Ritonavir Aurovitas
Tabletki powlekane
Podmiot odpowiedzialny: Aurovitas pharma polska sp. z o.o.
Ritonavir Aurovitas
Opakowania i refundacja
Dawka 100 mg
DCPdoustna| Opakowanie | |
|---|---|
| 30 tabl. w blistrze | Pełna odpłatność |
| 30 tabl. w pojemniku | Pełna odpłatność |
Standardowe dawkowanie
Dorośli
Dorośli: 600 mg (6 tabletek) doustnie dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 1200 mg), z jedzeniem. Tabletki należy połykać w całości.
Dzieci
Dzieci w wieku 2 lat i starsze: 350 mg/m² pc. doustnie dwa razy na dobę, nie więcej niż 600 mg dwa razy na dobę. Nie zaleca się u dzieci poniżej 2. roku życia.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg rytonawiru.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana.
Białe lub prawie białe, powlekane, owalne tabletki, z wytłoczonymi literami „I” po jednej stronie i „100” po drugiej stronie. [Rozmiar: około 19,4 x 10,3 mm]
Produkt leczniczy Ritonavir Aurovitas w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu pacjentów zakażonych HIV1 (dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych).
Rytonawir powinien być podawany przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.
Dawkowanie
Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne
Jeśli rytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla odpowiedniego inhibitora proteazy.
Następujące inhibitory proteazy HIV1, w podanych niżej dawkach, dopuszczono do obrotu do stosowania z rytonawirem, jako środkiem nasilającym ich właściwości farmakokinetyczne.
Dorośli Amprenawir 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę. Fosamprenawir 700 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Lopinawir w jednym produkcie z rytonawirem (lopinawir + rytonawir): 400 mg + 100 mg lub 800 mg + 200 mg.
Sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio leczenie przeciwretrowirusowe (ang. antiretroviral treatment, ART). Leczenie należy rozpocząć od sakwinawiru 500 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni, następnie sakwinawirem 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów nieleczonych wcześniej ART. Typranawir 500 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 200 mg dwa razy na dobę (nie należy stosować typranawiru z rytonawirem u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni). Darunawir 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio leczenie przeciwretrowirusowe. Darunawir 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę może być stosowany u niektórych pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio ART. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla darunawiru, która zawiera dodatkowe informacje o dawkowaniu raz na dobę u pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio ART. Darunawir 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio ART.
Dzieci i młodzież Rytonawir jest zalecany u dzieci w wieku 2 lat i starszych. Dalsze zalecenia odnośnie dawkowania, patrz informacje o produkcie leczniczym dla innych inhibitorów proteazy dopuszczonych do stosowania w skojarzeniu z rytonawirem.
Specjalne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek Ponieważ rytonawir jest metabolizowany głównie przez wątrobę, u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować rytonawir jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne z zachowaniem ostrożności i z uwzględnieniem specyfiki inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny i dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania informacji o dawkowaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby Pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby nie należy podawać rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne (patrz punkt 4.3). U pacjentów ze stabilną ciężką niewydolnością wątroby (stopień C w klasyfikacji ChildPugh) bez dekompensacji, ze względu na brak badań farmakokinetycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, ponieważ stężenie podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy (PI) może się zwiększyć. Szczególne zalecenia odnośnie stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zależą od inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Należy zapoznać się z ChPL dla podawanego w skojarzeniu PI w celu uzyskania informacji o szczególnym dawkowaniu w tej populacji pacjentów.
Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy
Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego Ritonavir Aurovitas wynosi 600 mg (6 tabletek) dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 1200 mg), doustnie.
Stopniowe zwiększanie dawki rytonawiru w początkowym okresie leczenia może przyczynić się do poprawy tolerancji leku. Leczenie należy rozpocząć od dawki 300 mg (3 tabletki) dwa razy na dobę przez trzy dni, a następnie przez okres nie dłuższy niż 14 dni dawkę zwiększać o 100 mg (1 tabletka) dwa razy na dobę, aż do osiągnięcia dawki 600 mg dwa razy na dobę. Pacjenci nie powinni otrzymywać dawki 300 mg dwa razy na dobę dłużej niż 3 dni.
Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i starsze) Zalecana dawka produktu leczniczego Ritonavir Aurovitas wynosi u dzieci 350 mg/m2 pc. doustnie, dwa razy na dobę i nie powinna przekraczać 600 mg dwa razy na dobę. Podawanie produktu leczniczego Ritonawir Aurovitas należy rozpocząć od dawki 250 mg/m2 pc. dwa razy na dobę. Dawkę tę należy zwiększać co 23 dni o 50 mg/m2 pc. dwa razy na dobę.
Inne postacie farmaceutyczne lub moce mogą być bardziej odpowiednie do podawania w tej populacji.
U starszych dzieci można rozpocząć od podawania innej postaci leku, a leczenie podtrzymujące kontynuować stosując tabletki.
Produkt leczniczy Ritonavir Aurovitas nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
Specjalne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikowania dawki (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek Obecnie brak danych dotyczących tej populacji pacjentów i dlatego nie można przedstawić szczególnych zaleceń odnośnie dawkowania. Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny i dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Rytonawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami i dlatego jego usunięcie z organizmu metodą hemodializy lub dializy otrzewnowej jest mało prawdopodobne.
Zaburzenia czynności wątroby Rytonawir jest metabolizowany i wydalany głównie przez wątrobę. Dane farmakokinetyczne wskazują, że nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). Rytonawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ritonawir Aurovitas u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania Produkt leczniczy Ritonavir Aurovitas, tabletki powlekane przyjmuje się doustnie i powinien być przyjmowany z jedzeniem (patrz punkt 5.2).
