Rebif
Roztwór do wstrzykiwań
Podmiot odpowiedzialny: Merck europe b.v.
Rebif
Opakowania i refundacja
Dawka 8,8 mcg (2,4 mln j.m.) + 22 mcg (6 mln. j.m.)
CENpodskórna| Opakowanie | |
|---|---|
| 6 wstrzykiwaczy 0,2 ml + 6 wstrzykiwaczy 0,5 ml | Pełna odpłatność |
| 6 amp.-strzyk. 0,2 ml + 6 amp.-strzyk. 0,5 ml | Pełna odpłatność |
Dawka 22 mcg (6 mln j.m./ml)
CENpodskórna| Opakowanie | |
|---|---|
| 1 amp.-strzyk. 0,5 ml | Pełna odpłatność |
| 3 amp.-strzyk. 0,5 ml | Pełna odpłatność |
| 12 amp.-strzyk. 0,5 ml | Pełna odpłatność |
| 12 wstrzykiwaczy 0,5 ml | Pełna odpłatność |
| 36 amp.-strzyk. 0,5 ml | Pełna odpłatność |
Dawka 22 mcg/0,5 ml (12 mln j.m/ml)
CENpodskórna| Opakowanie | |
|---|---|
| 4 wkłady 1,5 ml | Pełna odpłatność |
Dawka 44 mcg (12 mln j.m.)
CENpodskórna| Opakowanie | |
|---|---|
| 1 amp.-strzyk. 0,5 ml | Pełna odpłatność |
| 3 amp.-strzyk. 0,5 ml | Pełna odpłatność |
| 12 amp.-strzyk. 0,5 ml | Pełna odpłatność |
| 12 wstrzykiwaczy 0,5 ml | Pełna odpłatność |
Dawka 44 mcg/0,5 ml (24 mln j.m./ml)
CENpodskórna| Opakowanie | |
|---|---|
| 2 wkłady 1,5 ml | Pełna odpłatność |
| 4 wkłady 1,5 ml | Pełna odpłatność |
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.
Każda ampułko-strzykawka (0,5 ml) zawiera 22 mikrogramy (6 mln j.m.*) interferonu beta-1a**.
- milion jednostek międzynarodowych, mierzony biologiczną metodą efektu cytopatycznego (CPE) wobec własnego standardu wytwórcy interferonu beta-1a, kalibrowanego wobec aktualnego międzynarodowego standardu NIH (GB-23-902-531). ** wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary Cells – CHO-K1).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Zawiera 2,5 mg alkoholu benzylowego na dawkę 0,5 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Roztwór przejrzysty do opalizującego o pH 3,5 do 4,5 i osmolarności 250 do 450 mOsm/l.
Produkt Rebif jest wskazany w leczeniu postaci stwardnienia rozsianego przebiegającej z rzutami. W badaniach klinicznych oznacza to wystąpienie przynajmniej dwóch lub większej liczby rzutów w ciągu ostatnich dwóch lat (patrz punkt 5.1).
Nie udowodniono skuteczności u pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego przebiegającą bez rzutów (patrz punkt 5.1).
Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu tej choroby.
Produkt Rebif dostępny jest w dwóch dawkach: 22 mikrogramy i 44 mikrogramy.
Dla pacjentów rozpoczynających leczenie produktem Rebif dostępne są opakowania Rebif 22 mikrogramy i Rebif 44 mikrogramy roztwór do wstrzykiwań we wkładzie do stosowania z użyciem elektronicznego wstrzykiwacza RebiSmart, umożliwiającego automatyczne dostosowywanie dawki do potrzeb pacjenta w pierwszym miesiącu terapii.
Dawkowanie
Zalecane dawkowanie produktu Rebif to 44 mikrogramy podawane trzy razy w tygodniu we wstrzyknięciu podskórnym. Mniejsza dawka 22 mikrogramy, także podawana trzy razy w tygodniu we wstrzyknięciu podskórnym, jest zalecana pacjentom, którzy w ocenie lekarza prowadzącego leczenie nie tolerują większych dawek.
Na początku leczenia produktem Rebif należy stopniowo zwiększać dawkę w celu umożliwienia rozwoju tachyfilaksji i zmniejszenia w ten sposób działań niepożądanych.
Dzieci i młodzież Nie prowadzono żadnych formalnych badań klinicznych ani farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży. W ramach retrospektywnego badania kohortowego obejmującego dzieci i młodzież zebrano jednak dane na temat bezpieczeństwa stosowania produktu Rebif, uzyskane w oparciu o dokumentację medyczną dzieci (n=52) i młodzieży (n=255). Wyniki tego badania wskazują, że bezpieczeństwo stosowania produktu Rebif 22 mikrogramy lub 44 mikrogramy po podaniu podskórnym trzy razy w tygodniu u dzieci (od 2 do 11 lat) i młodzieży (od 12 do 17 lat) jest podobne, jak u osób dorosłych.
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Rebif u dzieci w wieku do 2 lat. Produktu leczniczego Rebif nie należy stosować w tej grupie wiekowej.
Sposób podawania
Produkt Rebif jest podawany w postaci wstrzyknięcia podskórnego. W celu zmniejszenia objawów grypopodobnych związanych ze stosowaniem produktu Rebif zaleca się podanie przeciwgorączkowego leku przeciwbólowego przed wykonaniem wstrzyknięcia i dodatkowo 24 godziny po każdym wstrzyknięciu.
Obecnie nie wiadomo, jak długo pacjenci powinni być leczeni. Nie wykazano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rebif w leczeniu trwającym ponad 4 lata. Zaleca się, aby pacjenci byli poddawani ocenie co najmniej raz na 2 lata w okresie 4 lat po rozpoczęciu leczenia produktem Rebif. Decyzja o dłuższym czasie leczenia powinna być podjęta w każdym przypadku indywidualnie przez lekarza prowadzącego.
- Nadwrażliwość na naturalny lub rekombinowany interferon beta lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Aktualne ciężkie zaburzenia depresyjne i (lub) myśli samobójcze (patrz punkt 4.4 i 4.8).
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
Ogólne zalecenia
Pacjentów należy poinformować o najczęstszych działaniach niepożądanych, związanych z podawaniem interferonu beta, włącznie z objawami zespołu grypopodobnego (patrz punkt 4.8). Objawy te są zwykle najsilniej wyrażone na początku leczenia, jednakże częstość ich występowania i intensywność zmniejsza się w dalszym toku leczenia.
Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy, TMA)
Podczas leczenia interferonem beta zgłaszano przypadki TMA (w tym przypadki śmiertelne), występującej pod postacią zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) lub hemolitycznego zespołu mocznicowego (HUS). Zdarzenia zgłaszano w różnych okresach leczenia i mogą one występować po kilku tygodniach, a nawet kilku latach, od rozpoczęcia leczenia interferonem beta. Wczesne objawy kliniczne obejmują trombocytopenię, nowo rozpoznane nadciśnienie, gorączkę, objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (np. splątanie i niedowład) i zaburzenie czynności nerek. Do wyników badań laboratoryjnych wskazujących na TMA należą: zmniejszona liczba płytek, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy wskutek hemolizy oraz obecność schistocytów (fragmentów erytrocytów) w rozmazie krwi. Dlatego w razie stwierdzenia klinicznych objawów TMA zaleca się wykonanie dodatkowych badań poziomu płytek, LDH w surowicy, rozmazu krwi i czynności nerek. W razie rozpoznania TMA, konieczne jest bezzwłoczne wdrożenie leczenia (w tym rozważenie wymiany osocza) i zalecane jest natychmiastowe odstawienie produktu Rebif.
Depresja i myśli samobójcze
Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu Rebif pacjentom cierpiącym na zaburzenia depresyjne w przeszłości lub obecnie, szczególnie tym, którzy mieli myśli samobójcze (patrz punkt 4.3). Wiadomo, że depresja i myśli samobójcze częściej występują w populacji osób ze stwardnieniem rozsianym oraz w związku ze stosowaniem interferonów. Pacjentów leczonych produktem Rebif należy poinformować, aby natychmiast zgłaszali wszelkie objawy depresji i (lub) myśli samobójcze lekarzowi prowadzącemu. Pacjenci wykazujący depresję powinni być ściśle monitorowani podczas terapii produktem Rebif i odpowiednio leczeni. Należy również rozważyć przerwanie leczenia produktem Rebif (patrz punkt 4.3 i punkt 4.8).
Zaburzenia drgawkowe
Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu Rebif pacjentom z napadami drgawkowymi występującymi w przeszłości, oraz pacjentom z padaczką, u których w wywiadzie napady padaczkowe były niewystarczająco kontrolowane przez leczenie (patrz punkt 4.5 i 4.8).
Choroba serca
Pacjenci z chorobą serca, taką jak dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca lub arytmia, powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia pogorszenia ich stanu klinicznego podczas rozpoczynania leczenia interferonem beta-1a. Objawy zespołu grypopodobnego, związane z leczeniem interferonem beta-1a, mogą okazać się obciążające dla pacjentów z chorobami serca.
Martwica w miejscu wstrzyknięcia
U pacjentów stosujących Rebif opisywano martwicę w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.8). W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia martwicy w miejscu wstrzyknięcia, pacjentów należy poinformować o konieczności:
- stosowania aseptycznej techniki wstrzyknięcia,
- zmiany miejsca wstrzyknięcia przy każdej dawce.
Należy okresowo sprawdzać, w jaki sposób pacjent podaje sobie lek, zwłaszcza gdy występowały reakcje w miejscu wstrzyknięcia.
Jeżeli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek uszkodzenia skóry, którym może towarzyszyć obrzęk lub sączenie się płynu z miejsca wstrzyknięcia, należy skonsultować się z lekarzem przed podaniem kolejnej dawki produktu Rebif. W razie wystąpienia rozległych uszkodzeń skóry, należy przerwać leczenie produktem Rebif aż do momentu wygojenia skóry. Pacjenci z pojedynczymi zmianami mogą kontynuować leczenie pod warunkiem, że martwica nie jest zbyt rozległa.
Zaburzenia czynności wątroby
W badaniach klinicznych z produktem Rebif często obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (w szczególności AlAT), a u 1-3% pacjentów aktywność aminotransferazy wątrobowej zwiększyła się nawet ponad 5-ciokrotnie w stosunku do górnej granicy normy (GGN). Aktywność AlAT w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem terapii, po 1, 3 i 6 miesiącach leczenia, a następnie, jeżeli nie występują żadne objawy kliniczne, badania powinny być okresowo powtarzane. Jeżeli aktywność AlAT zwiększy się ponad 5-ciokrotnie w stosunku do górnej granicy normy, należy zmniejszyć dawkę produktu Rebif, a następnie, po unormowaniu aktywności AlAT, stopniowo zwiększać dawkę. U pacjentów z poważnymi chorobami wątroby w wywiadzie, z klinicznymi objawami czynnej choroby wątroby, uzależnionych od alkoholu lub ze zwiększoną aktywnością AlAT (>2,5 x GGN), należy zachować szczególną ostrożność na początku leczenia produktem Rebif. Leczenie produktem Rebif należy przerwać, jeżeli pojawi się żółtaczka lub inne kliniczne objawy zaburzenia czynności wątroby.
Rebif, podobnie jak inne interferony beta, może spowodować ciężkie uszkodzenie wątroby, w tym ostrą niewydolność wątroby (patrz punkt 4.8). Większość przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby odnotowano w pierwszych sześciu miesiącach leczenia. Mechanizm tej rzadko występującej objawowej dysfunkcji wątroby nie jest znany. Nie zidentyfikowano również żadnych specyficznych czynników ryzyka.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zespół nerczycowy
Podczas leczenia produktami zawierającymi interferon beta zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego wywołanego przez różne rodzaje nefropatii, w tym ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych z zapadnięciem pętli włośniczkowych (ang. collapsing FSGS), zmianę minimalną (ang. MCD), błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek (ang. MPGN) i mezangialne kłębuszkowe zapalenie nerek (ang. MGN). Zdarzenia te zgłaszano w różnych okresach w trakcie leczenia i mogą one występować po kilku latach stosowania interferonu beta. Zaleca się okresowe monitorowanie wczesnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych, takich jak obrzęki, białkomocz czy zaburzona czynność nerek, zwłaszcza u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby nerek. Konieczne jest szybkie podjęcie leczenia zespołu nerczycowego i rozważenie przerwania leczenia produktem Rebif.
Zmiany wyników badań laboratoryjnych
Ze stosowaniem interferonów związane są zmiany wyników badań laboratoryjnych. Dlatego oprócz badań zwykle wymaganych do monitorowania pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, podczas leczenia interferonem beta-1a zaleca się dodatkowo wykonywanie testów czynnościowych wątroby, określanie liczby leukocytów wraz z rozmazem i oznaczanie liczby płytek krwi po 1, 3 i 6 miesiącach leczenia, a następnie, jeżeli nie występują żadne objawy kliniczne, okresowe powtarzanie badań.
Zaburzenia czynności tarczycy
U pacjentów stosujących produkt Rebif mogą wystąpić nowe lub nasilić się istniejące zaburzenia czynności tarczycy. Zaleca się wykonanie podstawowych testów czynnościowych tarczycy w początkowej fazie leczenia i, jeśli badania te wykażą nieprawidłowość, powtarzanie ich co 6-12 miesięcy. Jeżeli badanie początkowe nie wskazuje na nieprawidłowości czynności tarczycy, dalsze rutynowe badania nie są konieczne. Należy je jednak wykonać w przypadku wystąpienia objawów sugerujących dysfunkcję tego narządu (patrz punkt 4.8).
Ciężka niewydolność nerek lub wątroby i ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego
Należy zachować ostrożność i rozważyć ścisłe monitorowanie podczas podawania interferonu beta-1a pacjentom z ciężką niewydolnością nerek i wątroby oraz pacjentom z ciężkim zahamowaniem czynności szpiku kostnego.
Przeciwciała neutralizujące
W surowicy mogą powstawać przeciwciała neutralizujące, skierowane przeciw interferonowi beta-1a. Częstość występowania tych przeciwciał jak dotąd nie jest dokładnie poznana. Z danych klinicznych wynika, że po 24-48 miesiącach leczenia produktem Rebif 22 mikrogramy, u około 24% pacjentów powstają przeciwciała przeciw interferonowi beta-1a, których poziom w surowicy się utrzymuje. Jak wykazano, obecność przeciwciał osłabia odpowiedź farmakodynamiczną na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulina i neopteryna). Chociaż kliniczne znaczenie indukcji powstawania przeciwciał nie zostało w pełni wyjaśnione, powstawanie przeciwciał neutralizujących związane jest ze zmniejszoną skutecznością w odniesieniu do objawów klinicznych i zmian w MRI (rezonansie magnetycznym).
Jeśli pacjent słabo odpowiada na leczenie produktem Rebif, a stwierdza się obecność przeciwciał neutralizujących, lekarz prowadzący powinien rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia produktem Rebif.
Stosowanie różnych testów w celu wykrycia przeciwciał w surowicy i różniące się definicje dodatnich wyników badań na przeciwciała, powodują ograniczenie możliwości porównywania antygenowości pomiędzy różnymi produktami.
Inne postacie stwardnienia rozsianego
Dostępne są nieliczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u niechodzących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Produkt Rebif nie był badany u pacjentów z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego i nie należy go stosować w tej grupie chorych.
Substancje pomocnicze
Zawartość sodu
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
Alkohol benzylowy
Produkt leczniczy zawiera alkohol benzylowy. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne.
Pacjenci w wieku poniżej 3 lat powinni być monitorowani pod kątem objawów ze strony układu oddechowego.
