Reyataz

REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde

Każda kapsułka zawiera 200 mg atazanawiru (w postaci siarczanu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 109,57 mg laktozy w kapsułce.

REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde

Każda kapsułka zawiera 300 mg atazanawiru (w postaci siarczanu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 164,36 mg laktozy w kapsułce.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde

Nieprzezroczyste, niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 200 mg”, na drugiej połowie nadruk „3631”.

REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde

Nieprzezroczyste, czerwono-niebieskie kapsułki z nadrukiem wykonanym białym tuszem. Na jednej połowie nadruk „BMS 300 mg”, na drugiej połowie nadruk „3622”.

Produkt leczniczy REYATAZ kapsułki, podawany z małą dawką rytonawiru, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 6 lat i starszych zakażonych wirusem HIV-1 w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2).

Na podstawie dostępnych danych klinicznych i wirusologicznych uzyskanych od dorosłych pacjentów nie można oczekiwać korzyści u pacjentów ze szczepami wirusa opornymi na wiele inhibitorów proteaz (≥4 mutacje charakterystyczne dla inhibitorów proteaz (PI)).

Wybór produktu REYATAZ do leczenia dorosłych pacjentów i dzieci, u których stosowano już wcześniej leki przeciwretrowirusowe, powinien być oparty na ocenie indywidualnej oporności wirusowej i historii leczenia danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka produktu REYATAZ kapsułki wynosi 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i z posiłkiem. Rytonawir jest stosowany jako środek przyspieszający farmakokinetykę atazanawiru (patrz punkty 4.5 i 5.1). (Patrz także punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach).

Dzieci i młodzież (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg)

U dzieci i młodzieży dawkę atazanawiru w postaci kapsułek ustala się zależnie od masy ciała, tak jak przedstawiono w Tabeli 1. Dawka ta nie powinna przekraczać dawki zaleconej dla dorosłych. Kapsułki produktu REYATAZ muszą być podawane z rytonawirem w czasie posiłku.

Tabela 1.: Dawka produktu REYATAZ kapsułki z rytonawirem u dzieci i młodzieży (od 6 do 18 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg)

Masa ciała (kg)	Dawka produktu REYATAZ podawana raz na dobę	Dawka rytonawiru podawana raz na dobęᵃ
od 15 do mniej niż 35	200 mg	100 mg
co najmniej 35	300 mg	100 mg

ᵃ Rytonawir w postaci kapsułek, tabletek lub roztworu do picia.

Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg): Dla dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 5 kg dostępny jest produkt REYATAZ proszek doustny (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny). Zaleca się zmianę leczenia z produktu REYATAZ proszek doustny na produkt REYATAZ w postaci kapsułek, gdy tylko pacjenci będą w stanie stale połykać kapsułki.

Zamiana postaci produktu leczniczego może wymagać zmiany dawki. Należy zapoznać się z tabelą dawkowania danej postaci produktu leczniczego (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego REYATAZ proszek doustny).

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. U pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

REYATAZ z rytonawirem nie były badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. REYATAZ z rytonawirem powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym stopniu nasilenia. Produktu REYATAZ z rytonawirem nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

W przypadku wycofania rytonawiru z pierwotnie zalecanego schematu leczenia wzmocnionego rytonawirem (patrz punkt 4.4), można kontynuować leczenie niewzmocnionym produktem REYATAZ u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w dawce 400 mg i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w zmniejszonej dawce 300 mg raz na dobę z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Nie wolno stosować niewzmocnionego produktu REYATAZ u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Ciąża i okres poporodowy

W drugim i trzecim trymestrze ciąży:

REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg może nie zapewnić wystarczającej ekspozycji na atazanawir, zwłaszcza gdy działanie atazanawiru lub całego schematu może być upośledzone z powodu oporności na leki. Ponieważ dostępne dane są ograniczone oraz ze względu na zmienność osobniczą u pacjentek podczas ciąży, można rozważyć monitorowanie stężenia leku (TDM, ang. Therapeutic Drug Monitoring) w celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji.

Należy spodziewać się dalszego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir, jeśli jest on podawany z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zmniejszają ekspozycję na ten lek (np. tenofowir dyzoproksyl lub antagoniści receptora H₂).

• Kiedy potrzebne jest stosowanie tenofowiru dyzoproksylu lub antagonisty receptora H₂, można rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg z rytonawirem w dawce 100 mg oraz monitorowanie stężenia leku (patrz punkty 4.6 i 5.2).
• Nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentek w ciąży, które otrzymują zarówno tenofowir dyzoproksyl, jak i antagonistę receptora H₂.

(Patrz punkt 4.4 Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach)

W okresie poporodowym:

Po możliwym zmniejszeniu ekspozycji na atazanawir w drugim i trzecim trymestrze, ekspozycja na atazanawir może wzrosnąć w ciągu dwóch pierwszych miesięcy po porodzie (patrz punkt 5.2). Dlatego pacjentki po porodzie należy ściśle monitorować w kierunku wystąpienia działań niepożądanych.

• W tym okresie zalecenia dawkowania dla pacjentek po porodzie są takie same, jak dla pacjentek nie będących w ciąży, także zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wpływają na ekspozycję na atazanawir (patrz punkt 4.5).

Dzieci (w wieku poniżej 3 miesięcy)

Produktu REYATAZ nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, uwzględniających zwłaszcza ryzyko żółtaczki jąder podkomorowych mózgu.

Sposób podawania:

Do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

REYATAZ jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). REYATAZ z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

Skojarzone stosowanie z symwastatyną lub lowastatyną (patrz punkt 4.5).

Stosowanie w połączeniu z inhibitorem PDE5, syldenafilem, tylko w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji, patrz punkty 4.4 i 4.5.

Skojarzone stosowanie z lekami, które są substratami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 i mają wąski indeks terapeutyczny [np. kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności w przypadku pozajelitowego podania midazolamu, patrz punkt 4.5), lomitapid, alkaloidy z grupy ergotaminy, a w szczególności ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergonowina] (patrz punkt 4.5).

Skojarzone stosowanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A4, ze względu na możliwość utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności (np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego, apalutamid, enkorafenib, iwosydenib, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) (patrz punkt 4.5).

Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5).

Skojarzone stosowanie z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce (patrz punkt 4.5).

Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ i rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę nie było oceniane klinicznie. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmieniać profil bezpieczeństwa atazanawiru (wpływ na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie są one zalecane. Tylko w przypadku skojarzonego podawania atazanawiru z rytonawirem i efawirenzu można rozważyć zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę. W takim przypadku uzasadnione jest ścisłe monitorowanie kliniczne (patrz poniżej „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci ze współistniejącymi chorobami

Zaburzenia czynności wątroby: Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększenie stężeń leku w surowicy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3). Bezpieczeństwo i skuteczność produktu REYATAZ nie zostało ustalone u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8).

U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, stwierdza się częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni być oni poddani obserwacji klinicznej zgodnie ze standardami postępowania. W przypadku nasilenia choroby wątroby u takich pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub całkowite odstawienie stosowanego leczenia.

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Jednak u pacjentów poddawanych hemodializie nie zaleca się stosowania produktu REYATAZ (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Wydłużenie odstępu QT: W badaniach klinicznych z produktem REYATAZ zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. Należy zachować ostrożność stosując leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa) REYATAZ powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, przepisując produkt REYATAZ w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.8 i 5.3)).

Pacjenci z hemofilią: Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjenci z hemofilią powinni być zatem poinformowani o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

W badaniach klinicznych wykazano, że REYATAZ z rytonawirem powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym zakresie niż lopinawir z rytonawirem u wcześniej nieleczonych pacjentów (badanie 138) lub u wcześniej leczonych pacjentów (badanie 045), (patrz punkt 5.1).

Hiperbilirubinemia

U pacjentów otrzymujących REYATAZ występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących REYATAZ, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii. Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla produktu REYATAZ schematy leczenia przeciwretrowirusowego. Nie zaleca się zmniejszenia dawki atazanawiru, ponieważ może to spowodować utratę skuteczności klinicznej i powstanie oporności.

Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ i indynawiru nie było badane i nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Wycofanie rytonawiru tylko w ściśle określonych warunkach

Zalecanym leczeniem standardowym jest podawanie produktu REYATAZ wzmocnionego rytonawirem, co zapewnia optymalne parametry farmakokinetyczne i optymalny poziom supresji wirusologicznej.

Nie zaleca się wycofania rytonawiru ze wzmocnionego schematu dawkowania produktu REYATAZ, można to jednak rozważyć u dorosłych pacjentów otrzymujących REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłków, jedynie gdy spełnione są wszystkie poniższe warunki łącznie:

• brak wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego
• niewykrywalny poziom wiremii podczas ostatnich 6 miesięcy stosowania aktualnego schematu leczenia
• szczepy wirusowe bez mutacji związanych z opornością wirusa HIV (RAM) na aktualny schemat leczenia.

Nie należy rozważać podawania produktu REYATAZ bez rytonawiru u pacjentów leczonych według schematu podstawowego z tenofowirem dyzoproksylem ani z innymi równocześnie stosowanymi lekami, które zmniejszają biodostępność atazanawiru (patrz punkt 4.5 W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem), lub jeśli istnieje podejrzenie, że pacjent nie będzie przestrzegać zaleceń terapeutycznych.

Nie należy stosować produktu REYATAZ bez rytonawiru u pacjentek w ciąży, ponieważ może to doprowadzić do suboptymalnej ekspozycji na leki, co może mieć szczególnie istotne znaczenie dla zakażenia u matki i jego wertykalnej transmisji.

Kamica żółciowa

U pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Przewlekła choroba nerek

U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.8).

Kamica nerkowa

U pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Martwica kości

Mimo, iż uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Wysypka i zespoły związane

W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem REYATAZ mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.

U pacjentów otrzymujących REYATAZ zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjenci powinni być poinformowani o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwowani w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki, należy przerwać leczenie produktem REYATAZ.

Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków. W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS, związanych ze stosowaniem produktu REYATAZ, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia produktem REYATAZ.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z atorwastatyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z newirapiną lub efawirenzem nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Jeśli jest konieczne skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z NNRTI, należy rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ i rytonawiru, odpowiednio do 400 mg i 200 mg, podając jednocześnie efawirenz i zachowując ścisłą kontrolę kliniczną.

Atazanawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z lekami, które indukują aktywność CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji: należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil lub wardenafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym produkt REYATAZ. Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5).

Skojarzone stosowanie worykonazolu i produktu REYATAZ z rytonawirem nie jest zalecane, chyba że ocena korzyść/ryzyko uzasadnia stosowanie worykonazolu.

U większości pacjentów należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir. U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania REYATAZ/rytonawiru i flutykazonu, ani innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie salmeterolu oraz produktu REYATAZ może powodować nasilenie sercowo-naczyniowych działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Skojarzone stosowanie salmeterolu i produktu REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Wchłanianie atazanawiru może ulec zmniejszeniu w przypadkach, w których, niezależnie od przyczyny, zwiększyło się pH soku żołądkowego.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5). Jeśli jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu.

Nie badano jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi ani doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat lub noretyndron i dlatego należy tego unikać (patrz punkt 4.5).