Produkt leczniczy Ritonavir Aurovitas, tabletki powlekane należy połykać w całości, nie należy gryźć, łamać ani rozkruszać.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Kiedy rytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne innych PI, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania informacji o przeciwwskazaniach.
Rytonawiru nie należy stosować jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne lub leku przeciwretrowirusowego u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby.
Badania in vitro i in vivo wykazały, że rytonawir jest silnym inhibitorem procesów biotransformacji przebiegających z udziałem izoenzymów CYP3A i CYP2D6. Przeciwwskazane jest stosowanie następujących produktów leczniczych z rytonawirem i, jeśli nie podano inaczej, przeciwwskazanie to wynika z potencjalnej możliwości hamowania przez rytonawir metabolizmu podawanego w skojarzeniu produktu leczniczego. Powoduje to zwiększenie ekspozycji na podawany w skojarzeniu produkt leczniczy i ryzyka wystąpienia istotnych pod względem klinicznym działań niepożądanych.
Działanie rytonawiru modulujące enzymy może zależeć od dawki. W przypadku niektórych produktów leczniczych przeciwwskazania mogą dotyczyć bardziej sytuacji, gdy rytonawir stosowany jest jako lek przeciwretrowirusowy niż sytuacji, gdy rytonawir stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne (np. ryfabutyna i worykonazol).
| Grupa farmakoterapeutyczna | Produkty lecznicze z tej grupy | Uzasadnienie |
|---|---|---|
| Zwiększenie lub zmniejszenie stężenia produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu | ||
| Antagoniści receptorów adrenergicznych α1 | Alfuzosyna= | Zwiększenie stężeń alfuzosyny w osoczu, co może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia (patrz punkt 4.5).= |
| Leki przeciwbólowe= | Petydyna, propoksyfen= | Zwiększenie stężeń norpetydyny=i propoksyfenu w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka znacznego hamowania czynności oddechowej lub nieprawidłowości parametrów hematologicznych lub innych poważnych działań niepożądanych tych leków. |
| Leki przeciwdławicowe | Ranolazyna | Zwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może zwiększyć potencjalne ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji (patrz punkt 4.5). |
| Leki przeciwnowotworowe | Neratynib= | Zwiększone stężenia neratynibu=w osoczu mogą zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji, w tym hepatotoksyczności (patrz punkt 4.5). |
| Wenetoklaks | Zwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu. Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.5).= | |
| Leki przeciwarytmiczne= | Amiodaron, beprydyl, dronedaron, enkainid flekainid, propafenon, | Zwiększenie stężeń amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu, chinidyny w osoczu. W wyniku |
| chinidyna= | tego zwiększenie ryzyka arytmii lub innych ciężkich działań niepożądanych tych leków.= | |
| Antybiotyki= | Kwas fusydowy= | Zwiększenie stężeń kwasu fusydowego i rytonawiru w osoczu.= |
| Leki przeciwgrzybicze= | Worykonazol= | Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie rytonawiru (400 mg dwa razy na dobę i więcej) z worykonazolem ze względu na zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu i możliwość utraty działania (patrz punkt 4.5). |
| Leki przeciwhistaminowe | Astemizol, terfenadyna | Zwiększenie stężeń astemizolu i=terfenadyny w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka poważnych arytmii wywoływanych przez te leki. |
| Leki przeciw dnie moczanowej | Kolchicyna= | Możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5). |
| Leki przeciw mykobakteriom | Ryfabutyna= | Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie rytonawiru (500 mg dwa razy na dobę) jako leku przeciwretrowirusowego z ryfabutyną ze względu na zwiększenie stężenia ryfabutyny w surowicy i ryzyko działań niepożądanych, w tym zapalenia błony naczyniowej oka (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące stosowania rytonawiru jako leku nasilającego właściwości farmakokinetyczne z ryfabutyną podano w punkcie 4.5. |
| Leki przeciwpsychotyczne, leki neuroleptyczne | Lurazydon= | Zwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może zwiększyć potencjalne ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji (patrz punkt 4.5). |
| Klozapina, pimozyd | Zwiększenie stężeń klozapiny i pimozydu w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka poważnych zaburzeń parametrów hematologicznych lub innych poważnych działań niepożądanych tych leków. | |
| Kwetiapina | Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co może prowadzić do śpiączki. Równoczesne podawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). | |
| Pochodne sporyszu | Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina= | Zwiększenie stężeń pochodnych sporyszu w osoczu, prowadzące do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń obwodowych i niedokrwienia. |
| Lek pobudzający perystaltykę | Cyzapryd= | Zwiększenie stężeń cyzaprydu w osoczu.=W wyniku tego zwiększenie ryzyka poważnych arytmii wywołanych przez ten lek. |
| Leki zmniejszające stężenie lipidów we krwi | ||
| Inhibitory reduktazy HMGCoA | Lowastatyna symwastatyna | Zwiększenie stężeń lowastatyny i symwastatyny= w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5). |
| Inhibitor mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTTP) | Lomitapid | Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu (patrz punkt 4.5. |
| Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) | Awanafil= | Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).= |
| Syldenafil= | Przeciwwskazany wyłącznie wtedy, gdy jest stosowany w leczeniu nadciśnienia płucnego. Zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu zwiększa możliwość wystąpienia związanych ze stosowaniem syldenafilu działań niepożądanych (w tym obniżenia ciśnienia tętniczego i omdlenia). Patrz punkt 4.4 i punkt 4.5 odnośnie stosowania w skojarzeniu syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami erekcji. | |
| Wardenafil | Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). | |
| Leki uspokajające, leki nasenne | Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam podawany doustnie i triazolam | Zwiększenie stężeń klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, midazolamu podawanego doustnie i triazolamu w osoczu. W wyniku tego, zwiększenie ryzyka bardzo silnego działania uspokajającego i hamującego czynność oddechową, wywołanego przez te leki. (Środki ostrożności podczas podawania midazolamu pozajelitowo, patrz punkt 4.5). |
| Zmniejszenie stężenia rytonawiru | ||
| Produkty ziołowe | Dziurawiec zwyczajny | Produkty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko obniżenia stężenia rytonawiru w osoczu i zmniejszenie jego działania klinicznego (patrz punkt 4.5). |
Rytonawir nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV1 ani zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS). U pacjentów otrzymujących rytonawir lub inne leczenie przeciwretrowirusowe mogą w dalszym ciągu występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV1.
