Interferon beta-1a

Interferon beta-1a; cytokina o działaniu przeciwwirusowym, przeciwproliferacyjnym i immunomodulacyjnym. Należy do interferonów Typu I. Endogenny interferon beta wytwarzany jest m.in. przez fibroblasty i makrofagi. Ma taką samą sekwencję aminokwasów jak endogenny ludzki interferon beta; wytwarzany w komórkach ssaków (jajnik chomika chińskiego), glikozylowany jak białko naturalne. Mechanizm: działanie biologiczne poprzez wiązanie ze swoistymi receptorami na powierzchni komórek ludzkich; wiązanie to zapoczątkowuje złożoną kaskadę reakcji wewnątrzkomórkowych prowadzących do ekspresji licznych indukowanych interferonem produktów i markerów genowych. Należą do nich m.in. MHC klasy I, białko Mx, syntetaza 2'/5'-oligoadenylowa, β2-mikroglobulina i neopteryna. Po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki zwiększone stężenia tych czynników utrzymują się w surowicy przez co najmniej cztery dni do jednego tygodnia. Farmakodynamika: bez względu na drogę podawania ze stosowaniem wiążą się wyraźne zmiany farmakodynamiczne. Po dawce pojedynczej aktywność wewnątrzkomórkowa i surowicza syntetazy 2-5A oraz stężenia beta-2-mikroglobuliny i neopteryny w surowicy zwiększają się w ciągu 24 godzin i zaczynają zmniejszać się w ciągu 2 dni. Podania domięśniowe i podskórne powodują odpowiedzi mogące się w pełni na siebie nakładać. Po podskórnym podaniu kolejno czterech dawek co 48 godzin odpowiedzi biologiczne są silniej wyrażone bez objawów rozwoju tolerancji. Po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym maksymalne stężenie neopteryny, beta-2-mikroglobuliny i 2'5'OAS występuje po 24–48 godzinach, MX1 po 12 godzinach, a ekspresja genów OAS1 i OAS2 po 24 godzinach. Nie ustalono jednoznacznie, czy mechanizm działania w stwardnieniu rozsianym przebiega tą samą drogą przemian biologicznych, ponieważ patofizjologia choroby nie została do końca poznana.

Postać stwardnienia rozsianego przebiegająca z rzutami (nawracająca); w badaniach klinicznych definiowana jako co najmniej dwa zaostrzenia (nawroty) – wg jednej charakterystyki w ciągu ostatnich trzech lat, bez cech postępu choroby między nawrotami; spowalnia postęp niesprawności i zmniejsza częstość nawrotów; wg innej charakterystyki – co najmniej dwa rzuty w ciągu ostatnich dwóch lat. Pojedynczy epizod demielinizacji z czynnym procesem zapalnym – o ciężkości kwalifikującej do leczenia kortykosteroidami dożylnymi, po wykluczeniu innych rozpoznań i przy dużym ryzyku rozwoju klinicznie pewnego stwardnienia rozsianego. Ograniczenia: nie udowodniono skuteczności we wtórnie postępującej postaci stwardnienia rozsianego przebiegającej bez rzutów; stosowanie u dorosłych; należy odstawić u pacjentów, u których rozwinie się postępujące SR.