Dzieci

Bezpieczeństwo

Bezobjawowe wydłużenie odstępu PR występowało częściej u dzieci niż u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego i drugiego (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że mogą powodować wydłużenie odstępu PR. U dzieci z wcześniej istniejącymi zaburzeniami przewodzenia (blokiem przedsionkowo-komorowym w stopniu drugim lub wyższym, lub złożonym blokiem pęczka Hisa), produkt REYATAZ należy stosować ostrożnie i tylko wówczas gdy korzyść przewyższa ryzyko. Zaleca się monitorowanie czynności serca, biorąc pod uwagę stan kliniczny (np. występowanie bradykardii).

Skuteczność

Atazanawir z rytonawirem nie są skuteczne wobec szczepów mających liczne mutacje warunkujące oporność.

Substancje pomocnicze

Laktoza

Pacjenci z rzadkimi wrodzonymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub złym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

W przypadku skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru profil interakcji metabolicznych z innymi lekami dla rytonawiru może być dominujący, ponieważ rytonawir jest silniejszym inhibitorem CYP3A4 niż atazanawir. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru przed rozpoczęciem leczenia produktem REYATAZ i rytonawirem.

Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie produktu REYATAZ z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak: kwetiapina, lurazydon, alfuzosyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, triazolam, podawany doustnie midazolam, lomitapid i alkaloidy z grupy ergotaminy, zwłaszcza ergotamina i dihydroergotamina (patrz punkt 4.3).

Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi grazoprewir, w tym z produktami złożonymi zawierającymi elbaswir i grazoprewir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone stężenia grazoprewiru i elbaswiru w osoczu oraz możliwość podwyższonego ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT związanych ze zwiększonym stężeniem grazoprewiru (patrz punkt 4.3). Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir w ustalonej dawce jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru (patrz punkt 4.3).

Inne interakcje

W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenia zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności. Badania, których wyniki przedstawiono w tabeli 2., prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Co istotne, wiele badań prowadzono stosując niewzmocniony atazanawir, co nie jest zgodne z zalecanym sposobem stosowania tego produktu (patrz punkt 4.4).

Jeżeli uzasadnione medycznie jest wycofanie rytonawiru w ściśle określonych warunkach (patrz punkt 4.4), należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje atazanawiru, które mogą być inne pod nieobecność rytonawiru (patrz informacje w tabeli 2 poniżej).

W tabeli poniżej wymieniono interakcje pomiędzy atazanawirem a innymi produktami leczniczymi, również takimi, z którymi skojarzone stosowanie jest przeciwwskazane:

Tabela 2.: Interakcje między produktem REYATAZ i innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze wg grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania
LEKI PRZECIW HCV
Grazoprewir 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Atazanawir AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanawir Cₘₐₓ: ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanawir Cₘᵢₙ: ↑23% (↑13% ↑134%) Grazoprewir AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%) Grazoprewir Cₘₐₓ: ↑524% (↑342% ↑781%) Grazoprewir Cₘᵢₙ: ↑1064% (↑696% ↑1602%) Stężenie grazoprewiru było znacznie zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem.	Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z elbaswirem i grazoprewirem jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu oraz związaną z tym możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia zwiększonych aktywności AlAT (patrz punkt 4.3).
Elbaswir 50 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Atazanawir AUC: ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanawir Cₘₐₓ: ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanawir Cₘᵢₙ: ↑15% (↑2% ↑29%) Elbaswir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbaswir Cₘₐₓ: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbaswir Cₘᵢₙ: ↑545% (↑451% ↑654%) Stężenie elbaswiru było zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem i rytonawirem.
Sofosbuwir 400 mg /welpataswir 100 mg /woksylaprewir 100 mg w dawce jednorazowej* (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Sofosbuwir AUC : ↑40% (↑25% ↑57%) Sofosbuwir Cₘₐₓ :↑29% (↑9% ↑52%) Welpataswir AUC: ↑93% (↑58% ↑136%) Welpataswir Cₘₐₓ : ↑29% (↑7% ↑56%) Woksylaprewir AUC : ↑331% (↑276% ↑393%) Woksylaprewir Cₘₐₓ : ↑342% (↑265% ↑435%) *Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70-143% Wpływ na narażenie na atazanawir i rytonawir nie był badany. Przewidywany: ↔ Atazanawir ↔ Rytonawir Interakcja pomiędzy produktem REYATAZ z rytonawirem i sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem polega na hamowaniu OATP1B, P-gp i CYP3A4.	Przypuszcza się, że jednoczesne podawanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi woksylaprewir zwiększa stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ ze schematami leczenia zawierającymi woksylaprewir.
Glekaprewir 300 mg /pibrentaswir w dawce 120 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę*)	Glekaprewir AUC : ↑553% (↑424% ↑714%) Glekaprewir Cₘₐₓ : ↑306% (↑215% ↑423%) Glekaprewir Cₘᵢₙ : ↑1330% (↑885% ↑1970%) Pibrentaswir AUC : ↑64% (↑48% ↑82%) Pibrentaswir Cₘₐₓ : ↑29% (↑15% ↑45%) Pibrentaswir Cₘᵢₙ: ↑129% (↑95% ↑168%) *Zgłaszano wpływ atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru i pibrentaswiru.	Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi glekaprewir i pibrentaswir jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wzrostu ryzyka zwiększenia aktywności AlAT wynikającego ze zwiększonych stężeń glekaprewiru i pibrentaswiru (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
Tikagrelor	Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir.	Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ i tikagreloru nie jest zalecane ze względu na potencjalne zwiększanie aktywności przeciwpłytkowej tikagreloru.
Klopidogrel	Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir.	Skojarzone stosowanie z klopidogrelem nie jest zalecane ze względu na potencjalne zmniejszanie aktywności przeciwpłytkowej klopidogrelu.
Prasugrel	Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir.	Nie ma potrzeby dostosowania dawki w przypadku skojarzonego stosowania prasugrelu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru).
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Inhibitory proteazy: Nie badano skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z innymi inhibitorami proteazy, ale można spodziewać się zwiększenia narażenia na inne inhibitory proteazy. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.
Rytonawir 100 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg raz na dobę) Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV.	Atazanawir AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)* Atazanawir Cₘₐₓ: ↑120% (↑56% ↑211%)* Atazanawir Cₘᵢₙ: ↑713% (↑359% ↑1339%)* *W połączonej analizie, atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg (n = 33) porównywano do atazanawiru 400 mg bez rytonawiru (n = 28). Interakcja pomiędzy atazanawirem i rytonawirem polega na hamowaniu CYP3A4.	Rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę jest stosowany w celu wspomagania farmakokinetyki atazanawiru.
Indynawir	Podawanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) z powodu hamowania aktywności UGT.	Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REYATAZ z indynawirem (patrz punkt 4.4).
Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs)
Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę + zydowudyna 300 mg dwa razy na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę)	Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia lamiwudyny i zydowudyny.	W oparciu o uzyskane wyniki z tych badań i przy założeniu, że rytonawir nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leków z grupy NRTIs, jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych i produktu REYATAZ nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na te produkty lecznicze.
Abakawir	Skojarzone podawanie abakawiru i produktu REYATAZ nie powinno powodować istotnej zmiany w ekspozycji na abakawir.
Dydanozyna (tabletki buforowane) 200 mg/stawudyna 40 mg, obie w dawce jednorazowej (atazanawir 400 mg w dawce jednorazowej)	Atazanawir, równocześnie podawany z ddI+d4T (na czczo) Atazanawir AUC: ↓87% (↓92% ↓79%) Atazanawir Cₘₐₓ: ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanawir Cₘᵢₙ: ↓84% (↓90% ↓73%) Atazanawir, podawany 1 godzinę po ddI+d4T (na czczo) Atazanawir AUC: ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanawir Cₘₐₓ: ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanawir Cₘᵢₙ: ↔3% (↓39% ↑73%) Stężenia atazanawiru były bardzo zmniejszone, kiedy podawano go jednocześnie z dydanozyną (tabletki buforowane) i stawudyną. Mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH związanym z obecnością środka zmniejszającego kwasowość w buforowanych tabletkach dydanozyny. Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia dydanozyny i stawudyny.	Dydanozyna powinna być przyjmowana na czczo 2 godziny po produkcie REYATAZ przyjętym z posiłkiem. Jednoczesne podawanie stawudyny z produktem REYATAZ nie powinno powodować istotnych zmian w ekspozycji na stawudynę.
Dydanozyna (kapsułki powlekane dojelitowe) 400 mg w dawce jednorazowej (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Dydanozyna (z pokarmem) Dydanozyna AUC: ↓34% (↓41% ↓27%) Dydanozyna Cₘₐₓ: ↓38% (↓48% ↓26%) Dydanozyna Cₘᵢₙ: ↑25% (↓8% ↑69%) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru, kiedy podawano go z dydanozyną w postaci kapsułek powlekanych dojelitowych. Jednakże pokarm zmniejszał stężenia dydanozyny.
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) 300 mg fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu. Badania przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV.	Atazanawir AUC: ↓22% (↓35% ↓6%)* Atazanawir Cₘₐₓ: ↓16% (↓30% ↔0%)* Atazanawir Cₘᵢₙ: ↓23% (↓43% ↑2%)* * W połączonej analizie kilku badań klinicznych atazanawir/rytonawir 300/100 mg podawane z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (n = 39) były porównywane z atazanawirem/rytonawirem 300/100 mg (n = 33). Skuteczność produktu REYATAZ i rytonawiru w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu wykazano w leczeniu wcześniej leczonych pacjentów w badaniu klinicznym 045 i w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów w badaniu 138 (patrz punkty 4.8 i 5.1). Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu jest nieznany.	Podczas jednoczesnego stosowania z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu zaleca się podawanie 300 mg produktu REYATAZ z rytonawirem w dawce 100 mg i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w dawce 300 mg (wszystkie w postaci pojedynczych dawek podawanych z posiłkiem).
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) 300 mg fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu.	Fumaran tenofowiru dyzoproksylu AUC: ↑37% (↑30% ↑45%) Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cₘₐₓ: ↑34% (↑20% ↑51%) Fumaran tenofowiru dyzoproksylu Cₘᵢₙ: ↑29% (↑21% ↑36%)	Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu, w tym zaburzeń nerek.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmem Atazanawir AUC: ↔0%(↓9% ↑10%)* Atazanawir Cₘₐₓ: ↑17%(↑8% ↑27%)* Atazanawir Cₘᵢₙ: ↓42%(↓51% ↓31%)*	Skojarzone podawanie efawirenzu i produktu REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Efawirenz 600 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 200 mg raz na dobę)	Atazanawir (po południu): wszystkie leki podawano z pokarmem Atazanawir AUC: ↔6% (↓10% ↑26%)/** Atazanawir Cₘₐₓ: ↔9% (↓5% ↑26%)/** Atazanawir Cₘᵢₙ: ↔12% (↓16% ↑49%)*/** *Kiedy porównano produkt REYATAZ 300 mg i rytonawir 100 mg podawane raz na dobę wieczorem bez efawirenzu. Zmniejszenie wartości Cₘᵢₙ dla atazanawiru może negatywnie wpływać na jego skuteczność. Interakcja pomiędzy efawirenzem i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4. **W oparciu o porównanie historyczne.
Newirapina 200 mg dwa razy na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę) Badanie przeprowadzono u pacjentów zakażonych HIV.	Newirapina AUC: ↑26% (↑17% ↑36%) Newirapina Cₘₐₓ: ↑21% (↑11% ↑32%) Newirapina Cₘᵢₙ: ↑35% (↑25% ↑47%) Atazanawir AUC: ↓19% (↓35% ↑2%)* Atazanawir Cₘₐₓ: ↔2% (↓15% ↑24%)* Atazanawir Cₘᵢₙ: ↓59% (↓73% ↓40%)* *Kiedy porównano produkt REYATAZ 300 mg i rytonawir 100 mg podawane bez newirapiny. Zmniejszenie wartości Cₘᵢₙ dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru. Interakcja pomiędzy newirapiną i atazanawirem polega na indukcji CYP3A4.	Skojarzone podawanie newirapiny i produktu REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Inhibitory integrazy
Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę (atazanawir/rytonawir)	Raltegrawir AUC: ↑41% Raltegrawir Cₘₐₓ: ↑24% Raltegrawir C₁₂ₕᵣ: ↑77% Mechanizm działania polega na zahamowaniu aktywności UGT1A1.	Nie jest konieczna modyfikacja dawki raltegrawiru.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę)	Klarytromycyna AUC: ↑94% (↑75% ↑116%) Klarytromycyna Cₘₐₓ: ↑50% (↑32% ↑71%) Klarytromycyna Cₘᵢₙ: ↑160% (↑135% ↑188%) 14-OH klarytromycyna 14-OH klarytromycyna AUC: ↓70% (↓74% ↓66%) 14-OH klarytromycyna Cₘₐₓ: ↓72% (↓76% ↓67%) 14-OH klarytromycyna Cₘᵢₙ: ↓62% (↓66% ↓58%) Atazanawir AUC: ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanawir Cₘₐₓ: ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanawir Cₘᵢₙ: ↑91% (↑66% ↑121%) Zmniejszenie dawki klarytromycyny może spowodować wystąpienie subterapeutycznych stężeń 14-hydroksyklarytromycyny. Interakcja klarytromycyna/atazanawir polega na hamowaniu CYP3A4.	Nie można ustalić zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ z klarytromycyną.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol 200 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę)	Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru.	Ketokonazol i itrakonazol powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z produktem REYATAZ i rytonawirem, nie zaleca się stosowania dużych dawek itrakonazolu (>200 mg/dobę).
Itrakonazol	Itrakonazol, tak jak ketokonazol, jest zarówno silnym inhibitorem jak i substratem CYP3A4.
	Opierając się na danych uzyskanych dla innych wspomaganych PIs i ketokonazolu, dla których wartość AUC ketokonazolu zwiększyła się 3-krotnie, przypuszcza się, że produkt REYATAZ i rytonawir zwiększają stężenia ketokonazolu lub itrakonazolu.
Worykonazol 200 mg dwa razy na dobę (atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę) Osoby z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19.	Worykonazol AUC: ↓33% (↓42% ↓22%) Worykonazol Cₘₐₓ: ↓10% (↓22% ↓4%) Worykonazol Cₘᵢₙ: ↓39% (↓49% ↓28%) Atazanawir AUC: ↓12% (↓18% ↓5%) Atazanawir Cₘₐₓ: ↓13% (↓20% ↓4%) Atazanawir Cₘᵢₙ: ↓20% (↓28% ↓10%) Rytonawir AUC: ↓12% (↓17% ↓7%) Rytonawir Cₘₐₓ: ↓9% (↓17% ↔0%) Rytonawir Cₘᵢₙ: ↓25% (↓35% ↓14%) U większości pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 należy spodziewać się zmniejszenia ekspozycji na worykonazol i atazanawir.	Nie zaleca się skojarzonego stosowania worykonazolu i produktu REYATAZ z rytonawirem, chyba że ocena korzyść/ryzyko potwierdzi zasadność stosowania worykonazolu (patrz punkt 4.4). Gdy wymagane jest leczenie worykonazolem, należy wykonać badanie genotypu pacjenta pod kątem CYP2C19, jeśli to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, należy postępować zgodnie z następującymi zaleceniami, odpowiednio do statusu CYP2C19: - u pacjentów z co najmniej jednym funkcjonalnym allelem CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne utraty skuteczności zarówno worykonazolu (objawy kliniczne), jak i atazanawiru (odpowiedź wirusologiczna). - u pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19 zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne i laboratoryjne działań niepożądanych związanych ze stosowaniem worykonazolu. Jeśli badanie genotypu nie jest możliwe, należy prowadzić pełne monitorowanie bezpieczeństwa i skuteczności farmakoterapii.
Worykonazol 50 mg dwa razy na dobę (atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę) Osoby bez funkcjonalnego allelu CYP2C19.	Worykonazol AUC: ↑561% (↑451% ↑699%) Worykonazol Cₘₐₓ: ↑438% (↑355% ↑539%) Worykonazol Cₘᵢₙ: ↑765% (↑571% ↑1020%) Atazanawir AUC: ↓20% (↓35% ↓3%) Atazanawir Cₘₐₓ: ↓19% (↓34% ↔0,2%) Atazanawir Cₘᵢₙ: ↓31% (↓46% ↓13%) Rytonawir AUC: ↓11% (↓20% ↓1%) Rytonawir Cₘₐₓ: ↓11% (↓24% ↑4%) Rytonawir Cₘᵢₙ: ↓19% (↓35% ↑1%) U niewielkiej liczby pacjentów bez funkcjonalnego allelu CYP2C19, należy spodziewać się znacznego zwiększenia ekspozycji na worykonazol.
Flukonazol 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Stężenia atazanawiru i flukonazolu nie były istotnie zmienione w czasie skojarzonego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z flukonazolem.	Nie ma konieczności dostosowania dawkowania flukonazolu i produktu REYATAZ.
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfabutyna 150 mg dwa razy w tygodniu (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Ryfabutyna AUC: ↑48% (↑19% ↑84%)** Ryfabutyna Cₘₐₓ: ↑149% (↑103% ↑206%)** Ryfabutyna Cₘᵢₙ: ↑40% (↑5% ↑87%)** 25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC: ↑990% (↑714% ↑1361%)** 25-O-deacetylo-ryfabutyna Cₘₐₓ: ↑677% (↑513% ↑883%)** 25-O-deacetylo-ryfabutyna Cₘᵢₙ: ↑1045% (↑715% ↑1510%)** **Gdy porównywano z samą ryfabutyną w dawce 150 mg raz na dobę. Całkowite AUC dla ryfabutyny i 25-O-deacetylo-ryfabutyny wynosiło: ↑119% (↑78% ↑169%). We wcześniejszych badaniach ryfabutyna nie zmieniała farmakokinetyki atazanawiru.	W czasie podawania produktu REYATAZ zalecana dawka ryfabutyny to 150 mg 3 razy w tygodniu w określone dni (np. w poniedziałek, środę i piątek). Ze względu na oczekiwany wzrost ekspozycji na ryfabutynę zaleca się nasilić kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. Dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu w określone dni zaleca się u pacjentów, u których dawka 150 mg 3 razy w tygodniu nie jest tolerowana. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do ryzyka wystąpienia oporności na ryfamycynę i niepowodzenia leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki dla produktu REYATAZ.
Ryfampicyna	Stwierdzono, że ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i powoduje zmniejszenie o 72% pola pod krzywą atazanawiru, co może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności. Próba pokonania zmniejszonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki produktu REYATAZ lub innych inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem, spowodowała częste występowanie działań niepożądanych ze strony wątroby.	Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE
Kwetiapina	Ze względu na hamowanie CYP3A4 przez REYATAZ, należy spodziewać się zwiększenia stężenia kwetiapiny.	Jednoczesne przyjmowanie kwetiapiny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane, gdyż REYATAZ może zwiększać toksyczność związaną ze stosowaniem kwetiapiny. Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu mogą prowadzić do śpiączki (patrz punkt 4.3).
Lurazydon	Produkt REYATAZ może zwiększać stężenia lurazydonu w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4.	Jednoczesne stosowanie lurazydonu z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane ze względu na zwiększoną toksyczność związaną z lurazydonem (patrz punkt 4.3).
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Antagoniści receptora H₂
Bez tenofowiru
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkę atazanawiru 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę		Dla pacjentów nieprzyjmujących tenofowiru REYATAZ 300 mg z rytonawirem 100 mg powinien być podawany z antagonistami receptora H₂ w dawce nie większej niż odpowiadająca 20 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę. Jeżeli konieczne jest podawanie większej dawki antagonisty receptora H₂ (np. 40 mg famotydyny dwa razy na dobę lub odpowiednika) należy rozważyć zwiększenie dawki produktu REYATAZ z rytonawirem z 300 mg/100 mg do 400 mg/100 mg.
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę	Atazanawir AUC: ↓18% (↓25% ↑1%) Atazanawir Cₘₐₓ: ↓20% (↓32% ↓7%) Atazanawir Cₘᵢₙ: ↔1% (↓16% ↑18%)
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę	Atazanawir AUC: ↓23% (↓32% ↓14%) Atazanawir Cₘₐₓ: ↓23% (↓33% ↓12%) Atazanawir Cₘᵢₙ: ↓20% (↓31% ↓8%)
U zdrowych ochotników otrzymujących zwiększoną dawkę atazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę	Atazanawir AUC: ↔3% (↓14% ↑22%) Atazanawir Cₘₐₓ: ↔2% (↓13% ↑8%) Atazanawir Cₘᵢₙ: ↓14% (↓32% ↑8%)
Z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę (co odpowiada 245 mg tenofowiru dyzoproksylu)
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zalecaną dawkę atazanawiru 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę		Dla pacjentów przyjmujących fumaran tenofowiru dyzoproksylu, jeśli REYATAZ i rytonawir podawane są jednocześnie z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu oraz antagonistą receptora H₂ zaleca się zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg ze 100 mg rytonawiru. Nie należy przekraczać dawki odpowiadającej 40 mg famotydyny podawanej dwa razy na dobę.
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę	Atazanawir AUC: ↓21% (↓34% ↓4%)* Atazanawir Cₘₐₓ: ↓21% (↓36% ↓4%)* Atazanawir Cₘᵢₙ: ↓19% (↓37% ↑5%)*
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę	Atazanawir AUC: ↓24% (↓36% ↓11%)* Atazanawir Cₘₐₓ: ↓23% (↓36% ↓8%)* Atazanawir Cₘᵢₙ: ↑25% (↑47% ↑7%)*
U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących zwiększoną dawkę atazanawiru 400 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę	Atazanawir AUC: ↑18% (↑6,5% ↑30%)* Atazanawir Cₘₐₓ: ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Atazanawir Cₘᵢₙ: ↑24% (↑10% ↑39%)*
Famotydyna 40 mg dwa razy na dobę	Atazanawir AUC: ↔2,3% (↓13% ↑10%)* Atazanawir Cₘₐₓ: ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanawir Cₘᵢₙ: ↔1,3% (↓10% ↑15%)*
	*Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i fumaranem tenofowiru dyzoproksylu w pojedynczej dawce 300 mg podawanych jednocześnie w czasie posiłku. Gdy porównywano do atazanawiru w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg bez fumaranu tenofowiru dyzoproksylu, należy spodziewać się dodatkowego zmniejszenia stężenia atazanawiru o około 20%. Interakcja ta spowodowana jest zmniejszeniem rozpuszczalności atazanawiru w wyniku zwiększenia pH w żołądku po podaniu blokerów receptora H₂.
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol 40 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Atazanawir (rano): 2 godziny po omeprazolu Atazanawir AUC: ↓61% (↓65% ↓55%) Atazanawir Cₘₐₓ: ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanawir Cₘᵢₙ: ↓65% (↓71% ↓59%)	Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu REYATAZ z rytonawirem i inhibitorami pompy protonowej. Jeśli uważa się, że skojarzone podanie jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego oraz jednoczesne zwiększenie dawki produktu REYATAZ do 400 mg ze 100 mg rytonawiru.; nie należy przekraczać dawek inhibitorów pompy protonowej odpowiadających 20 mg omeprazolu (patrz punkt 4.4).