Kiedy rytonawir stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne z innymi lekami z grupy PI, należy dokładnie zapoznać się z ostrzeżeniami i środkami ostrożności dotyczącymi stosowania danego PI. Z tego względu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla danego PI.
Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z przewlekłą biegunką lub zespołem złego wchłaniania Zaleca się dodatkową kontrolę pacjenta w przypadku wystąpienia biegunki. Stosunkowo częste występowanie biegunki podczas leczenia rytonawirem może zmniejszyć wchłanianie i skuteczność (w wyniku pogorszenia dyscypliny przyjmowania leku przez pacjenta) rytonawiru lub innych podawanych jednocześnie produktów leczniczych. Silne, utrzymujące się wymioty i (lub) biegunka związane z przyjmowaniem rytonawiru, mogą również pogorszyć czynność nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek.
Hemofilia Informowano o nasileniu się krwawień, w tym o występowaniu samoistnych krwiaków skórnych i wylewów krwi do jam stawowych, u chorych na hemofilię typu A i B, leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym z tych pacjentów podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków kontynuowano leczenie inhibitorami proteazy lub przywrócono je po czasowym przerwaniu leczenia. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu tego zaburzenia. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości zwiększonego krwawienia.
Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
Zapalenie trzustki Należy wziąć pod uwagę rozpoznanie zapalenia trzustki, jeśli występują objawy kliniczne (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (takie jak podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) wskazujące na zapalenie trzustki. Pacjentów, u których występują te objawy przedmiotowe lub podmiotowe, należy poddać badaniu, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, należy przerwać leczenie rytonawirem (patrz punkt 4.8).
Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. combination antiretroviral therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub resztkowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.
W stanach rekonstytucji immunologicznej informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba GravesaBasedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Choroba wątroby Rytonawiru nie należy podawać pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych podawanymi w skojarzeniu lekami przeciwretrowirusowymi, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i grożących zgonem działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami o stosowanych produktach leczniczych.
U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, nieprawidłowości czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego występują częściej i dlatego należy je monitorować zgodnie ze standardowymi schematami postępowania. W przypadku wystąpienia oznak pogorszenia się choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.
Choroba nerek Ponieważ klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu (patrz również punkt 4.2).
Podczas stosowania w praktyce klinicznej z fumaranem dizoproksylu tenofowiru (DF) informowano o niewydolności nerek, zaburzeniu czynności nerek, zwiększeniu stężenia kreatyniny, hipofosfatemii i uszkodzeniu bliższych kanalików nerkowych (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8).
Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
Wydłużenie odstępu PR Wykazano, że rytonawir powoduje u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. U pacjentów z podstawową organiczną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących rytonawir w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkowokomorowym II° lub III°. Należy zachować ostrożność podczas stosowania rytonawiru u takich pacjentów (patrz punkt 5.1).
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy Następujące ostrzeżenia i środki ostrożności należy uwzględnić, gdy rytonawir jest stosowany jako lek przeciwretrowirusowy. Nie można zakładać, że poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą sytuacji, gdy rytonawir w dawce 100 mg i 200 mg stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Gdy rytonawir stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, należy szczegółowo uwzględnić ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania danego PI. Z tego względu należy zapoznać się z punktem 4.4 Charakterystyki Produktu Leczniczego dla danego PI, aby ustalić, czy w tym przypadku mają zastosowanie poniższe informacje.
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń erekcji, pacjentom stosującym rytonawir. W przypadku podawania w skojarzeniu rytonawiru i tych produktów należy oczekiwać znacznego zwiększenia ich stężeń, co może spowodować wystąpienie związanych z tym działań niepożądanych takich, jak obniżenie ciśnienia tętniczego i wydłużenie czasu trwania wzwodu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie syldenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 4.3).
Inhibitory reduktazy HMG-CoA Metabolizm symwastatyny i lowastatyny inhibitorów reduktazy HMGCoA w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A i dlatego ze względu na zwiększone zagrożenie miopatią, w tym rabdomiolizą, nie zaleca się stosowania tych leków w skojarzeniu z rytonawirem. Należy też zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawek, jeśli rytonawir podawany jest jednocześnie z atorwastatyną, która w mniejszym stopniu jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A. Chociaż eliminacja rozuwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A, informowano o zwiększonym narażeniu na rozuwastatynę podczas podawania jednocześnie z rytonawirem. Mechanizm tej interakcji nie jest jasny, ale może być wynikiem hamowania transportera. Atorwastatynę lub rozuwastatynę należy podawać w najmniejszych dawkach, gdy leki te są stosowane w skojarzeniu z rytonawirem podawanym jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy. Metabolizm prawastatyny i fluwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A i nie oczekuje się interakcji z rytonawirem. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMGCoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny (patrz punkt 4.5).
