Raloxifene Teva

Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg chlorowodorku raloksyfenu, co odpowiada 56 mg wolnej zasady raloksyfenu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana.

Białe lub prawie białe owalne tabletki powlekane, z wytłoczoną na jednej stronie tabletki liczbą „60”, a na drugiej literą „N”.

Raloksyfen jest wskazany w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie u kobiet w okresie po menopauzie. Wykazano znaczące zmniejszenie częstości występowania złamań kręgów, nie wykazano natomiast zmniejszenia częstości występowania złamań szyjki kości udowej.

Przed podjęciem decyzji o zastosowaniu u kobiet w okresie po menopauzie raloksyfenu, jak również innych rodzajów terapii, włącznie z podawaniem estrogenów, należy wziąć pod uwagę objawy pomenopauzalne, wpływ produktu na tkanki macicy i piersi oraz rozważyć ryzyko i korzyści związane z oddziaływaniem produktu na układ krążenia (patrz punkt 5.1).

Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka na dobę. Ze względu na charakter procesu chorobowego, raloksyfen jest przeznaczony do długotrwałego stosowania.

Małą zawartość wapnia i witaminy D w diecie należy uzupełniać, podając suplementy wapnia i witaminę D.

Osoby w podeszłym wieku: Nie ma potrzeby dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie należy stosować raloksyfenu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując raloksyfen u pacjentek z umiarkowanymi i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Nie należy stosować raloksyfenu u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież: Raloksyfenu nie należy stosować u dzieci bez względu na wiek. Raloksyfen nie ma zastosowania terapeutycznego u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania Podanie doustne. Tabletka może być przyjmowana o dowolnej porze, niezależnie od posiłków.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nie wolno stosować u kobiet w wieku rozrodczym. Czynna lub w wywiadzie choroba zakrzepowo-zatorowa (ang.VTE – Venous Thrombembolic Events), w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i zakrzepica żył siatkówki.

Zaburzenia czynności wątroby, w tym cholestaza.

Ciężkie zaburzenia czynności nerek.

Krwawienie z dróg rodnych o nie ustalonej przyczynie.

Raloksyfenu nie należy stosować u pacjentek z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi raka endometrium, ponieważ bezpieczeństwo stosowania w tej grupie pacjentek nie zostało odpowiednio przebadane.

Stosowanie raloksyfenu zwiększa ryzyko wystąpienia zmian zakrzepowych w układzie żylnym, w podobnym stopniu do zgłaszanego ryzyka związanego ze stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej. U pacjentek z czynnikami ryzyka wystąpienia zmian zakrzepowych w układzie żylnym, niezależnie od etiologii, należy zawsze rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. W każdym przypadku wystąpienia choroby lub stanu wymagającego długotrwałego unieruchomienia należy przerwać stosowanie raloksyfenu. Przerwanie stosowania raloksyfenu powinno nastąpić najszybciej jak jest to możliwe w przypadku choroby powodującej unieruchomienie, lub na 3 dni przed planowanym unieruchomieniem. Nie należy ponownie rozpoczynać podawania produktu, dopóki przyczyna unieruchomienia nie ustąpi, a pacjentka nie będzie w pełni sprawna.

W badaniu przeprowadzonym z udziałem kobiet po menopauzie z udokumentowaną chorobą wieńcową lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych, stosowanie raloksyfenu, w porównaniu z placebo, nie wpływało na częstość występowania zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych wymagających hospitalizacji, umieralność ogólną, w tym umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych, lub częstość występowania udaru. Stwierdzono jednak zwiększoną liczbę zgonów na skutek udaru wśród kobiet przyjmujących raloksyfen. Częstość występowania zgonów wskutek udaru mózgu wynosiła 1,5 na 1000 kobiet rocznie w grupie placebo i 2,2 na 1000 kobiet rocznie w grupie stosującej raloksyfen. Należy rozważyć to, zalecając przyjmowanie raloksyfenu u kobiet po menopauzie z udarem w wywiadzie lub innymi istotnymi czynnikami ryzyka wystąpienia udaru, takimi jak przemijające ataki niedokrwienne lub migotanie przedsionków.

Nie obserwowano rozrostu błony śluzowej macicy. Podczas stosowania raloksyfenu każde krwawienie z dróg rodnych jest nieoczekiwane i wymaga dokładnego zbadania przez specjalistę. Dwie najczęściej rozpoznawane przyczyny krwawień z dróg rodnych podczas stosowania raloksyfenu, to zanik endometrium oraz łagodne polipy endometrium. Łagodne polipy endometrium stwierdzono u 0,9% kobiet po menopauzie, które przez 4 lata otrzymywały raloksyfen w porównaniu z 0,3% u kobiet otrzymujących placebo.