Terapię interferonem beta-1a należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia rozsianego. Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu tej choroby. Podanie domięśniowe (30 µg raz w tygodniu) Dorośli – nawrotowa postać stwardnienia rozsianego: zalecana dawka to 30 mikrogramów (0,5 ml roztworu) we wstrzyknięciu domięśniowym, podawana raz w tygodniu. Większa dawka (60 mikrogramów) raz na tydzień nie przynosi dodatkowych korzyści. Stopniowe dostosowywanie dawki (ograniczenie objawów grypopodobnych): leczenie można rozpocząć od dostosowywania dawki – od ¼ pełnej dawki, zwiększając ją w odstępach tygodniowych do osiągnięcia pełnej dawki (30 mikrogramów na tydzień) w czwartym tygodniu. Alternatywnie rozpoczęcie od dawki odpowiadającej w przybliżeniu ½ pełnej dawki podawanej raz w tygodniu przed zwiększeniem jej do pełnej dawki. Po początkowym okresie dostosowywania należy osiągnąć i utrzymywać dawkę 30 mikrogramów raz w tygodniu. Miejsce podania: miejsce wstrzyknięcia domięśniowego należy zmieniać co tydzień. Podanie podskórne (schemat trzy razy w tygodniu) Nawracająca postać stwardnienia rozsianego: zalecane dawkowanie to 44 mikrogramy podawane trzy razy w tygodniu we wstrzyknięciu podskórnym. Mniejsza dawka 22 mikrogramy, także podawana trzy razy w tygodniu podskórnie, jest zalecana pacjentom, którzy w ocenie lekarza prowadzącego nie tolerują większych dawek. Pierwszy epizod demielinizacyjny: 44 mikrogramy podawane trzy razy na tydzień w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Stopniowe zwiększanie dawki: na początku leczenia należy stopniowo zwiększać dawkę w celu umożliwienia rozwoju tachyfilaksji i zmniejszenia w ten sposób działań niepożądanych. Schemat 4-tygodniowy: rozpoczęcie od dawki podskórnej 8,8 mikrograma i zwiększanie jej przez okres 4 tygodni aż do dawki docelowej – tygodnie 1–2: 8,8 mikrograma 3× tydzień (20%); tygodnie 3–4: 22 mikrogramy 3× tydzień (50%); od tygodnia 5: 44 mikrogramy 3× tydzień (100%). Zmniejszanie objawów grypopodobnych: przed wstrzyknięciem oraz przez 24 godziny po każdym wstrzyknięciu zaleca się podawanie leku przeciwbólowego o działaniu przeciwgorączkowym. Objawy te zwykle występują przez pierwsze kilka miesięcy leczenia. Dzieci i młodzież: przy podaniu domięśniowym nie określono dotychczas w pełni bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 18 lat – brak zaleceń dotyczących dawkowania; u dzieci w wieku poniżej 10 lat bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały określone, dane nie są dostępne. Przy podaniu podskórnym bezpieczeństwo stosowania 22 lub 44 mikrogramów podskórnie trzy razy w tygodniu u dzieci (od 2 do 11 lat) i młodzieży (od 12 do 17 lat) jest podobne jak u dorosłych; u dzieci w wieku do 2 lat bezpieczeństwa i skuteczności nie określono i nie należy stosować w tej grupie wiekowej. Osoby w podeszłym wieku: badania kliniczne nie obejmowały dostatecznej liczby pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, jednak na podstawie klirensu substancji czynnej nie ma teoretycznego uzasadnienia dla dostosowywania dawki u osób starszych. Czas trwania leczenia: nie ustalono, jak długo należy prowadzić leczenie; kliniczną ocenę stanu pacjenta należy przeprowadzić po upływie dwóch lat od rozpoczęcia, a decyzję o dłuższym leczeniu podejmuje lekarz zależnie od indywidualnego stanu pacjenta. Bezpieczeństwa ani skuteczności w leczeniu trwającym ponad 4 lata nie wykazano; zaleca się ocenę co najmniej raz na 2 lata w okresie 4 lat po rozpoczęciu leczenia. Leczenie należy przerwać, jeśli rozwinie się postępujący proces przewlekłego stwardnienia rozsianego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka depresja i (lub) myśli samobójcze Ostrożnie: - zaburzenia depresyjne w przeszłości lub obecnie, zwłaszcza z myślami samobójczymi - napady drgawkowe w przeszłości oraz padaczka niewłaściwie kontrolowana lekami przeciwpadaczkowymi - ciężka niewydolność nerek i wątroby - ciężkie zahamowanie czynności szpiku - choroby serca, takie jak dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca lub arytmia - ciężkie choroby wątroby w wywiadzie, czynna choroba wątroby lub aktywność AlAT >2,5 x GGN - uzależnienie od alkoholu - jednoczesne stosowanie innych leków uszkadzających wątrobę - istniejące zaburzenia czynności tarczycy - pierwotnie postępująca postać stwardnienia rozsianego (nie stosować) - wysokie ryzyko wystąpienia choroby nerek

Nie prowadzono badań dotyczących interakcji interferonu beta-1a z innymi lekami u ludzi. Interferony zmniejszają aktywność enzymów zależnych od wątrobowego cytochromu P450 u ludzi i zwierząt. Z tego względu zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z lekami o wąskim współczynniku terapeutycznym oraz klirensie zależnym w dużym stopniu od wątrobowego cytochromu P-450, np. z niektórymi grupami leków przeciwpadaczkowych oraz leków przeciwdepresyjnych. Nie badano systematycznie interakcji z kortykosteroidami ani adrenokortykotropiną (ACTH). Jednak badania kliniczne wykazują, że u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w czasie nawrotów można kojarzyć interferon beta-1a z kortykosteroidami lub ACTH.