Kolchicyna U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, informowano o występowaniu zagrażających życiu i powodujących zgon interakcji leków (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Digoksyna Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli rytonawir przepisywany jest pacjentom przyjmującym digoksynę, ponieważ oczekuje się, że jednoczesne podawanie rytonawiru i digoksyny może spowodować zwiększenie stężenia digoksyny. Zwiększone stężenia digoksyny z czasem mogą się zmniejszyć (patrz punkt 4.5).
Rozpoczynając podawanie rytonawiru pacjentom, którzy już stosują digoksynę, należy dawkę digoksyny normalnie przyjmowaną przez pacjenta zmniejszyć o połowę oraz przez kilka tygodni po rozpoczęciu jednoczesnego podawania rytonawiru i digoksyny dokładniej niż zazwyczaj obserwować pacjenta.
Rozpoczynając podawanie digoksyny pacjentom, którzy już stosują rytonawir, należy ostrożniej niż zazwyczaj, stopniowo wprowadzać digoksynę. Należy częściej oznaczać stężenie digoksyny i w razie konieczności dostosowywać dawkę zależnie od wyników badania fizykalnego i elektrokardiograficznego oraz oznaczonego stężenia digoksyny.
Etynyloestradiol Podczas podawania rytonawiru w dawkach leczniczych lub w małych dawkach, należy rozważyć stosowanie produktów antykoncepcyjnych działających na zasadzie bariery lub innych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży, ponieważ rytonawir stosowany jednocześnie z lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi estradiol, prawdopodobnie zmniejszy ich działanie oraz zmieni profil krwawienia macicznego.
Glikokortykosteroidy Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka ogólnego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).
Trazodon Należy zachować szczególną ostrożność, kiedy rytonawir przepisywany jest pacjentom stosującym trazodon. Trazodon jest substratem izoenzymu CYP3A4 i dlatego oczekuje się zwiększenia stężenia trazodonu, jeśli stosowany jest jednocześnie z rytonawirem. Działania niepożądane takie, jak nudności, zawroty głowy, obniżenie ciśnienia tętniczego i omdlenia obserwowano u zdrowych ochotników w badaniach interakcji tych produktów po podaniu pojedynczej dawki (patrz punkt 4.5).
Rywaroksaban Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów otrzymujących rytonawir, ze względu na ryzyko zwiększenia krwawienia (patrz punkt 4.5).
Riocyguat Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru ze względu na możliwe zwiększenie narażenia na riocyguat (patrz punkt 4.5).
Worapaksar Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru ze względu na możliwe zwiększenie narażenia na worapaksar (patrz punkt 4.5).
Bedakilina Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalnie może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z bedakiliną. Z tego powodu należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z rytonawirem. Jeśli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z rytonawirem. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla bedakiliny).
Delamanid Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A (rytonawir) może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Dlatego też, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla delamanidu).
Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne Profile interakcji inhibitorów HIV, podawanych w skojarzeniu z rytonawirem w małych dawkach, zależą od danego inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu.
Opis mechanizmów i potencjalnych mechanizmów przyczyniających się do profilu interakcji leków z grupy PI, patrz punkt 4.5. Należy również zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla danego PI, którego właściwości farmakokinetyczne ulegają nasileniu.
Sakwinawir Nie należy stosować rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę. Wykazano, że większe dawki rytonawiru zwiększają częstość występowania działań niepożądanych. Podawanie w skojarzeniu sakwinawiru i rytonawiru prowadziło do ciężkich działań niepożądanych, głównie cukrzycowej kwasicy ketonowej i zaburzeń wątroby, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby.
Sakwinawiru i rytonawiru nie należy podawać w skojarzeniu z ryfampicyną ze względu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności (objawiającej się zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych), jeśli te trzy produkty lecznicze podawane są jednocześnie (patrz punkt 4.5).
Typranawir Stosowanie typranawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 200 mg wiązano z doniesieniami o klinicznych objawach zapalenia wątroby i dekompensacji czynności wątroby, w tym o kilku zgonach. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, konieczne jest bezwzględnie zachowanie dodatkowej ostrożności, ponieważ u pacjentów tych występuje ryzyko toksycznego działania na wątrobę.
Nie należy stosować rytonawiru w dawkach mniejszych niż 200 mg dwa razy na dobę, ponieważ mogłoby to zmienić profil skuteczności takiego leczenia skojarzonego.
Fosamprenawir Nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania fosamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru mogłoby zmienić profil bezpieczeństwa takiego leczenia skojarzonego i dlatego nie jest zalecane.
Atazanawir Nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania atazanawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmienić profil bezpieczeństwa atazanawiru (działanie na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie jest zalecane. Zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę można rozważać tylko wtedy, gdy atazanawir z rytonawirem są podawane w skojarzeniu z efawirenzem. Należy wówczas dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Szczegółowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla atazanawiru.
