Repaglinide Accord

nᵃ

aą

i Repaglinid jest wskazany do stosowania u dorosłych d zi ceutyk,nrzzymcnie tyjspzuen 2i,a u których hiperglikemia nie może być dłużej właściwie kontrolowana za pomo leccązeniueskojarzonym masy ciała i ćwiczeń fizycznych. Repaglinid jest również wskazany w oˡ z metforminą u dorosłych z cukrzycą typu 2, u których leczenie samą metformwiną nie spowodowało zadowalającego wyrównania glikemii. z pᵒ

Leczenie należy rozpocząć jako leczenie wspomagające dietę i wysiłek fizyczny w celu zmniejszenia stężenia glukozy we krwi wzrastającego po posiłkach.

gᵒ

nᵉⁱᵃ

ż Dawkowanie

wᵃ

Repaglinid przyjmuje się przed głównymi posiłkami, a dawkowanie jest ustalane indywidualnie, tak z by uzyskać optymalną kontrolę glikemii. W celu ustalenia najmniejszej skutecznej dawki, oprócz zwykle stosowanej samokboᵉntroli polegającej na pomiarze stężenia cukru we krwi i (lub) w moczu dokonywanej samodziyelnie przez pacjenta, konieczna jest okresowa kontrola glikemii przez lekarza. Oznaczanie stężeniaz hemoglobiny glikowanej może również być pomocne w ocenie skuteczności c leczenia. Okresowa kontrola jest konieczna, ponieważ zmniejszenie stężenia glukozy we krwi po i podaniu maksymnaślćnej zalecanej dawki może być niewystarczające (tzw. nieskuteczność pierwotna), dzziałania może również doj do zaniku odpowiedzi hipoglikemicznej, występującego po wstępnym okresie skutecznegeᶜ (tzw. nieskuteczność wtórna).

lᵒ

tietą

stosowanie repaglinidu może być skuteczne u pacjentów z cukrzycą typu 2, leczonych Krótukoᵏtrdwałe w okresach przejściowego pogorszenia wyrównania metabolicznego.

jedynie

Doaᵈwkowanie początkowe

Pʳ

Dawkowanie powinien ustalić lekarz zgodnie z zapotrzebowaniem.

Zalecaną dawką początkową jest 0,5 mg. Dostosowanie dawki powinno odbywać się stopniowo w odstępach od jednego do dwóch tygodni (na podstawie oznaczenia stężenia glukozy we krwi).

W przypadku zmiany leczenia z innych doustnych leków hipoglikemizujących na repaglinid zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg.

Leczenie podtrzymujące

Największa zalecana dawka jednorazowa wynosi 4 mg (przyjmowana z głównymi posiłkami).

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 16 mg. u Szczególne grupy pacjentów oᵗ r Pacjenci w podeszłym wieku

oᵇ Badania kliniczne w grupie pacjentów powyżej w wieku 75 lat nie zostały przeprowadzone.

dᵒ Zaburzenia czynności nerek

Choroby nerek nie mają wpływu na eliminację repaglinidu (patrz punkt 5.2).Osiem proceent jednej i dawki repaglinidu jest wydalane przez nerki i klirens osoczowy repaglinidu może ulenc zmniejszeniu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Ponieważ wrażliwość na insulinę u paecjentów z cukrzycą i zaburzeniem czynności nerek jest podwyższona, dawkę produktu leczniczego nazleży u tych c pacjentów ustalać ostrożnie. z

ₙᵢuₑˢ

Zaburzenia czynności wątroby

p Badania kliniczne w grupie pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby zostały przeprowadzone. dᵒ

Pacjenci osłabieni lub niedożywieni

U pacjentów osłabionych lub niedożywionych należy ostrożnie ustalać dawkę początkową nᵃ

i podtrzymującą w celu uniknięcia objawów hipoglikemii.