Najczęstszym efektem terapii są objawy grypopodobne, m.in. bóle mięśniowe, gorączka, dreszcze, pocenie się, osłabienie, bóle głowy i nudności. Objawy grypopodobne są szczególnie nasilone w początkowej fazie leczenia, a częstość ich występowania zmniejsza się podczas kontynuowania terapii. W pierwszych 6 miesiącach u około 70% pacjentów występuje typowy zespół objawów grypopodobnych, a u około 30% reakcje w miejscu wstrzyknięcia, przeważnie w postaci łagodnego odczynu zapalnego lub rumienia. Większość działań niepożądanych jest zwykle łagodna, przemijająca i ustępuje po zmniejszeniu dawki. Objawy neurologiczne: po wstrzyknięciu mogą wystąpić przejściowe objawy neurologiczne przypominające nasilenie stwardnienia rozsianego; w każdym momencie leczenia może wystąpić przejściowe wzmożenie napięcia mięśniowego i (lub) ciężkie osłabienie mięśniowe uniemożliwiające ruchy dowolne, występujące w ograniczonym czasie i powtarzające się po kolejnych wstrzyknięciach. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często neutropenia, limfopenia, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość. Rzadko mikroangiopatia zakrzepowa, w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy, oraz pancytopenia. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból głowy; często spastyczność mięśni, niedoczulica; z częstością nieznaną omdlenie, wzmożone napięcie, zawroty głowy, parestezje, drgawki, migrena. Omdlenie zazwyczaj jest pojedynczym przypadkiem występującym na początku leczenia i nie powtarza się podczas następnych wstrzyknięć. Drgawki niezbyt często. Zaburzenia psychiczne: często depresja, bezsenność. Z częstością nieznaną próby samobójcze, psychozy, niepokój, splątanie, niestabilność emocjonalna. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: bardzo często bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz, często znaczne ich zwiększenie. Niezbyt często zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez; rzadko niewydolność wątroby oraz autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Zaburzenia serca: z częstością nieznaną kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca, kołatanie serca, arytmia, tachykardia. Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często incydenty zakrzepowo-zatorowe. Często nagłe zaczerwienienie; z częstością nieznaną rozszerzenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego: niezbyt często duszność. Często wyciek wodnisty z nosa. Z częstością nieznaną tętnicze nadciśnienie płucne, zgłaszane w różnych momentach trwania leczenia, w tym kilka lat po jego rozpoczęciu. Zaburzenia żołądka i jelit: często biegunka, wymioty, nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często świąd, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowo-plamkowa, łysienie. Niezbyt często pokrzywka. Rzadko obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, reakcje skórne podobne do rumienia wielopostaciowego, zespół Stevensa-Johnsona. Często nasilone pocenie się, stłuczenia; z częstością nieznaną nasilenie łuszczycy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: często ból mięśni, ból stawów. Często kurcz mięśni, ból karku, bóle kończyn, bóle pleców, sztywność mięśni; z częstością nieznaną osłabienie mięśni, zapalenie stawów. Rzadko toczeń rumieniowaty indukowany lekami. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: rzadko zespół nerczycowy, stwardnienie kłębuszków nerkowych. Zaburzenia endokrynologiczne: niezbyt często zaburzenia czynności tarczycy, najczęściej nadczynność lub niedoczynność. Zaburzenia oka: niezbyt często zaburzenia naczyniowe siatkówki, np. retinopatia, wysięki o wyglądzie kłębka waty, niedrożność tętnicy lub żyły siatkówki. Zaburzenia układu rozrodczego: niezbyt często krwotok maciczny, krwotok miesiączkowy. Zaburzenia metabolizmu: często brak łaknienia. Zaburzenia układu immunologicznego: z częstością nieznaną reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny oraz reakcje nadwrażliwości (obrzęk naczynioruchowy, duszność, pokrzywka, wysypka, wysypka ze świądem). Reakcje i stany w miejscu podania: bardzo często objawy grypopodobne, gorączka, dreszcze, pocenie się; często ból, rumień, siniak w miejscu wstrzyknięcia, osłabienie, ból, zmęczenie, złe samopoczucie, nocne pocenie się; niezbyt często uczucie pieczenia w miejscu wstrzyknięcia; z częstością nieznaną odczyn i zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie tkanki łącznej, martwica, krwawienie w miejscu wstrzyknięcia oraz bóle w klatce piersiowej. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia obejmują ból, zapalenie oraz bardzo rzadko ropień lub zapalenie tkanki łącznej, które mogą wymagać interwencji chirurgicznej. Działania typowe dla klasy: jadłowstręt, zawroty głowy, lęk, zaburzenia rytmu, rozszerzenie naczyń, kołatanie serca, obfite krwawienie miesiączkowe i krwotoki z dróg rodnych; może wystąpić zwiększona produkcja autoprzeciwciał. Dzieci i młodzież: ograniczone dane sugerują, że profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do poniżej 18 lat jest zgodny z profilem u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży od 2 do 17 lat jest podobne jak u osób dorosłych.