Produkt leczniczy Ritonavir Aurovitas zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy
Rytonawir wykazuje duże powinowactwo do kilku izoenzymów cytochromu P450 (CYP) i może hamować utlenianie w następującej kolejności: CYP3A4 > CYP2D6. Podawanie w skojarzeniu rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może spowodować zwiększenie stężenia w osoczu tego drugiego produktu, co może nasilać lub wydłużać jego działania lecznicze i niepożądane. W przypadku stosowania wybranych produktów leczniczych (np. alprazolam) hamujące działanie rytonawiru na CYP3A4 może się z czasem zmniejszyć. Rytonawir wykazuje również duże powinowactwo do glikoproteiny P i może hamować to białko transportujące. Hamujące działanie rytonawiru (stosowanego z innymi inhibitorami proteazy lub bez) na aktywność glikoproteiny P może z czasem ulec zmniejszeniu (np. digoksyna i feksofenadyna, patrz tabela poniżej „Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi”. Rytonawir może indukować reakcje sprzęgania z kwasem glukuronowym i utleniania z udziałem izoenzymów CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 zwiększając przez to biotransformację niektórych produktów leczniczych metabolizowanych tą drogą i może spowodować zmniejszenie narażenia na te produkty lecznicze, co mogłoby osłabiać lub skrócić ich działanie lecznicze.
Istotne informacje odnośnie interakcji z produktami leczniczymi, gdy rytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, zawarte są również w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy.
Produkty lecznicze, które wpływają na stężenie rytonawiru
Stężenie rytonawiru w surowicy może się zmniejszyć w wyniku jednoczesnego stosowania produktów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Jest to spowodowane indukowaniem przez dziurawiec zwyczajny enzymów metabolizujących produkt leczniczy. Stosowanie w skojarzeniu produktów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny i rytonawiru jest przeciwwskazane. Jeśli pacjent już przyjmuje produkt zawierający dziurawiec zwyczajny, należy odstawić produkt i gdy to możliwe, oznaczyć poziom wiremii. Stężenie rytonawiru może się zwiększyć po odstawieniu dziurawca zwyczajnego. Może być zatem konieczne ponowne dobranie dawki rytonawiru. Indukcja enzymów może się utrzymywać przez co najmniej dwa tygodnie po zaprzestaniu leczenia dziurawcem zwyczajnym (patrz punkt 4.3).
Wybrane produkty lecznicze (np. delawirdyna, efawirenz, fenytoina i ryfampicyna) podawane w skojarzeniu z rytonawirem mogą wpływać na stężenia rytonawiru w surowicy. Interakcje te opisane są w tabeli poniżej.
Produkty lecznicze, na które ma wpływ podawanie rytonawiru
Interakcje między rytonawirem i inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi nie będącymi inhibitorami proteazy oraz innymi lekami nie będącymi lekami przeciwretrowirusowymi podano w tabelach poniżej. Ta lista nie jest zamknięta ani wyczerpująca. Należy korzystać z odpowiednich Charakterystyk Produktów Leczniczych.
Interakcje z produktami leczniczymi - rytonawir z inhibitorami proteazy
| Produkt leczniczy podawany w skojarzeniu | Dawka produktu leczniczego podawanego ( w skojarzeniu (mg) | Dawka RYTONAWIRU mg) l | Oceniany produkt eczniczy | AUC | Cmin | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Amprenawir | 600 co 12 h | 100 co 12 h | Amprenawir1 | ↑ 64% | ↑ 5krotnie | |
| Rytonawir zwiększa stężenia amprenawiru w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. W badaniach klinicznych potwierdzono bezpieczeństwo i skuteczność amprenawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Dalsze informacje lekarze znajdą w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla amprenawiru. | ||||||
| Atazanawir | 300 co 24 h | 100 co 24 h | Atazanawir | ↑ 86% | ↑ 11krotnie | |
| Atazanawir2 | ↑ 2krotnie | ↑ 3–7krotnie | ||||
| Rytonawir zwiększa stężenia atazanawiru w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. W badaniach klinicznych potwierdzono bezpieczeństwo i skuteczność atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę u leczonych już wcześniej pacjentów. Dalsze informacje lekarze znajdą w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla atazanawiru.= | ||||||
| a~runaw=ir | 600, pojedyncza dawka= | 100 co 12 h= | a~runaw=ir | = | ↑ 14krotnie= | |
| = | = | = | = | = | = | |
| = | Rytonawir zwiększa stężenia darunawiru=w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A. Dla zapewnienia działania leczniczego darunawir musi być stosowany z rytonawirem. Nie badano stosowania rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę z darunawirem. Dalsze informacje patrz |
| Charakterystyka Produktu Leczniczego dla darunawiru.= | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| cos~mprenaw=i | 7r00 co 12 h= | 100 co 12 h= | Ampren=~ | ↑w2ir,4krotnie= | ↑ 11krotnie= |
| = | = | ||||
| = r r | Rytonawir zwiększa stężenia amprenawiru (z fosamprenawiru) w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A4. Fosamprenawir musi być stosowany z ytonawirem dla zapewnienia działania leczniczego. W badaniach klinicznych potwierdzono bezpieczeństwo i skuteczność fosamprenawiru w dawce 700 mg dwa azy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Nie badano skojarzonego stosowania rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę z fosamprenawirem. Dalsze informacje lekarze znajdą w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla fosamprenawiru. | ||||
| Indynawir | 800 co 12 h | 100 co 12 h I | ndynawir3 | ↑ 178% | NO |