a i Pacjenci otrzymujący inne doustne produkty lecznicze przenciwcukrzycowe

Pacjentom leczonym innymi lekami hipoglikemizującymei można bezpośrednio zmienić leczenie l na repaglinid. Nie istnieje jednak precyzyjnie określonoa zależność między dawką innych leków hipoglikemizujących a dawką repaglinidu. Maksymwalna zalecana dawka początkowa u tych pacjentów wynosi 1 mg repaglinidu przed głównyzmi posiłkami.

pᵒ

Możliwe jest stosowanie repaglinidu jednocześnie z metforminą, kiedy leczenie samą metforminą nie spowodowało zadowalającego wyr róepwangalniniaiod g. likemii. W takiej sytuacji dawkę metforminy należy g utrzymać i jednocześnie podawać Dawka początkowa repaglinidu wynosi 0,5 mg przed głównymi posiłkami; dawkę dostosowuje się na podstawie oznaczeń stężenia glukozy we krwi, tak jak nᵉ

w monoterapii repaglinidem.

aż

Dzieci i młodzież w

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności repaglinidu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. ᶻ

bᵉ

Sposób podawania

y z c Repaglinid należy przyjmować bezpośrednio przed głównymi posiłkami (tj. przedposiłkowo).

i n posiłkiem, jak z₃₀

Produkt należy przyjmować około 15 minut przed posiłkiem, ale może to być bezpośrednio przed eᶜ i minut przed nim (np. co oznacza przyjmowanie 2, 3 lub 4 razy na dobę). Pacjenci, l którzy pominą posiłek (lub zjedzą dodatkowy) powinni być poinformowani o konieczności pominięcia (lub dodania) dawki leku przed tym posiłkiem.

kᵗ

u ᵂ przypadku jednoczesnego stosowania z innymi substancjami czynnymi należy zapoznać się zo iᵈnformacjami zawartymi w punktach 4.4 i 4.5 w celu dostosowania dawki.

Pʳ

• Nadwrażliwość na repaglinid lub którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.

• Cukrzyca typu 1, bezpeptydu C.

• Cukrzycowa kwasica ketonowa ze śpiączką lub bez śpiączki.

• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

• Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu (patrz punkt 4.5).

bʳ

o Repaglinid należy przepisywać tylko tym pacjentom, u których zła kontrola glikemii i objawy cukrzycy utrzymują się, mimo prób stosowania właściwej diety, wysiłku fizycznego i zmniejszenia dᵒ masy ciała.

e i Jeżeli pacjent, u którego zastosowano leczenie doustnym produktem leczniczym przeciwcukrzycowym, jest narażony na czynniki wywołujące stres, takie jak: gorącezkⁿa, uraz, zakażenie lub zabieg chirurgiczny, może dojść u niego do zaburzeń wyrów lenczaenniaie gzlikemii. W takich c przypadkach może być konieczne tymczasowe odstawienie repaglinidu i z insuliną.

s wydzielanie

Hipoglikemia

pᵘ

Repaglinid, podobnie jak większość produktówzwiększających insuliny, może dᵒ

powodować hipoglikemię.

ᵢₑ

nᵃ

Stosowanie w skojarzeniu z produktami zwiększającymi wydzielan insuliny

a i U wielu pacjentów z czasem dochodzi do osłabienia d Mzoiażłeannia zmniejszającego stężenie glukozy we krwi, wywieranego przez lek hipoglikemizujący. e to być wynikiem postępu choroby lub l zmniejszenia reakcji na zastosowany produkt leczniczoy. Zjawisko to określa się mianem nieskuteczności wtórnej, w odróżnieniu od nieskutewczności pierwotnej, kiedy już od początku stosowania produkt leczniczy okazuje się nieskutezczny u danego pacjenta. Przed rozpoznaniem o wtórnej nieskuteczności należy wziąć pod uwagę możliwość dalszej modyfikacji dawki oraz ustalić, p czy pacjent przestrzega zaleceń dietetycznych i czy stosuje zalecone ćwiczenia fizyczne.

gᵒ

Repaglinid oddziałuje krótkotrwale na swoiste miejsce wiązania w komórkach beta trzustki. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania repaglinidu w przypadku wtórnej nᵉ

oporności na leki zwiększające wydżzielanie insuliny. Badania kliniczne dotyczące leczenia jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny nie zostały przeprowadzone.