Dane z rejestrów i obserwacji po wprowadzeniu do obrotu (ponad 1000 kobiet w ciąży) nie wskazują na zwiększone ryzyko poważnych wad wrodzonych po ekspozycji na interferon beta przed zapłodnieniem oraz w pierwszym trymestrze ciąży. Dane dotyczące ekspozycji w drugim i trzecim trymestrze są bardzo ograniczone. Badania na zwierzętach sugerują możliwe zwiększone ryzyko samoistnego poronienia; na podstawie dostępnych danych ryzyka samoistnego poronienia u kobiet w ciąży narażonych na interferon beta nie można odpowiednio ocenić, jednak zebrane dotychczas dane nie wskazują na zwiększone zagrożenie. Stosowanie w okresie ciąży można rozważyć, jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Laktacja: ograniczone dane oraz właściwości fizyczno-chemiczne interferonu beta sugerują minimalne przenikanie interferonu beta-1a do mleka ludzkiego. Nie przewiduje się szkodliwego wpływu na noworodka/dziecko karmione piersią; stosowanie podczas karmienia piersią jest dopuszczalne. Płodność: w badaniach płodności i rozwoju u małp Rhesus z zastosowaniem podobnych postaci interferonu beta-1a po bardzo dużych dawkach obserwowano brak jajeczkowania oraz poronienia. Brak danych o wpływie interferonu beta-1a na płodność u osobników męskich.

Działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, np. zawroty głowy, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U podatnych pacjentów wpływ ten może być niewielki.

Głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę i nerki. Farmakokinetyka zależna od drogi podania. Po podaniu domięśniowym najsilniejsze działanie przeciwwirusowe w surowicy obserwuje się między 5. i 15. godziną po podaniu dawki, a okres półtrwania wynosi około 10 godzin. Biodostępność po podaniu domięśniowym, przy odpowiednim dostosowaniu szybkości absorpcji z miejsca wstrzyknięcia, wynosi około 40%; bez powyższego dostosowania szybkości absorpcji obliczona biodostępność jest większa. Po podaniu podskórnym i domięśniowym ekspozycja na interferon beta jest równoważna. Po podaniu dożylnym stężenie interferonu beta-1a wykazuje ostry, wielowykładniczy spadek, a stężenia w surowicy są proporcjonalne do jego dawki. Po wielokrotnych wstrzyknięciach podskórnych w dawkach 22 i 44 mikrogramów maksymalne stężenie obserwowano zazwyczaj po 8 godzinach, ale było to bardzo zmienne. Przy wielokrotnym podawaniu podskórnym parametry AUC i Cmax zwiększały się proporcjonalnie do zwiększenia dawki od 22 mikrogramów do 44 mikrogramów. Szacowany pozorny okres półtrwania wynosi 50-60 godzin, co jest zgodne z akumulacją obserwowaną po wielokrotnym dawkowaniu.