Raloksyfen jest metabolizowany głównie w wątrobie. Po podaniu pojedynczej dawki raloksyfenu pacjentkom z marskością wątroby i łagodną niewydolnością wątroby (stopień A w klasyfikacji Child-

Pugh), stężenie raloksyfenu w osoczu było 2,5-krotnie większe niż w grupie kontrolnej i było skorelowane z całkowitym stężeniem bilirubiny. Do czasu ustalenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania raloksyfenu u pacjentek z niewydolnością wątroby, nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie pacjentek. Należy ściśle kontrolować stężenia w surowicy bilirubiny, aktywność gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej, AlAT i AspAT, jeżeli zaobserwowano zwiększenie ich podczas stosowania raloksyfenu.

Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentek, u których wstąpiła hipertrójglicerydemia (> 5,6 mmol/l) po doustnym leczeniu estrogenami, stosowanie raloksyfenu może spowodować znaczne zwiększenie stężenia trójglicerydów w surowicy krwi. Podczas stosowania raloksyfenu u tych pacjentek należy kontrolować stężenie trójglicerydów w surowicy krwi. Nie przebadano dokładnie bezpieczeństwa stosowania raloksyfenu u pacjentek z rakiem piersi. Brak jest danych dotyczących jednoczesnego podawania raloksyfenu i produktów stosowanych w leczeniu wczesnych i zaawansowanych postaci raka piersi. Dlatego raloksyfen powinien być stosowany w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie, dopiero po zakończeniu leczenia raka piersi, w tym po zakończeniu terapii wspomagającej.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania raloksyfenu i estrogenów podawanych ogólnie ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania takiego połączenia.

Raloksyfen nie zmniejsza objawów naczynioruchowych (uderzeń gorąca) ani innych objawów klimakterium związanych z niedoborem estrogenów.

Jednoczesne podawanie leków zobojętniających, zawierających węglan wapnia lub wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu nie wpływa na działanie raloksyfenu na organizm.

Jednoczesne stosowanie raloksyfenu i warfaryny nie zmienia farmakokinetyki tych związków. Obserwowano jednak umiarkowane skrócenie czasu protrombinowego. W przypadku jednoczesnego stosowania raloksyfenu i warfaryny lub innych pochodnych kumaryny należy kontrolować czas protrombinowy. Jeżeli raloksyfen został podany pacjentkom przyjmującym uprzednio leki przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny) wydłużenie czasu protrombinowego może wystąpić dopiero po kilku tygodniach.

Raloksyfen nie wpływa na farmakokinetykę metyloprednizolonu podanego w pojedynczej dawce.

Raloksyfen nie wpływa na wartość pola pod krzywą (AUC) digoksyny w stanie równowagi. Stężenie maksymalne C max digoksyny zwiększyło się o mniej niż 5 %.

W badaniach dotyczących leczenia i zapobiegania osteoporozie, określano wpływ jednocześnie stosowanych leków na stężenie raloksyfenu w surowicy krwi. Wśród stosowanych jednocześnie z raloksyfenem leków były: paracetamol, niesteroidowe leki przeciwzapalne (takie jak kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, naproksen), doustne antybiotyki, antagoniści receptora H1 lub H2 i benzodiazepiny. Nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływu tych produktów na stężenie raloksyfenu w osoczu.

W badaniu klinicznym zezwolono na jednoczesne stosowanie dopochwowych produktów estrogenowych, jeżeli zachodziła konieczność leczenia zmian atroficznych błony śluzowej pochwy. W porównaniu z placebo, nie odnotowano zwiększenia potrzeby stosowania tych produktów u pacjentek przyjmujących raloksyfen.

W badaniu in vitro raloksyfen nie wpływa na wiązanie warfaryny, fenytoiny lub tamoksyfenu.

Nie należy stosować raloksyfenu jednocześnie z cholestyraminą (lub innymi żywicami anionowymiennymi), które w znacznym stopniu hamują wchłanianie i krążenie wątrobowo-jelitowe raloksyfenu.

Jednoczesne stosowanie ampicyliny prowadzi do zmniejszenia maksymalnych stężeń raloksyfenu. Ponieważ jednak, całkowita ilość wchłoniętego raloksyfenu, ani szybkość jego eliminacji nie ulegają zmianie, raloksyfen i ampicylina mogą być stosowane jednocześnie.

Raloksyfen w umiarkowanym stopniu zwiększa stężenia globulin wiążących hormony, w tym globulin wiążących hormony płciowe (ang. SHBG), tyroksynę (ang. TBG) i kortykosteroidy (ang. CBG) prowadząc do zwiększenia całkowitych stężeń tych hormonów. Zmiany te nie wpływają na stężenie frakcji wolnej hormonów.

Ciąża Raloksyfen jest przeznaczony wyłącznie do stosowania u kobiet po menopauzie.

Raloksyfenu nie wolno stosować u kobiet w wieku rozrodczym. Stosowanie raloksyfenu u kobiety w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. W przypadku omyłkowego zażycia tego produktu leczniczego przez kobietę w ciąży lub zajścia w ciążę podczas jego stosowania, należy pacjentkę poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią Nie jest wiadomo czy raloksyfen przenika do mleka kobiecego. Dlatego też, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia raloksyfenem. Raloksyfen może wpływać na rozwój niemowlęcia.