wᵃ

Stosowanie w skojarzeniu z insuliną NPH (Neutral Protamine Hagedorn) lub z tiazolidynodionami

z

Przeprowadzono b roazdwanaiżayb dćᵉotyczące skojarzonego leczenia z insuliną NPH i z tiazolidynodionami. Jednakże, należy y korzyści takiego stosowania w porównaniu do innego leczenia skojarzonego. z c i Stosowanie w soksnoojwarazneineiu z metforminą

z Jednoczesneᶜˢᵗ z metforminą wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii.

l ᵉ

t zespół wieńcowy

ᴼˢᵗʳuʸ ᵏ

Stosowanie repaglinidu może być związane ze zwiększeniem częstości występowania ostrego zespołu woiᵈeńcowego (np. zawału serca), patrz punkt 4.8 i 5.1.

Pʳ

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Repaglinid powinien być stosowany ostrożnie lub przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą mieć wpływ na metabolizm repaglinidu. Jeżeli jednoczesne stosowanie tych leków jest konieczne, należy dokładnie monitorować stężenie glukozy we krwi oraz kontrolować kliniczny stan pacjenta.

4.5 Interakcje z innymi innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji u t Wiele produktów leczniczych wpływa na metabolizm repaglinidu. Lekarz powinien brać pod uwagę o możliwe interakcje. r oᵇ Dane z badań in vitro wykazują, że repaglinid metabolizowany jest przede wszystkim przez układ CYP2C8, jak również CYP3A4. Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u zdrowych dᵒ ochotników potwierdzają dominującą rolę układu CYP2C8 jako enzymu metabolizującego repaglinid, podczas gdy CYP3A4 ma mniejsze znaczenie, które jednak zwiększa się w przypadku inehcibicji układu i CYP2C8. Wynika z tego, że metabolizm, a w konsekwencji klirens repaglinidu, możen ule zmianie pod wpływem substancji, które działają hamująco lub indukują aktywność enzymówe należących do cytochromu P-450. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podazwania inhibitorów c CYP2C8 lub 3A4 jednocześnie z repaglinidem. z s Substancjeu

Dane z badań in vitro wykazują, że repaglinid może być substratem dla aktywnego wychwytu przez p wątrobę (organiczny anion transportujący proteinę OATP1B1). będące inhibitorami OATP1B1 (np. cyklosporyna) mogą zwiększać osoczowe stężenie repaglinidu (patrz poniżej).

dᵒ

Następujące substancje mogą zwiększać i (lub) przedłużać hipoglikemizujące działanie repaglinidu:

nᵃ

gemfibrozyl, klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporyna, deferazyroks, a klopidogrel, inne leki przeciwcukrzycowe, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), nieselektywne i leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory konnwertazy angiotensyny (ACE), salicylany, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), oktreotyd, alekohol i steroidy anaboliczne.

oˡ

Jednoczesne podawanie gemfibrozylu (600 mg dwaw razy dziennie), inhibitora układu CYP2C8 i repaglinidu (w pojedynczej dawce 0,25 mg) u zdrowych ochotników spowodowało zwiększenie oᶻ

stężenia repaglinidu (AUC) 8,1-krotnie i Cₘₐₓ 2,4-krotnie. Okres półtrwania zwiększył się z p 1,3 godziny do 3,7 godzin, co prawdopodobnie wynika z nasilonego i wydłużonego działania hipoglikemizującego repaglinidu, a stężenieo repaglinidu w osoczu w 7 godzinie zwiększyło się g po podaniu gemfibrozylu 28,6 razy. Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu i repaglinidu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