Należy poinformować kobiety w ciąży lub karmiące piersią o możliwym ryzyku związanym z obecnością substancji pomocniczej - alkoholu benzylowego, który z czasem może się kumulować i powodować kwasicę metaboliczną. Produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby ze względu na możliwe ryzyko związane z substancją pomocniczą - alkoholem benzylowym, który z czasem może się kumulować i powodować kwasicę metaboliczną.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji interferonu beta-1a z innymi lekami u ludzi.
Opisywano, że interferony zmniejszają aktywność enzymów zależnych od wątrobowego cytochromu P450 u ludzi i zwierząt. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Rebif w skojarzeniu z lekami, które mają mały indeks terapeutyczny i których klirens jest przede wszystkim zależny od aktywności układu cytochromu P450 w wątrobie, jak np. leki przeciwpadaczkowe i niektóre grupy leków przeciwdepresyjnych.
Nie prowadzono badań dotyczących interakcji produktu Rebif z kortykosteroidami lub adrenokortykotropiną (ACTH). Badania kliniczne wskazują, że pacjenci ze stwardnieniem rozsianym mogą otrzymywać produkt Rebif i kortykosteroidy lub ACTH podczas rzutów choroby.
Ciąża
Dane pochodzące z dużej liczby rejestrów (ponad 1000 kobiet w ciąży) i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu wykazują brak zwiększonego ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych po ekspozycji na interferon-beta przed zapłodnieniem lub w pierwszym trymestrze ciąży. Czas trwania ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży jest jednak niepewny, ponieważ dane zbierano, gdy stosowanie interferonu beta było w ciąży przeciwwskazane i leczenie prawdopodobnie przerwano, gdy wykryto i (lub) potwierdzono ciążę. Doświadczenie z ekspozycją w drugim i trzecim trymestrze jest bardzo ograniczone.
Dane z badań na zwierzętach (patrz punkt 5.3) wskazują na możliwość zwiększonego ryzyka samoistnego poronienia. Na podstawie obecnie dostępnych danych nie można odpowiednio ocenić ryzyka samoistnych poronień u kobiet w ciąży po ekspozycji na interferon beta, ale dane te nie sugerują jak dotąd zwiększonego zagrożenia.
Jeśli jest to uzasadnione klinicznie, można rozważyć stosowanie produktu Rebif w okresie ciąży.
Karmienie piersią
Ograniczone informacje dotyczące przenikania interferonu beta-1a do mleka ludzkiego, w połączeniu z właściwościami chemicznymi/fizjologicznymi interferonu beta sugerują, że ilości interferonu beta-1a przenikającego do mleka ludzkiego są znikome. Nie należy się spodziewać szkodliwych skutków działania na organizm noworodka/dziecka karmionego piersią.
Produkt Rebif można stosować w okresie karmienia piersią.
Płodność
Nie badano wpływu produktu Rebif na płodność.
Działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego związane ze stosowaniem interferonu beta (np. zawroty głowy) mogą wywierać wpływ na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z terapią produktem Rebif są objawy grypopodobne. Objawy te są zwykle najsilniej wyrażone na początku terapii, a częstość występowania tych objawów zmniejsza się w trakcie leczenia. W pierwszych 6-ciu miesiącach terapii u około 70% pacjentów przyjmujących produkt Rebif występuje typowy dla terapii interferonem zespół objawów grypopodobnych. U około 30% pacjentów występują też reakcje w miejscu wstrzyknięcia, przeważnie w postaci łagodnego odczynu zapalnego lub rumienia. Często badania laboratoryjne wykazują również bezobjawowe zaburzenia czynności wątroby i zmniejszenie liczby leukocytów.
Większość działań niepożądanych zaobserwowanych podczas terapii interferonem beta-1a jest zwykle łagodna, przemijająca i ustępuje po zmniejszeniu dawki leku. W przypadku ciężkich lub długo utrzymujących się objawów niepożądanych, po uzgodnieniu z lekarzem można okresowo zmniejszyć dawkę produktu Rebif lub przerwać leczenie.
Podsumowanie działań niepożądanych
Przedstawione działania niepożądane rozpoznano podczas badań klinicznych, a także zgłoszono po wprowadzeniu produktu do obrotu (gwiazdka [*] wskazuje działania niepożądane zidentyfikowane podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu). Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: neutropenia, limfopenia, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość. Rzadko: mikroangiopatia zakrzepowa, w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy* (dotyczy klasy produktów zawierających interferon beta; patrz punkt 4.4), pancytopenia*.
Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często: zaburzenia czynności tarczycy, najczęściej objawiające się nadczynnością lub niedoczynnością tarczycy.
Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje anafilaktyczne*.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz. Często: znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz. Niezbyt często: zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez żółtaczki*. Rzadko: niewydolność wątroby* (patrz punkt 4.4), autoimmunologiczne zapalenie wątroby*.
Zaburzenia psychiczne Często: depresja, bezsenność. Rzadko: próby samobójcze*.
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy. Niezbyt często: drgawki*. Częstość nieznana: przejściowe objawy neurologiczne (tzn. zmniejszenie czucia, skurcze mięśni, parestezje, zaburzenia chodu, sztywność mięśni i stawów) mogące naśladować zaostrzenia objawów stwardnienia rozsianego*.
Zaburzenia oka Niezbyt często: zaburzenia naczyniowe siatkówki (np. retinopatia, wysięki o wyglądzie kłębka waty w siatkówce, niedrożność tętnicy lub żyły siatkówki)*.
Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: incydenty zakrzepowo-zatorowe*.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność*. Częstość nieznana: tętnicze nadciśnienie płucne* (oznaczenie grupy produktów zawierających interferon, patrz punkt „Tętnicze nadciśnienie płucne”).
Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, wymioty, nudności.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: świąd, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowo-plamkowa, łysienie*. Niezbyt często: pokrzywka*. Rzadko: obrzęk Quinckego (obrzęk naczynioruchowy), rumień wielopostaciowy, reakcje skórne podobne do objawów rumienia wielopostaciowego*, zespół Stevensa-Johnsona*.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból mięśni, ból stawów. Rzadko: toczeń rumieniowaty indukowany lekami*.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: zespół nerczycowy*, stwardnienie kłębuszków nerkowych* (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: stany zapalne w miejscu wstrzyknięcia, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, objawy grypopodobne. Często: ból w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, dreszcze, gorączka. Niezbyt często: martwica w miejscu wstrzyknięcia, naciek w miejscu wstrzyknięcia, ropień w miejscu wstrzyknięcia, zakażenia w miejscu wstrzyknięcia*, zwiększona potliwość*. Rzadko: zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia*. Częstość nieznana: zapalenie tkanki podskórnej (występowało w miejscu wstrzyknięcia).
Dzieci i młodzież
Nie prowadzono żadnych formalnych badań klinicznych ani farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży. Nieliczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania wskazują, że bezpieczeństwo stosowania produktu Rebif 22 mikrogramy lub 44 mikrogramy trzy razy w tygodniu u dzieci i młodzieży (od 2 do 17 lat) jest podobne, jak u osób dorosłych.
Działania typowe dla klasy leków
Przyjmowanie interferonów jest związane z występowaniem jadłowstrętu, zawrotów głowy, lęku, zaburzeń rytmu, rozszerzenia naczyń i kołatania serca, obfitego krwawienia miesiączkowego i krwotoków z dróg rodnych. Podczas leczenia interferonem beta może wystąpić zwiększona produkcja autoprzeciwciał.
Tętnicze nadciśnienie płucne
W związku ze stosowaniem produktów zawierających interferon beta zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH). Zdarzenia zgłaszano w różnych momentach leczenia, w tym kilka lat po rozpoczęciu leczenia interferonem beta.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W razie przedawkowania, pacjentów należy hospitalizować w celu przeprowadzenia obserwacji oraz należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, interferony, kod ATC: L03AB07
Interferony są grupą endogennych glikoprotein, o właściwościach immunomodulujących, przeciwwirusowych i antyproliferacyjnych.
Rebif (interferon beta-1a) ma taką samą sekwencję aminokwasów jak endogenny ludzki interferon beta. Jest on wytwarzany w komórkach ssaków (jajnik chomika chińskiego) i dlatego jest glikozylowany jak białko naturalne.
Bez względu na drogę podawania, ze stosowaniem produktu Rebif wiążą się wyraźne zmiany farmakodynamiczne. Po podaniu dawki pojedynczej, aktywność wewnątrzkomórkowa i aktywność w surowicy syntetazy 2-5A oraz stężenia beta-2 mikroglobuliny i neopteryny w surowicy zwiększają się w ciągu 24 godzin i zaczynają zmniejszać się w ciągu 2 dni. Podania domięśniowe i podskórne powodują odpowiedzi mogące się w pełni na siebie nakładać. Po podaniu podskórnym kolejno czterech dawek w odstępach co 48 godzin, te odpowiedzi biologiczne są silniej wyrażone bez objawów rozwoju tolerancji.
U zdrowych ochotników interferon beta-1a podany podskórnie indukuje biologiczne markery odpowiedzi na leczenie (np. aktywność 2’,5’-OAS, neopterynę i beta-2-mikroglobulinę). Po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym, maksymalne stężenie neopteryny, beta-2-mikroglobuliny i 2’5’OAS występowało po 24-48 godzinach, MX1 po 12 godzinach, natomiast ekspresji genów OAS1 i OAS2 po 24 godzinach. Maksymalne stężenia o podobnej wartości i podobnym czasie występowania obserwowano dla większości tych markerów po pierwszym i szóstym podaniu.
Dokładny mechanizm działania produktu Rebif w stwardnieniu rozsianym jest w dalszym ciągu badany.
Remitująco-rzutowa postać stwardnienia rozsianego
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Rebif oceniano u pacjentów z remitująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego w dawkach od 11 do 44 mikrogramów (3-12 milionów j.m.), podawanych podskórnie trzy razy w tygodniu. Wykazano, że Rebif 22 mikrogramy w zalecanym dawkowaniu zmniejszał częstość występowania (o około 30% przez 2 lata) i nasilenie rzutów klinicznych u pacjentów, u których wystąpiły co najmniej dwa rzuty w ciągu ostatnich dwóch lat i u których początkowa wartość EDSS wynosiła 0-5,0. Odsetek pacjentów, u których postęp niepełnosprawności definiowanej jako zwiększenie o co najmniej 1 punkt w skali EDSS potwierdzonej w odstępie 3 miesięcy, zmniejszał się z 39% (w grupie placebo) do 30% (w grupie Rebif 22 mikrogramy). Powyżej 4 lat, obserwowano zmniejszenie średniego wskaźnika zaostrzeń choroby o 22% u pacjentów leczonych produktem Rebif 22 mikrogramy i o 29% u pacjentów leczonych produktem Rebif 44 mikrogramy w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo przez 2 lata, a następnie produktem Rebif 22 lub Rebif 44 mikrogramy przez kolejne 2 lata.
Wtórnie postępująca postać stwardnienia rozsianego
W trwającym trzy lata badaniu pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (EDSS 3-6,5), u których stwierdzono kliniczny postęp choroby w ciągu ostatnich dwóch lat i u których nie wystąpiły rzuty choroby w ciągu ostatnich 8 tygodni, nie stwierdzono, by Rebif miał jakikolwiek wpływ na postęp niesprawności ruchowej, ale liczba rzutów zmniejszyła się o ok. 30%. Dzieląc pacjentów na dwie podgrupy (na tych, u których wystąpił rzut w ciągu dwóch lat przed rozpoczęciem badania i na tych, u których nie wystąpił rzut choroby w podanym okresie), nie stwierdzono żadnego wpływu na niesprawność ruchową u pacjentów bez rzutów choroby, ale u pacjentów cierpiących na rzutową postać choroby, stopień postępu niesprawności ruchowej zmniejszył się pod koniec badania z 70% (grupa placebo) do 57% (kuracja łączona Rebif 22 mikrogramy i Rebif 44 mikrogramy). Z rozwagą należy interpretować podane powyżej wyniki badań wykonanych na podgrupach pacjentów.
Pierwotnie postępujaca postać stwardnienia rozsianego
Produkt Rebif nie był badany u pacjentów z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego, i nie należy go stosować w tej grupie pacjentów.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie U zdrowych ochotników, po podaniu dożylnym stężenie interferonu beta-1a wykazuje ostry, wielowykładniczy spadek, a stężenia w surowicy są proporcjonalne do jego dawki. Po podaniu podskórnym i domięśniowym produktu Rebif ekspozycja na interferon beta jest równoważna.
Dystrybucja Po wielokrotnych wstrzyknięciach podskórnych produktu Rebif w dawkach 22 i 44 mikrogramów, maksymalne stężenie obserwowano zazwyczaj po 8 godzinach, ale było to bardzo zmienne.
Eliminacja Po wielokrotnym podawaniu podskórnym zdrowym ochotnikom, główne parametry farmakokinetyczne (AUC tau i Cmax) zwiększały się proporcjonalnie do zwiększenia dawki od 22 mikrogramów do 44 mikrogramów. Szacowany pozorny okres półtrwania wynosi 50-60 godzin, co jest zgodne z akumulacją obserwowaną po wielokrotnym dawkowaniu.
Metabolizm Interferon beta-1a jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę i nerki.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
Nie badano wpływu produktu Rebif na powstawanie nowotworów.
Badania wykonane na małpach nie wykazały toksycznego wpływu na zarodek i płód. W badaniach na zwierzętach po zastosowaniu innych alfa i beta-interferonów zgłaszano zwiększone ryzyko poronień. Nie ma dostępnych informacji dotyczących wpływu interferonu beta-1a na płodność samców.
6.1 Substancje pomocnicze
Mannitol Poloksamer 188 L-metionina Alkohol benzylowy Octan sodu Kwas octowy do dostosowania pH Wodorotlenek sodu do dostosowania pH Woda do wstrzykiwań
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy
6.3 Okres ważności
18 miesięcy
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w lodówce (2°C-8°C), należy unikać przechowywania leku w pobliżu komory zamrażalnika. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Stosując lek ambulatoryjnie, pacjent może wyjąć Rebif z lodówki i przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25°C jednorazowo przez okres do 14 dni. Następnie Rebif należy umieścić w lodówce i zużyć przed upływem terminu ważności.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Strzykawka ze szkła typu I, o pojemności 1 ml wraz z igłą wykonaną ze stali nierdzewnej, zawierająca 0,5 ml roztworu.
Rebif 22 mikrogramy jest dostępny w opakowaniach zawierających 1, 3, 12 lub 36 strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce jest gotowy do użycia. Może być on również podawany za pomocą odpowiedniego autowstrzykiwacza.
Do jednorazowego użytku. Nie należy wstrzykiwać roztworu, jeśli nie jest on przejrzysty do opalizującego, gdy zawiera cząstki lub inne widoczne oznaki rozkładu.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Holandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/98/063/001 EU/1/98/063/002 EU/1/98/063/003 EU/1/98/063/020
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04 maja 1998 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 04 maja 2008
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.
Każda ampułko-strzykawka (0,5 ml) zawiera 22 mikrogramy (6 mln j.m.*) interferonu beta-1a**.
- milion jednostek międzynarodowych, mierzony biologiczną metodą efektu cytopatycznego (CPE) wobec własnego standardu wytwórcy interferonu beta-1a, kalibrowanego wobec aktualnego międzynarodowego standardu NIH (GB-23-902-531). ** wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary Cells – CHO-K1).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Zawiera 2,5 mg alkoholu benzylowego na dawkę 0,5 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Roztwór przejrzysty do opalizującego o pH 3,5 do 4,5 i osmolarności 250 do 450 mOsm/l.
Produkt Rebif jest wskazany w leczeniu postaci stwardnienia rozsianego przebiegającej z rzutami. W badaniach klinicznych oznacza to wystąpienie przynajmniej dwóch lub większej liczby rzutów w ciągu ostatnich dwóch lat (patrz punkt 5.1).