Raloksyfen nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ, na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Do najistotniejszych klinicznie działań niepożądanych zgłaszanych u kobiet po menopauzie przyjmujących raloksyfen należały incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym (patrz punkt 4.4), które wystąpiły u mniej niż 1% leczonych pacjentek.

b. Podsumowanie występowania działań niepożądanych w formie tabelarycznej W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane i częstości ich występowania zaobserwowane w badaniach dotyczących leczenia i zapobiegania osteoporozie przeprowadzonych z udziałem ponad 13 000 kobiet po menopauzie oraz działania niepożądane zgłaszane w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Czas leczenia w tych badaniach wynosił od 6 do 60 miesięcy. Większość działań niepożądanych zazwyczaj nie wymagała przerwania leczenia.

Częstości występowania działań niepożądanych zgłaszanych w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu obliczono na podstawie danych z badań klinicznych kontrolowanych placebo (z łączną liczbą 15 234 pacjentek, 7601 przyjmowały raloksyfen w dawce 60 mg, natomiast 7633 otrzymywały placebo) z udziałem kobiet po menopauzie chorych na osteoporozę lub rozpoznaną chorobę wieńcową, albo ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej, bez porównania z częstościami występowania działań niepożądanych w grupach otrzymujących placebo.

W badaniach, w których stosowano raloksyfen w celu zapobiegania osteoporozie, konieczność przerwania terapii z powodu działań niepożądanych wystąpiła u 10,7 % pacjentek z grupy 581 kobiet przyjmujących raloksyfen oraz u 11,1 % z 584 kobiet przyjmujących placebo. W grupie stosującej raloksyfen w celu leczenia osteoporozy, konieczność przerwania terapii z powodu wystąpienia działań niepożądanych wystąpiła u 12,8 % z 2557 pacjentek stosujących raloksyfen i u 11,1 % z 2576 pacjentek przyjmujących placebo.

Zastosowano następującą klasyfikację działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: trombocytopeniaa Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy, w tym migrenowe bóle głowya Niezbyt często: udar mózgu zakończony zgonem Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: rozszerzenie naczyń (uderzenia gorąca) Niezbyt często: incydenty zakrzepowo-zatorowe w obrębie układu żylnego, w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzepica żył siatkówki, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, reakcje zakrzepowoJzatorowe w układzie tętniczyma Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: objawy żołądkowo-jelitowea, takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka a Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: kurcze mięśni kończyn dolnych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: łagodne dolegliwości w obrębie piersia, takie jak ból, powiększenie i tkliwość Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: objawy grypopodobne Często: obrzęki obwodowe Badania diagnostyczne Bardzo często: zwiększone ciśnienie krwia a Określenie(a) uwzględnione na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu.

c. Opis wybranych działań niepożądanych W porównaniu z grupą placebo częstość występowania epizodów rozszerzenia naczyń (uderzeń gorąca) była umiarkowanie większa w grupie pacjentek przyjmujących raloksyfen (w badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie, od 2 do 8 lat po menopauzie: odpowiednio u 24,3 % kobiet leczonych raloksyfenem i u 18,2 % przyjmujących placebo; w badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, średnia wieku 66 lat, odpowiednio u 10,6% kobiet przyjmujących raloksyfen i u 7,1 % po zastosowaniu placebo). Te działania niepożądane występowały najczęściej podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia i rzadko pojawiały się po raz pierwszy po tym czasie.

W badaniu, w którym wzięło udział 10 101 kobiet po monopauzie z udokumentowaną chorobą niedokrwienną serca lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych (ang. RUTH), częstość występowania rozszerzenia naczyń (uderzeń gorąca) wynosiła 7,8 % w grupie otrzymującej raloksyfen i 4,7 % w grupie otrzymującej placebo.

We wszystkich badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, dotyczących stosowania raloksyfenu w osteoporozie incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym, w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i zakrzepica żył siatkówki, występowały z częstością około 0,8 % lub 3,22 przypadki na 1000 pacjentek rocznie. Względne ryzyko u pacjentek stosujących raloksyfen wporównaniu z grupą placebo wynosiło 1,60 (przedział ufności 0,95; 2,71). Ryzyko wystąpienia incydentów zakrzepowo-zatorowych było największe w pierwszych czterech miesiącach leczenia. Zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych występowało z częstością mniejszą niż 1 %.

W badaniu RUTH, incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym występowały z częstością około 2,0 % lub 3,88 przypadków na 1000 pacjento-lat w grupie stosującej raloksyfen i 1,4 % lub 2,70 przypadków na 1000 pacjento-lat w grupie otrzymującej placebo. W badaniu RUTH, współczynnik ryzyka (HR) dla wszystkich incydentów zakrzepowo-zatorowych w układzie żylnym wynosił 1,44 (1,06-1,95). Zakrzepowe zapalenie żył powierzchniowych występowało z częstością 1 % w grupie otrzymującej raloksyfen i 0,6 % w grupie placebo.