nᵉ

Jednoczesne podawanie trimetopriamżu (160 mg dwa razy dziennie), umiarkowanego inhibitora układu CYP2C8 i repaglinidu (w pojedwynczej dawce 0,25 mg) spowodowało zwiększenie stężenia repaglinidu (AUC), Cₘₐₓ i t½ (odpowiednio 1,6-, 1,4-, 1,2-krotnie) bez statystycznie znamiennego wpływu na z stężenie glukozy we krwi. Teen brak efektu farmakodynamicznego obserwowano przy dawkach repaglinidu mniejszych obd terapeutycznych. Ponieważ profil bezpieczeństwa tego połączenia leków nie został ustalony dlay dawek większych niż 0,25 mg repaglinidu i 320 mg trimetoprimu, jednoczesne stosowanie obu lekówz nie jest zalecane. Jeżeli ich jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy c dokładnie monitorować stężenie glukozy we krwi i stan kliniczny pacjenta (patrz punkt 4.4).

i n z Rifampicyna, silny induktor układu CYP3A4, a także CYP2C8, działa na metabolizm repaglinidu c zarówno jakeo induktor, jak i inhibitor. Siedmiodniowe wstępne leczenie rifampicyną (600 mg), l po którym wprowadzono jednoczesne leczenie repaglinidem (w pojedynczej dawce 4 mg), po kolejnych siedmiu dniach spowodowało zmniejszenie stężenia (AUC) o 50% (wynik jednoczesnej kᵗ

i inhibicji). Kiedy repaglinid podano w 24 godziny po ostatniej dawce rifampicyny, iznadodubᵘksecjriwowano 80% zmniejszenie stężenia (AUC) repaglinidu (wynik wyłącznie indukcji). Joedwnkoiczesne stosowanie rifampicyny i repaglinidu może zatem spowodować konieczność zmiany da repaglinidu, która powinna być oparta o dokładne pomiary glikemii zarówno na początku

Pʳ

leczenia rifampicyną (ostra inhibicja), w czasie podawania kolejnych dawek (współistnienie indukcji i inhibicji), w czasie odstawienia (jedynie indukcja), jak i do około dwóch tygodni po odstawieniu rifampicyny, kiedy to zanika jej działanie indukujące. Nie można wykluczyć, że inne leki indukujące, takie jak: fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy dziurawiec, będą miały podobne działanie.

Wpływ ketokonazolu, silnego kompetycyjnego inhibitora układu CYP3A4, na farmakokinetykę repaglinidu został zbadany u zdrowych ochotników. Równoczesne podanie 200 mg ketokonazolu zwiększyło AUC i Cₘₐₓ repaglinidu 1,2-krotnie, podczas gdy profile glikemii przy jednoczesnym podawaniu (pojedyncza dawka 4 mg repaglinidu) były zmienione o mniej niż 8%. Jednoczesne podawanie 100 mg itrakonazolu, inhibitora układu CYP3A4, również zostało zbadane u zdrowych u ochotników i zwiększyło AUC 1,4-krotnie. Nie zaobserwowano znamiennego wpływu na poziom oᵗ glukozy u zdrowych ochotników. W badaniu interakcji przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach

ʳ równoczesne podanie 250 mg klarytromycyny, silnego inhibitora CYP3A4, nieznacznie zwiększyło oᵇ AUC repaglinidu 1,4-krotnie i Cₘₐₓ 1,7-krotnie oraz zwiększyło średnie przyrostowe osoczowe AUC insuliny 1,5-krotnie i stężenie maksymalne 1,6-krotnie . Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest dᵒ wyjaśniony.

repaglinidue(w i W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podanie interakcji pojedynczej dawce 0,25 mg) i cyklosporyny (w powtarzanej dawce 100 mg) zwięksezaⁿło Cₘₐₓ repaglinidu 1,8-krotnie i AUC repaglinidu 2,5-krotnie. Dopóki nie ustalono z między c cyklosporyną i repaglinidem w dawce większej niż 0,25 mg, jednoczesne podazwanie leków powinno być zabronione. Jeżeli jednak takie połączenie jest niezbędne, należy zachowsać ostrożność i kontrolować stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

pᵘ

go

W badaniu interakcji przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, jednoczesne podanie dᵒ