Nie udowodniono skuteczności u pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego przebiegającą bez rzutów (patrz punkt 5.1).
Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu tej choroby.
Produkt Rebif dostępny jest w dwóch dawkach: 22 mikrogramy i 44 mikrogramy.
Dla pacjentów rozpoczynających leczenie produktem Rebif dostępne są opakowania Rebif 22 mikrogramy i Rebif 44 mikrogramy roztwór do wstrzykiwań we wkładzie do stosowania z użyciem elektronicznego wstrzykiwacza RebiSmart, umożliwiającego automatyczne dostosowywanie dawki do potrzeb pacjenta w pierwszym miesiącu terapii.
Dawkowanie
Zalecane dawkowanie produktu Rebif to 44 mikrogramy podawane trzy razy w tygodniu we wstrzyknięciu podskórnym. Mniejsza dawka 22 mikrogramy, także podawana trzy razy w tygodniu we wstrzyknięciu podskórnym, jest zalecana pacjentom, którzy w ocenie lekarza prowadzącego leczenie nie tolerują większych dawek.
Na początku leczenia produktem Rebif należy stopniowo zwiększać dawkę w celu umożliwienia rozwoju tachyfilaksji i zmniejszenia w ten sposób działań niepożądanych.
Dzieci i młodzież Nie prowadzono żadnych formalnych badań klinicznych ani farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży. W ramach retrospektywnego badania kohortowego obejmującego dzieci i młodzież zebrano jednak dane na temat bezpieczeństwa stosowania produktu Rebif, uzyskane w oparciu o dokumentację medyczną dzieci (n=52) i młodzieży (n=255). Wyniki tego badania wskazują, że bezpieczeństwo stosowania produktu Rebif 22 mikrogramy lub 44 mikrogramy po podaniu podskórnym trzy razy w tygodniu u dzieci (od 2 do 11 lat) i młodzieży (od 12 do 17 lat) jest podobne, jak u osób dorosłych.
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Rebif u dzieci w wieku do 2 lat. Produktu leczniczego Rebif nie należy stosować w tej grupie wiekowej.
Sposób podawania
Produkt Rebif jest podawany w postaci wstrzyknięcia podskórnego. W celu zmniejszenia objawów grypopodobnych związanych ze stosowaniem produktu Rebif zaleca się podanie przeciwgorączkowego leku przeciwbólowego przed wykonaniem wstrzyknięcia i dodatkowo 24 godziny po każdym wstrzyknięciu.
Obecnie nie wiadomo, jak długo pacjenci powinni być leczeni. Nie wykazano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rebif w leczeniu trwającym ponad 4 lata. Zaleca się, aby pacjenci byli poddawani ocenie co najmniej raz na 2 lata w okresie 4 lat po rozpoczęciu leczenia produktem Rebif. Decyzja o dłuższym czasie leczenia powinna być podjęta w każdym przypadku indywidualnie przez lekarza prowadzącego.
- Nadwrażliwość na naturalny lub rekombinowany interferon beta lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Aktualne ciężkie zaburzenia depresyjne i (lub) myśli samobójcze (patrz punkt 4.4 i 4.8).
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
Ogólne zalecenia
Pacjentów należy poinformować o najczęstszych działaniach niepożądanych, związanych z podawaniem interferonu beta, włącznie z objawami zespołu grypopodobnego (patrz punkt 4.8). Objawy te są zwykle najsilniej wyrażone na początku leczenia, jednakże częstość ich występowania i intensywność zmniejsza się w dalszym toku leczenia.
Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy, TMA)
Podczas leczenia interferonem beta zgłaszano przypadki TMA (w tym przypadki śmiertelne), występującej pod postacią zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) lub hemolitycznego zespołu mocznicowego (HUS). Zdarzenia zgłaszano w różnych okresach leczenia i mogą one występować po kilku tygodniach, a nawet kilku latach, od rozpoczęcia leczenia interferonem beta. Wczesne objawy kliniczne obejmują trombocytopenię, nowo rozpoznane nadciśnienie, gorączkę, objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (np. splątanie i niedowład) i zaburzenie czynności nerek. Do wyników badań laboratoryjnych wskazujących na TMA należą: zmniejszona liczba płytek, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy wskutek hemolizy oraz obecność schistocytów (fragmentów erytrocytów) w rozmazie krwi. Dlatego w razie stwierdzenia klinicznych objawów TMA zaleca się wykonanie dodatkowych badań poziomu płytek, LDH w surowicy, rozmazu krwi i czynności nerek. W razie rozpoznania TMA, konieczne jest bezzwłoczne wdrożenie leczenia (w tym rozważenie wymiany osocza) i zalecane jest natychmiastowe odstawienie produktu Rebif.
Depresja i myśli samobójcze
Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu Rebif pacjentom cierpiącym na zaburzenia depresyjne w przeszłości lub obecnie, szczególnie tym, którzy mieli myśli samobójcze (patrz punkt 4.3). Wiadomo, że depresja i myśli samobójcze częściej występują w populacji osób ze stwardnieniem rozsianym oraz w związku ze stosowaniem interferonów. Pacjentów leczonych produktem Rebif należy poinformować, aby natychmiast zgłaszali wszelkie objawy depresji i (lub) myśli samobójcze lekarzowi prowadzącemu. Pacjenci wykazujący depresję powinni być ściśle monitorowani podczas terapii produktem Rebif i odpowiednio leczeni. Należy również rozważyć przerwanie leczenia produktem Rebif (patrz punkt 4.3 i punkt 4.8).
Zaburzenia drgawkowe
Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu Rebif pacjentom z napadami drgawkowymi występującymi w przeszłości, oraz pacjentom z padaczką, u których w wywiadzie napady padaczkowe były niewystarczająco kontrolowane przez leczenie (patrz punkt 4.5 i 4.8).
Choroba serca
Pacjenci z chorobą serca, taką jak dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca lub arytmia, powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia pogorszenia ich stanu klinicznego podczas rozpoczynania leczenia interferonem beta-1a. Objawy zespołu grypopodobnego, związane z leczeniem interferonem beta-1a, mogą okazać się obciążające dla pacjentów z chorobami serca.
Martwica w miejscu wstrzyknięcia
U pacjentów stosujących Rebif opisywano martwicę w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.8). W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia martwicy w miejscu wstrzyknięcia, pacjentów należy poinformować o konieczności:
- stosowania aseptycznej techniki wstrzyknięcia,
- zmiany miejsca wstrzyknięcia przy każdej dawce.
Należy okresowo sprawdzać, w jaki sposób pacjent podaje sobie lek, zwłaszcza gdy występowały reakcje w miejscu wstrzyknięcia.
Jeżeli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek uszkodzenia skóry, którym może towarzyszyć obrzęk lub sączenie się płynu z miejsca wstrzyknięcia, należy skonsultować się z lekarzem przed podaniem kolejnej dawki produktu Rebif. W razie wystąpienia rozległych uszkodzeń skóry, należy przerwać leczenie produktem Rebif aż do momentu wygojenia skóry. Pacjenci z pojedynczymi zmianami mogą kontynuować leczenie pod warunkiem, że martwica nie jest zbyt rozległa.
Zaburzenia czynności wątroby
W badaniach klinicznych z produktem Rebif często obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (w szczególności AlAT), a u 1-3% pacjentów aktywność aminotransferazy wątrobowej zwiększyła się nawet ponad 5-ciokrotnie w stosunku do górnej granicy normy (GGN). Aktywność AlAT w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem terapii, po 1, 3 i 6 miesiącach leczenia, a następnie, jeżeli nie występują żadne objawy kliniczne, badania powinny być okresowo powtarzane. Jeżeli aktywność AlAT zwiększy się ponad 5-ciokrotnie w stosunku do górnej granicy normy, należy zmniejszyć dawkę produktu Rebif, a następnie, po unormowaniu aktywności AlAT, stopniowo zwiększać dawkę. U pacjentów z poważnymi chorobami wątroby w wywiadzie, z klinicznymi objawami czynnej choroby wątroby, uzależnionych od alkoholu lub ze zwiększoną aktywnością AlAT (>2,5 x GGN), należy zachować szczególną ostrożność na początku leczenia produktem Rebif. Leczenie produktem Rebif należy przerwać, jeżeli pojawi się żółtaczka lub inne kliniczne objawy zaburzenia czynności wątroby.
Rebif, podobnie jak inne interferony beta, może spowodować ciężkie uszkodzenie wątroby, w tym ostrą niewydolność wątroby (patrz punkt 4.8). Większość przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby odnotowano w pierwszych sześciu miesiącach leczenia. Mechanizm tej rzadko występującej objawowej dysfunkcji wątroby nie jest znany. Nie zidentyfikowano również żadnych specyficznych czynników ryzyka.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zespół nerczycowy
Podczas leczenia produktami zawierającymi interferon beta zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego wywołanego przez różne rodzaje nefropatii, w tym ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych z zapadnięciem pętli włośniczkowych (ang. collapsing FSGS), zmianę minimalną (ang. MCD), błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek (ang. MPGN) i mezangialne kłębuszkowe zapalenie nerek (ang. MGN). Zdarzenia te zgłaszano w różnych okresach w trakcie leczenia i mogą one występować po kilku latach stosowania interferonu beta. Zaleca się okresowe monitorowanie wczesnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych, takich jak obrzęki, białkomocz czy zaburzona czynność nerek, zwłaszcza u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby nerek. Konieczne jest szybkie podjęcie leczenia zespołu nerczycowego i rozważenie przerwania leczenia produktem Rebif.
Zmiany wyników badań laboratoryjnych
Ze stosowaniem interferonów związane są zmiany wyników badań laboratoryjnych. Dlatego oprócz badań zwykle wymaganych do monitorowania pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, podczas leczenia interferonem beta-1a zaleca się dodatkowo wykonywanie testów czynnościowych wątroby, określanie liczby leukocytów wraz z rozmazem i oznaczanie liczby płytek krwi po 1, 3 i 6 miesiącach leczenia, a następnie, jeżeli nie występują żadne objawy kliniczne, okresowe powtarzanie badań.
Zaburzenia czynności tarczycy
U pacjentów stosujących produkt Rebif mogą wystąpić nowe lub nasilić się istniejące zaburzenia czynności tarczycy. Zaleca się wykonanie podstawowych testów czynnościowych tarczycy w początkowej fazie leczenia i, jeśli badania te wykażą nieprawidłowość, powtarzanie ich co 6-12 miesięcy. Jeżeli badanie początkowe nie wskazuje na nieprawidłowości czynności tarczycy, dalsze rutynowe badania nie są konieczne. Należy je jednak wykonać w przypadku wystąpienia objawów sugerujących dysfunkcję tego narządu (patrz punkt 4.8).
Ciężka niewydolność nerek lub wątroby i ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego
Należy zachować ostrożność i rozważyć ścisłe monitorowanie podczas podawania interferonu beta-1a pacjentom z ciężką niewydolnością nerek i wątroby oraz pacjentom z ciężkim zahamowaniem czynności szpiku kostnego.
Przeciwciała neutralizujące
W surowicy mogą powstawać przeciwciała neutralizujące, skierowane przeciw interferonowi beta-1a. Częstość występowania tych przeciwciał jak dotąd nie jest dokładnie poznana. Z danych klinicznych wynika, że po 24-48 miesiącach leczenia produktem Rebif 22 mikrogramy, u około 24% pacjentów powstają przeciwciała przeciw interferonowi beta-1a, których poziom w surowicy się utrzymuje. Jak wykazano, obecność przeciwciał osłabia odpowiedź farmakodynamiczną na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulina i neopteryna). Chociaż kliniczne znaczenie indukcji powstawania przeciwciał nie zostało w pełni wyjaśnione, powstawanie przeciwciał neutralizujących związane jest ze zmniejszoną skutecznością w odniesieniu do objawów klinicznych i zmian w MRI (rezonansie magnetycznym).
Jeśli pacjent słabo odpowiada na leczenie produktem Rebif, a stwierdza się obecność przeciwciał neutralizujących, lekarz prowadzący powinien rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia produktem Rebif.
Stosowanie różnych testów w celu wykrycia przeciwciał w surowicy i różniące się definicje dodatnich wyników badań na przeciwciała, powodują ograniczenie możliwości porównywania antygenowości pomiędzy różnymi produktami.
Inne postacie stwardnienia rozsianego
Dostępne są nieliczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u niechodzących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Produkt Rebif nie był badany u pacjentów z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego i nie należy go stosować w tej grupie chorych.
Substancje pomocnicze
Zawartość sodu
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
Alkohol benzylowy
Produkt leczniczy zawiera alkohol benzylowy. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne.
Pacjenci w wieku poniżej 3 lat powinni być monitorowani pod kątem objawów ze strony układu oddechowego.
Należy poinformować kobiety w ciąży lub karmiące piersią o możliwym ryzyku związanym z obecnością substancji pomocniczej - alkoholu benzylowego, który z czasem może się kumulować i powodować kwasicę metaboliczną. Produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby ze względu na możliwe ryzyko związane z substancją pomocniczą - alkoholem benzylowym, który z czasem może się kumulować i powodować kwasicę metaboliczną.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji interferonu beta-1a z innymi lekami u ludzi.
Opisywano, że interferony zmniejszają aktywność enzymów zależnych od wątrobowego cytochromu P450 u ludzi i zwierząt. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Rebif w skojarzeniu z lekami, które mają mały indeks terapeutyczny i których klirens jest przede wszystkim zależny od aktywności układu cytochromu P450 w wątrobie, jak np. leki przeciwpadaczkowe i niektóre grupy leków przeciwdepresyjnych.
Nie prowadzono badań dotyczących interakcji produktu Rebif z kortykosteroidami lub adrenokortykotropiną (ACTH). Badania kliniczne wskazują, że pacjenci ze stwardnieniem rozsianym mogą otrzymywać produkt Rebif i kortykosteroidy lub ACTH podczas rzutów choroby.
Ciąża
Dane pochodzące z dużej liczby rejestrów (ponad 1000 kobiet w ciąży) i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu wykazują brak zwiększonego ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych po ekspozycji na interferon-beta przed zapłodnieniem lub w pierwszym trymestrze ciąży. Czas trwania ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży jest jednak niepewny, ponieważ dane zbierano, gdy stosowanie interferonu beta było w ciąży przeciwwskazane i leczenie prawdopodobnie przerwano, gdy wykryto i (lub) potwierdzono ciążę. Doświadczenie z ekspozycją w drugim i trzecim trymestrze jest bardzo ograniczone.
Dane z badań na zwierzętach (patrz punkt 5.3) wskazują na możliwość zwiększonego ryzyka samoistnego poronienia. Na podstawie obecnie dostępnych danych nie można odpowiednio ocenić ryzyka samoistnych poronień u kobiet w ciąży po ekspozycji na interferon beta, ale dane te nie sugerują jak dotąd zwiększonego zagrożenia.
Jeśli jest to uzasadnione klinicznie, można rozważyć stosowanie produktu Rebif w okresie ciąży.
Karmienie piersią
Ograniczone informacje dotyczące przenikania interferonu beta-1a do mleka ludzkiego, w połączeniu z właściwościami chemicznymi/fizjologicznymi interferonu beta sugerują, że ilości interferonu beta-1a przenikającego do mleka ludzkiego są znikome. Nie należy się spodziewać szkodliwych skutków działania na organizm noworodka/dziecka karmionego piersią.
Produkt Rebif można stosować w okresie karmienia piersią.
Płodność
Nie badano wpływu produktu Rebif na płodność.
Działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego związane ze stosowaniem interferonu beta (np. zawroty głowy) mogą wywierać wpływ na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z terapią produktem Rebif są objawy grypopodobne. Objawy te są zwykle najsilniej wyrażone na początku terapii, a częstość występowania tych objawów zmniejsza się w trakcie leczenia. W pierwszych 6-ciu miesiącach terapii u około 70% pacjentów przyjmujących produkt Rebif występuje typowy dla terapii interferonem zespół objawów grypopodobnych. U około 30% pacjentów występują też reakcje w miejscu wstrzyknięcia, przeważnie w postaci łagodnego odczynu zapalnego lub rumienia. Często badania laboratoryjne wykazują również bezobjawowe zaburzenia czynności wątroby i zmniejszenie liczby leukocytów.
Większość działań niepożądanych zaobserwowanych podczas terapii interferonem beta-1a jest zwykle łagodna, przemijająca i ustępuje po zmniejszeniu dawki leku. W przypadku ciężkich lub długo utrzymujących się objawów niepożądanych, po uzgodnieniu z lekarzem można okresowo zmniejszyć dawkę produktu Rebif lub przerwać leczenie.
Podsumowanie działań niepożądanych
Przedstawione działania niepożądane rozpoznano podczas badań klinicznych, a także zgłoszono po wprowadzeniu produktu do obrotu (gwiazdka [*] wskazuje działania niepożądane zidentyfikowane podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu). Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: neutropenia, limfopenia, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość. Rzadko: mikroangiopatia zakrzepowa, w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy* (dotyczy klasy produktów zawierających interferon beta; patrz punkt 4.4), pancytopenia*.
Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często: zaburzenia czynności tarczycy, najczęściej objawiające się nadczynnością lub niedoczynnością tarczycy.
Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje anafilaktyczne*.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz. Często: znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz. Niezbyt często: zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez żółtaczki*. Rzadko: niewydolność wątroby* (patrz punkt 4.4), autoimmunologiczne zapalenie wątroby*.
Zaburzenia psychiczne Często: depresja, bezsenność. Rzadko: próby samobójcze*.
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy. Niezbyt często: drgawki*. Częstość nieznana: przejściowe objawy neurologiczne (tzn. zmniejszenie czucia, skurcze mięśni, parestezje, zaburzenia chodu, sztywność mięśni i stawów) mogące naśladować zaostrzenia objawów stwardnienia rozsianego*.
Zaburzenia oka Niezbyt często: zaburzenia naczyniowe siatkówki (np. retinopatia, wysięki o wyglądzie kłębka waty w siatkówce, niedrożność tętnicy lub żyły siatkówki)*.
Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: incydenty zakrzepowo-zatorowe*.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność*. Częstość nieznana: tętnicze nadciśnienie płucne* (oznaczenie grupy produktów zawierających interferon, patrz punkt „Tętnicze nadciśnienie płucne”).
Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, wymioty, nudności.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: świąd, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowo-plamkowa, łysienie*. Niezbyt często: pokrzywka*. Rzadko: obrzęk Quinckego (obrzęk naczynioruchowy), rumień wielopostaciowy, reakcje skórne podobne do objawów rumienia wielopostaciowego*, zespół Stevensa-Johnsona*.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból mięśni, ból stawów. Rzadko: toczeń rumieniowaty indukowany lekami*.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: zespół nerczycowy*, stwardnienie kłębuszków nerkowych* (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: stany zapalne w miejscu wstrzyknięcia, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, objawy grypopodobne. Często: ból w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, dreszcze, gorączka. Niezbyt często: martwica w miejscu wstrzyknięcia, naciek w miejscu wstrzyknięcia, ropień w miejscu wstrzyknięcia, zakażenia w miejscu wstrzyknięcia*, zwiększona potliwość*. Rzadko: zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia*. Częstość nieznana: zapalenie tkanki podskórnej (występowało w miejscu wstrzyknięcia).
Dzieci i młodzież
Nie prowadzono żadnych formalnych badań klinicznych ani farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży. Nieliczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania wskazują, że bezpieczeństwo stosowania produktu Rebif 22 mikrogramy lub 44 mikrogramy trzy razy w tygodniu u dzieci i młodzieży (od 2 do 17 lat) jest podobne, jak u osób dorosłych.
Działania typowe dla klasy leków
Przyjmowanie interferonów jest związane z występowaniem jadłowstrętu, zawrotów głowy, lęku, zaburzeń rytmu, rozszerzenia naczyń i kołatania serca, obfitego krwawienia miesiączkowego i krwotoków z dróg rodnych. Podczas leczenia interferonem beta może wystąpić zwiększona produkcja autoprzeciwciał.
Tętnicze nadciśnienie płucne
W związku ze stosowaniem produktów zawierających interferon beta zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH). Zdarzenia zgłaszano w różnych momentach leczenia, w tym kilka lat po rozpoczęciu leczenia interferonem beta.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W razie przedawkowania, pacjentów należy hospitalizować w celu przeprowadzenia obserwacji oraz należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, interferony, kod ATC: L03AB07
Interferony są grupą endogennych glikoprotein, o właściwościach immunomodulujących, przeciwwirusowych i antyproliferacyjnych.
Rebif (interferon beta-1a) ma taką samą sekwencję aminokwasów jak endogenny ludzki interferon beta. Jest on wytwarzany w komórkach ssaków (jajnik chomika chińskiego) i dlatego jest glikozylowany jak białko naturalne.
Bez względu na drogę podawania, ze stosowaniem produktu Rebif wiążą się wyraźne zmiany farmakodynamiczne. Po podaniu dawki pojedynczej, aktywność wewnątrzkomórkowa i aktywność w surowicy syntetazy 2-5A oraz stężenia beta-2 mikroglobuliny i neopteryny w surowicy zwiększają się w ciągu 24 godzin i zaczynają zmniejszać się w ciągu 2 dni. Podania domięśniowe i podskórne powodują odpowiedzi mogące się w pełni na siebie nakładać. Po podaniu podskórnym kolejno czterech dawek w odstępach co 48 godzin, te odpowiedzi biologiczne są silniej wyrażone bez objawów rozwoju tolerancji.
U zdrowych ochotników interferon beta-1a podany podskórnie indukuje biologiczne markery odpowiedzi na leczenie (np. aktywność 2’,5’-OAS, neopterynę i beta-2-mikroglobulinę). Po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym, maksymalne stężenie neopteryny, beta-2-mikroglobuliny i 2’5’OAS występowało po 24-48 godzinach, MX1 po 12 godzinach, natomiast ekspresji genów OAS1 i OAS2 po 24 godzinach. Maksymalne stężenia o podobnej wartości i podobnym czasie występowania obserwowano dla większości tych markerów po pierwszym i szóstym podaniu.
Dokładny mechanizm działania produktu Rebif w stwardnieniu rozsianym jest w dalszym ciągu badany.
Remitująco-rzutowa postać stwardnienia rozsianego
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Rebif oceniano u pacjentów z remitująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego w dawkach od 11 do 44 mikrogramów (3-12 milionów j.m.), podawanych podskórnie trzy razy w tygodniu. Wykazano, że Rebif 22 mikrogramy w zalecanym dawkowaniu zmniejszał częstość występowania (o około 30% przez 2 lata) i nasilenie rzutów klinicznych u pacjentów, u których wystąpiły co najmniej dwa rzuty w ciągu ostatnich dwóch lat i u których początkowa wartość EDSS wynosiła 0-5,0. Odsetek pacjentów, u których postęp niepełnosprawności definiowanej jako zwiększenie o co najmniej 1 punkt w skali EDSS potwierdzonej w odstępie 3 miesięcy, zmniejszał się z 39% (w grupie placebo) do 30% (w grupie Rebif 22 mikrogramy). Powyżej 4 lat, obserwowano zmniejszenie średniego wskaźnika zaostrzeń choroby o 22% u pacjentów leczonych produktem Rebif 22 mikrogramy i o 29% u pacjentów leczonych produktem Rebif 44 mikrogramy w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo przez 2 lata, a następnie produktem Rebif 22 lub Rebif 44 mikrogramy przez kolejne 2 lata.
Wtórnie postępująca postać stwardnienia rozsianego
W trwającym trzy lata badaniu pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (EDSS 3-6,5), u których stwierdzono kliniczny postęp choroby w ciągu ostatnich dwóch lat i u których nie wystąpiły rzuty choroby w ciągu ostatnich 8 tygodni, nie stwierdzono, by Rebif miał jakikolwiek wpływ na postęp niesprawności ruchowej, ale liczba rzutów zmniejszyła się o ok. 30%. Dzieląc pacjentów na dwie podgrupy (na tych, u których wystąpił rzut w ciągu dwóch lat przed rozpoczęciem badania i na tych, u których nie wystąpił rzut choroby w podanym okresie), nie stwierdzono żadnego wpływu na niesprawność ruchową u pacjentów bez rzutów choroby, ale u pacjentów cierpiących na rzutową postać choroby, stopień postępu niesprawności ruchowej zmniejszył się pod koniec badania z 70% (grupa placebo) do 57% (kuracja łączona Rebif 22 mikrogramy i Rebif 44 mikrogramy). Z rozwagą należy interpretować podane powyżej wyniki badań wykonanych na podgrupach pacjentów.
Pierwotnie postępujaca postać stwardnienia rozsianego
Produkt Rebif nie był badany u pacjentów z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego, i nie należy go stosować w tej grupie pacjentów.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie U zdrowych ochotników, po podaniu dożylnym stężenie interferonu beta-1a wykazuje ostry, wielowykładniczy spadek, a stężenia w surowicy są proporcjonalne do jego dawki. Po podaniu podskórnym i domięśniowym produktu Rebif ekspozycja na interferon beta jest równoważna.
Dystrybucja Po wielokrotnych wstrzyknięciach podskórnych produktu Rebif w dawkach 22 i 44 mikrogramów, maksymalne stężenie obserwowano zazwyczaj po 8 godzinach, ale było to bardzo zmienne.
Eliminacja Po wielokrotnym podawaniu podskórnym zdrowym ochotnikom, główne parametry farmakokinetyczne (AUC tau i Cmax) zwiększały się proporcjonalnie do zwiększenia dawki od 22 mikrogramów do 44 mikrogramów. Szacowany pozorny okres półtrwania wynosi 50-60 godzin, co jest zgodne z akumulacją obserwowaną po wielokrotnym dawkowaniu.
Metabolizm Interferon beta-1a jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę i nerki.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
Nie badano wpływu produktu Rebif na powstawanie nowotworów.
Badania wykonane na małpach nie wykazały toksycznego wpływu na zarodek i płód. W badaniach na zwierzętach po zastosowaniu innych alfa i beta-interferonów zgłaszano zwiększone ryzyko poronień. Nie ma dostępnych informacji dotyczących wpływu interferonu beta-1a na płodność samców.
6.1 Substancje pomocnicze
Mannitol Poloksamer 188 L-metionina Alkohol benzylowy Octan sodu Kwas octowy do dostosowania pH Wodorotlenek sodu do dostosowania pH Woda do wstrzykiwań
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy
6.3 Okres ważności
18 miesięcy
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w lodówce (2°C-8°C), należy unikać przechowywania leku w pobliżu komory zamrażalnika. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Stosując lek ambulatoryjnie, pacjent może wyjąć Rebif z lodówki i przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25°C jednorazowo przez okres do 14 dni. Następnie Rebif należy umieścić w lodówce i zużyć przed upływem terminu ważności.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Strzykawka ze szkła typu I, o pojemności 1 ml wraz z igłą wykonaną ze stali nierdzewnej, zawierająca 0,5 ml roztworu.
Rebif 22 mikrogramy jest dostępny w opakowaniach zawierających 1, 3, 12 lub 36 strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce jest gotowy do użycia. Może być on również podawany za pomocą odpowiedniego autowstrzykiwacza.
Do jednorazowego użytku. Nie należy wstrzykiwać roztworu, jeśli nie jest on przejrzysty do opalizującego, gdy zawiera cząstki lub inne widoczne oznaki rozkładu.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Holandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/98/063/001 EU/1/98/063/002 EU/1/98/063/003 EU/1/98/063/020
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04 maja 1998 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 04 maja 2008
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.
Każda ampułko-strzykawka (0,5 ml) zawiera 44 mikrogramy (12 mln j.m.*) interferonu beta-1a**.
- milion jednostek międzynarodowych, mierzony biologiczną metodą efektu cytopatycznego (CPE) wobec własnego standardu wytwórcy interferonu beta-1a, kalibrowanego wobec aktualnego międzynarodowego standardu NIH (GB-23-902-531). ** wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary Cells – CHO-K1).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Zawiera 2,5 mg alkoholu benzylowego na dawkę 0,5 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Roztwór przejrzysty do opalizującego o pH 3,5 do 4,5 i osmolarności 250 do 450 mOsm/l.
Produkt Rebif jest wskazany w leczeniu:
- pacjentów z pojedynczym epizodem demielinizacji z czynnym procesem zapalnym, jeśli wykluczono inne rozpoznania i jeśli u pacjentów występuje duże ryzyko rozwoju pewnego klinicznie stwardnienia rozsianego (patrz punkt 5.1);
- pacjentów z postacią stwardnienia rozsianego przebiegającą z rzutami. W badaniach klinicznych oznacza to wystąpienie przynajmniej dwóch lub większej liczby rzutów w ciągu ostatnich dwóch lat (patrz punkt 5.1).
Nie udowodniono skuteczności u pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego przebiegającą bez rzutów (patrz punkt 5.1).
Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu tej choroby.
Produkt Rebif dostępny jest w dwóch dawkach: 22 mikrogramy i 44 mikrogramy.
Dla pacjentów rozpoczynających leczenie produktem Rebif dostępne są opakowania Rebif 22 mikrogramy i Rebif 44 mikrogramy roztwór do wstrzykiwań we wkładzie do stosowania z użyciem elektronicznego wstrzykiwacza RebiSmart, umożliwiającego automatyczne dostosowywanie dawki do potrzeb pacjenta w pierwszym miesiącu terapii.
Dawkowanie
W celu umożliwienia rozwoju tachyfilaksji i zmniejszenia w ten sposób działań niepożądanych, zaleca się rozpoczynanie leczenia produktem Rebif od dawki podskórnej 8,8 mikrograma i zwiększanie jej przez okres 4 tygodni, aż do dawki docelowej, zgodnie z poniższym schematem:
| Zalecane zwiększanie dawki (% dawki ostatecznej) | Zwiększanie dawki dla Rebif 44 mikrogramy trzy razy na tydzień (3x tydzień) | |
|---|---|---|
| Tygodnie 1-2 | 20% | 8,8 mikrograma 3x tydzień |
| Tygodnie 3-4 | 50% | 22 mikrogramy 3x tydzień |
| Tygodnie 5+ | 100% | 44 mikrogramy 3x tydzień |
Pierwszy epizod demielinizacyjny Dawkowanie u pacjentów, u których wystąpił pierwszy epizod demielinizacyjny, to 44 mikrogramy produktu Rebif podawane trzy razy na tydzień w postaci wstrzyknięcia podskórnego.
Nawracająca postać stwardnienia rozsianego Zalecane dawkowanie produktu Rebif to 44 mikrogramy podawane trzy razy w tygodniu we wstrzyknięciu podskórnym. Mniejsza dawka 22 mikrogramy, także podawana trzy razy w tygodniu we wstrzyknięciu podskórnym, jest zalecana pacjentom, którzy w ocenie lekarza prowadzącego leczenie nie tolerują większych dawek.
Dzieci i młodzież Nie prowadzono żadnych formalnych badań klinicznych ani farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży. W ramach retrospektywnego badania kohortowego obejmującego dzieci i młodzież zebrano jednak dane na temat bezpieczeństwa stosowania produktu Rebif, uzyskane w oparciu o dokumentację medyczną dzieci (n=52) i młodzieży (n=255). Wyniki tego badania wskazują, że bezpieczeństwo stosowania produktu Rebif 22 mikrogramy lub 44 mikrogramy po podaniu podskórnym trzy razy w tygodniu u dzieci (od 2 do 11 lat) i młodzieży (od 12 do 17 lat) jest podobne, jak u osób dorosłych.