W badaniu RUTH raloksyfen nie wpływał na częstość występowania udaru mózgu w porównaniu z placebo. Stwierdzono jednak zwiększoną liczbę zgonów na skutek udaru wśród kobiet przyjmujących raloksyfen. Częstość występowania zgonów wskutek udaru mózgu wynosiła 2,2 na 1000 kobiet rocznie w grupie stosującej raloksyfen w porównaniu do 1,5 na 1000 kobiet rocznie w grupie placebo (patrz punkt 4.4). Podczas okresu obserwacji trwającego średnio 5,6 roku 59 (1,2%) kobiet przyjmujących raloksyfen zmarło wskutek udaru w porównaniu z 39 (0,8%) kobietami otrzymującymi placebo.

Innymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi były kurcze mięśni kończyn dolnych (w badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie u 5,5 % kobiet w grupie otrzymującej raloksyfen, i u 1,9 % kobiet w grupie otrzymującej placebo; w badaniu obejmującym leczenie osteoporozy u 9,2 % w grupie otrzymującej raloksyfen i 6,0 % w grupie otrzymującej placebo). W badaniu RUTH kurcze mięśni kończyn dolnych obserwowano u 12,1 % pacjentek otrzymujących raloksyfen i u 8,3 % pacjentek w grupie otrzymującej placebo.

Objawy grypopodobne obserwowano u 16,2 % pacjentek przyjmujących raloksyfen i 14,0 % kobiet stosujących placebo.

Kolejną różnicą, choć nieznamienną statystycznie (p > 0,05), jednak wykazującą wyraźną zależność od dawki, było występowanie obrzęków obwodowych. W badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie obrzęki obwodowe wystąpiły u 3,1 % kobiet przyjmujących raloksyfen i u 1,9 % w grupie placebo; w badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy u 7,1 % kobiet w grupie otrzymującej raloksyfen i 6,1 % w grupie otrzymującej placebo.

W badaniu RUTH, obrzęki obwodowe wystąpiły u 14,1 % pacjentek otrzymujących raloksyfen oraz u 11,7 % pacjentek otrzymujących placebo, i były istotne statystycznie. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących stosowania raloksyfenu w osteoporozie, zgłaszano nieznaczne zmniejszenie (6-10 %) liczby płytek krwi w czasie leczenia raloksyfenem.

Zgłaszano rzadkie przypadki umiarkowanego zwiększenia aktywności enzymów AspAT i (lub) AlAT, gdzie związek przyczynowy ze stosowaniem raloksyfenu nie może być wykluczony. Z podobną częstością występowało zwiększenie aktywności tych enzymów wśród pacjentek przyjmujących placebo.

W badaniu (RUTH), w którym brały udział kobiety po menopauzie z udokumentowaną chorobą niedokrwienną serca lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych, kamica żółciowa była dodatkowym działaniem niepożądanym występującym u 3,3 % pacjentek leczonych raloksyfenem i u 2,6 % pacjentek otrzymujących placebo. Częstość wykonywania zabiegów usunięcia pęcherzyka żółciowego w grupie otrzymującej raloksyfen (2,3 %) nie różniła się znacząco w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (2,0 %).

W niektórych badaniach klinicznych porównywano reakcje w grupie otrzymującej raloksyfen (n = 317) i w grupach otrzymujących złożoną hormonalną terapię zastępczą ciągłą (n = 110) lub cykliczną (n = 205). Częstość dolegliwości ze strony piersi oraz krwawień z dróg rodnych w grupie otrzymującej raloksyfen była znamiennie mniejsza, niż u kobiet otrzymujących hormonalną terapię zastępczą.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W niektórych badaniach klinicznych dawki dobowe wynosiły do 600 mg przyjmowane przez 8 tygodni oraz 120 mg przez 3 lata. Podczas badań klinicznych nie zgłoszono przypadków przedawkowania raloksyfenu.

U dorosłych pacjentów, którzy jednorazowo przyjęli dawkę większą niż 120 mg zgłaszano kurcze nóg i zawroty głowy.

Maksymalna dawka produktu podana w wyniku przypadkowego przedawkowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat wynosiła 180 mg. Objawami przypadkowego przedawkowania u dzieci są: ataksja, zawroty głowy, wymioty, wysypka, biegunka, drżenie, zaczerwienienie, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej.

Największa dawka przyjęta na skutek przedawkowania wynosiła 1,5 g. Nie zgłoszono zgonów z powodu przedawkowania.