deferazyroksu (30 mg/kg masy ciała na dobę, przez 4 dni), umiarkowane inhibitora CYP2C8 i CYP3A4 oraz repaglinidu (w pojedynczej dawce, 0,5 mg) skutkowało 2,3-krotnym zwiększeniem nᵃ

ekspozycji (AUC) (90% CI [2,03-2,63]), 1,6-krotnym (90% CI [1,42-1,84]) zwiększeniem Cₘₐₓ a i małym, ale istotnym statystycznie zmniejszeniem stężenia glukozy we krwi. Nie ustalono dotąd i interakcji między deferazyroksem i repaglinidem w dawckern wwiiększej niż 0,5 mg, więc jednoczesne podawanie leków powinno być zabronione. Jeżeli jedn waeke takie skojarzenie jest niezbędne, należy zachować ostrożność i kontrolować stężenie glukozy oˡ (patrz punkt 4.4).

w W badaniu interakcji przeprowadzonym na zdrowzych ochotnikach, jednoczesne podanie klopidogrelu (inhibitor CYP2C8) skutkowało 5,1-krotnym zwiększeniem ekspozycji repaglinidu (AUC0–∞) przy pᵒ

dawce nasycającej klopidogrelu 300 mg i 3,9-krotnym zwiększeniem ekspozycji repaglinidu przy ciągłym, dziennym podawaniu 75 mg klopidogrelu, a także małym, ale istotnym statystycznie gᵒ

zmniejszeniem stężenia glukozy we krwi. Ponieważ u tych pacjentów profil bezpieczeństwa leczenia e skojarzonego nie został ustalony, należy unikać jednoczesnego stosowania klopidogrelu n z repaglinidem. Jeżeli jednak takie skojarzenie jest niezbędne, należy starannie kontrolować stężenie glukozy we krwi oraz prowadzić śaciżsłe monitorowanie stanu klinicznego (patrz punkt 4.4).

w Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii.

z

Jednoczesne stosowanie rbepᵉaglinidu z cymetydyną, nifedypiną, estrogenem lub simwastatyną, które są metabolizowane przez CYP3A4, nie miało istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne y repaglinidu. z c stanie

Repaglinid nie wnyⁱwierał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny, teofiliny ani z warfaryny w stacjonarnym podczas podawania go zdrowym ochotnikom. Na tej podstawie jecdnoczesnego wydaje się,e że zmiana dawkowania digoksyny, teofiliny czy warfaryny nie jest konieczna w przypadkul podawania repaglinidu.

t k Następujące substancje mogą zmniejszać hipoglikemizujące działanie repaglinidu: doustne leki andtyᵘkoncepcyjne, rifampicyna, barbiturany, karbamazepina, tiazydy, kortykosteroidy, danazol, hoormony tarczycy oraz leki sympatykomimetyczne.

Pʳ

W przypadku zastosowania lub odstawienia wymienionych produktów leczniczych u pacjenta otrzymującego repaglinid, należy starannie kontrolować stan pacjenta, ze względu na możliwość zmian w wyrównaniu glikemii.

Należy rozważyć możliwe interakcje, gdy repaglinid jest podawany równocześnie z innymiproduktami leczniczymi, które są wydzielane, tak jak repaglinid, głównie z żółcią.

Dzieci i młodzież

u Badania interakcji u dzieci i młodzieży nie zostały przeprowadzone. oᵗ r 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

oᵇ

Ciąża

dᵒ Nie przeprowadzono badań klinicznych, dotyczących stosowania repaglinidu u kobiet we ciąży. Stosowanie repaglinidu w ciąży jest przeciwwskazane. ⁱ eⁿ

Karmienie piersią z c z Nie przeprowadzono badań klinicznych, dotyczących stosowania repaglinidus u kobiet karmiących piersią. Stosowanie repaglinidu w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

pᵘ

Płodność

dᵒ

a Dane otrzymane z testów przeprowadzonych na zwierzętach, badających wpływ na rozwój zarodka, n płodu oraz potomstwa, podobnie jak przenikanie leku do mleka, zostały opisane w punkcie 5.3.