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Rebif u dzieci w wieku do 2 lat. Produktu leczniczego Rebif nie należy stosować w tej grupie wiekowej.
Sposób podawania
Produkt Rebif jest podawany w postaci wstrzyknięcia podskórnego. W celu zmniejszenia objawów grypopodobnych związanych ze stosowaniem produktu Rebif zaleca się podanie przeciwgorączkowego leku przeciwbólowego przed wykonaniem wstrzyknięcia i dodatkowo 24 godziny po każdym wstrzyknięciu.
Obecnie nie wiadomo, jak długo pacjenci powinni być leczeni. Nie wykazano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rebif w leczeniu trwającym ponad 4 lata. Zaleca się, aby pacjenci byli poddawani ocenie co najmniej raz na 2 lata w okresie 4 lat po rozpoczęciu leczenia produktem Rebif. Decyzja o dłuższym czasie leczenia powinna być podjęta w każdym przypadku indywidualnie przez lekarza prowadzącego.
- Nadwrażliwość na naturalny lub rekombinowany interferon beta lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Aktualne ciężkie zaburzenia depresyjne i (lub) myśli samobójcze (patrz punkt 4.4 i 4.8).
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
Ogólne zalecenia
Pacjentów należy poinformować o najczęstszych działaniach niepożądanych, związanych z podawaniem interferonu beta, włącznie z objawami zespołu grypopodobnego (patrz punkt 4.8). Objawy te są zwykle najsilniej wyrażone na początku leczenia, jednakże częstość ich występowania i intensywność zmniejsza się w dalszym toku leczenia.
Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy, TMA)
Podczas leczenia interferonem beta zgłaszano przypadki TMA (w tym przypadki śmiertelne), występującej pod postacią zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) lub hemolitycznego zespołu mocznicowego (HUS). Zdarzenia zgłaszano w różnych okresach leczenia i mogą one występować po kilku tygodniach, a nawet kilku latach, od rozpoczęcia leczenia interferonem beta. Wczesne objawy kliniczne obejmują trombocytopenię, nowo rozpoznane nadciśnienie, gorączkę, objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (np. splątanie i niedowład) i zaburzenie czynności nerek. Do wyników badań laboratoryjnych wskazujących na TMA należą: zmniejszona liczba płytek, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy wskutek hemolizy oraz obecność schistocytów (fragmentów erytrocytów) w rozmazie krwi. Dlatego w razie stwierdzenia klinicznych objawów TMA zaleca się wykonanie dodatkowych badań poziomu płytek, LDH w surowicy, rozmazu krwi i czynności nerek. W razie rozpoznania TMA, konieczne jest bezzwłoczne wdrożenie leczenia (w tym rozważenie wymiany osocza) i zalecane jest natychmiastowe odstawienie produktu Rebif.
Depresja i myśli samobójcze
Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu Rebif pacjentom cierpiącym na zaburzenia depresyjne w przeszłości lub obecnie, szczególnie tym, którzy mieli myśli samobójcze (patrz punkt 4.3). Wiadomo, że depresja i myśli samobójcze częściej występują w populacji osób ze stwardnieniem rozsianym oraz w związku ze stosowaniem interferonów. Pacjentów leczonych produktem Rebif należy poinformować, aby natychmiast zgłaszali wszelkie objawy depresji i (lub) myśli samobójcze lekarzowi prowadzącemu. Pacjenci wykazujący depresję powinni być ściśle monitorowani podczas terapii produktem Rebif i odpowiednio leczeni. Należy również rozważyć przerwanie leczenia produktem Rebif (patrz punkt 4.3 i punkt 4.8).
Zaburzenia drgawkowe
Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu Rebif pacjentom z napadami drgawkowymi występującymi w przeszłości, oraz pacjentom z padaczką, u których w wywiadzie napady padaczkowe były niewystarczająco kontrolowane przez leczenie (patrz punkt 4.5 i 4.8).
Choroba serca
Pacjenci z chorobą serca, taką jak dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca lub arytmia, powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia pogorszenia ich stanu klinicznego podczas rozpoczynania leczenia interferonem beta-1a. Objawy zespołu grypopodobnego, związane z leczeniem interferonem beta-1a, mogą okazać się obciążające dla pacjentów z chorobami serca.
Martwica w miejscu wstrzyknięcia
U pacjentów stosujących Rebif opisywano martwicę w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.8). W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia martwicy w miejscu wstrzyknięcia, pacjentów należy poinformować o konieczności:
- stosowania aseptycznej techniki wstrzyknięcia,
- zmiany miejsca wstrzyknięcia przy każdej dawce.
Należy okresowo sprawdzać, w jaki sposób pacjent podaje sobie lek, zwłaszcza gdy występowały reakcje w miejscu wstrzyknięcia.
Jeżeli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek uszkodzenia skóry, którym może towarzyszyć obrzęk lub sączenie się płynu z miejsca wstrzyknięcia, należy skonsultować się z lekarzem przed podaniem kolejnej dawki produktu Rebif. W razie wystąpienia rozległych uszkodzeń skóry, należy przerwać leczenie produktem Rebif aż do momentu wygojenia skóry. Pacjenci z pojedynczymi zmianami mogą kontynuować leczenie pod warunkiem, że martwica nie jest zbyt rozległa.
Zaburzenia czynności wątroby
W badaniach klinicznych z produktem Rebif często obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (w szczególności AlAT), a u 1-3% pacjentów aktywność aminotransferazy wątrobowej zwiększyła się nawet ponad 5-ciokrotnie w stosunku do górnej granicy normy (GGN). Aktywność AlAT w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem terapii, po 1, 3 i 6 miesiącach leczenia, a następnie, jeżeli nie występują żadne objawy kliniczne, badania powinny być okresowo powtarzane. Jeżeli aktywność AlAT zwiększy się ponad 5-ciokrotnie w stosunku do górnej granicy normy, należy zmniejszyć dawkę produktu Rebif, a następnie, po unormowaniu aktywności AlAT, stopniowo zwiększać dawkę. U pacjentów z poważnymi chorobami wątroby w wywiadzie, z klinicznymi objawami czynnej choroby wątroby, uzależnionych od alkoholu lub ze zwiększoną aktywnością AlAT (>2,5 x GGN), należy zachować szczególną ostrożność na początku leczenia produktem Rebif. Leczenie produktem Rebif należy przerwać, jeżeli pojawi się żółtaczka lub inne kliniczne objawy zaburzenia czynności wątroby.
Rebif, podobnie jak inne interferony beta, może spowodować ciężkie uszkodzenie wątroby, w tym ostrą niewydolność wątroby (patrz punkt 4.8). Większość przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby odnotowano w pierwszych sześciu miesiącach leczenia. Mechanizm tej rzadko występującej objawowej dysfunkcji wątroby nie jest znany. Nie zidentyfikowano również żadnych specyficznych czynników ryzyka.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zespół nerczycowy
Podczas leczenia produktami zawierającymi interferon beta zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego wywołanego przez różne rodzaje nefropatii, w tym ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych z zapadnięciem pętli włośniczkowych (ang. collapsing FSGS), zmianę minimalną (ang. MCD), błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek (ang. MPGN) i mezangialne kłębuszkowe zapalenie nerek (ang. MGN). Zdarzenia te zgłaszano w różnych okresach w trakcie leczenia i mogą one występować po kilku latach stosowania interferonu beta. Zaleca się okresowe monitorowanie wczesnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych, takich jak obrzęki, białkomocz czy zaburzona czynność nerek, zwłaszcza u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby nerek. Konieczne jest szybkie podjęcie leczenia zespołu nerczycowego i rozważenie przerwania leczenia produktem Rebif.
Zmiany wyników badań laboratoryjnych
Ze stosowaniem interferonów związane są zmiany wyników badań laboratoryjnych. Całkowita częstość występowania takich zmian jest nieco wyższa podczas leczenia produktem Rebif 44 niż podczas leczenia produktem Rebif 22 mikrogramy. Dlatego oprócz badań zazwyczaj wymaganych do monitorowania pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, podczas leczenia produktem Rebif zaleca się dodatkowo wykonywanie testów czynnościowych wątroby, określanie liczby leukocytów wraz z rozmazem i oznaczanie liczby płytek krwi po 1, 3 i 6 miesiącach leczenia, a następnie, jeżeli nie występują żadne objawy kliniczne, okresowe powtarzanie badań. Powinny być one przeprowadzane częściej, gdy rozpoczyna się leczenie produktem Rebif 44 mikrogramy.
Zaburzenia czynności tarczycy
U pacjentów stosujących produkt Rebif mogą wystąpić nowe lub nasilić się istniejące zaburzenia czynności tarczycy. Zaleca się wykonanie podstawowych testów czynnościowych tarczycy w początkowej fazie leczenia i, jeśli badania te wykażą nieprawidłowość, powtarzanie ich co 6-12 miesięcy. Jeżeli badanie początkowe nie wskazuje na nieprawidłowości czynności tarczycy, dalsze rutynowe badania nie są konieczne. Należy je jednak wykonać w przypadku wystąpienia objawów sugerujących dysfunkcję tego narządu (patrz punkt 4.8).
Ciężka niewydolność nerek lub wątroby i ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego
Należy zachować ostrożność i rozważyć ścisłe monitorowanie podczas podawania interferonu beta-1a pacjentom z ciężką niewydolnością nerek i wątroby oraz pacjentom z ciężkim zahamowaniem czynności szpiku kostnego.
Przeciwciała neutralizujące
W surowicy mogą powstawać przeciwciała neutralizujące, skierowane przeciw interferonowi beta-1a. Częstość występowania tych przeciwciał jak dotąd nie jest dokładnie poznana. Z danych klinicznych wynika, że po 24-48 miesiącach leczenia produktem Rebif 44 mikrogramy, u około 13% do 14% pacjentów powstają przeciwciała przeciw interferonowi beta-1a, których poziom w surowicy się utrzymuje. Jak wykazano, obecność przeciwciał osłabia odpowiedź farmakodynamiczną na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulina i neopteryna). Chociaż kliniczne znaczenie indukcji powstawania przeciwciał nie zostało w pełni wyjaśnione, powstawanie przeciwciał neutralizujących związane jest ze zmniejszoną skutecznością w odniesieniu do objawów klinicznych i zmian w MRI (rezonansie magnetycznym). Jeśli pacjent słabo odpowiada na leczenie produktem Rebif, a stwierdza się obecność przeciwciał neutralizujących, lekarz prowadzący powinien rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia produktem Rebif.
Stosowanie różnych testów w celu wykrycia przeciwciał w surowicy i różniące się definicje dodatnich wyników badań na przeciwciała, powodują ograniczenie możliwości porównywania antygenowości pomiędzy różnymi produktami.
Inne postacie stwardnienia rozsianego
Dostępne są nieliczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u niechodzących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Produkt Rebif nie był badany u pacjentów z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego i nie należy go stosować w tej grupie chorych.
Substancje pomocnicze
Zawartość sodu
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
Alkohol benzylowy
Produkt leczniczy zawiera alkohol benzylowy. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne.
Pacjenci w wieku poniżej 3 lat powinni być monitorowani pod kątem objawów ze strony układu oddechowego.
Należy poinformować kobiety w ciąży lub karmiące piersią o możliwym ryzyku związanym z obecnością substancji pomocniczej - alkoholu benzylowego, który z czasem może się kumulować i powodować kwasicę metaboliczną. Produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby ze względu na możliwe ryzyko związane z substancją pomocniczą - alkoholem benzylowym, który z czasem może się kumulować i powodować kwasicę metaboliczną.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji interferonu beta-1a z innymi lekami u ludzi.
Opisywano, że interferony zmniejszają aktywność enzymów zależnych od wątrobowego cytochromu P450 u ludzi i zwierząt. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Rebif w skojarzeniu z lekami, które mają mały indeks terapeutyczny i których klirens jest przede wszystkim zależny od aktywności układu cytochromu P450 w wątrobie, jak np. leki przeciwpadaczkowe i niektóre grupy leków przeciwdepresyjnych.
Nie prowadzono badań dotyczących interakcji produktu Rebif z kortykosteroidami lub adrenokortykotropiną (ACTH). Badania kliniczne wskazują, że pacjenci ze stwardnieniem rozsianym mogą otrzymywać produkt Rebif i kortykosteroidy lub ACTH podczas rzutów choroby.
Ciąża
Dane pochodzące z dużej liczby rejestrów (ponad 1000 kobiet w ciąży) i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu wykazują brak zwiększonego ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych po ekspozycji na interferon-beta przed zapłodnieniem lub w pierwszym trymestrze ciąży. Czas trwania ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży jest jednak niepewny, ponieważ dane zbierano, gdy stosowanie interferonu beta było w ciąży przeciwwskazane i leczenie prawdopodobnie przerwano, gdy wykryto i (lub) potwierdzono ciążę. Doświadczenie z ekspozycją w drugim i trzecim trymestrze jest bardzo ograniczone.
Dane z badań na zwierzętach (patrz punkt 5.3) wskazują na możliwość zwiększonego ryzyka samoistnego poronienia. Na podstawie obecnie dostępnych danych nie można odpowiednio ocenić ryzyka samoistnych poronień u kobiet w ciąży po ekspozycji na interferon beta, ale dane te nie sugerują jak dotąd zwiększonego zagrożenia.
Jeśli jest to uzasadnione klinicznie, można rozważyć stosowanie produktu Rebif w okresie ciąży.
Karmienie piersią
Ograniczone informacje dotyczące przenikania interferonu beta-1a do mleka ludzkiego, w połączeniu z właściwościami chemicznymi/fizjologicznymi interferonu beta sugerują, że ilości interferonu beta-1a przenikającego do mleka ludzkiego są znikome. Nie należy się spodziewać szkodliwych skutków działania na organizm noworodka/dziecka karmionego piersią.
Produkt Rebif można stosować w okresie karmienia piersią.
Płodność
Nie badano wpływu produktu Rebif na płodność.
Działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego związane ze stosowaniem interferonu beta (np. zawroty głowy) mogą wywierać wpływ na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z terapią produktem Rebif są objawy grypopodobne. Objawy te są zwykle najsilniej wyrażone na początku terapii, a częstość występowania tych objawów zmniejsza się w trakcie leczenia. W pierwszych 6-ciu miesiącach terapii u około 70% pacjentów przyjmujących produkt Rebif występuje typowy dla terapii interferonem zespół objawów grypopodobnych. U około 30% pacjentów występują też reakcje w miejscu wstrzyknięcia, przeważnie w postaci łagodnego odczynu zapalnego lub rumienia. Często badania laboratoryjne wykazują również bezobjawowe zaburzenia czynności wątroby i zmniejszenie liczby leukocytów.
Większość działań niepożądanych zaobserwowanych podczas terapii interferonem beta-1a jest zwykle łagodna, przemijająca i ustępuje po zmniejszeniu dawki leku. W przypadku ciężkich lub długo utrzymujących się objawów niepożądanych, po uzgodnieniu z lekarzem można okresowo zmniejszyć dawkę produktu Rebif lub przerwać leczenie.
Podsumowanie działań niepożądanych
Przedstawione działania niepożądane rozpoznano podczas badań klinicznych, a także zgłoszono po wprowadzeniu produktu do obrotu (gwiazdka [*] wskazuje działania niepożądane zidentyfikowane podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu). Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: neutropenia, limfopenia, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość. Rzadko: mikroangiopatia zakrzepowa, w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy* (dotyczy klasy produktów zawierających interferon beta; patrz punkt 4.4), pancytopenia*.
Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często: zaburzenia czynności tarczycy, najczęściej objawiające się nadczynnością lub niedoczynnością tarczycy.
Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje anafilaktyczne*.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz. Często: znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz. Niezbyt często: zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez żółtaczki*. Rzadko: niewydolność wątroby* (patrz punkt 4.4), autoimmunologiczne zapalenie wątroby*.
Zaburzenia psychiczne Często: depresja, bezsenność. Rzadko: próby samobójcze*.
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy. Niezbyt często: drgawki*. Częstość nieznana: przejściowe objawy neurologiczne (tzn. zmniejszenie czucia, skurcze mięśni, parestezje, zaburzenia chodu, sztywność mięśni i stawów) mogące naśladować zaostrzenia objawów stwardnienia rozsianego*.
Zaburzenia oka Niezbyt często: zaburzenia naczyniowe siatkówki (np. retinopatia, wysięki o wyglądzie kłębka waty w siatkówce, niedrożność tętnicy lub żyły siatkówki)*.
Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: incydenty zakrzepowo-zatorowe*.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność*. Częstość nieznana: tętnicze nadciśnienie płucne* (oznaczenie grupy produktów zawierających interferon, patrz punkt „Tętnicze nadciśnienie płucne”).
Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, wymioty, nudności.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: świąd, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowo-plamkowa, łysienie*. Niezbyt często: pokrzywka*. Rzadko: obrzęk Quinckego (obrzęk naczynioruchowy), rumień wielopostaciowy, reakcje skórne podobne do objawów rumienia wielopostaciowego*, zespół Stevensa-Johnsona*.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból mięśni, ból stawów. Rzadko: toczeń rumieniowaty indukowany lekami*.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: zespół nerczycowy*, stwardnienie kłębuszków nerkowych* (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: stany zapalne w miejscu wstrzyknięcia, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, objawy grypopodobne. Często: ból w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, dreszcze, gorączka. Niezbyt często: martwica w miejscu wstrzyknięcia, naciek w miejscu wstrzyknięcia, ropień w miejscu wstrzyknięcia, zakażenia w miejscu wstrzyknięcia*, zwiększona potliwość*. Rzadko: zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia*. Częstość nieznana: zapalenie tkanki podskórnej (występowało w miejscu wstrzyknięcia).
Dzieci i młodzież
Nie prowadzono żadnych formalnych badań klinicznych ani farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży. Nieliczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania wskazują, że bezpieczeństwo stosowania produktu Rebif 22 mikrogramy lub 44 mikrogramy trzy razy w tygodniu u dzieci i młodzieży (od 2 do 17 lat) jest podobne, jak u osób dorosłych.
Działania typowe dla klasy leków
Przyjmowanie interferonów jest związane z występowaniem jadłowstrętu, zawrotów głowy, lęku, zaburzeń rytmu, rozszerzenia naczyń i kołatania serca, obfitego krwawienia miesiączkowego i krwotoków z dróg rodnych. Podczas leczenia interferonem beta może wystąpić zwiększona produkcja autoprzeciwciał.
Tętnicze nadciśnienie płucne
W związku ze stosowaniem produktów zawierających interferon beta zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH). Zdarzenia zgłaszano w różnych momentach leczenia, w tym kilka lat po rozpoczęciu leczenia interferonem beta.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W razie przedawkowania, pacjentów należy hospitalizować w celu przeprowadzenia obserwacji oraz należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, interferony, kod ATC: L03AB07
Interferony są grupą endogennych glikoprotein, o właściwościach immunomodulujących, przeciwwirusowych i antyproliferacyjnych.
Rebif (interferon beta-1a) ma taką samą sekwencję aminokwasów jak endogenny ludzki interferon beta. Jest on wytwarzany w komórkach ssaków (jajnik chomika chińskiego) i dlatego jest glikozylowany jak białko naturalne.
Bez względu na drogę podawania, ze stosowaniem produktu Rebif wiążą się wyraźne zmiany farmakodynamiczne. Po podaniu dawki pojedynczej, aktywność wewnątrzkomórkowa i aktywność w surowicy syntetazy 2-5A oraz stężenia beta-2 mikroglobuliny i neopteryny w surowicy zwiększają się w ciągu 24 godzin i zaczynają zmniejszać się w ciągu 2 dni. Podania domięśniowe i podskórne powodują odpowiedzi mogące się w pełni na siebie nakładać. Po podaniu podskórnym kolejno czterech dawek w odstępach co 48 godzin, te odpowiedzi biologiczne są silniej wyrażone bez objawów rozwoju tolerancji.
U zdrowych ochotników interferon beta-1a podany podskórnie indukuje biologiczne markery odpowiedzi na leczenie (np. aktywność 2’,5’-OAS, neopterynę i beta-2-mikroglobulinę). Po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym, maksymalne stężenie neopteryny, beta-2-mikroglobuliny i 2’5’OAS występowało po 24-48 godzinach, MX1 po 12 godzinach, natomiast ekspresji genów OAS1 i OAS2 po 24 godzinach. Maksymalne stężenia o podobnej wartości i podobnym czasie występowania obserwowano dla większości tych markerów po pierwszym i szóstym podaniu.
Dokładny mechanizm działania produktu Rebif w stwardnieniu rozsianym jest w dalszym ciągu badany.
Pojedynczy epizod kliniczny sugerujący stwardnienie rozsiane
Przeprowadzono jedno 2-letnie, kontrolowane placebo badanie kliniczne z udziałem pacjentów z pojedynczym epizodem klinicznym sugerującym demielinizację z powodu stwardnienia rozsianego. Pacjenci włączeni do badania mieli przynajmniej dwie zmiany nieme klinicznie w obrazach T2 zależnych w badaniu MRI, o rozmiarze przynajmniej 3 mm, z których przynajmniej jedna była jajowata, albo okołokomorowa, lub podnamiotowa. Należało wykluczyć inne niż stwardnienie rozsiane choroby, które mogłyby lepiej tłumaczyć objawy przedmiotowe i podmiotowe.
Pacjentów przydzielono losowo metodą podwójnie ślepej próby do grupy otrzymującej produkt Rebif 44 mikrogramy trzy razy na tydzień, produkt Rebif 44 mikrogramy raz na tydzień lub placebo. W razie wystąpienia drugiego epizodu klinicznego demielinizacji potwierdzającego jawne stwardnienie rozsiane, pacjenci przeszli na zalecane dawkowanie produktu Rebif 44 mikrogramy trzy razy na tydzień w sposób otwarty z zachowaniem zaślepienia, jak w początkowej randomizacji.
Wyniki skuteczności produktu Rebif 44 mikrogramy podawanego trzy razy na tydzień w porównaniu z placebo uzyskane w tym badaniu są następujące:
| Parametr Statystyka | Leczenie | Porównanie leczenia Rebif 44 µg 3x tydzień z placebo | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Placebo (n=171) | Rebif 44 µg 3x tydzień (n=171) | Redukcja ryzyka | Współczynnik proporcjonalnego hazardu Coxa [95% CI] | Log-rank wartość p | |
| Zmiana wg kryteriów McDonalda (2005) | |||||
| Liczbaepizodów | 144 | 106 | 51% | 0,49 [0,38; 0,64]= | = <0,001= |
| Estymator KM= | 85,8%= | 62,5%= | |||
| Zmiana w klinicznie jawne stwardnienie rozsiane | |||||
| Liczba epizodów | 60 | 33 | 52% | 0,48 [0,31; 0,73]= | = <0,001= |
| Estymator KM= | 37,5%= | 20,6%= | |||
| Średnia łączna liczba pojedynczych zmian aktywnych na osobę na badanie w okresie podwójnie ślepej próby | |||||
| Średnie najmniejszych kwadratów (SE)= | = 2,5V=E0,30)= | = 0,50 (0,06)= | = 81%= | = 0,19 [0,14; 0,26]G= | = <0,001= |
| 3x tydzieńW=trzy razy na tydzień, CI: przedział ufności (ang. confidence interval) * stosunek średnich najmniejszych kwadratów [95% CI]= |
Dotychczas nie zdefiniowano pacjentów wysokiego ryzyka, chociaż bardziej konserwatywne stanowisko przyjmuje przynajmniej dziewięć hiperintensywnych zmian T2-zależnych we wstępnym badaniu MRI i przynajmniej jedną nową zmianę T2-zależną lub jedną nową zmianę wzmacniającą się po podaniu gadolinu w kolejnym badaniu MRI wykonanym przynajmniej 1 miesiąc po badaniu wstępnym. W każdym przypadku leczenie powinno się rozważać jedynie u pacjentów wysokiego ryzyka.
Remitująco-rzutowa postać stwardnienia rozsianego
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Rebif oceniano u pacjentów z remitująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego w dawkach od 11 do 44 mikrogramów (3-12 milionów j.m.), podawanych podskórnie trzy razy w tygodniu. Wykazano, że Rebif 44 mikrogramy w zalecanym dawkowaniu zmniejszał częstość występowania (o około 30% przez 2 lata) i nasilenie rzutów klinicznych u pacjentów, u których wystąpiły co najmniej dwa rzuty w ciągu ostatnich dwóch lat i u których początkowa wartość EDSS wynosiła 0-5,0. Odsetek pacjentów, u których postęp niepełnosprawności definiowanej jako zwiększenie o co najmniej 1 punkt w skali EDSS potwierdzonej w odstępie 3 miesięcy, zmniejszał się z 39% (w grupie placebo) do 27% (w grupie Rebif 44 mikrogramy). Powyżej 4 lat, obserwowano zmniejszenie średniego wskaźnika zaostrzeń choroby o 22% u pacjentów leczonych produktem Rebif 22 mikrogramy i o 29% u pacjentów leczonych produktem Rebif 44 mikrogramy w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo przez 2 lata, a następnie produktem Rebif 22 lub Rebif 44 mikrogramy przez kolejne 2 lata.
Wtórnie postępująca postać stwardnienia rozsianego
W trwającym trzy lata badaniu pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (EDSS 3-6,5), u których stwierdzono kliniczny postęp choroby w ciągu ostatnich dwóch lat i u których nie wystąpiły rzuty choroby w ciągu ostatnich 8 tygodni, nie stwierdzono, by Rebif miał jakikolwiek wpływ na postęp niesprawności ruchowej, ale liczba rzutów zmniejszyła się o ok. 30%. Dzieląc pacjentów na dwie podgrupy (na tych, u których wystąpił rzut w ciągu dwóch lat przed rozpoczęciem badania i na tych, u których nie wystąpił rzut choroby w podanym okresie), nie stwierdzono żadnego wpływu na niesprawność ruchową u pacjentów bez rzutów choroby, ale u pacjentów cierpiących na rzutową postać choroby, stopień postępu niesprawności ruchowej zmniejszył się pod koniec badania z 70% (grupa placebo) do 57% (kuracja łączona Rebif 22 mikrogramy i Rebif 44 mikrogramy). Z rozwagą należy interpretować podane powyżej wyniki badań wykonanych na podgrupach pacjentów.
Pierwotnie postępujaca postać stwardnienia rozsianego
Produkt Rebif nie był badany u pacjentów z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego, i nie należy go stosować w tej grupie pacjentów.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie U zdrowych ochotników, po podaniu dożylnym stężenie interferonu beta-1a wykazuje ostry, wielowykładniczy spadek, a stężenia w surowicy są proporcjonalne do jego dawki. Po podaniu podskórnym i domięśniowym produktu Rebif ekspozycja na interferon beta jest równoważna.
Dystrybucja Po wielokrotnych wstrzyknięciach podskórnych produktu Rebif w dawkach 22 i 44 mikrogramów, maksymalne stężenie obserwowano zazwyczaj po 8 godzinach, ale było to bardzo zmienne.
Eliminacja Po wielokrotnym podawaniu podskórnym zdrowym ochotnikom, główne parametry farmakokinetyczne (AUC i C ) zwiększały się proporcjonalnie do zwiększenia dawki od tau max 22 mikrogramów do 44 mikrogramów. Szacowany pozorny okres półtrwania wynosi 50-60 godzin, co jest zgodne z akumulacją obserwowaną po wielokrotnym dawkowaniu.
Metabolizm Interferon beta-1a jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę i nerki.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
Nie badano wpływu produktu Rebif na powstawanie nowotworów.
Badania wykonane na małpach nie wykazały toksycznego wpływu na zarodek i płód. W badaniach na zwierzętach po zastosowaniu innych alfa i beta-interferonów zgłaszano zwiększone ryzyko poronień. Nie ma dostępnych informacji dotyczących wpływu interferonu beta-1a na płodność samców.
6.1 Substancje pomocnicze
Mannitol Poloksamer 188 L-metionina Alkohol benzylowy Octan sodu Kwas octowy do dostosowania pH Wodorotlenek sodu do dostosowania pH Woda do wstrzykiwań
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy
6.3 Okres ważności
18 miesięcy
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w lodówce (2°C-8°C), należy unikać przechowywania leku w pobliżu komory zamrażalnika. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Stosując lek ambulatoryjnie, pacjent może wyjąć Rebif z lodówki i przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25°C jednorazowo przez okres do 14 dni. Następnie Rebif należy umieścić w lodówce i zużyć przed upływem terminu ważności.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Strzykawka ze szkła typu I, o pojemności 1 ml wraz z igłą wykonaną ze stali nierdzewnej, zawierająca 0,5 ml roztworu.
Rebif 44 mikrogramy jest dostępny w opakowaniach zawierających 1, 3, 12 lub 36 strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce jest gotowy do użycia. Może być on również podawany za pomocą odpowiedniego autowstrzykiwacza.
Do jednorazowego użytku. Nie należy wstrzykiwać roztworu, jeśli nie jest on przejrzysty do opalizującego, gdy zawiera cząstki lub inne widoczne oznaki rozkładu.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Holandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/98/063/004 EU/1/98/063/005 EU/1/98/063/006 EU/1/98/063/021
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04 maja 1998 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 04 maja 2008
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.
Każda ampułko-strzykawka (0,5 ml) zawiera 44 mikrogramy (12 mln j.m.*) interferonu beta-1a**.
- milion jednostek międzynarodowych, mierzony biologiczną metodą efektu cytopatycznego (CPE) wobec własnego standardu wytwórcy interferonu beta-1a, kalibrowanego wobec aktualnego międzynarodowego standardu NIH (GB-23-902-531). ** wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary Cells – CHO-K1).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Zawiera 2,5 mg alkoholu benzylowego na dawkę 0,5 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Roztwór przejrzysty do opalizującego o pH 3,5 do 4,5 i osmolarności 250 do 450 mOsm/l.
Produkt Rebif jest wskazany w leczeniu:
- pacjentów z pojedynczym epizodem demielinizacji z czynnym procesem zapalnym, jeśli wykluczono inne rozpoznania i jeśli u pacjentów występuje duże ryzyko rozwoju pewnego klinicznie stwardnienia rozsianego (patrz punkt 5.1);
- pacjentów z postacią stwardnienia rozsianego przebiegającą z rzutami. W badaniach klinicznych oznacza to wystąpienie przynajmniej dwóch lub większej liczby rzutów w ciągu ostatnich dwóch lat (patrz punkt 5.1).
Nie udowodniono skuteczności u pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego przebiegającą bez rzutów (patrz punkt 5.1).
Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu tej choroby.
Produkt Rebif dostępny jest w dwóch dawkach: 22 mikrogramy i 44 mikrogramy.
Dla pacjentów rozpoczynających leczenie produktem Rebif dostępne są opakowania Rebif 22 mikrogramy i Rebif 44 mikrogramy roztwór do wstrzykiwań we wkładzie do stosowania z użyciem elektronicznego wstrzykiwacza RebiSmart, umożliwiającego automatyczne dostosowywanie dawki do potrzeb pacjenta w pierwszym miesiącu terapii.