| Rytonawir | ↑ 72% | NO | |||
| 400 co 12 h | 400 co 12 h I | ndynawir3 | ↔ | ↑ 4krotnie | |
| Rytonawir | ↔ | ↔ | |||
| i r | Rytonawir zwiększa stężenia indynawiru w surowicy w wyniku hamowania zoenzymu CYP3A4. Nie ustalono odpowiedniego dawkowania takiego leczenia skojarzonego, które zapewniałoby bezpieczeństwo i skuteczność. Minimalne korzyści ze stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne osiąga się podając dawki większe niż 100 mg dwa azy na dobę. W przypadku podawania w skojarzeniu rytonawiru (100 mg dwa razy na dobę) i indynawiru (800 mg dwa razy na dobę) należy zachować ostrożność ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia kamicy nerkowej.= | ||||
| Nelfinawir= | 1250 co 12 h= | 100 co 12 h= | Nelfinawir= | ↑ 20 do 39%= | NO= |
| = | 750, pojedyncza dawka= | 500 co 12 h= | Nelfinawir= | ↑ 152%= | NO= |
| = | = | = | Rytonawir= | ↔= | ↔= |
| = i r | = Rytonawir zwiększa stężenia nelfinawiru w surowicy w wyniku hamowania zoenzymu CYP3A4. Nie ustalono odpowiedniego dawkowania takiego leczenia skojarzonego, które zapewniałoby bezpieczeństwo i skuteczność. Minimalne korzyści ze stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne osiąga się stosując dawki większe niż 100 mg dwa azy na dobę.= | ||||
| p~kwinaw=ir | 1000 co 12 h= | 100 co 12 h= | p~kwinawQ=i | ↑r15krotnie= | ↑ 5krotnie= |
| = | = | = | Rytonawir= | ↔= | ↔= |
| = | 400 co 12 h= | 400 co 12 h= | p~kwinawQ=i | ↑r17krotnie= | NO= |
| = | = | = | Rytonawir= | ↔= | ↔= |
| = | = | = | = | = | = |
| = i | Rytonawir zwiększa stężenia sakwinawiru w surowicy w wyniku hamowania zoenzymu CYP3A4. Sakwinawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem. Jednoczesne stosowanie rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę z sakwinawirem w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zapewnia działanie ogólne sakwinawiru przez 24 godziny, porównywalne lub większe od osiąganego, gdy sakwinawir w dawce 1200 mg trzy razy na dobę podawany jest bez rytonawiru. = W badaniu klinicznym interakcji ryfampicyny 600 mg raz na dobę i sakwinawiru 1000 mg z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę u zdrowych ochotników, po 1 do 5 dniach skojarzonego podawania, stwierdzono ciężkie działania toksyczne na komórki wątroby ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz do >=20krotnej |
=
| wartości górnej granicy normy. Ze względu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności, sakwinawiru i rytonawiru nie należy podawać w skojarzeniu z ryfampicyną. Dalsze informacje lekarze znajdą w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla sakwinawiru.= | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Typranawir= | 500 co 12 h= | 200 co 12 h= | Typranawir= Rytonawir= | ↑ 11krotnie= ↓ 40%= | ↑ 29krotnie= NO= |
| = | = | = | = | = | = |
| = t | Rytonawir zwiększa stężenia typranawiru=w surowicy w wyniku hamowania CYP3A. Dla zapewnienia działania leczniczego typranawir musi być podawany z małymi dawkami rytonawiru. Nie należy stosować rytonawiru w dawkach mniejszych niż 200 mg dwa razy na dobę z typranawirem, ponieważ skuteczność akigeo leczenia skojarzonego może ulec zmianie. Dalsze informacje lekarze znajdą w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla typranawiru.= | ||||
| = 2 3 4 | NO: nie określono.= N Na podstawie porównania krzyżowego z amprenawirem w dawce 1200 mg dwa = razy na dobę w monoterapii. Na podstawie porównania krzyżowego z atazanawirem w dawce 400 mg raz na dobę w monoterapii. Na podstawie porównania krzyżowego z indynawirem w dawce 800 mg trzy razy na dobę w monoterapii. Na podstawie porównania krzyżowego z sakwinawirem w dawce 600 mg trzy razy na dobę w monoterapii.= | ||||
| Interakcje z produktami leczniczymi - rytonawir z lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy | |||||
| Produkt leczniczy l podawany w skojarzeniu | Dawka proud ktu ecznizec go poad wanego w ( skojarzeniu (mg) | Dawka RTY ONAWIRU mg) l | Oceniany produkt eczniczy | AUC C | min |
| Dydanozyna | 200 co 12 h | 600 co 12 h 2 h później | Dydanozyna= | ↓ 13%= | ↔= |
| Ponieważ zaleca się przyjmowanie rytonawiru=z pokarmem, a dydanozyny na czczo, należy zachować odstęp 2,5 godziny między dawkami tych leków. Zmiana dawki nie jest konieczna.= | |||||
| Delawirdyna= r | 400 co 8 h= | 600 co 12 h= | DelawirdinaN= Rytonawir= | ↔= ↑ 50%= | ↔= ↑ 75%= |
| = Z danych historycznych wynika, że rytonawir prawdopodobnie nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne delawirdyny. Można rozważyć zmniejszenie dawki ytonawiru stosowanego w skojarzeniu z delawirdyną.= | |||||
| Efawirenz= r | 600 co 24 h= | 500 co 12 h= | Efawirenz= o ytonawir= | ↑ 21%= ↑ 17%= | = |
| = Obserwowano większą częstość działań niepożądanych (np. zawroty głowy, nudności, parestezje) i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (zwiększona aktywność enzymów wątrobowych), gdy efawirenz podawano w skojarzeniu z ytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy.= | |||||
| Marawir=ok | 100 co 12 h= | 100 co 12 h= | Marawir=o | ↑k161%= | ↑ 28%= |
| Rytonawir zwiększa stężenia marawiroku w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A. Marawirok można podawać z rytonawirem w celu zwiększenia narażenia na marawirok. Dalsze informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla marawiroku.= | |||||
| Newir~p=in~ = = l | 200 co 12 h= | 600 co 12 h= | Newir~p=i Rytonawir= | n↔~= ↔= | ↔= ↔= |
| = Podawanie w skojarzeniu rytonawiru z newirapiną nie powoduje istotnych pod względem klinicznym zmian we właściwościach farmakokinetycznych newirapiny ub rytonawir. | |||||