a i 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn eⁿ

l Repaglinide Accord nie ma bezpośredniego wpływu noa zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. w z Pacjenci powinni być uprzedzeni o konieczności podjęcia odpowiednich środków ostrożności, aby pᵒ

uniknąć hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów. Jest to szczególnie ważne u tych pacjentów, u których objawy zapowiadające hipoglikemioę są słabo wyraźne, albo nie występują lub u których g hipoglikemia występuje często. W takich przypadkach należy rozważyć, czy możliwe jest w ogóle prowadzenie pojazdów.

nᵉ

wᵃ

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

z

Najczęściej zgłaszanymibdzᵉiałaniami niepożądanymi są zmiany stężenia glukozy we krwi, np. hipoglikemia. Występoywanie takich reakcji zależy od czynników osobniczych, jak nawyki żywieniowe, dawka lzeku, wysiłek fizyczny oraz stres.

c i Tabelaryczne zenstawienie działań niepożądanych

z c W trakcie setosowania repaglinidu i innych leków hipoglikemizujących obserwowano następujące l działania niepożądane. Częstość ich występowania określono jako: częste (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt t częste (≥ 1/1,000 do < 1/100); rzadkie (≥ 1/10,000 do < 1/1,000); bardzo rzadkie (< 1/10,000);

k (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

niiemdzmᵘnaunneologicznego

o aburzenia układuZ r	reakcje uczuleniowe*	bardzo rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia	często
	śpiączka hipoglikemiczna i utrata przytomności wywołana hipoglikemią	nieznana
Zaburzenia oka	zaburzenia refrakcji*	bardzo rzadko

P

Zaburzenia serca	choroba układu krążenia	rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit	ból brzucha, biegunka	często
	wymioty, zaparcia	bardzo rzadko
	nudności	nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	nieprawidłowa czynność wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych	bardzo rzadko oᵗ r oᵇ
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	nadwrażliwość*	nieznana dᵒ

u

*patrz punkt poniżej Opis wybranych działań niepożądanych e i Opis wybranych działań niepożądanych

eⁿ

z Reakcje uczuleniowe c

Uogólniona reakcja nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna) lub reakcja imzmunologiczna, taka jak s zapalenie naczyń.

pᵘ

Zaburzenia refrakcji

Zaobserwowano, że zmiany stężenia glukozy we krwi mogą powodowdaᵒć chwilowe zaburzenia widzenia, zwłaszcza na początku leczenia. Takie zaburzenia stwierdzono u niewielu pacjentów po rozpoczęciu leczenia repaglinidem. Żaden z tych przypadkówn nᵃie był przyczyną odstawienia repaglinidu w trakcie badań klinicznych.

a i n Nieprawidłowa czynność wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych e Stwierdzono odosobnione przypadki zwiększenia aktywlności enzymów wątrobowych w czasie naozwiększenie leczenia repaglinidem. Większość przypadków miała łagodny i krótkotrwały przebieg oraz bardzo w niewielu pacjentów zaprzestało leczenia ze względu aktywności enzymów z wątrobowych. W bardzo rzadkich przypadkach stwierdzono ciężką niewydolność wątroby.

pᵒ

Nadwrażliwość

Mogą wystąpić odczyny skórne z powodu nadwrażliwości w postaci rumienia, świądu, wysypki i gᵒ

pokrzywki.

e Ponieważ występują różnice w budownie chemicznej, nie ma podstaw do podejrzeń o występowanie alergii krzyżowej z pochodnymi sulfynylomocznika.

aż

w Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

z Po dopuszczeniu produktu e leₒczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań b niepożądanych. Umożliwia t nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu p leocdzenjriczzeewgaon.ye Odszoibayła nniaależące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać z wszelkie niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania c wymienionego w ziałączniku V.

n z

Repaglinide

l podawany w dawkach zwiększanych w odstępach tygodniowych od 4 do 20 mg cztery razy nka dᵗobę w okresie 6 tygodni. Nie zaobserwowano objawów sugerujących, że lek nie jest