Omeprazol 20 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Atazanawir (rano): 1 godzinę po omeprazolu Atazanawir AUC: ↓30% (↓43% ↓14%)* Atazanawir Cₘₐₓ: ↓31% (↓42% ↓17%)* Atazanawir Cₘᵢₙ: ↓31% (↓46% ↓12%)* *Kiedy porównywano atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę Zmniejszenie wartości AUC, Cₘₐₓ i Cₘᵢₙ nie było osłabione, gdy zwiększona dawka produktu REYATAZ i rytonawiru (400/100 mg raz na dobę) była czasowo oddzielona od podania omeprazolu o 12 godzin. Chociaż tego nie badano, przypuszcza się, że podobne działanie mają inne inhibitory pompy protonowej. To zmniejszenie ekspozycji na atazanawir może mieć negatywny wpływ na jego skuteczność. Interakcja ta jest skutkiem zmniejszenia rozpuszczalności atazanawiru wraz ze zwiększeniem pH soku żołądkowego po podaniu inhibitorów pompy protonowej.
Leki zobojętniające sok żołądkowy
Leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające substancje buforujące	Stosowanie produktu REYATAZ wraz z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, w tym z produktami leczniczymi zawierającymi substancje buforujące, w wyniku wzrostu pH soku żołądkowego prowadzi do zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu.	REYATAZ należy podawać 2 godziny przed lub 1 godzinę po podaniu leków zobojętniających sok żołądkowy lub produktów leczniczych zawierających substancje buforujące.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW α1-ADRENERGICZNYCH
Alfuzosyna	Możliwe zwiększenie stężenia alfuzosyny, co może spowodować niedociśnienie. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez REYATAZ i rytonawir.	Skojarzone stosowanie alfuzosyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim (ang. direct oral anticoagulants, DOACs)
Apiksaban Rywaroksaban	Może powodować zwiększenie stężeń apiksabanu i rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i (lub) P-gp przez REYATAZ i(lub) rytonawir. Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp. REYATAZ jest inhibitorem CYP3A4. Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P-gp ale nie można tego wykluczyć.	Nie zaleca się skojarzonego stosowania apiksabanu lub rywaroksabanu i produktu REYATAZ z rytonawirem.
Dabigatran	Może powodować zwiększenie stężeń dabigatranu co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp. Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp. Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P-gp ale nie można tego wykluczyć.	Nie zaleca się skojarzonego stosowania dabigatranu i produktu REYATAZ z rytonawirem.
Edoksaban	Może powodować zwiększenie stężeń edoksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp przez REYATAZ i(lub) rytonawir. Rytonawir jest silnym inhibitorem P-gp. Nie wiadomo czy REYATAZ hamuje P-gp ale nie można tego wykluczyć.	Należy zachować ostrożność stosując edoksaban z produktem REYATAZ Należy zapoznać się z punktami 4.2 i 4.5 Charakterystyki Produktu Leczniczego dla edoksabanu dotyczącymi dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami P-gp.
Antagoniści witaminy K
Warfaryna	Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może zwiększyć lub zmniejszyć stężenia warfaryny.	Zaleca się uważne monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas stosowania produktu REYATAZ, zwłaszcza rozpoczynając leczenie.
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina	Produkt REYATAZ może zwiększać stężenia karbamazepiny w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4. Ze względu na indukujące działanie karbamazepiny nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na REYATAZ.	Stosowanie karbamazepiny w połączeniu z produktem REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko utraty odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju oporności (patrz punkt 4.3). Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie.
Fenytoina, fenobarbital	Rytonawir może zmniejszać stężenia fenytoiny i (lub) fenobarbitalu w osoczu w wyniku indukcji CYP2C9 i CYP2C19. Ze względu na efekt tej indukcji na fenytoinę i fenobarbital nie można wykluczyć zmniejszenia ekspozycji na REYATAZ.	Stosowanie fenobarbitalu i fenytoiny w połączeniu z produktem REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko utraty odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju oporności (patrz punkt 4.3). Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną pacjenta na leczenie.
Lamotrygina	Skojarzone stosowanie lamotryginy z produktem REYATAZ i rytonawirem może zmniejszać stężenia lamotryginy w osoczu w wyniku indukcji UGT1A4.	Lamotryginę należy stosować z zachowaniem ostrożności w połączeniu z produktem REYATAZ i rytonawirem. W razie konieczności należy monitorować stężenia lamotryginy i odpowiednio dostosować dawkę.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE I IMMUNOSUPRESYJNE
Leki przeciwnowotworowe
Apalutamid	Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez apalutamid i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir/rytonawir.	Skojarzone stosowanie produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zmniejszenia stężenia atazanawiru i rytonawiru w osoczu i związaną z tym utratę odpowiedzi wirusologicznej oraz możliwą opornością na klasę inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.3). Ponadto, podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem/rytonawirem, może dojść do zwiększenia stężenia apalutamidu w surowicy, co może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, w tym napadów drgawek.
Enkorafenib	Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir.	Skojarzone stosowanie enkorafenibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirusologicznej, rozwoju oporności, zwiększenia stężenia enkorafenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.3).
Iwosydenib	Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir.	Skojarzone stosowanie iwosydenibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) jest przeciwwskazane ze względu na możliwość utraty odpowiedzi wirusologicznej, rozwoju oporności, zwiększenia stężenia iwosydenibu w osoczu i związane z tym ryzyko poważnych działań niepożądanych takich jak wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.3).
Irynotekan	Atazanawir hamuje aktywność UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu, zwiększając jego toksyczność.	Podczas jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ z irynotekanem pacjentów należy ściśle monitorować w związku ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z irynotekanem.
Leki immunosupresyjne
Cyklosporyna Takrolimus Syrolimus	Jednoczesne podawanie wraz z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia tych leków w wyniku hamowania CYP3A4.	Zaleca się częstsze monitorowanie stężenia tych leków w surowicy, aż do ustabilizowania wartości.
LEKI DZIAŁAJĄCE NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY
Leki przeciwarytmiczne
Amiodaron, Podawana ogólnie lidokaina, Chinidyna	Jednoczesne podawanie tych leków z produktem REYATAZ może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu. Interakcja pomiędzy amiodaronem lub podawaną ogólnie lidokainą a atazanawirem zachodzi na drodze hamowania CYP3A. Chinidyna charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym, jej stosowanie jest przeciwwskazane z uwagi na potencjalne hamowanie CYP3A przez REYATAZ.	Zaleca się ostrożność i monitorowanie stężeń leków, jeśli to możliwe. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie chinidyny (patrz punkt 4.3).
Blokery kanału wapniowego
Beprydyl	Produktu REYATAZ nie należy stosować z lekami, które są substratami dla CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny.	Jednoczesne stosowanie z beprydylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Diltiazem 180 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę)	Diltiazem AUC: ↑125% (↑109% ↑141%) Diltiazem Cₘₐₓ: ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem Cₘᵢₙ: ↑142% (↑114% ↑173%) Deacetylo-diltiazem AUC: ↑165% (↑145% ↑187%) Deacetylo-diltiazem Cₘₐₓ: ↑172% (↑144% ↑203%) Deacetylo-diltiazem Cₘᵢₙ: ↑121% (↑102% ↑142%) Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Obserwowano wydłużenie maksymalnego odstępu PR w porównaniu do samego atazanawiru. Nie prowadzono badań nad jednoczesnym podawaniem diltiazemu i produktu REYATAZ z rytonawirem. Interakcja pomiędzy diltiazemem a atazanawirem zachodzi przez hamowanie CYP3A4.	Zaleca się zmniejszenie początkowej dawki diltiazemu o 50%, a następnie jej dostosowanie do potrzeb i obserwację zapisu EKG.
Werapamil	Stężenia werapamilu w surowicy mogą być zwiększone przez REYATAZ na skutek hamowania CYP3A4.	Należy zachować ostrożność stosując werapamil wraz z produktem REYATAZ.
KORTYKOSTEROIDY
Deksametazon i inne kortykosteroidy (wszystkie drogi podania)	Skojarzone stosowanie z deksametazonem lub innymi kortykosteroidami indukującymi CYP3A może spowodować utratę działania terapeutycznego produktu REYATAZ i rozwój oporności na atazanawir i (lub) rytonawir. Należy rozważyć zastosowanie innych kortykosteroidów. Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez deksametazon i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir.	Skojarzone stosowanie z kortykosteroidami (wszystkie drogi podania), które są metabolizowane przez CYP3A, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania, może zwiększać ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Należy rozważyć potencjalne korzyści z leczenia wobec ryzyka ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów. W przypadku skojarzonego stosowania kortykosteroidów podawanych miejscowo, wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego kortykosteroid w odniesieniu do warunków lub zastosowań, które zwiększają jego wchłanianie ogólnoustrojowe.
Propionian flutykazonu donosowo 50 μg 4 razy na dobę przez 7 dni (rytonawir kapsułki 100 mg dwa razy na dobę) oraz kortykosteroidy wziewne/donosowe	Obserwowano znaczące zwiększenie stężenia propionianu flutykazonu w osoczu, podczas gdy stężenie endogennego kortyzolu obniżyło się o około 86% (90% przedział ufności: 82-89%). Można spodziewać się bardziej nasilonego efektu po podaniu propionianu flutykazonu wziewnie. Opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane typowe dla kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i niedoczynność nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu donosowo lub wziewnie. Może to dotyczyć także innych kortykosteroidów metabolizowanych przez cytochrom P450 3A, np. budezonidu. Nie wiadomo, czy ogólnoustrojowa ekspozycja na duże stężenia flutykazonu wywiera wpływ na stężenie rytonawiru w osoczu. Interakcja zachodzi przez hamowanie CYP3A4. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) i innych kortykosteroidów wziewnych/donosowych wywoła takie same skutki.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ i rytonawiru z wymienionymi glikokortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A4, chyba że potencjalne korzyści wynikające z leczenia przeważają nad ryzykiem wystąpienia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawkowania glikokortykosteroidów, ściśle monitorując ich działania miejscowe i ogólnoustrojowe lub rozważyć zmianę na glikokortykosteroid, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np. beklometazon). W przypadku odstawiania glikokortykosteroidów stopniowego zmniejszania dawki należy dokonywać przez dłuższy okres. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów wziewnych/donosowych i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez rytonawiru) może zwiększać stężenie kortykosteroidów wziewnych/donosowych w osoczu. Należy zachować ostrożność. Należy rozważyć alternatywę dla kortykosteroidów wziewnych/donosowych, szczególnie w razie długotrwałego stosowania.
LEKI STOSOWANE W ZABURZENIACH EREKCJI
Inhibitory PDE5
Syldenafil, tadalafil, wardenafil	Syldenafil, tadalafil i wardenafil są metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie z produktem REYATAZ może prowadzić do zwiększenia stężeń inhibitorów PDE5 i zwiększenia częstości towarzyszących im działań niepożądanych, takich jak: spadek ciśnienia tętniczego, zaburzenia widzenia i priapizm. Interakcja ta jest wynikiem hamowania aktywności CYP3A4.	Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia tych działań niepożądanych podczas stosowania inhibitorów PDE5 w zaburzeniach erekcji łącznie z produktem REYATAZ (patrz punkt 4.4). Patrz także PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE w tej tabeli w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących skojarzonego stosowania produktu REYATAZ z syldenafilem.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA HORMONU UWALNIAJĄCEGO GONADOTROPINĘ (GnRH)
Elagoliks	Mechanizm interakcji przewiduje zwiększenie ekspozycji na elagoliks w razie zahamowania CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir.	Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 200 mg dwa razy na dobę i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) przez okres dłuższy niż 1 miesiąc nie jest zalecane ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak utrata masy kostnej i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Jednoczesne stosowanie elagoliksu w dawce 150 mg raz na dobę i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) należy ograniczyć do 6 miesięcy.
INHIBITORY KINAZ
Fostamatynib	Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) rytonawir.	Jednoczesne stosowanie fostamatynibu i produktu REYATAZ (z rytonawirem lub bez) może zwiększać stężenie R406, aktywnego metabolitu fostamatynibu, w osoczu. Należy monitorować toksyczność ekspozycji na R406 skutkującą zależnymi od dawki działaniami niepożądanymi, takimi jak hepatotoksyczność i neutropenia. Może być wymagane zmniejszenie dawki fostamatynibu.
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)	Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z zielem dziurawca może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu. Efekt ten może być wynikiem indukcji CYP3A4. Wiąże się to z ryzykiem utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności na lek (patrz punkt 4.3).	Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z produktami zawierającymi ziele dziurawca jest przeciwwskazane.
HORMONALNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol 25 μg + norgestimat (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Etynyloestradiol AUC: ↓19% (↓25% ↓13%) Etynyloestradiol Cₘₐₓ: ↓16% (↓26% ↓5%) Etynyloestradiol Cₘᵢₙ: ↓37% (↓45% ↓29%) Norgestimat AUC: ↑85% (↑67% ↑105%) Norgestimat Cₘₐₓ: ↑68% (↑51% ↑88%) Norgestimat Cₘᵢₙ: ↑102% (↑77% ↑131%) Podczas gdy po podaniu samego atazanawiru stężenie etynyloestradiolu zwiększało się w wyniku hamowania UGT i CYP3A4 przez atazanawir, podanie atazanawiru z rytonawirem prowadzi do zmniejszenia stężenia etynyloestradiolu z powodu indukującego działania rytonawiru. Zwiększenie narażenia na związek o działaniu progesteronu może prowadzić do związanych z nim działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądziku i plamienia), co może wpływać na stosowanie leku.	Jeśli jednocześnie stosuje się doustną antykoncepcję oraz produkt REYATAZ/ rytonawir, zaleca się, aby doustny lek antykoncepcyjny zawierał co najmniej 30 μg etynyloestradiolu. Należy pouczyć pacjentkę o konieczności ścisłego przestrzegania dawkowania leku antykoncepcyjnego. Nie badano jednoczesnego stosowania produktu REYATAZ/rytonawiru z innymi hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi lub doustnymi lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi progestageny inne niż norgestimat i dlatego należy ich unikać. Zaleca się stosowanie innych odpowiednich metod antykoncepcyjnych.
Etynyloestradiol 35 μg + noretyndron (atazanawir 400 mg raz na dobę)	Etynyloestradiol AUC: ↑48% (↑31% ↑68%) Etynyloestradiol Cₘₐₓ: ↑15% (↓1% ↑32%) Etynyloestradiol Cₘᵢₙ: ↑91% (↑57% ↑133%) Noretyndron AUC: ↑110% (↑68% ↑162%) Noretyndron Cₘₐₓ: ↑67% (↑42% ↑196%) Noretyndron Cₘᵢₙ: ↑262% (↑157% ↑409%) Zwiększenie ekspozycji na progestageny może prowadzić do związanych z tym działań niepożądanych (np. oporności na insulinę, dyslipidemii, trądziku i plamienia), co może mieć niekorzystny wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentkę.
LEKI ZMIENIAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Symwastatyna Lowastatyna	Metabolizm symwastatyny i lowastatyny ściśle zależy od CYP3A4, jednoczesne podawanie produktu REYATAZ może powodować zwiększenie ich stężenia.	Skojarzone stosowanie symwastatyny lub lowastatyny z produktem REYATAZ jest przeciwwskazane z uwagi na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna	Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być także zwiększone przez atorwastatynę, która jest również metabolizowana przez CYP3A4.	Skojarzone stosowanie atorwastatyny z produktem REYATAZ nie jest zalecane. Jeśli jednak stosowanie atorwastatyny uznano za bezwzględnie konieczne, należy podawać najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny pod ścisłą kontrolą bezpieczeństwa (patrz punkt 4.4).
Prawastatyna Fluwastatyna	Chociaż tego nie badano, istnieje możliwość zwiększonej ekspozycji na prawastatynę lub fluwastatynę podczas skojarzonego stosowania z inhibitorami proteazy. Prawastatyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4. Fluwastatyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2C9.	Należy zachować ostrożność.
Inne leki zmieniające stężenie lipidów
Lomitapid	Metabolizm lomitapidu jest w dużym stopniu zależny od CYP3A4, z tego powodu jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ w skojarzeniu z rytonawirem może zwiększać jego stężenie.	Jednoczesne stosowanie lomitapidu i produktu REYATAZ z rytonawirem jest przeciwwskazane z powodu możliwego ryzyka dużego zwiększenia aktywności transaminaz i hepatotoksyczności (patrz punkt 4.3).
WZIEWNI AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA
Salmeterol	Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu i nasilenie działań niepożądanych związanych z salmeterolem. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i(lub) rytonawir.	Jednoczesne stosowanie salmeterolu z produktem REYATAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
OPIOIDY
Buprenorfina, raz na dobę, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 300 mg raz na dobę i rytonawir 100 mg raz na dobę)	Buprenorfina AUC: ↑67% Buprenorfina Cₘₐₓ: ↑37% Buprenorfina Cₘᵢₙ: ↑69% Norbuprenorfina AUC: ↑105% Norbuprenorfina Cₘₐₓ: ↑61% Norbuprenorfina Cₘᵢₙ: ↑101% Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1. Stężenia atazanawiru (podawanego z rytonawirem) nie były istotnie zmienione.	Równoczesne stosowanie z produktem REYATAZ z rytonawirem uzasadnia potrzebę klinicznego monitorowania działania sedatywnego i wpływu na funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny.
Metadon, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 400 mg raz na dobę)	Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia metadonu. Biorąc pod uwagę, że mała dawka rytonawiru (100 mg podawane 2 razy na dobę) nie miała istotnego wpływu na stężenia metadonu, nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji w czasie równoczesnego podawania metadonu i produktu REYATAZ.	Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku równoczesnego podawania metadonu i produktu REYATAZ.
PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE
Inhibitory PDE5
Syldenafil	Jednoczesne stosowanie z produktem REYATAZ może powodować zwiększenie stężenia inhibitora PDE5 oraz nasilenie działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE5. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i(lub) rytonawir.	Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu podawanego z produktem REYATAZ w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego. Stosowanie syldenafilu, kiedy jest on podawany w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI USPOKAJAJĄCE
Benzodiazepiny
Midazolam Triazolam	Midazolam i triazolam są metabolizowane w dużym stopniu przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie produktu REYATAZ może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin. Nie wykonano badań interakcji pomiędzy podawanymi jednocześnie produktem REYATAZ a benzodiazepinami. Biorąc pod uwagę dane uzyskane w czasie stosowania innych inhibitorów CYP3A4 można oczekiwać znacznego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu, jeśli jest on stosowany doustnie. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania podanego parenteralnie midazolamu z innymi inhibitorami proteazy sugerują możliwe 3-4-krotne zwiększenie stężeń midazolamu w osoczu.	Jednoczesne stosowanie produktu REYATAZ z triazolamem lub doustnie podawanym midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując produkt REYATAZ z parenteralnie podawanym midazolamem. Jeśli produkt REYATAZ podaje się jednocześnie z midazolamem podawanym parenteralnie, należy to wykonać na oddziale intensywnej terapii lub podobnym oddziale, co pozwoli na ścisłe monitorowanie pacjenta i odpowiednie postępowanie w razie depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka midazolamu.