Nie jest znane specyficzne antidotum w przypadku zatrucia chlorowodorkiem raloksyfenu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: selektywny modulator receptora estrogenowego, Kod ATC: G03XC01

Mechanizm działania i rezultat działania farmakodynamicznego

Jako selektywny modulator receptora estrogenowego (ang. SERM – Selective Oestrogen Receptor Modulator), raloksyfen wykazuje selektywne działanie agonistyczne lub antagonistyczne w stosunku do tkanek wrażliwych na estrogeny. Jako agonista działa na kości i częściowo na metabolizm cholesterolu (zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji LDL cholesterolu). Natomiast nie wykazuje działania agonistycznego na podwzgórze, macicę ani tkanki piersi.

Biologiczna aktywność raloksyfenu, podobnie jak estrogenów, jest zależna od wiązania, z dużym powinowactwem, z receptorami estrogenowymi i regulacji ekspresji genu. Wiązanie to wywołuje zróżnicowaną ekspresję regulowanych wielorako przez estrogeny genów w różnych tkankach. Najnowsze badania wykazują, że receptor estrogenowy może regulować ekspresję genu na co najmniej 2 z następujących sposobów: ligandowo-, tkankowo- i (lub) genowo-specyficzne.

a) Wpływ na tkankę kostną

Zmniejszenie wydzielania estrogenów występujące po menopauzie prowadzi do znacznego nasilenia resorpcji kości, utraty masy kostnej i ryzyka wystąpienia złamań. Utrata tkanki kostnej jest szczególnie szybka w ciągu pierwszych 10 lat po menopauzie, gdy kompensacyjne nasilenie tworzenia kości nie wystarcza dla uzupełnienia strat będących skutkiem resorpcji. Innymi czynnikami ryzyka, mogącymi prowadzić do rozwoju osteoporozy są: wczesna menopauza, osteopenia (zmniejszenie masy kostnej o co najmniej 1 odchylenie standardowe poniżej szczytowej masy kostnej), drobna budowa ciała, przynależność do rasy kaukaskiej i (lub) azjatyckiej, osteoporoza w wywiadzie rodzinnym. Terapia zastępcza zazwyczaj hamuje nadmierną resorpcję tkanki kostnej. U kobiet po menopauzie, z osteoporozą, raloksyfen redukuje ilość złamań kręgów, pomaga zachować masę kostną i zwiększa mineralną gęstość kości (ang. BMD – Bone Mineral Density).

Uwzględniając duże ryzyko wystąpienia złamań kości w przebiegu osteoporozy u kobiet po menopauzie, profilaktyczne stosowanie raloksyfenu jest wskazane u kobiet, u których w ciągu dziesięciu lat od menopauzy, gęstość mineralna kości (BMD) kręgosłupa zmniejszyła się o 1,0 do 2,5 odchylenia standardowe (SD) w stosunku do średnich wartości w populacji kobiet młodych. Ponadto, raloksyfen jest wskazany w leczeniu osteoporozy lub w potwierdzonej osteoporozie u kobiet, u których gęstość mineralna tkanki kostnej kręgosłupa jest o 2,5 SD mniejsza od średnich wartości w populacji kobiet młodych i (lub) ze złamaniami kręgów, niezależnie od gęstości mineralnej tkanki kostnej.

i) Złamania. W badaniu 7705 kobiet w okresie po menopauzie, o średniej wieku 66 lat, u których stwierdzono osteoporozę lub osteoporozę z towarzyszącymi złamaniami, stosowanie raloksyfenu przez 3 lata zmniejszyło częstość złamań kręgów odpowiednio o 47 % w grupie z osteoporozą (RR 0,53, CI 0,35, 0,79; p < 0,001) i o 31 % w grupie z osteoporozą i towarzyszącymi złamaniami (RR 0,69, CI 0,56, 0,86; p < 0,001). Czterdzieści pięć kobiet, u których stwierdzono osteoporozę i piętnaście, u których stwierdzono osteoporozę z towarzyszącymi złamaniami wymagało stosowania raloksyfenu przez 3 lata, aby zapobiec jednemu lub więcej złamaniom kręgów. Stosowanie raloksyfenu przez 4 lata zmniejszało częstość występowania złamań kręgów odpowiednio o 46 % (RR 0,54, CI 0,38, 0,75) u kobiet, u których stwierdzono osteoporozę i o 32 % (RR 0,68, CI 0,56, 0,83) u kobiet z osteoporozą i towarzyszącymi złamaniami. W 4. roku leczenia, stosowanie raloksyfenu zmniejszyło ryzyko nowych złamań kręgów o 39 % (RR 0,61, CI 0,43, 0,88). Nie zaobserwowano wpływu na złamania pozakręgowe. Od 4. do 8. roku zezwolono pacjentkom na jednoczesne stosowanie bisfosfonianów, kalcytoniny i flourków, a wszystkie pacjentki w tym badaniu otrzymywały uzupełniająco wapń i witaminę D.