Ponieważ w badaniu zabezpieczono uczestników przed hipoglikemią poprzez zwiększenie bpeodzdpaᵘiżeycz wnęyg.lowodanów, należy uznać, że względne przedawkowanie może prowadzić do znacznego ożenie, ból zmniejszenia stężenia glukozy we krwi i wystąpienia objawów hipoglikemii (zawroty głowy, poty, Pʳdr głowy itd.). W razie wystąpienia takich dolegliwości należy podjąć odpowiednie działania w celu znormalizowania niskiego poziomu glukozy (doustne podanie węglowodanów). Hipoglikemię o cięższym przebiegu, z drgawkami, utratą przytomności lub śpiączką, należy leczyć dożylnym podaniem roztworu glukozy.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inne leki obniżające stężenie glukozy u we krwi, bez insulin, kod ATC: A10BX02. oᵗ r Mechanizm działania

oᵇ

Repaglinid jest krótko działającym doustnym produktem leczniczym stymulującym wydzielanie dᵒ

insuliny. Repaglinid zmniejsza stężenie glukozy we krwi poprzez pobudzanie uwalniania insuliny z trzustki, co zależy od obecności czynnych komórek beta w obrębie wysp trzustkowych. e i prowadzi

Repaglinid zamyka zależne od ATP kanały potasowe w błonie komórek beta, łącząec sⁿię z innym miejscem wiązania niż pozostałe leki stymulujące wydzielanie insuliny. To z do depolaryzacji c komórek beta, otwarcia kanałów wapniowych i zwiększonego napływu jonówz wapnia do komórek, a w konsekwencji do uwolnienia insuliny z komórek beta. s pᵘ

Działanie farmakodynamiczne

dᵒ

U pacjentów z cukrzycą typu 2 odpowiedź insulinowa związana z posiłkiem występuje w ciągu a 30 minut po doustnym podaniu repaglinidu. Powoduje to zmniejszenie stężenia glukozy we krwi w n całym okresie okołoposiłkowym. Podwyższony poziom insuliny utrzymuje się tylko w okresie az okołoposiłkowym. Stężenie repaglinidu w osoczu zmniejsza się gwałtownie, a w cztery godziny i po podaniu obserwowano małe stężenie w osoczu u pacjentów cukrzycą typu 2.

eⁿ

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania oˡ w U pacjentów z cukrzycą typu 2, po zastosowaniu dzaʷᵉᵏ od 0,5 do 4 mg, stwierdzono zmniejszenie produkt stężenia glukozy we krwi zależne od dawki repaglinidu.

pᵒ

Wyniki badań klinicznych wykazały, że leczniczy najlepiej podawać z głównymi posiłkami (podanie przedposiłkowe). ozed g Repaglinid zwykle przyjmuje się 15 minut pr posiłkiem, ale może być również podawany w e okresie 30 minut poprzedzającym posiłek lub bezpośrednio przed posiłkiem.

n ż Jedno badanie epidemiologiczne saugerowało zwiększenie ryzyka ostrego zespołu wieńcowego u pacjentów leczonych repaglinidwem w porównaniu z pacjentami leczonymi pochodnymi sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4 i 4.8).

z

5.2 Farmakokinetyka

y Wchłanianie z

c i Repaglinid jest snzybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, co prowadzi do szybkiego zwiększenia z stężenia substancji czynnej w osoczu. Maksymalne stężenie występuje w ciągu godziny od momentu c podania. Poe oks.iągnięciu maksimum stężenie repaglinidu szybko zmniejsza się.

l Farmakokinetyka repaglinidu charakteryzuje się średnią całkowitą biodostępnością repaglinidu

• 63% (CV 11%).

twkiᵗerdzono

wynuoszącą

ᴺⁱᵉ ˢ klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce repaglinidu w sytuacji, gdy repaglinid pooᵈdawany był jednocześnie z posiłkiem, 15 lub 30 minut przed posiłkiem lub na czczo.