W przypadku wycofania rytonawiru z zalecanego schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz punkt 4.4)

Obowiązują te same zalecenia dotyczące interakcji z innymi lekami, z następującymi wyjątkami:

• nie zaleca się jednoczesnego podawania z tenofowirem, inhibitorami pompy protonowej i buprenorfiną, a przeciwwskazane jest podawanie z karbamazepiną, fenytoiną i fenobarbitalem;

• nie zaleca się jednoczesnego podawania z famotydyną, jednak w razie konieczności jej zastosowania atazanawir bez rytonawiru należy podawać albo 2 godziny po podaniu famotydyny, albo 12 godzin przed jej podaniem. Pojedyncza dawka famotydyny nie powinna przekraczać 20 mg, a jej całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 40 mg;

• należy wziąć pod uwagę, że:

  • jednoczesne stosowanie apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu z produktem REYATAZ bez rytonawiru może wpływać na stężenia apiksabanu, dabigatranu i rywaroksabanu
  • jednoczesne podawanie worykonazolu z produktem REYATAZ bez rytonawiru może wpływać na stężenie atazanawiru
  • jednoczesne podawanie flutykazonu z produktem REYATAZ bez rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia flutykazonu w porównaniu z podawaniem flutykazonu w monoterapii

• w przypadku podawania z produktem REYATAZ bez rytonawiru doustnego leku antykoncepcyjnego zaleca się, aby lek ten zawierał nie więcej niż 30 μg etynyloestradiolu,

• nie jest konieczne dostosowanie dawki lamotryginy

Dzieci i młodzież

Badania interakcji wykonano tylko u dorosłych.

Ciąża

Duża liczba danych dotyczących stosowania atazanawiru u kobiet w ciąży (ponad 2000 ukończonych ciąż) wskazuje, że atazanawir nie zwiększa ryzyka wad rozwojowych. Badania na zwierzętach również nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć zastosowanie produktu REYATAZ w okresie ciąży, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.

W badaniu klinicznym AI424-182 produkt REYATAZ z rytonawirem (300/100 mg lub 400/100 mg) w skojarzeniu z zydowudyną z lamiwudyną podawano 41 kobietom w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Sześć z 20 kobiet (30%) otrzymujących produkt REYATAZ z rytonawirem w dawce 300/100 mg i 13 z 21 kobiet (62%) otrzymujących produkt REYATAZ z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono przypadków kwasicy mleczanowej w badaniu AI424-182.

W badaniu obserwowano 40 niemowląt, które otrzymywały profilaktyczne leczenie przeciwretrowirusowe (w skład którego nie wchodził produkt REYATAZ) i miały ujemny wynik badania HIV-1 DNA po porodzie i (lub) w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Troje z 20 niemowląt (15%) urodzonych przez kobiety leczone produktem REYATAZ z rytonawirem w dawce 300/100 mg i czworo z 20 niemowląt (20%) urodzonych przez kobiety leczone produktem REYATAZ z rytonawirem w dawce 400/100 mg miało hiperbilirubinemię stopnia 3. lub 4. Nie stwierdzono objawów patologicznej żółtaczki, a sześć z 40 niemowląt w badaniu otrzymało fototerapię przez maksymalnie 4 dni. Nie stwierdzono przypadku żółtaczki jąder podkorowych mózgu u noworodków.