W badaniu RUTH całkowita liczba złamań była oceniana jako drugorzędowy punkt końcowy. Raloksyfen w porównaniu z placebo, powodował zmniejszenie częstości złamań kręgów o 35 % (wskaźnik ryzyka HR 0,65, CI 0,47, 0,89). Różnice w początkowych wartościach mineralnej gęstości kości (BMD) oraz złamaniach kręgów mogły mieć wpływ na te wyniki. W grupach leczonych kobiet nie stwierdzono różnicy w częstości występowania nowych złamań pozakręgowych. W czasie trwania badania zezwolono na jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na kości.

ii) Gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD). Skuteczność raloksyfenu stosowanego raz na dobę u kobiet w okresie pomenopauzalnym, poniżej 60 lat, po histerektomii lub nie poddanych temu zabiegowi, określano po dwuletnim leczeniu. Kobiety były od 2 do 8 lat po menopauzie. W trzech badaniach brało udział 1764 kobiet po menopauzie, którym podawano raloksyfen i wapń, lub placebo i wapń. W jednym badaniu brały udział kobiety po histerektomii. Raloksyfen, w porównaniu z placebo, powodował znamienne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej szyjki kości udowej i kręgosłupa oraz zwiększenie całkowitej masy mineralnej organizmu. Gęstość mineralna tkanki kostnej zwiększyła się o 2 % w porównaniu z placebo. Podobne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej było widoczne w pozostałych grupach leczonych kobiet, które otrzymywały raloksyfen w okresie do 7 lat. W badaniu oceniającym wpływ raloksyfenu na zapobieganie osteoporozie, odsetek kobiet, u których w czasie leczenia raloksyfenem wystąpiło zmniejszenie lub zwiększenie gęstości mineralnej kości, był następujący: dla kręgosłupa 37 % zmniejszenie i 63 % zwiększenie; dla całego stawu biodrowego 29 % zmniejszenie i 71 % zwiększenie.

iii) Kinetyka wapnia. Raloksyfen i estrogeny wpływają podobnie na przebudowę tkanki kostnej i metabolizm wapnia. Raloksyfen hamował resorpcję kości i prowadził do dodatniego bilansu wapnia, przewaga przyswajania wapnia nad wydalaniem o około 60 mg na dobę, głównie na drodze zmniejszenia wydalania wapnia z moczem.

iv) Badanie histologiczne (jakość tkanki kostnej). W badaniu porównawczym tkanka kostna, pobrana zarówno od pacjentek przyjmujących raloksyfen jak i otrzymujących zastępczą terapię hormonalną była histologicznie prawidłowa, bez zaburzeń mineralizacji, zaburzeń struktury tkanki kostnej i zwłóknienia szpiku.

Raloksyfen hamuje resorpcję tkanki kostnej; ten wpływ na tkankę kostną wyraża się głównie zmniejszeniem stężenia markerów obrotu kostnego w surowicy i w moczu, zmniejszeniem resorpcji tkanki kostnej stwierdzone w oparciu o badania kinetyczne z użyciem radioaktywnego wapnia, zwiększeniem BMD i zmniejszeniem częstości złamań.

b) Wpływ na metabolizm lipidów i układ krążenia

W badaniach klinicznych wykazano, że raloksyfen w dawce 60 mg na dobę znamiennie zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (od 3 do 6 %) oraz frakcji LDL cholesterolu (4 do 10 %). Zmniejszenie stężenia cholesterolu było największe u kobiet, u których początkowe stężenie cholesterolu było największe. Stężenia frakcji HDL cholesterolu i trójglicerydów nie zmieniły się znamiennie. Po trzech latach stosowania raloksyfenu stężenie fibrynogenu zmniejszyło się (6,71 %). W badaniu mającym na celu ocenę leczenia osteoporozy, znacząco mniej kobiet stosujących raloksyfen wymagało zastosowania produktów zmniejszających stężenie lipidów, w porównaniu z placebo.

W badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, stosowanie raloksyfenu przez 8 lat nie wpływało w znaczący sposób na ryzyko wystąpienia chorób układu krążenia. Podobnie, w badaniu RUTH stosowanie raloksyfenu, w porównaniu z placebo, nie wpływało na częstość występowania zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych wymagających hospitalizacji, częstość występowania udaru, śmiertelność ogólną, w tym śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (zwiększenie ryzyka zgonu wskutek udaru, patrz punkt 4.4). Potencjalne ryzyko wystąpienia zmian zakrzepowo-zatorowych w czasie leczenia raloksyfenem wynosiło 1,60 (CI 0,95, 2,71) w porównaniu z placebo i 1,0 (CI 0,3, 6,2) w porównaniu z estrogenami lub hormonalną terapią zastępczą. Ryzyko zmian zakrzepowo-zatorowych było największe w pierwszych czterech miesiącach leczenia.

c) Wpływ na endometrium i dno miednicy

W badaniach klinicznych u kobiet w okresie pomenopauzalnym raloksyfen nie stymulował wzrostu endometrium. W porównaniu z placebo, raloksyfen nie powodował plamień, krwawień i przerostu endometrium. We wszystkich grupach, stosujących różne dawki raloksyfenu, wykonano około 3000 przezpochwowych badań USG u 831 kobiet. U pacjentek otrzymujących raloksyfen grubość endometrium była identyczna jak u kobiet w grupie placebo. Po trzech latach leczenia u 1,9 % z 211 kobiet leczonych raloksyfenem w dawce 60 mg/dobę, w porównaniu z 1,8 % z 219 kobiet otrzymujących placebo, zaobserwowano zwiększenie grubości endometrium o co najmniej 5 mm, co zostało potwierdzone w przezpochwowym badaniu USG. Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania krwawień z dróg rodnych w obu grupach pacjentek.