Podczas badań klinicznych stwierdzono dużą zmienność osobniczą (60%) w stężeniu repaglinidu w

Pʳ

osoczu. Zmienność osobnicza nie ma wpływu na skuteczność leku u danego pacjenta, ponieważ zmienność działania u tego samego pacjenta waha się od niskiej do umiarkowanej (35%), a dostosowanie dawki powinno odbywać się w zależności od uzyskiwanej odpowiedzi klinicznej.

Dystrybucja

Farmakokinetyka repaglinidu charakteryzuje się małą objętością dystrybucji 30 l (zgodnie z dystrybucją do płynów wewnątrzkomórkowych) i jest w znacznym stopniu związana z białkami osocza u ludzi (więcej niż 98%).

u Eliminacja oᵗ r Repaglinid jest szybko eliminowany z krwi w ciągu 4-6 godzin. Okres połowicznego półtrwania w oᵇ osoczu wynosi około 1 godziny.

dᵒ Repaglinid jest prawie całkowicie metabolizowany przez organizm człowieka i żaden z badanych metabolitów nie wykazywał klinicznie istotnego działania hipoglikemizującego. e i

Metabolity repaglinidu wydzielane są głównie z żółcią. Bardzo mała część podaneje daⁿwki (mniej niż 8%) wydalana jest z moczem, przede wszystkim jako metabolity. Mniej niż 1% rezpaglinidu wydalany c jest z kałem w postaci niezmienionej. z s Szczególne grupy pacjentów

pᵘci

ᵢₑ

Wrażliwość na repaglinid jest większa u pacjentów z zaburzeniem czynnoś wątroby i u pacjentów dᵒ

w podeszłym wieku z cukrzycą typu 2. Pole pod krzywą AUC (odchylen standardowe SD) po podaniu pojedynczej dawki 2 mg (4 mg u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby) wynosiło nᵃ

31,4 ng/ml x h (28,3) u zdrowych ochotników, 304,9 ng/ml x h (228,0) u pacjentów z zaburzeniem (klirensareatyniny czynności wątroby i 117,9 ng/ml x h (83,8) u starszych pacjentów z cukrzycą typu 2.

i U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek n k 20-39 ml/min) po 5 dniach leczenia repaglinidem (2 mg trzy razy na dobę) wyniki weskazują na dwukrotne zwiększenie l ekspozycji (pole pod krzywą AUC) i czasu półtrwaniao (t₁/₂) w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. w z Dzieci i młodzież

pᵒ

Brak dostępnych danych.

o g 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

nᵉ

Dane niekliniczne wynikające z konżwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań to zkagsyrocżzennoiśaacidplao podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego w człowieka.

z Nie wykazano działania teratogennego repaglinidu w badaniach na zwierzętach. Podawanie samicom szczurów dużych dawek b reᵉpaglinidu w ciągu ostatniego trymestru ciąży i w czasie laktacji powodowało zaburzenyia rozwoju kończyn i działanie embriotoksyczne u płodów i osesków szczurzych. Obecnośzć repaglinidu została wykazana w mleku zwierząt.

c nⁱ

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

c e l 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

t Celuuloᵏza mikrokrystaliczna (E460)

ᵂᵃᵖⁿⁱᵃ wodorofosforan bezwodny

Sokᵈrobia kukurydziana

Powidon

Pʳ

Gliceryna

Magnezu stearynian

Meglumina

Poloksamer 188

Nie dotyczy.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

dᵒ Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania.

e i 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 270 eⁿ

Blistry (aluminium/aluminium) w opakowaniu zawierającym 30, 90, 120, 180 lubz tabletek.

c z Butelka HDPE zawierająca 100 tabletek. s przygotowania

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

pᵘ

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

nᵃ

Brak szczególnych wymagań.

a i

7. Podmiot odpowiedzialny

wᵒ

Accord Healthcare S.L.U. z

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

pᵒ

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona, o

Hiszpania

ᵍ nᵉ

8. Numer pozwolenia

WYDANIAbePIERWSZEGO

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

c i Data wydania pinerwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 grudnia 2011 z Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19 września 2016 eᶜ

l t 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHAuRᵏAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Sozᵈczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Pʳ