Dawkowanie
W celu umożliwienia rozwoju tachyfilaksji i zmniejszenia w ten sposób działań niepożądanych, zaleca się rozpoczynanie leczenia produktem Rebif od dawki podskórnej 8,8 mikrograma i zwiększanie jej przez okres 4 tygodni, aż do dawki docelowej, zgodnie z poniższym schematem:
| Zalecane zwiększanie dawki (% dawki ostatecznej) | Zwiększanie dawki dla Rebif 44 mikrogramy trzy razy na tydzień (3x tydzień) | |
|---|---|---|
| Tygodnie 1-2 | 20% | 8,8 mikrograma 3x tydzień |
| Tygodnie 3-4 | 50% | 22 mikrogramy 3x tydzień |
| Tygodnie 5+ | 100% | 44 mikrogramy 3x tydzień |
Pierwszy epizod demielinizacyjny Dawkowanie u pacjentów, u których wystąpił pierwszy epizod demielinizacyjny, to 44 mikrogramy produktu Rebif podawane trzy razy na tydzień w postaci wstrzyknięcia podskórnego.
Nawracająca postać stwardnienia rozsianego Zalecane dawkowanie produktu Rebif to 44 mikrogramy podawane trzy razy w tygodniu we wstrzyknięciu podskórnym. Mniejsza dawka 22 mikrogramy, także podawana trzy razy w tygodniu we wstrzyknięciu podskórnym, jest zalecana pacjentom, którzy w ocenie lekarza prowadzącego leczenie nie tolerują większych dawek.
Dzieci i młodzież Nie prowadzono żadnych formalnych badań klinicznych ani farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży. W ramach retrospektywnego badania kohortowego obejmującego dzieci i młodzież zebrano jednak dane na temat bezpieczeństwa stosowania produktu Rebif, uzyskane w oparciu o dokumentację medyczną dzieci (n=52) i młodzieży (n=255). Wyniki tego badania wskazują, że bezpieczeństwo stosowania produktu Rebif 22 mikrogramy lub 44 mikrogramy po podaniu podskórnym trzy razy w tygodniu u dzieci (od 2 do 11 lat) i młodzieży (od 12 do 17 lat) jest podobne, jak u osób dorosłych.
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Rebif u dzieci w wieku do 2 lat. Produktu leczniczego Rebif nie należy stosować w tej grupie wiekowej.
Sposób podawania
Produkt Rebif jest podawany w postaci wstrzyknięcia podskórnego. W celu zmniejszenia objawów grypopodobnych związanych ze stosowaniem produktu Rebif zaleca się podanie przeciwgorączkowego leku przeciwbólowego przed wykonaniem wstrzyknięcia i dodatkowo 24 godziny po każdym wstrzyknięciu.
Obecnie nie wiadomo, jak długo pacjenci powinni być leczeni. Nie wykazano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rebif w leczeniu trwającym ponad 4 lata. Zaleca się, aby pacjenci byli poddawani ocenie co najmniej raz na 2 lata w okresie 4 lat po rozpoczęciu leczenia produktem Rebif. Decyzja o dłuższym czasie leczenia powinna być podjęta w każdym przypadku indywidualnie przez lekarza prowadzącego.
- Nadwrażliwość na naturalny lub rekombinowany interferon beta lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
- Aktualne ciężkie zaburzenia depresyjne i (lub) myśli samobójcze (patrz punkt 4.4 i 4.8).
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
Ogólne zalecenia
Pacjentów należy poinformować o najczęstszych działaniach niepożądanych, związanych z podawaniem interferonu beta, włącznie z objawami zespołu grypopodobnego (patrz punkt 4.8). Objawy te są zwykle najsilniej wyrażone na początku leczenia, jednakże częstość ich występowania i intensywność zmniejsza się w dalszym toku leczenia.
Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy, TMA)
Podczas leczenia interferonem beta zgłaszano przypadki TMA (w tym przypadki śmiertelne), występującej pod postacią zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) lub hemolitycznego zespołu mocznicowego (HUS). Zdarzenia zgłaszano w różnych okresach leczenia i mogą one występować po kilku tygodniach, a nawet kilku latach, od rozpoczęcia leczenia interferonem beta. Wczesne objawy kliniczne obejmują trombocytopenię, nowo rozpoznane nadciśnienie, gorączkę, objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (np. splątanie i niedowład) i zaburzenie czynności nerek. Do wyników badań laboratoryjnych wskazujących na TMA należą: zmniejszona liczba płytek, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy wskutek hemolizy oraz obecność schistocytów (fragmentów erytrocytów) w rozmazie krwi. Dlatego w razie stwierdzenia klinicznych objawów TMA zaleca się wykonanie dodatkowych badań poziomu płytek, LDH w surowicy, rozmazu krwi i czynności nerek. W razie rozpoznania TMA, konieczne jest bezzwłoczne wdrożenie leczenia (w tym rozważenie wymiany osocza) i zalecane jest natychmiastowe odstawienie produktu Rebif.
Depresja i myśli samobójcze
Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu Rebif pacjentom cierpiącym na zaburzenia depresyjne w przeszłości lub obecnie, szczególnie tym, którzy mieli myśli samobójcze (patrz punkt 4.3). Wiadomo, że depresja i myśli samobójcze częściej występują w populacji osób ze stwardnieniem rozsianym oraz w związku ze stosowaniem interferonów. Pacjentów leczonych produktem Rebif należy poinformować, aby natychmiast zgłaszali wszelkie objawy depresji i (lub) myśli samobójcze lekarzowi prowadzącemu. Pacjenci wykazujący depresję powinni być ściśle monitorowani podczas terapii produktem Rebif i odpowiednio leczeni. Należy również rozważyć przerwanie leczenia produktem Rebif (patrz punkt 4.3 i punkt 4.8).
Zaburzenia drgawkowe
Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu Rebif pacjentom z napadami drgawkowymi występującymi w przeszłości, oraz pacjentom z padaczką, u których w wywiadzie napady padaczkowe były niewystarczająco kontrolowane przez leczenie (patrz punkt 4.5 i 4.8).
Choroba serca
Pacjenci z chorobą serca, taką jak dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca lub arytmia, powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia pogorszenia ich stanu klinicznego podczas rozpoczynania leczenia interferonem beta-1a. Objawy zespołu grypopodobnego, związane z leczeniem interferonem beta-1a, mogą okazać się obciążające dla pacjentów z chorobami serca.
Martwica w miejscu wstrzyknięcia
U pacjentów stosujących Rebif opisywano martwicę w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.8). W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia martwicy w miejscu wstrzyknięcia, pacjentów należy poinformować o konieczności:
- stosowania aseptycznej techniki wstrzyknięcia,
- zmiany miejsca wstrzyknięcia przy każdej dawce.
Należy okresowo sprawdzać, w jaki sposób pacjent podaje sobie lek, zwłaszcza gdy występowały reakcje w miejscu wstrzyknięcia.
Jeżeli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek uszkodzenia skóry, którym może towarzyszyć obrzęk lub sączenie się płynu z miejsca wstrzyknięcia, należy skonsultować się z lekarzem przed podaniem kolejnej dawki produktu Rebif. W razie wystąpienia rozległych uszkodzeń skóry, należy przerwać leczenie produktem Rebif aż do momentu wygojenia skóry. Pacjenci z pojedynczymi zmianami mogą kontynuować leczenie pod warunkiem, że martwica nie jest zbyt rozległa.
Zaburzenia czynności wątroby
W badaniach klinicznych z produktem Rebif często obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (w szczególności AlAT), a u 1-3% pacjentów aktywność aminotransferazy wątrobowej zwiększyła się nawet ponad 5-ciokrotnie w stosunku do górnej granicy normy (GGN). Aktywność AlAT w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem terapii, po 1, 3 i 6 miesiącach leczenia, a następnie, jeżeli nie występują żadne objawy kliniczne, badania powinny być okresowo powtarzane. Jeżeli aktywność AlAT zwiększy się ponad 5-ciokrotnie w stosunku do górnej granicy normy, należy zmniejszyć dawkę produktu Rebif, a następnie, po unormowaniu aktywności AlAT, stopniowo zwiększać dawkę. U pacjentów z poważnymi chorobami wątroby w wywiadzie, z klinicznymi objawami czynnej choroby wątroby, uzależnionych od alkoholu lub ze zwiększoną aktywnością AlAT (>2,5 x GGN), należy zachować szczególną ostrożność na początku leczenia produktem Rebif. Leczenie produktem Rebif należy przerwać, jeżeli pojawi się żółtaczka lub inne kliniczne objawy zaburzenia czynności wątroby.
Rebif, podobnie jak inne interferony beta, może spowodować ciężkie uszkodzenie wątroby, w tym ostrą niewydolność wątroby (patrz punkt 4.8). Większość przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby odnotowano w pierwszych sześciu miesiącach leczenia. Mechanizm tej rzadko występującej objawowej dysfunkcji wątroby nie jest znany. Nie zidentyfikowano również żadnych specyficznych czynników ryzyka.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zespół nerczycowy
Podczas leczenia produktami zawierającymi interferon beta zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego wywołanego przez różne rodzaje nefropatii, w tym ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych z zapadnięciem pętli włośniczkowych (ang. collapsing FSGS), zmianę minimalną (ang. MCD), błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek (ang. MPGN) i mezangialne kłębuszkowe zapalenie nerek (ang. MGN). Zdarzenia te zgłaszano w różnych okresach w trakcie leczenia i mogą one występować po kilku latach stosowania interferonu beta. Zaleca się okresowe monitorowanie wczesnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych, takich jak obrzęki, białkomocz czy zaburzona czynność nerek, zwłaszcza u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby nerek. Konieczne jest szybkie podjęcie leczenia zespołu nerczycowego i rozważenie przerwania leczenia produktem Rebif.
Zmiany wyników badań laboratoryjnych
Ze stosowaniem interferonów związane są zmiany wyników badań laboratoryjnych. Całkowita częstość występowania takich zmian jest nieco wyższa podczas leczenia produktem Rebif 44 niż podczas leczenia produktem Rebif 22 mikrogramy. Dlatego oprócz badań zazwyczaj wymaganych do monitorowania pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, podczas leczenia produktem Rebif zaleca się dodatkowo wykonywanie testów czynnościowych wątroby, określanie liczby leukocytów wraz z rozmazem i oznaczanie liczby płytek krwi po 1, 3 i 6 miesiącach leczenia, a następnie, jeżeli nie występują żadne objawy kliniczne, okresowe powtarzanie badań. Powinny być one przeprowadzane częściej, gdy rozpoczyna się leczenie produktem Rebif 44 mikrogramy.
Zaburzenia czynności tarczycy
U pacjentów stosujących produkt Rebif mogą wystąpić nowe lub nasilić się istniejące zaburzenia czynności tarczycy. Zaleca się wykonanie podstawowych testów czynnościowych tarczycy w początkowej fazie leczenia i, jeśli badania te wykażą nieprawidłowość, powtarzanie ich co 6-12 miesięcy. Jeżeli badanie początkowe nie wskazuje na nieprawidłowości czynności tarczycy, dalsze rutynowe badania nie są konieczne. Należy je jednak wykonać w przypadku wystąpienia objawów sugerujących dysfunkcję tego narządu (patrz punkt 4.8).
Ciężka niewydolność nerek lub wątroby i ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego
Należy zachować ostrożność i rozważyć ścisłe monitorowanie podczas podawania interferonu beta-1a pacjentom z ciężką niewydolnością nerek i wątroby oraz pacjentom z ciężkim zahamowaniem czynności szpiku kostnego.
Przeciwciała neutralizujące
W surowicy mogą powstawać przeciwciała neutralizujące, skierowane przeciw interferonowi beta-1a. Częstość występowania tych przeciwciał jak dotąd nie jest dokładnie poznana. Z danych klinicznych wynika, że po 24-48 miesiącach leczenia produktem Rebif 44 mikrogramy, u około 13% do 14% pacjentów powstają przeciwciała przeciw interferonowi beta-1a, których poziom w surowicy się utrzymuje. Jak wykazano, obecność przeciwciał osłabia odpowiedź farmakodynamiczną na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulina i neopteryna). Chociaż kliniczne znaczenie indukcji powstawania przeciwciał nie zostało w pełni wyjaśnione, powstawanie przeciwciał neutralizujących związane jest ze zmniejszoną skutecznością w odniesieniu do objawów klinicznych i zmian w MRI (rezonansie magnetycznym). Jeśli pacjent słabo odpowiada na leczenie produktem Rebif, a stwierdza się obecność przeciwciał neutralizujących, lekarz prowadzący powinien rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia produktem Rebif.
Stosowanie różnych testów w celu wykrycia przeciwciał w surowicy i różniące się definicje dodatnich wyników badań na przeciwciała, powodują ograniczenie możliwości porównywania antygenowości pomiędzy różnymi produktami.
Inne postacie stwardnienia rozsianego
Dostępne są nieliczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u niechodzących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Produkt Rebif nie był badany u pacjentów z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego i nie należy go stosować w tej grupie chorych.
Substancje pomocnicze
Zawartość sodu
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
Alkohol benzylowy
Produkt leczniczy zawiera alkohol benzylowy. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne.
Pacjenci w wieku poniżej 3 lat powinni być monitorowani pod kątem objawów ze strony układu oddechowego.
Należy poinformować kobiety w ciąży lub karmiące piersią o możliwym ryzyku związanym z obecnością substancji pomocniczej - alkoholu benzylowego, który z czasem może się kumulować i powodować kwasicę metaboliczną. Produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby ze względu na możliwe ryzyko związane z substancją pomocniczą - alkoholem benzylowym, który z czasem może się kumulować i powodować kwasicę metaboliczną.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji interferonu beta-1a z innymi lekami u ludzi.
Opisywano, że interferony zmniejszają aktywność enzymów zależnych od wątrobowego cytochromu P450 u ludzi i zwierząt. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Rebif w skojarzeniu z lekami, które mają mały indeks terapeutyczny i których klirens jest przede wszystkim zależny od aktywności układu cytochromu P450 w wątrobie, jak np. leki przeciwpadaczkowe i niektóre grupy leków przeciwdepresyjnych.
Nie prowadzono badań dotyczących interakcji produktu Rebif z kortykosteroidami lub adrenokortykotropiną (ACTH). Badania kliniczne wskazują, że pacjenci ze stwardnieniem rozsianym mogą otrzymywać produkt Rebif i kortykosteroidy lub ACTH podczas rzutów choroby.
Ciąża
Dane pochodzące z dużej liczby rejestrów (ponad 1000 kobiet w ciąży) i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu wykazują brak zwiększonego ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych po ekspozycji na interferon-beta przed zapłodnieniem lub w pierwszym trymestrze ciąży. Czas trwania ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży jest jednak niepewny, ponieważ dane zbierano, gdy stosowanie interferonu beta było w ciąży przeciwwskazane i leczenie prawdopodobnie przerwano, gdy wykryto i (lub) potwierdzono ciążę. Doświadczenie z ekspozycją w drugim i trzecim trymestrze jest bardzo ograniczone.
Dane z badań na zwierzętach (patrz punkt 5.3) wskazują na możliwość zwiększonego ryzyka samoistnego poronienia. Na podstawie obecnie dostępnych danych nie można odpowiednio ocenić ryzyka samoistnych poronień u kobiet w ciąży po ekspozycji na interferon beta, ale dane te nie sugerują jak dotąd zwiększonego zagrożenia.
Jeśli jest to uzasadnione klinicznie, można rozważyć stosowanie produktu Rebif w okresie ciąży.
Karmienie piersią
Ograniczone informacje dotyczące przenikania interferonu beta-1a do mleka ludzkiego, w połączeniu z właściwościami chemicznymi/fizjologicznymi interferonu beta sugerują, że ilości interferonu beta-1a przenikającego do mleka ludzkiego są znikome. Nie należy się spodziewać szkodliwych skutków działania na organizm noworodka/dziecka karmionego piersią.