Zalecania dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2 oraz dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2.

Nie wiadomo czy REYATAZ z rytonawirem podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podstawy mózgu (kernicterus) u noworodków i niemowląt. W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację.

Karmienie piersią

Atazanawir jest wykrywany w mleku ludzkim. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią.

Płodność

W nieklinicznych badaniach na szczurach dotyczących płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl rujowy bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3).

Pacjenci powinni być poinformowani, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających REYATAZ opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Pod względem bezpieczeństwa stosowania leczenia, REYATAZ był oceniany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w kontrolowanych badaniach klinicznych u 1806 dorosłych pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę (1151 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 52 tygodnie i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 152 tygodnie) lub produkt REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów z medianą czasu trwania leczenia wynoszącą 96 tygodni i maksymalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 108 tygodni).

Z wyjątkiem żółtaczki i zwiększenia stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy, które częściej opisywano dla skojarzenia produktu REYATAZ i rytonawiru, działania niepożądane u pacjentów, którzy otrzymywali REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę były podobne do tych u pacjentów otrzymujących REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.

U pacjentów, którzy otrzymywali REYATAZ w dawce 400 mg raz na dobę lub REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, jedynymi działaniami niepożądanymi opisywanymi bardzo często, z co najmniej możliwym związkiem przyczynowym ze schematami leczenia zawierającymi REYATAZ i jeden lub więcej leków z grupy NRTIs, były: nudności (20%), biegunka (10%) i żółtaczka (13%). U pacjentów, którzy otrzymywali produkt REYATAZ w dawce 300 mg z rytonawirem w dawce 100 mg, częstość występowania żółtaczki wynosiła 19%. W większości przypadków żółtaczkę obserwowano w okresie od kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4).

U pacjentów zakażonych HIV leczonych atazanawirem z rytonawirem lub bez rytonawiru zgłaszano przewlekłą chorobę nerek w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. W dużym prospektywnym badaniu obserwacyjnym, u pacjentów zakażonych HIV z wyjściową prawidłową wartością eGFR, wykazano związek między zwiększoną częstością występowania przewlekłej choroby nerek a łącznym narażeniem na atazanawir i rytonawir zastosowane w schemacie leczenia. Związek ten obserwowano niezależnie od ekspozycji na tenofowiru dyzoproksyl. U pacjentów należy stale monitorować czynność nerek przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Oceny działań niepożądanych dla produktu REYATAZ dokonano w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia układu immunologicznego:	niezbyt często: nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:	niezbyt często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, anoreksja, zwiększenie apetytu
Zaburzenia psychiczne:	niezbyt często: depresja, splątanie, lęk, bezsenność, zaburzenia snu, niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego:	często: bóle głowy; niezbyt często: neuropatia obwodowa, omdlenia, amnezja, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku
Zaburzenia oka:	często: zażółcenie twardówki
Zaburzenia serca:	niezbyt często: torsade de pointesᵃ rzadko: wydłużenie odstępu QTcᵃ, obrzęki, kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe:	niezbyt często: nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:	niezbyt często: duszność
Zaburzenia żołądka i jelit:	często: wymioty, biegunka, bóle brzucha, nudności, niestrawność; niezbyt często: zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, wzdęcie w obrębie jamy brzusznej, aftowe zapalenie jamy ustnej, wiatry, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:	często: żółtaczka; niezbyt często: zapalenie wątroby, kamica żółciowaᵃ, zastój żółciᵃ; rzadko: powiększenie wątroby i śledziony (hepatosplenomegalia), zapalenie woreczka żółciowegoᵃ
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:	często: wysypka; niezbyt często: rumień wielopostaciowyᵃ,ᵇ, toksyczne wykwity skórneᵃ,ᵇ, zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)ᵃ,ᵇ, obrzęk naczynioruchowyᵃ, pokrzywka, łysienie, świąd; rzadko: zespół Stevensa-Johnsonaᵃ,ᵇ, wysypka pęcherzykowo-grudkowa, wyprysk, rozszerzenie naczyń krwionośnych
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:	niezbyt często: zanik mięśni, bóle stawów, bóle mięśni; rzadko: miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:	niezbyt często: kamica nerkowa, krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nerekᵃ; rzadko: ból nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:	niezbyt często: powiększenie gruczołów sutkowych u mężczyzn (ginekomastia)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:	często: zmęczenie; niezbyt często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, gorączka, astenia; rzadko: zaburzenia chodu

ᵃ Te działania niepożądane zostały stwierdzone w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak częstości oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów poddanych ekspozycji na REYATAZ w randomizowanych, kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2321).

ᵇ W celu uzyskania dokładniejszych danych patrz: Opis wybranych działań niepożądanych.

Opis wybranych działań niepożądanych

U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą się ujawnić dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Wysypka i zespoły związane

W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia produktem REYATAZ mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.

Podczas stosowania produktu REYATAZ zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4).

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

W grupie pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające REYATAZ i co najmniej jeden lek z grupy NRTIs najczęściej opisywaną nieprawidłowością w badaniach laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy, zgłaszanej głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (87%, stopień nasilenia 1, 2, 3 lub 4). Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% pacjentów (6% stopień 4). W grupie leczonych wcześniej produktem REYATAZ w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, 53% z nich miało zwiększenie stężenia w surowicy bilirubiny całkowitej o stopniu nasilenia 3 i 4. W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących produkt REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w stopniu 3-4 wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4).

Innymi odchyleniami w badaniach laboratoryjnych o znaczeniu klinicznym (stopień nasilenia 3 i 4) opisywanymi u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające REYATAZ i więcej niż jeden lek z grupy NRTIs, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT/SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy asparaginianowej (AspAT/SGOT) (3%), zwiększenie aktywności lipazy (3%).

U 2% pacjentów leczonych produktem REYATAZ występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT) o nasileniu stopnia 3 do 4 i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy o nasileniu stopnia 3 do 4.

Dzieci i młodzież

W badaniu klinicznym AI424-020 u dzieci od 3. miesiąca życia do 18 lat, które otrzymywały albo proszek doustny albo kapsułki, średni okres leczenia produktem REYATAZ wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych. U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci otrzymujących produkt REYATAZ najczęściej występującym zaburzeniem laboratoryjnym było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥2,6 razy GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów.

W badaniach klinicznych AI424-397 i AI424-451 u dzieci od 3. miesiąca życia do 11 lat średni okres leczenia produktem REYATAZ w postaci proszku doustnego wynosił 80 tygodni. Nie zgłoszono przypadków zgonu. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego we wcześniejszych badaniach z udziałem dzieci i dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych u dzieci otrzymujących produkt REYATAZ proszek doustny były zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej (≥2,6 x GGN, stopnia 3.-4.; 16%) oraz zwiększona aktywność amylazy (stopnia 3.-4.; 33%), która na ogół nie była spowodowana zaburzeniem czynności trzustki. Zwiększenie aktywności AlAT zgłaszano częściej u dzieci i młodzieży uczestniczących w tych badaniach niż u dorosłych.

Inne szczególne populacje

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C

177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. U pacjentów ze współwystępującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Nie obserwowano różnic w częstości zwiększania stężenia bilirubiny w surowicy u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość pojawiającego się w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem była porównywalna dla produktu REYATAZ i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem produktu REYATAZ u ludzi jest ograniczone. Zdrowi ochotnicy przyjmowali jednorazowo doustnie dawki do 1200 mg bez objawów sugerujących działania toksyczne. Po dużych dawkach, które prowadzą do dużej ekspozycji na lek, można zaobserwować żółtaczkę spowodowaną zwiększeniem w surowicy stężenia bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) (bez towarzyszących zmian w badaniach czynności wątroby) lub wydłużenie odstępu PR (patrz punkt 4.4 i 4.8).

Postępowanie po przedawkowaniu produktu REYATAZ powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na kontroli parametrów życiowych, wykonaniu elektrokardiogramu (EKG) i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jeżeli jest to wskazane, to aby usunąć niewchłonięty atazanawir należy wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Można podać aktywny węgiel, aby wspomóc usuwanie niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu REYATAZ. Ponieważ atazanawir jest metabolizowany w wątrobie i silnie wiąże się z białkami, to jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tej substancji.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05A E08

Mechanizm działania

Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. Protease inhibitor – PI). Ta substancja wybiórczo hamuje swoiste dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro: atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych.

Oporność

Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów

W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir. Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, leczonych niewspomaganym atazanawirem, substytucja I50L nie wystąpiła u żadnego pacjenta, u którego wyjściowo nie stwierdzono substytucji typowych dla inhibitorów proteazy. U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym w czasie leczenia atazanawirem (z rytonawirem lub bez rytonawiru) rzadko stwierdzano substytucję w pozycji N88S. Substytucja ta może zmniejszać wrażliwość na atazanawir, kiedy występuje wraz z innymi substytucjami, jednak w badaniach klinicznych substytucja N88S jako taka nie zawsze prowadziła do genotypowej oporności na atazanawir ani nie miała stałego wpływu na skuteczność kliniczną.

Tabela 3.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio nieleczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 138, 96 tygodni)

Częstość	substytucje de novo dla PI (n = 26)ᵃ
>20%	żadna
10-20%	żadna

ᵃ Liczba pacjentów z dwoma oznaczeniami genotypowania klasyfikowanych jako niepowodzenia wirusologiczne (HIV RNA ≥ 400 kopii/ml).

U pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym substytucja M184I/V wystąpiła u 5 z 26 leczonych produktem REYATAZ z rytonawirem i 7 z 26 leczonych lopinawirem z rytonawirem.

Leczenie przeciwretrowirusowe u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów

W 100 izolatach od pacjentów uczestniczących w badaniu 009, 043 i 045 i uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, będących w trakcie leczenia, które zawierało albo atazanawir, atazanawir i rytonawir lub atazanawir i sakwinawir stwierdzono oporność na atazanawir. Z 60 izolatów od pacjentów leczonych albo atazanawirem albo atazanawirem i rytonawirem, 18 (30%) wykazywało fenotyp I50L wcześniej opisany u pacjentów nieleczonych.

Tabela 4.: Substytucje de novo u pacjentów uprzednio leczonych, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia atazanawirem w skojarzeniu z rytonawirem (Badanie 045, 48 tygodni)

Częstość	substytucje de novo dla PI (n = 35)ᵃ,ᵇ
>20%	M36, M46, I54, A71, V82
10-20%	L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

ᵃ Liczba pacjentów ze sparowanymi genotypami sklasyfikowanych w grupie z niepowodzeniem wirusologicznym (HIV RNA ≥400 kopii/ml).

ᵇ Dziesięciu pacjentów wykazywało wstępnie oporność fenotypową na atazanawir z rytonawirem (krotność zmian [FC]>5,2). FC wrażliwość oznaczano w kulturach komórkowych w stosunku do dzikiego szczepu referencyjnego, stosując PhenoSenseᵀᴹ (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)

Żadna z powstałych de novo substytucji (patrz Tabela 4.) nie jest swoista dla atazanawiru i może wynikać z ujawnienia się zarchiwizowanej oporności na atazanawir z rytonawirem u wcześniej leczonych pacjentów z Badania 045.