Biopsje endometrium wykonane po sześciu miesiącach stosowania raloksyfenu w dawce 60 mg na dobę, wykazały nie proliferujące endometrium u wszystkich pacjentek. Ponadto, u kobiet, którym podawano raloksyfen w dawce 2,5-krotnie większej niż zalecana dawka dobowa nie stwierdzono przerostu endometrium ani zwiększenia objętości macicy.

W czteroletnim badaniu, dotyczącym leczenia osteoporozy w podgrupie 1644 pacjentek, grubość endometrium była badana raz w roku. Po czterech latach leczenia pomiary grubości endometrium u kobiet przyjmujących raloksyfen nie różniły się od wartości początkowych. Nie odnotowano różnic w częstości występowania krwawień (plamień) lub wydzieliny z dróg rodnych w grupie kobiet stosujących raloksyfen i w grupie kobiet przyjmujących placebo. Mniej kobiet stosujących raloksyfen w porównaniu z grupą, u której stosowano placebo, wymagało interwencji chirurgicznej związanej z wypadaniem macicy. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania raloksyfenu po trzyletnim okresie leczenia wskazują, że stosowanie raloksyfenu nie powoduje zwiotczenia mięśni dna miednicy i zwiększenia częstości operacji chirurgicznych dna miednicy.

Raloksyfen nie zwiększał ryzyka występowania raka jajnika ani endometrium po czteroletnim okresie stosowania. Odnotowano występowanie łagodnych polipów endometrium u 0,9 % kobiet w okresie po menopauzie, leczonych przez 4 lata raloksyfenem, w porównaniu z 0,3 % kobiet otrzymujących placebo.

d) Wpływ na tkankę piersi

Raloksyfen nie pobudza tkanki piersi. We wszystkich kontrolowanych badaniach z zastosowaniem placebo, częstość i nasilenie objawów dotyczących piersi (obrzmienie, tkliwość, ból) w grupie otrzymującej raloksyfen i w grupie placebo była identyczna.

Ponad czteroletnie badania, dotyczące leczenia osteoporozy (ponad 7705 pacjentek), wykazały, że stosowanie raloksyfenu w porównaniu z placebo zmniejszało ryzyko wystąpienia raka piersi o 62 % (RR 0,38; Cl 0,21, 0,69), ryzyko inwazyjnego raka piersi o 71 % (RR 0,29, Cl 0,13, 0,58) i ryzyko inwazyjnego raka piersi estrogenozależnego (ER+) o 79 % (RR 0,21, Cl 0,07, 0,50). Raloksyfen nie wywiera wpływu na ryzyko raka piersi estrogenoniezależnego. Obserwacje te potwierdzają, że raloksyfen nie wykazuje wewnętrznej agonistycznej aktywności estrogenowej wobec tkanki piersi.

e) Wpływ na funkcje poznawcze

Nie odnotowano działań niepożądanych mających wpływ na funkcje poznawcze.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Raloksyfen jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Wchłonięciu ulega około 60 % podanej doustnie dawki. Raloksyfen w znacznym stopniu ulega efektowi pierwszego przejścia na skutek nasilonego sprzęgania z kwasem glukuronowym. Bezwzględna dostępność biologiczna raloksyfenu wynosi 2 %. Czas wystąpienia maksymalnego stężenia w osoczu oraz dostępność biologiczna są zależne od przemian oraz krążenia wątrobowo-jelitowego raloksyfenu i jego glukuronidów.

Dystrybucja Raloksyfen ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji nie zależy od dawki. Raloksyfen jest w dużym stopniu wiązany z białkami osocza (98-99 %).

Metabolizm Raloksyfen w znacznym stopniu ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym w procesie pierwszego przejścia, tworząc: 4′-glukuronid, 6-glukuronid i 6,4′-dwuglukuronid raloksyfenu. Żadne inne metabolity nie zostały wykryte. W łącznym stężeniu raloksyfenu i glukuronidów we krwi, związek macierzysty stanowi zaledwie 1 %. Stężenie raloksyfenu utrzymuje się dzięki krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Okres półtrwania raloksyfenu w osoczu wynosi 27,7 h.