Produkt Rebif można stosować w okresie karmienia piersią.
Płodność
Nie badano wpływu produktu Rebif na płodność.
Działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego związane ze stosowaniem interferonu beta (np. zawroty głowy) mogą wywierać wpływ na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z terapią produktem Rebif są objawy grypopodobne. Objawy te są zwykle najsilniej wyrażone na początku terapii, a częstość występowania tych objawów zmniejsza się w trakcie leczenia. W pierwszych 6-ciu miesiącach terapii u około 70% pacjentów przyjmujących produkt Rebif występuje typowy dla terapii interferonem zespół objawów grypopodobnych. U około 30% pacjentów występują też reakcje w miejscu wstrzyknięcia, przeważnie w postaci łagodnego odczynu zapalnego lub rumienia. Często badania laboratoryjne wykazują również bezobjawowe zaburzenia czynności wątroby i zmniejszenie liczby leukocytów.
Większość działań niepożądanych zaobserwowanych podczas terapii interferonem beta-1a jest zwykle łagodna, przemijająca i ustępuje po zmniejszeniu dawki leku. W przypadku ciężkich lub długo utrzymujących się objawów niepożądanych, po uzgodnieniu z lekarzem można okresowo zmniejszyć dawkę produktu Rebif lub przerwać leczenie.
Podsumowanie działań niepożądanych
Przedstawione działania niepożądane rozpoznano podczas badań klinicznych, a także zgłoszono po wprowadzeniu produktu do obrotu (gwiazdka [*] wskazuje działania niepożądane zidentyfikowane podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu). Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: neutropenia, limfopenia, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość. Rzadko: mikroangiopatia zakrzepowa, w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy* (dotyczy klasy produktów zawierających interferon beta; patrz punkt 4.4), pancytopenia*.
Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często: zaburzenia czynności tarczycy, najczęściej objawiające się nadczynnością lub niedoczynnością tarczycy.
Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje anafilaktyczne*.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz. Często: znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz. Niezbyt często: zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez żółtaczki*. Rzadko: niewydolność wątroby* (patrz punkt 4.4), autoimmunologiczne zapalenie wątroby*.
Zaburzenia psychiczne Często: depresja, bezsenność. Rzadko: próby samobójcze*.
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy. Niezbyt często: drgawki*. Częstość nieznana: przejściowe objawy neurologiczne (tzn. zmniejszenie czucia, skurcze mięśni, parestezje, zaburzenia chodu, sztywność mięśni i stawów) mogące naśladować zaostrzenia objawów stwardnienia rozsianego*.
Zaburzenia oka Niezbyt często: zaburzenia naczyniowe siatkówki (np. retinopatia, wysięki o wyglądzie kłębka waty w siatkówce, niedrożność tętnicy lub żyły siatkówki)*.
Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: incydenty zakrzepowo-zatorowe*.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność*. Częstość nieznana: tętnicze nadciśnienie płucne* (oznaczenie grupy produktów zawierających interferon, patrz punkt „Tętnicze nadciśnienie płucne”).
Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, wymioty, nudności.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: świąd, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowo-plamkowa, łysienie*. Niezbyt często: pokrzywka*. Rzadko: obrzęk Quinckego (obrzęk naczynioruchowy), rumień wielopostaciowy, reakcje skórne podobne do objawów rumienia wielopostaciowego*, zespół Stevensa-Johnsona*.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: ból mięśni, ból stawów. Rzadko: toczeń rumieniowaty indukowany lekami*.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: zespół nerczycowy*, stwardnienie kłębuszków nerkowych* (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: stany zapalne w miejscu wstrzyknięcia, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, objawy grypopodobne. Często: ból w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, dreszcze, gorączka. Niezbyt często: martwica w miejscu wstrzyknięcia, naciek w miejscu wstrzyknięcia, ropień w miejscu wstrzyknięcia, zakażenia w miejscu wstrzyknięcia*, zwiększona potliwość*. Rzadko: zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia*. Częstość nieznana: zapalenie tkanki podskórnej (występowało w miejscu wstrzyknięcia).
Dzieci i młodzież
Nie prowadzono żadnych formalnych badań klinicznych ani farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży. Nieliczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania wskazują, że bezpieczeństwo stosowania produktu Rebif 22 mikrogramy lub 44 mikrogramy trzy razy w tygodniu u dzieci i młodzieży (od 2 do 17 lat) jest podobne, jak u osób dorosłych.
Działania typowe dla klasy leków
Przyjmowanie interferonów jest związane z występowaniem jadłowstrętu, zawrotów głowy, lęku, zaburzeń rytmu, rozszerzenia naczyń i kołatania serca, obfitego krwawienia miesiączkowego i krwotoków z dróg rodnych. Podczas leczenia interferonem beta może wystąpić zwiększona produkcja autoprzeciwciał.
Tętnicze nadciśnienie płucne
W związku ze stosowaniem produktów zawierających interferon beta zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH). Zdarzenia zgłaszano w różnych momentach leczenia, w tym kilka lat po rozpoczęciu leczenia interferonem beta.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W razie przedawkowania, pacjentów należy hospitalizować w celu przeprowadzenia obserwacji oraz należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, interferony, kod ATC: L03AB07
Interferony są grupą endogennych glikoprotein, o właściwościach immunomodulujących, przeciwwirusowych i antyproliferacyjnych.
Rebif (interferon beta-1a) ma taką samą sekwencję aminokwasów jak endogenny ludzki interferon beta. Jest on wytwarzany w komórkach ssaków (jajnik chomika chińskiego) i dlatego jest glikozylowany jak białko naturalne.
Bez względu na drogę podawania, ze stosowaniem produktu Rebif wiążą się wyraźne zmiany farmakodynamiczne. Po podaniu dawki pojedynczej, aktywność wewnątrzkomórkowa i aktywność w surowicy syntetazy 2-5A oraz stężenia beta-2 mikroglobuliny i neopteryny w surowicy zwiększają się w ciągu 24 godzin i zaczynają zmniejszać się w ciągu 2 dni. Podania domięśniowe i podskórne powodują odpowiedzi mogące się w pełni na siebie nakładać. Po podaniu podskórnym kolejno czterech dawek w odstępach co 48 godzin, te odpowiedzi biologiczne są silniej wyrażone bez objawów rozwoju tolerancji.
U zdrowych ochotników interferon beta-1a podany podskórnie indukuje biologiczne markery odpowiedzi na leczenie (np. aktywność 2’,5’-OAS, neopterynę i beta-2-mikroglobulinę). Po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym, maksymalne stężenie neopteryny, beta-2-mikroglobuliny i 2’5’OAS występowało po 24-48 godzinach, MX1 po 12 godzinach, natomiast ekspresji genów OAS1 i OAS2 po 24 godzinach. Maksymalne stężenia o podobnej wartości i podobnym czasie występowania obserwowano dla większości tych markerów po pierwszym i szóstym podaniu.
Dokładny mechanizm działania produktu Rebif w stwardnieniu rozsianym jest w dalszym ciągu badany.
Pojedynczy epizod kliniczny sugerujący stwardnienie rozsiane
Przeprowadzono jedno 2-letnie, kontrolowane placebo badanie kliniczne z udziałem pacjentów z pojedynczym epizodem klinicznym sugerującym demielinizację z powodu stwardnienia rozsianego. Pacjenci włączeni do badania mieli przynajmniej dwie zmiany nieme klinicznie w obrazach T2 zależnych w badaniu MRI, o rozmiarze przynajmniej 3 mm, z których przynajmniej jedna była jajowata, albo okołokomorowa, lub podnamiotowa. Należało wykluczyć inne niż stwardnienie rozsiane choroby, które mogłyby lepiej tłumaczyć objawy przedmiotowe i podmiotowe.
Pacjentów przydzielono losowo metodą podwójnie ślepej próby do grupy otrzymującej produkt Rebif 44 mikrogramy trzy razy na tydzień, produkt Rebif 44 mikrogramy raz na tydzień lub placebo. W razie wystąpienia drugiego epizodu klinicznego demielinizacji potwierdzającego jawne stwardnienie rozsiane, pacjenci przeszli na zalecane dawkowanie produktu Rebif 44 mikrogramy trzy razy na tydzień w sposób otwarty z zachowaniem zaślepienia, jak w początkowej randomizacji.
Wyniki skuteczności produktu Rebif 44 mikrogramy podawanego trzy razy na tydzień w porównaniu z placebo uzyskane w tym badaniu są następujące:
| Parametr Statystyka | Leczenie | Porównanie leczenia Rebif 44 µg 3x tydzień z placebo | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Placebo (n=171) | Rebif 44 µg 3x tydzień (n=171) | Redukcja ryzyka | Współczynnik proporcjonalnego hazardu Coxa [95% CI] | Log-rank wartość p | |
| Zmiana wg kryteriów McDonalda (2005) | |||||
| Liczbaepizodów | 144 | 106 | 51% | 0,49 [0,38; 0,64]= | = <0,001= |
| Estymator KM= | 85,8%= | 62,5%= | |||
| Zmiana w klinicznie jawne stwardnienie rozsiane | |||||
| Liczba epizodów | 60 | 33 | 52% | 0,48 [0,31; 0,73]= | = <0,001= |
| Estymator KM= | 37,5%= | 20,6%= | |||
| Średnia łączna liczba pojedynczych zmian aktywnych na osobę na badanie w okresie podwójnie ślepej próby | |||||
| Średnie najmniejszych kwadratów (SE)= | = 2,5V=E0,30)= | = 0,50 (0,06)= | = 81%= | = 0,19 [0,14; 0,26]G= | = <0,001= |
| 3x tydzieńW=trzy razy na tydzień, CI: przedział ufności (ang. confidence interval) * stosunek średnich najmniejszych kwadratów [95% CI]= |
Dotychczas nie zdefiniowano pacjentów wysokiego ryzyka, chociaż bardziej konserwatywne stanowisko przyjmuje przynajmniej dziewięć hiperintensywnych zmian T2-zależnych we wstępnym badaniu MRI i przynajmniej jedną nową zmianę T2-zależną lub jedną nową zmianę wzmacniającą się po podaniu gadolinu w kolejnym badaniu MRI wykonanym przynajmniej 1 miesiąc po badaniu wstępnym. W każdym przypadku leczenie powinno się rozważać jedynie u pacjentów wysokiego ryzyka.
Remitująco-rzutowa postać stwardnienia rozsianego
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Rebif oceniano u pacjentów z remitująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego w dawkach od 11 do 44 mikrogramów (3-12 milionów j.m.), podawanych podskórnie trzy razy w tygodniu. Wykazano, że Rebif 44 mikrogramy w zalecanym dawkowaniu zmniejszał częstość występowania (o około 30% przez 2 lata) i nasilenie rzutów klinicznych u pacjentów, u których wystąpiły co najmniej dwa rzuty w ciągu ostatnich dwóch lat i u których początkowa wartość EDSS wynosiła 0-5,0. Odsetek pacjentów, u których postęp niepełnosprawności definiowanej jako zwiększenie o co najmniej 1 punkt w skali EDSS potwierdzonej w odstępie 3 miesięcy, zmniejszał się z 39% (w grupie placebo) do 27% (w grupie Rebif 44 mikrogramy). Powyżej 4 lat, obserwowano zmniejszenie średniego wskaźnika zaostrzeń choroby o 22% u pacjentów leczonych produktem Rebif 22 mikrogramy i o 29% u pacjentów leczonych produktem Rebif 44 mikrogramy w porównaniu z grupą pacjentów leczonych placebo przez 2 lata, a następnie produktem Rebif 22 lub Rebif 44 mikrogramy przez kolejne 2 lata.
Wtórnie postępująca postać stwardnienia rozsianego
W trwającym trzy lata badaniu pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (EDSS 3-6,5), u których stwierdzono kliniczny postęp choroby w ciągu ostatnich dwóch lat i u których nie wystąpiły rzuty choroby w ciągu ostatnich 8 tygodni, nie stwierdzono, by Rebif miał jakikolwiek wpływ na postęp niesprawności ruchowej, ale liczba rzutów zmniejszyła się o ok. 30%. Dzieląc pacjentów na dwie podgrupy (na tych, u których wystąpił rzut w ciągu dwóch lat przed rozpoczęciem badania i na tych, u których nie wystąpił rzut choroby w podanym okresie), nie stwierdzono żadnego wpływu na niesprawność ruchową u pacjentów bez rzutów choroby, ale u pacjentów cierpiących na rzutową postać choroby, stopień postępu niesprawności ruchowej zmniejszył się pod koniec badania z 70% (grupa placebo) do 57% (kuracja łączona Rebif 22 mikrogramy i Rebif 44 mikrogramy). Z rozwagą należy interpretować podane powyżej wyniki badań wykonanych na podgrupach pacjentów.
Pierwotnie postępujaca postać stwardnienia rozsianego
Produkt Rebif nie był badany u pacjentów z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego, i nie należy go stosować w tej grupie pacjentów.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie U zdrowych ochotników, po podaniu dożylnym stężenie interferonu beta-1a wykazuje ostry, wielowykładniczy spadek, a stężenia w surowicy są proporcjonalne do jego dawki. Po podaniu podskórnym i domięśniowym produktu Rebif ekspozycja na interferon beta jest równoważna.
Dystrybucja Po wielokrotnych wstrzyknięciach podskórnych produktu Rebif w dawkach 22 i 44 mikrogramów, maksymalne stężenie obserwowano zazwyczaj po 8 godzinach, ale było to bardzo zmienne.
Eliminacja Po wielokrotnym podawaniu podskórnym zdrowym ochotnikom, główne parametry farmakokinetyczne (AUC i C ) zwiększały się proporcjonalnie do zwiększenia dawki od tau max 22 mikrogramów do 44 mikrogramów. Szacowany pozorny okres półtrwania wynosi 50-60 godzin, co jest zgodne z akumulacją obserwowaną po wielokrotnym dawkowaniu.
Metabolizm Interferon beta-1a jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę i nerki.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
Nie badano wpływu produktu Rebif na powstawanie nowotworów.
Badania wykonane na małpach nie wykazały toksycznego wpływu na zarodek i płód. W badaniach na zwierzętach po zastosowaniu innych alfa i beta-interferonów zgłaszano zwiększone ryzyko poronień. Nie ma dostępnych informacji dotyczących wpływu interferonu beta-1a na płodność samców.
6.1 Substancje pomocnicze
Mannitol Poloksamer 188 L-metionina Alkohol benzylowy Octan sodu Kwas octowy do dostosowania pH Wodorotlenek sodu do dostosowania pH Woda do wstrzykiwań
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy
6.3 Okres ważności
18 miesięcy
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w lodówce (2°C-8°C), należy unikać przechowywania leku w pobliżu komory zamrażalnika. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
Stosując lek ambulatoryjnie, pacjent może wyjąć Rebif z lodówki i przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25°C jednorazowo przez okres do 14 dni. Następnie Rebif należy umieścić w lodówce i zużyć przed upływem terminu ważności.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Strzykawka ze szkła typu I, o pojemności 1 ml wraz z igłą wykonaną ze stali nierdzewnej, zawierająca 0,5 ml roztworu.
Rebif 44 mikrogramy jest dostępny w opakowaniach zawierających 1, 3, 12 lub 36 strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce jest gotowy do użycia. Może być on również podawany za pomocą odpowiedniego autowstrzykiwacza.
Do jednorazowego użytku. Nie należy wstrzykiwać roztworu, jeśli nie jest on przejrzysty do opalizującego, gdy zawiera cząstki lub inne widoczne oznaki rozkładu.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Holandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/98/063/004 EU/1/98/063/005 EU/1/98/063/006 EU/1/98/063/021
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04 maja 1998 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 04 maja 2008
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.