej (> 2%) zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (2,6%), aminotransferazy asparaginianowej (3,5%) oraz wysypkę (2,6%).

Brak wystarczających danych o stosowaniu w ciąży u ludzi; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, a potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Przeciwwskazany u kobiet ciężarnych, chyba że potencjalne korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Laktacja: przeciwwskazany – przenika do mleka szczurów w okresie laktacji; nie badano wydzielania z mlekiem ludzkim. Po rozpoczęciu leczenia karmienie piersią należy przerwać. Płodność: nie wpływał na płodność szczurów płci męskiej w dawce do 180 mg/kg (2,8-krotność ekspozycji uzyskanej w wyniku podania dawki 300 mg dożylnie u ludzi) ani szczurów płci żeńskiej w dawce do 45 mg/kg (3,4-krotność ekspozycji uzyskanej w wyniku podania dawki 300 mg dożylnie u pacjentów). Brak danych klinicznych oceniających wpływ na płodność u ludzi.

Zalecana ostrożność ze względu na możliwe działania niepożądane – zawroty głowy, senność – zgłaszane w związku ze stosowaniem pozakonazolu, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i (lub) obsługiwania maszyn.

Wchłanianie i dystrybucja: mediana Tmax dla postaci tabletki wynosi 4–5 h; farmakokinetyka po podaniu pojedynczym i wielokrotnym w dawkach do 300 mg jest proporcjonalna do dawki. Po podaniu tabletki 300 mg po posiłku bogatym w tłuszcze wartości AUC0-72 h i Cmax są wyższe niż na czczo (odpowiednio o 51% i 16%). Podawany z posiłkiem Cav zwiększa się o 20% w porównaniu z przyjmowaniem na czczo. Po 90-minutowej infuzji 300 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu na koniec infuzji wynosiło 3280 ng/ml. Objętość dystrybucji: duża, 261 l, co wskazuje na dystrybucję pozanaczyniową (postać dożylna), natomiast po podaniu tabletki średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 394 l (u zdrowych ochotników 294–583 l). Silnie wiąże się z białkami (>98%), głównie z albuminą surowicy. Metabolizm: nie występują istotne krążące metabolity; wśród nich większość stanowią pochodne glukuronidowe pozakonazolu, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych z udziałem CYP450 tylko znikomą ilość. Metabolizowany przez difosforanourydyno-glukuronozylotransferazę UGT1A4; jest substratem glikoproteiny P. Inhibitory enzymów CYP450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na jego stężenie. Eliminacja: powolna, ze średnim okresem półtrwania (t½) 27 godzin i średnim klirensem 7,3 l/godz. po podaniu 300 mg w postaci koncentratu do infuzji; po podaniu tabletki średni t½ wynosi 29 godzin (26–31 h), a średni klirens 7,5–11 l/h. Aktywność promieniotwórcza po podaniu znakowanego pozakonazolu w zawiesinie doustnej stwierdzana jest głównie w kale (77% dawki), z czego większość stanowił związek niezmieniony (66% dawki). Drogą nerkową usuwana jest niewielka część: 14% dawki znakowanej wydzielane jest z moczem. Zaburzenia czynności nerek: z uwagi na to, że pozakonazol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma wpływu na jego farmakokinetykę, dlatego modyfikacja dawki nie jest zalecana. Nie jest usuwany podczas hemodializy. Ze względu na dużą zmienność ekspozycji pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia przełomowych zakażeń grzybiczych. Zaburzenia czynności wątroby: po pojedynczej dawce doustnej 400 mg w zawiesinie u pacjentów z łagodnymi (grupa A wg Childa-Pugha), umiarkowanymi (grupa B) lub ciężkimi (grupa C) zaburzeniami czynności wątroby średnia AUC była 1,3- do 1,6-krotnie większa niż w grupie kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Okres półtrwania wydłużał się z około 27 godzin do ok. 43 godzin. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnych do ciężkich, jednak należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu. Wpływ wieku i masy ciała: klirens jest związany z wiekiem; Cav jest zasadniczo porównywalne u pacjentów młodych i w podeszłym wieku (≥65 lat), jednak u osób w bardzo podeszłym wieku (≥80 lat) Cav zwiększa się o 11%. Klirens jest związany z masą ciała – u pacjentów o masie ciała >120 kg Cav ulega zmniejszeniu o 25%. Dzieci i młodzież: docelowe średnie stężenie w stanie stacjonarnym (Cavg) około 1200 ng/ml oraz Cavg ≥500 ng/ml u około 90% pacjentów osiągane jest po podaniu zalecanej dawki w postaci koncentratu do infuzji oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej. Wartość Cavg ≥500 ng/ml przewiduje się u 90% dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg po podaniu dawki przewidzianej dla dorosłych w tabletkach dojelitowych (300 mg dwa razy na dobę w dniu 1. i 300 mg raz na dobę od dnia 2.).