Farmakokinetykę raloksyfenu po wielokrotnym podaniu można przewidzieć na podstawie wyników uzyskanych po podaniu pojedynczej dawki. Zwiększenie dawek raloksyfenu prowadzi do nieco mniejszego zwiększenia pola pod krzywą (AUC) niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki.

Eliminacja Większość podanej dawki raloksyfenu i jego glukuronidowe metabolity zostają wydalone w ciągu 5 dni, głównie z kałem, a mniej niż 6 % wydalone z moczem.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek - Mniej niż 6 % całkowitej dawki raloksyfenu jest wydalane z moczem. W populacyjnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, iż zmniejszenie klirensu kreatyniny o 47 % w stosunku do beztłuszczowej masy ciała, wiązało się ze zmniejszeniem klirensu raloksyfenu o 17 % i zmniejszeniem klirensu sprzężonego raloksyfenu (metabolitów) o 15 %.

Niewydolność wątroby - Porównywano farmakokinetykę po podaniu pojedynczej dawki raloksyfenu u pacjentów z marskością wątroby oraz z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (w klasyfikacji Child-Pugh stopień A) z farmakokinetyką raloksyfenu u osób zdrowych. Stężenia raloksyfenu w osoczu były około 2,5-krotnie większe niż w grupie kontrolnej i wykazywały korelację ze stężeniem bilirubiny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W dwuletnim badaniu dotyczącym dzialania karcynogennego raloksyfenu u szczurów, duże dawki raloksyfenu (279 mg/kg/dobę) powodowały zwiększenie częstości występowania nowotworów jajnika wywodzących się z komórek warstwy ziarnistej/otoczki wewnętrznej. Wartość pola pod krzywą AUC w tej grupie szczurów była około 400-krotnie większa niż u kobiet po menopauzie, leczonych dawką 60 mg/dobę. W badaniu na myszach, trwającym 21 miesięcy, stwierdzano zwiększenie częstości występowania nowotworów wywodzących się z tkanki śródmiąższowej jąder oraz gruczolaków i gruczolakoraków gruczołu krokowego u samców otrzymujących raloksyfen w dawce 41 lub 210 mg/kg, jak również mięśniaków gładkokomórkowych zarodkowych gruczołu krokowego u samców otrzymujących dawkę 210 mg/kg. U samic mysz dawki od 9 do 242 mg/kg (po których wartość AUC była od 0,3 do 32 razy większa niż u ludzi) powodowały zwiększenie częstości występowania nowotworów jajnika, łącznie z łagodnymi i złośliwymi nowotworami wywodzącymi się z komórek warstwy ziarnistej/otoczki zewnętrznej oraz łagodnych nowotworów pochodzenia nabłonkowego. W tych badaniach samicom gryzoni podawano raloksyfen w okresie rozrodczym, gdy jajniki były w pełni funkcjonalne i bardzo wrażliwe na stymulację hormonalną. W przeciwieństwie do tego modelu zwierzęcego, ludzki jajnik po menopauzie jest względnie niewrażliwy na stymulację przez hormony płciowe.

W szerokim zestawie testów genetycznych raloksyfen nie wykazywał genotoksyczności. Wpływ raloksyfenu na reprodukcję i rozwój zwierząt jest zgodny z jego znanym profilem farmakologicznym. W dawkach 0,1 do 10 mg/kg/dobę, raloksyfen przerywał cykl płciowy u samic szczurów podczas stosowania, jednak nie opóźniał zapłodnienia po odstawieniu produktu, zaś liczebność miotów była śladowo mniejsza. Raloksyfen przedłużał czas trwania ciąży oraz zmieniał w czasie rozwój noworodka szczura. Raloksyfen podany przed implantacją opóźniał lub uniemożliwiał zagnieżdżenie jaja płodowego, co prowadziło do przedłużenia czasu trwania ciąży lub zmniejszenia liczebności miotów, ale rozwój potomstwa do czasu zaprzestania karmienia nie był zaburzony. Badania teratogenności były prowadzone na królikach i szczurach. U królików obserwowano poronienie i rzadkie występowanie wad przegrody komorowej (≥ 0,1 mg/kg) oraz wodogłowie (≥ 10 mg/kg). U szczurów występowały opóźnienie w rozwoju zarodka, faliste żebra i torbielowatość nerek (≥ 1 mg/kg).

Raloksyfen jest u szczura silnym antagonistą estrogenów w tkance macicy i hamuje u szczurów i myszy wzrost nowotworów piersi zależnych od estrogenów.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki: Skrobia żelowana, kukurydziana Magnezu stearynian Powidon (K30) Krzemionka koloidalna bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna, krzemionkowa

Otoczka tabletki: Polidekstroza (E 1200) Tytanu dwutlenek (E 171) Hypromeloza (E 464) Makrogol 4000

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywac w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią..

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Przezroczyste blistry PVC/PVdC-Aluminium. Opakowania po 14, 28 lub 84 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. Podmiot odpowiedzialny

Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/10/627/001-003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29 kwiecień 2010 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 06 lutego 2015 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.