| Raltegrawir | 400 pojedyncza dawka | 100 co 12 h | Raltegrawir | ↓ 16% | ↓ 1% |
| Podawanie w skojarzeniu rytonawiru z raltegrawirem powoduje niewielkie zmniejszenie stężeń raltegrawiru. | |||||
| Zydowudyna | 200 co 8 h | 300 co 6 h | Zydowudyna | ↓ 25% | NO |
| Rytonawir może indukować sprzęganie zydowudyny z kwasem glukuronowym, powodując niewielkie zmniejszenie jej stężenia. Zmiana dawki nie jest konieczna. | |||||
| 1 | NO: Nie określono Na podstawie porównania grup równoległych. | ||||
| Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi | |||||
| Produkt leczniczy l podawany w skojarzeniu | Dawka proud ktu ecznizec go poad wanego ( w skojarzeniu (mg) | Dawka RTY ONAVIRU mg) l | Działanie na AUC produktu eczniczego podawanego w skojarzeniu | Działanie na Cmax produktu leczniczeg podawanego w skojarzen | |
| Antagoniści receptorów adrenergicznych αN | |||||
| Alfuzosyna | Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń alfuzosyny w osoczu i dlatego jest prez ic wwsk~zane(patrz punkt 4.3). | ||||
| oP och nd e amef taminy | |||||
| Amfetamina t | Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy prawdopodobnie hamuje CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia amfetaminy i jej pochodnych. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki e podawane są jednocześnie z rytonawirem stosowanym w dawkach o działaniu przeciwretrowirusowym (patrz punkt 4.4). | ||||
| Leki przeciwbólowe | |||||
| Buprenorfina | 16 co 24 h | 100 co 12 h | ↑ 57% | ↑ 77% | |
| Norbuprenorfina | ↑ 33% | ↑ 108% |
o iu
| Metabolity glukuronidowe= | = | = | ↔ | == | ↔= |
|---|---|---|---|---|---|
| = | Zwiększenie stężeń w osoczu buprenorfiny=i jej czynnego metabolitu nie doprowadziło do istotnych pod względem klinicznym zmian farmakodynamicznych w populacji pacjentów tolerujących opioidy. Nie jest zatem konieczna modyfikacja dawki buprenorfiny lub rytonawiru, gdy te dwa produkty podaje się jednocześnie. Gdy rytonawir stosuje się w skojarzeniu z innym inhibitorem proteazy i buprenorfiną, należy zapoznać się z ChPL podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania szczegółowych informacji o dawkowaniu. | ||||
| Petydyna, propoksyfen ( | Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń norpetydyny oraz propoksyfenu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane patrz punkt 4.3). | ||||
| Fentanyl j l j | Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub ako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia fentanylu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań eczniczych i niepożądanych (w tym depresji oddechowej), gdy fentanyl podawany est jednocześnie z rytonawirem. | ||||
| Metadon1 | 5, pojedyncza dawka | 500 co 12 h= | ↓ 36% | == | ↓ 38%= |
| = r | Może być konieczne zwiększenie dawki metadonu podawanego jednocześnie z ytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, ze względu na indukcję procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym. W zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta na leczenie metadonem może być konieczne dostosowanie dawki. | ||||
| Morfina f | Stężenia morfiny mogą być zmniejszone ze względu na indukcję procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym przez podawany w skojarzeniu rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości armakokinetyczne. | ||||
| Leki przeciwdławicowe | |||||
| Ranolazyna | Ze względu na hamowanie przez rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń ranolazyny. Równoczesne podawanie ranolazyny jest przeic wwsk~zane(patrz punkt 4.3). | ||||
| eL ki prez ic warytmiczne | |||||
| Amiodaron, beprydyl, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidyna = | Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu oraz chinidyny w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). | ||||
| Digoksyna= | 0,5, pojedyncza= dawka dożylna 0,4, pojedyncza dawka doustna = | 300 co 12 h,= 3 dni= 200 co 12 h,= 13 dni = | ↑ 86% ↑ 22% = | == = = | NO= = ↔ |
| = j f r | Ta interakcja może być spowodowana modyfikacją przez rytonawir, stosowany ako lek przeciwretrowirusowy lub środek nasilający właściwości armakokinetyczne, sekrecji digoksyny następującej z udziałem glikoproteiny P. Zwiększone stężenia digoksyny obserwowane u pacjentów otrzymujących ytonawir mogą z czasem ulec obniżeniu wraz z rozwojem indukcji (patrz punkt 4.4). | ||||
| Leki przeciwastmatyczne | |||||
| Teofilina1 | 3 mg/kg co 8 h | 500 co 12 h | ↓ 43% | ↓ 32% | |
| r | Może być konieczne zwiększenie dawki teofiliny, kiedy podawana jest z ytonawirem, ze względu na indukcję CYP1A2. | ||||
| Leki przeciwnowotworowe i inhibitory kinaz | |||||
| Afatynib | 20 mg, pojedyncza dawka 40 mg, pojedyncza dawka = 40 mg, pojedyncza dawka = | 200 co 12 h/ 1 h przed 200 co 12 h/ podawane w skojarzeniu 200 co 12 h/ 6 h po = | ↑ 48% ↑ 19% = ↑ 11% | ======= | ↑ 39%==↑ 4%==↑ 5%= |
| = | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania białka oporności r~k~⁰i BerCsiR=P (ang. breast cancer resistance protein) i silnego hamowania glikoproteiny P przez rytonawir. Stopień zwiększenia AUC i Cmax zależy od czasu podania rytonawiru. Należy zachować ostrożność podczas podawania afatynibu w skojarzeniu z rytonawirem (należy zapoznać się z ChPL afatynibu). Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem afatynibu. | ||||