Oporność u pacjentów wcześniej otrzymujących leki przeciwretrowirusowe występuje głównie w wyniku kumulacji dużych i małych substytucji związanych z opornością i opisanych wcześniej jako uczestniczących w powstawaniu oporności na inhibitory proteaz.

Wyniki kliniczne

Dorośli pacjenci wcześniej nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi

Badanie 138 jest międzynarodowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym, porównującym produkt REYATAZ z rytonawirem (300 mg/100 mg raz na dobę) i lopinawir z rytonawirem (400 mg/100 mg dwa razy na dobę), każdy w skojarzeniu z ustaloną dawką fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiny (tabletki 300 mg/200 mg raz na dobę), przeprowadzonym u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem skuteczność przeciwwirusowa była podobna (nie gorsza) niż w grupie lopinawiru z rytonawirem, gdy oceniano ją na podstawie odsetka pacjentów z HIV RNA <50 kopii/ml w 48. tygodniu (Tabela 5.).

Analiza danych podczas 96 tygodni leczenia wykazuje trwałość aktywności przeciwwirusowej (Tabela 5.).

Tabela 5.: Wyniki skuteczności leczenia w badaniu 138 a

Wskaźnik	REYATAZ z rytonawiremᵇ (300 mg/100 mg raz na dobę) n = 440		Lopinawir z rytonawiremᶜ (400 mg/100 mg dwa razy na dobę) n = 443
	Tydzień 48.	Tydzień 96.	Tydzień 48.	Tydzień 96.
HIV RNA <50 kopii/ml, %
Wszyscy pacjenciᵈ	78	74	76	68
Oszacowana różnica [95% CI]ᵈ	Tydzień 48.: 1,7% [-3,8%, 7,1%] Tydzień 96.: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analiza per protocolᵉ	86 (n = 392ᶠ)	91 (n = 352)	89 (n = 372)	89 (n = 331)
Oszacowana różnicaᵉ [95% CI]	Tydzień 48.: -3% [-7,6%, 1,5%] Tydzień 96.: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV RNA <50 kopii/ml, % wartości początkowejᵈ
HIV RNA <100 000 kopii/ml	82 (n = 217)	75 (n = 217)	81 (n = 218)	70 (n = 218)
≥100 000 kopii/ml	74 (n = 223)	74 (n = 223)	72 (n = 225)	66 (n = 225)
Liczba CD4 <50 komórek/mm³	78 (n = 58)	78 (n = 58)	63 (n = 48)	58 (n = 48)
50 do <100 komórek /mm³	76 (n = 45)	71 (n = 45)	69 (n = 29)	69 (n = 29)
100 do <200 komórek /mm³	75 (n = 106)	71 (n = 106)	78 (n = 134)	70 (n = 134)
≥200 komórek /mm³	80 (n = 222)	76 (n = 222)	80 (n = 228)	69 (n = 228)
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log 10 kopii/ml
Wszyscy pacjenci	-3,09 (n = 397)	-3,21 (n = 360)	-3,13 (n = 379)	-3,19 (n = 340)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm³
Wszyscy pacjenci	203 (n = 370)	268 (n = 336)	219 (n = 363)	290 (n = 317)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm³ w stosunku do wartości początkowej
HIV RNA <100 000 kopii/ml	179 (n = 183)	243 (n = 163)	194 (n = 183)	267 (n = 152)
≥100 000 kopii/ml	227 (n = 187)	291 (n = 173)	245 (n = 180)	310 (n = 165)

ᵃ Średnia początkowa liczba komórek CD4 to 214 komórek/mm³ (zakres: od 2 do 810 komórek/mm³), a średnia wartość początkowa HIV-1 RNA w osoczu to 4,94 log10 kopii/ml (zakres: od 2,6 do 5,88 log10 kopii/ml).

ᵇ REYATAZ/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę).

ᶜ Lopinawir/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę).

ᵈ Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia.

ᵉ Analiza per protocol: Nie obejmuje pacjentów, którzy nie ukończyli badania i pacjentów leczonych z dużymi odstępstwami w stosunku do protokołu badania.

ᶠ Liczba ocenianych pacjentów.

Dane dotyczące wycofania rytonawiru ze schematu leczenia wzmocnionym atazanawirem (patrz również punkt 4.4)

Badanie 136 (INDUMA)

W prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym po trwającej od 26 do 30 tygodni fazie indukcji z użyciem schematu REYATAZ 300 mg + rytonawir 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI, schemat REYATAZ 400 mg raz na dobę bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI stosowany w trwającej 48 tygodni fazie podtrzymującej (n = 87) wykazywał podobną skuteczność przeciwwirusową jak schemat

REYATAZ + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI (n = 85) u pacjentów zakażonych wirusem HIV z zahamowaną w pełni replikacją tego wirusa. Oceniono to na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml: stanowili oni 78% pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI w porównaniu z 75% pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir w skojarzeniu z dwoma lekami z grupy NRTI.

U jedenastu pacjentów (13%) w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia i u 6 pacjentów (7%) w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir doszło do nawrotu wirologicznego. U czterech pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia i u 2 pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir uzyskano wynik RNA HIV >500 kopii/ml w fazie leczenia podtrzymującego. U żadnego z pacjentów w obu grupach nie stwierdzono pojawienia się oporności na inhibitory proteaz. Substytucję M184V w cząsteczce odwrotnej transkryptazy, która nadaje oporność na lamiwudynę i emtrycytabinę, wykryto u 2 pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia i u 1 pacjenta w grupie leczonej według schematu REYATAZ + rytonawir.

W grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia stwierdzono mniej przypadków przerwania leczenia (1 wobec 4 pacjentów w grupie otrzymującej REYATAZ + rytonawir). W grupie otrzymującej REYATAZ bez wzmocnienia obserwowano również mniej przypadków hiperbilirubinemii i żółtaczki w porównaniu z grupą otrzymującą REYATAZ + rytonawir (odpowiednio 18 i 28 pacjentów).

Dorośli pacjenci wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi

Badanie 045 jest randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem u pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym po podaniu dwóch lub więcej schematów zawierających co najmniej jeden lek z grupy PI, NRTI I NNRTI, porównującym produkt REYATAZ podawany z rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) i REYATAZ podawany z sakwinawirem (400/1200 mg raz na dobę) do lopinawiru podawanego z rytonawirem (400/100 mg w stałej dawce, dwa razy na dobę), każdy z badanych leków podawano w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu (patrz punkty 4.5 i 4.8) i jednym lekiem z grupy NRTI. U pacjentów dobranych losowo do badania średni czas ekspozycji na wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe wynosił 138 tygodni dla leków z grupy PI, 281 tygodni dla NRTI i 85 tygodni dla NNRTI. Na początku 34% pacjentów otrzymywało PI, a 60% NNRTI.

15 pacjentów ze 120 (13%) w ramieniu otrzymującym REYATAZ i rytonawir oraz 17 ze 123 (14%) w ramieniu otrzymującym lopinawir z rytonawirem miało cztery lub więcej substytucji PI w pozycjach L10, M46, I54, V82, I84, i L90. U trzydziestu dwóch procent pacjentów w badaniu stwierdzono szczepy wirusa z mniej niż dwiema substytucjami NRTI.

Pierwszorzędowym punktem końcowym była uśredniona pod względem czasu różnica zmiany w stosunku do wartości początkowej HIV RNA przez 48 tygodni (Tabela 6.).

Tabela 6.: Wyniki skuteczności w tygodniu 48.ᵃ i tygodniu 96 (Badanie 045)

Wskaźnik	ATV/RTVᵇ (300 mg/ 100 mg raz na dobę) n = 120		LPV/RTVᶜ (400 mg/ 100 mg dwa razy na dobę) n = 123		Uśredniona pod względem czasu różnica ATV/RTV-LPV/RTV [97.5% CIᵈ]
	Tydzień 48.	Tydzień 96.	Tydzień 48.	Tydzień 96.	Tydzień 48.	Tydzień 96.
HIV RNA średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, log 10 kopii/ml
Wszyscy pacjenci	-1,93 (n = 90ᵉ)	-2,29 (n = 64)	-1,87 (n = 99)	-2,08 (n = 65)	0,13 [-0,12; 0,39]	0,14 [-0,13; 0,41]
HIV RNA <50 kopii/ml, %ᶠ (odpowiadający na leczenie/oceniani)
Wszyscy pacjenci	36 (43/120)	32 (38/120)	42 (52/123)	35 (41/118)	ND	ND
HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,ᶠ, ᵍ % (odpowiadający na leczenie/oceniani)
0-2	44 (28/63)	41 (26/63)	56 (32/57)	48 (26/54)	ND	ND
3	18 (2/11)	9 (1/11)	38 (6/16)	33 (5/15)	ND	ND
≥4	27 (12/45)	24 (11/45)	28 (14/50)	20 (10/49)	ND	ND
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm³
Wszyscy pacjenci	110 (n = 83)	122 (n = 60)	121 (n = 94)	154 (n = 60)	ND	ND

ᵃŚrednia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 337 komórek/mm³ (zakres: 14 do 1 543 komórek/mm³) a średnie początkowe stężenie HIV-1 RNA w osoczu wynosiło 4,4 log10 kopii/ml (zakres: 2,6 do 5,88 log10 kopii/ml).

ᵇ ATV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę).

ᶜ LPV/RTV z fumaranem tenofowiru dyzoproksylu i emtrycytabiną (w ustalonej dawce 300 mg/200 mg tabletki, raz na dobę).

ᵈ Przedział ufności.

ᵉ Liczba ocenianych pacjentów.

ᶠ Analiza „Intent-to-treat”, w której brakujące dane uznawano jako niepowodzenia. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie LPV/RTV i zakończyli leczenie przed tygodniem 96. zostali wyłączeni z analizy dla 96. tygodnia. Odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml wynosił 53% i 43% dla ATV/RTV oraz 54% i 46% dla LPV/RTV odpowiednio w 48. i 96. tygodniu leczenia.

ᵍ Wybrane substytucje obejmowały jakąkolwiek wyjściową zmianę w pozycjach L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, i L90 (0-2, 3, 4 lub więcej).

ND = nie dotyczy.

Przez 48 tygodni leczenia średnie zmiany od początkowej wartości HIV RNA dla produktu REYATAZ podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem były podobne (non-inferior). Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji” (uśredniona pod względem czasu różnica wynosiła 0,11 (97,5% przedział ufności -0,15; 0,36)]. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących wartości, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem wynosił 55% (40%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem - 56% (46%).

Przez 96 tygodni leczenia średnie zmiany HIV RNA od wartości początkowych dla produktu REYATAZ podawanego z rytonawirem i dla lopinawiru podawanego z rytonawirem, w oparciu o obserwowane przypadki, spełniały kryteria „nie gorszej skuteczności”. Zbieżne wyniki otrzymano z zastosowaniem analizy posługującej się metodą „ostatniej przeprowadzonej obserwacji”. Zgodnie z wynikami analizy pacjentów objętych leczeniem, po wykluczeniu brakujących danych, odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml (<50 kopii/ml) w grupie otrzymującej produkt REYATAZ z rytonawirem wynosił 84% (72%), a w grupie lopinawiru podawanego z rytonawirem - 82% (72%). Należy zaznaczyć, że w okresie analizy prowadzonej w 96. tygodniu, w badaniu pozostawało 48% wszystkich pacjentów.

Wykazano, że skojarzenie REYATAZ i sakwinawir jest gorsze niż lopinawir i rytonawir.

Dzieci i młodzież

Ocena farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności produktu REYATAZ opiera się na danych z otwartego wieloośrodkowego badania klinicznego AI424-020 u pacjentów od 3. miesiąca życia do 21 lat. Ogólnie w badaniu tym 182 dzieci (81 wcześniej nieleczonych i 101 wcześniej leczonych) otrzymywało raz na dobę produkt REYATAZ (w postaci kapsułek lub proszku doustnego) z rytonawirem lub bez, w skojarzeniu z dwoma NRTI.

Dane kliniczne uzyskane w tym badaniu są niewystarczające, aby zalecać stosowanie atazanawiru (z rytonawirem lub bez rytonawiru) u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

W tabeli 7. przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności uzyskane od 41 dzieci w wieku od 6 do 18 lat, które otrzymywały produkt REYATAZ kapsułki z rytonawirem. U wcześniej nieleczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 344 komórki/mm³ (w zakresie od 2 do 800 komórek/mm³, a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,67 log₁₀ kopii/ml (w zakresie od 3,70 do 5,00 log₁₀ kopii/ml). U wcześniej leczonych dzieci średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 522 komórki/mm³ (w zakresie od 100 do 1157 komórek/mm³, a średnia początkowa liczba HIV-1 RNA wynosiła 4,09 log₁₀ kopii/ml (w zakresie od 3,28 do 5,00 log₁₀ kopii/ml).

Tabela 7.: Wyniki skuteczności (dzieci w wieku od 6 do 18 lat) w 48. tygodniu (Badanie AI424-020)

Parametr	Wcześniej nieleczeni REYATAZ kapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę) n = 16	Wcześniej leczeni REYATAZ kapsułki/rytonawir (300 mg/100 mg raz na dobę) n = 25
HIV RNA <50 kopii/ml, %ᵃ
Wszyscy pacjenci	81 (13/16)	24 (6/25)
HIV RNA <400 kopii /ml, %ᵃ
Wszyscy pacjenci	88 (14/16)	32 (8/25)
CD4 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej, komórki/mm³
Wszyscy pacjenci	293 (n = 14ᵇ)	229 (n = 14ᵇ)
HIV RNA <50 kopii/ml na wybrane wyjściowe substytucje PI,ᶜ % (odpowiadający na leczenie/ocenianiᵈ)
0-2	ND	27 (4/15)
3	ND	-
≥4	ND	0 (0/3)

ᵃ Ocena Intent-to-treat, w której brakujące dane uznawano za niepowodzenia.

ᵇ Liczba ocenianych pacjentów.

ᶜ główne mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI) L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; rzadsze mutacje dotyczące inhibitorów proteazy (PI): L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

ᵈ Obejmuje pacjentów z opornością na początku leczenia.

ND = nie dotyczy.

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetyka atazanawiru była oceniana u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów zakażonych wirusem HIV, i stwierdzono istotne różnice pomiędzy obydwoma grupami. Farmakokinetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy.

Wchłanianie: średnia geometryczną (CV%) Cₘₐₓ dla atazanawiru, występującego w około 2,5 godziny po podaniu, wynosiła 4466 (42%) ng/ml u pacjentów zakażonych wirusem HIV (n = 33, połączone badania), po wielokrotnym podaniu produktu REYATAZ w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawiru w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Średnie geometryczne (CV%) dla Cₘᵢₙ i AUC atazanawiru wynosiły odpowiednio 654 (76%) ng/ml i 44185 (51%) ng•h/ml.

U pacjentów zakażonych wirusem HIV (n = 13) wielokrotne podawanie produktu REYATAZ w dawce 400 mg (bez rytonawiru) raz na dobę w trakcie posiłków prowadziło do uzyskania średniej geometrycznej (CV%) Cₘₐₓ atazanawiru wynoszącej 2298 (71) ng/ml, przy czym czas do Cₘₐₓ wynosił około 2,0 godzin. Średnia geometryczna (CV%) Cₘᵢₙ i AUC atazanawiru wynosiła odpowiednio 120 (109) ng/ml i 14 874 (91) ng•h/ml.

Wpływ pokarmu: jednoczesne podawanie produktu REYATAZ i rytonawiru z pokarmem optymalizuje biodostępność atazanawiru. Skojarzone, jednorazowe podanie produktu REYATAZ w dawce 300 mg i rytonawiru w dawce 100 mg z lekkim posiłkiem powoduje zwiększenie wartości AUC o 33%, zwiększenie wartości Cₘₐₓ i 24-godzinnego stężenia atazanawiru o 40% w stosunku do podania na czczo. Równoczesne podanie z pokarmem wysokotłuszczowym nie wpływa na wartość AUC atazanawiru w stosunku do podania na czczo, a wartość Cₘₐₓ była w 11% wartości po podaniu na czczo. 24-godzinne stężenie atazanawiru po podaniu pokarmu wysokotłuszczowego było zwiększone o około 33% z powodu opóźnionego wchłaniania; mediana Tₘₐₓ zwiększyła się z 2,0 do 5,0 godzin. Podanie produktu REYATAZ i rytonawiru z lekkim posiłkiem lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów zmniejszało współczynnik zmienności AUC i Cₘₐₓ o około 25%, w porównaniu do podawania leku na czczo. Dla zwiększenia biodostępności i ograniczenia zmienności REYATAZ powinien być przyjmowany z pokarmem.

Dystrybucja: atazanawir wiąże się w około 86% z białkami ludzkiego osocza w zakresie stężeń 100 do 10 000 ng/ml. Atazanawir w podobnym stopniu wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG) i albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1 000 ng/ml). W badaniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV z podaniem wielokrotnym dawek atazanawiru stosowanego w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez okres 12 tygodni, atazanawir był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu.

Metabolizm: badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów. Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w postaci metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów.

Eliminacja: po pojedynczej dawce 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla ¹⁴C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu. Lek w niezmienionej postaci stanowi odpowiednio około 20% i 7% podanej dawki w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n = 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę i lekkiego posiłku.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności nerek: u zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących produktu REYATAZ z rytonawirem u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 20), w tym pacjentów poddawanych hemodializie, badano produkt REYATAZ (bez rytonawiru) po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego), wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne były zmniejszone o 30 do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian jest nieznany. (Patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby: atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. REYATAZ (bez rytonawiru) oceniano w badaniu obejmującym dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego (14 przypadków klasy B w skali Child-Pugh i 2 przypadki klasy C w skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki 400 mg. Średnia wartość AUC(0-∞) była o 42% większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych pacjentów. Średni czas półtrwania atazanawiru u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wynosił 12,1 godzin wobec 6,4 godzin u zdrowych pacjentów. Nie badano wpływu zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru w dawce 300 mg podawanego z rytonawirem. Przewiduje się, że stężenia atazanawiru podawanego z rytonawirem lub bez rytonawiru będą zwiększone u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Płeć i wiek: badania farmakokinetyczne atazanawiru przeprowadzono u 59 zdrowych mężczyzn i kobiet (29 młodych osób, 30 osób w wieku podeszłym). Nie stwierdzono ważnych klinicznie różnic farmakokinetycznych ze względu na wiek lub płeć.

Rasa: populacyjne badania farmakokinetyczne próbek z badań klinicznych fazy II wykazały brak wpływu rasy na farmakokinetykę atazanawiru.

Ciąża:

Dane farmakokinetyczne zebrane u kobiet w ciąży zakażonych HIV, otrzymujących produkt REYATAZ w postaci kapsułek z rytonawirem zebrano w Tabeli 8.

Tabela 8.: Wskaźniki farmakokinetyczne podawanych po posiłku atazanawiru z rytonawirem u kobiet w ciąży zakażonych HIV.

	atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg
Parametr farmakokinetyczny	2. trymestr (n = 9)	3. trymestr (n = 20)	po porodzieᵃ (n = 36)
Cₘₐₓ ng/ml Średnia geometryczna (CV%)	3729,09 (39)	3291,46 (48)	5649,10 (31)
AUC ng•h/ml Średnia geometryczna (CV%)	34399,1 (37)	34251,5 (43)	60532,7 (33)
Cₘᵢₙ ng/mlᵇ Średnia geometryczna (CV%)	663,78 (36)	668,48 (50)	1420,64 (47)

ᵃ Stwierdzono, że stężenia maksymalne i AUCs atazanawiru są około 26-40% większe w okresie poporodowym (4-12 tygodni) niż obserwowane wcześniej u niebędących w ciąży pacjentek zakażonych HIV. Minimalne stężenia atazanawiru były około 2-krotnie większe w okresie poporodowym, kiedy porównano je ze stężeniami obserwowanymi wcześniej u zakażonych HIV pacjentek niebędących w ciąży.

ᵇ Cmin to stężenie w 24 godziny po podaniu.

Dzieci i młodzież

Po przeliczeniu na masę ciała stwierdzono tendencję do większego wydalania u młodszych dzieci. W rezultacie stwierdzono większy wskaźnik rozpiętości stężeń (ang. peak to trough), jednakże oczekuje się, że po podaniu dawek zalecanych, średnie geometryczne ekspozycji na atazanawir (Cₘᵢₙ, Cₘₐₓ i AUC) u dzieci będą podobne do tych obserwowanych u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach z zastosowaniem dawek wielokrotnych wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy obumieranie pojedynczych komórek. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u myszy (samce), szczurów i psów po zastosowaniu dawek związanych ze zmianami dotyczącymi wątroby była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę. U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów.

W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca – hERG był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy Cₘₐₓ u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD₉₀) w badaniu włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów. Kolejne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nieklinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć możliwego działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w razie przedawkowania (patrz punkt 4.9).

W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle płodności przy braku wpływu na kojarzenie i płodność. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów ani królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej taka, lub nieco większa, jak ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.

Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji jak i podczas aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne.

W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy wydawała się wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie, przejawiających się obumieraniem pojedynczych komórek, i jest oceniana jako bez znaczenia u ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej. U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów.

Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem.

6.1 Substancje pomocnicze

REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde

Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian

Otoczka kapsułki: żelatyna, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171)

Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon.

REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde

Skład kapsułek: krospowidon, laktoza jednowodna, magnezu stearynian

Otoczka kapsułki: żelatyna, żelaza tlenek czerwony, żelaza tlenek czarny, żelaza tlenek żółty, indygotyna (E132), tytanu dwutlenek (E171)

Biały tusz zawierający: szelak, tytanu dwutlenek (E171), amonowy wodorotlenek, glikol propylenowy, symetykon.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

REYATAZ 200 mg kapsułki, twarde

W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) lub trzy butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 60 kapsułek twardych.

Każde tekturowe pudełko zawiera 60 x 1 kapsułek; 10 blistrów po 6 x 1 - blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze.

REYATAZ 300 mg kapsułki, twarde

W każdym tekturowym pudełku znajduje się jedna butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) lub trzy butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu mającą zabezpieczenie przed dziećmi. W każdej butelce znajduje się 30 kapsułek twardych.

Każde tekturowe pudełko zawiera 30 x 1 kapsułek; 5 blistrów po 6 x 1 - blistrów Aluminium/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/03/267/005-006; 008-011

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 02 marca 2004

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 06 lutego 2009

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

{MM/RRRR}