| Abemacyklib | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A4 przez rytonawir. Należy unikać jednoczesnego podawania abemacyklibu i rytonawiru. Jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL abemacyklibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem abemacyklibu.= | ||||
| Apalutamid= | Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia narażenia na rytonawir i może spowodować potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej. Ponadto, stężenia w surowicy mogą być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem, prowadząc do ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru z apalutamidem.= | ||||
| = | = | = | = | = | = |
| Cerytynib= | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny P przez rytonawir. Należy zachować ostrożność podczas podawania cerytynibu w skojarzeniu z rytonawirem. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL cerytynibu. Należy monitorować działania niepożądane związane ze stosowaniem cerytynibu. |
|---|---|
| Dazatynib, nilotynib, r winkrystyna, winblastyna | Stężenia w surowicy mogą wzrosnąć podczas równoczesnego podawania z ytonawirem, co może prowadzić do zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych. |
| Enkorafenib= | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone podczas jednoczesnego= podawania z rytonawirem, co może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym ryzyko ciężkich działań niepożądanych, takich jak wydłużenie odstępu QT. Należy unikać podawania enkorafenibu jednocześnie z rytonawirem. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i rytonawir musi być podany, należy dokładnie kontrolować pacjentów pod kątem bezpieczeństwa. = |
| Fostamatynib= f | Jednoczesne podawanie fostamatynibu z rytonawirem może zwiększać ekspozycję na metabolit fostamatynibu R406, powodując zależne od dawki działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie lub biegunka. W przypadku wystąpienia takich zdarzeń należy zapoznać się z ChPL ostamatynibu, aby uzyskać zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki. |
| Ibrutynib i r | Stężenia ibrutynibu w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania zoenzymu CYP3A przez rytonawir, powodując zwiększone ryzyko toksyczności, w tym ryzyko zespołu rozpadu guza. Należy unikać podawania ibrutynibu w skojarzeniu z rytonawirem. Jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko, i ytonawir musi być podany, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie kontrolować pacjenta w celu wykrycia toksyczności. |
| Neratynib r | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A4 przez ytonawir. Jednoczesne stosowanie neratynibu z rytonawirem jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i (lub) zagrażające życiu potencjalne reakcje, w tym hepatotoksyczność (patrz punkt 4.3).= |
| = | = = = = = |
| Wenetoklaks= ( | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania= CYP3A przez rytonawir, powodując zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (patrz punkt 4.3 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu). = U pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawki i przyjmują stałą dobową dawkę wenetoklaksu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%, jeśli jest stosowany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A instrukcje odnośnie dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla wenetoklaksu). |
| Leki przeciwzakrzepowe |
| Dabigatranueteksylan, rEdoksaban====Rywaroksaban | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania Pgp=przez ytonawir. Należy rozważyć monitorowanie kliniczne i (lub) zmniejszenie dawki bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych (ang. direct oral anticoagulants, DOAC), jeśli DOAC transportowane przez Pgp, ale nie metabolizowane przez CYP3A4, w tym dabigatranu eteksylan i edoksaban, są podawane jednocześnie z rytonawirem.= | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| = 10, pojedyncza dawka | = 600 co 12 h | = ↑ 153% | = = | = ↑ 55% | |
| Hamowanie CYP3A i glikoproteiny P prowadzi do zwiększenia stężeń w osoczu i działania farmakodynamicznego rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Nie zaleca się zatem stosowania rytonawiru u pacjentów otrzymujących rywaroksaban.= | |||||
| = | = | = | = | = | |
| Worapaksar= = r = ( = Warfaryna = = Swarfaryna= | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania=CYP3A przez ytonawir. Należy unikać podawania worapaksaru w skojarzeniu z rytonawirem patrz punkt 4.4 i ChPL worapaksaru). | ||||
| 5, pojedyncza dawka | 400 co 12 h= = = | ↑ 9% | == == = = | = = = ↓ 9%= | |
| Rwarfaryna= r | = | = | ↓ 33% | == | ↔= |
| Podczas stosowania z rytonawirem, indukcja CYP1A2 i CYP2C9 prowadzi do zmniejszenia stężeń Rwarfaryny zaś stwierdzone działanie farmakokinetyczne na Swarfarynę jest niewielkie. Obniżenie stężeń Rwarfaryny może spowodować zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego i dlatego zaleca się monitorowanie parametrów krzepliwości w czasie podawania w skojarzeniu warfaryny z ytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. | |||||
| Leki przeciwdrgawkowe | |||||
| Karbamazepina f j | Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości armakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia karbamazepiny w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy karbamazepina podawana est jednocześnie z rytonawirem. | ||||
| Dywalproeks, lamotrygina, j fenytoina l | Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub ako lek przeciwretrowirusowy indukuje reakcję utleniania przez CYP2C9 oraz sprzęgania z kwasem glukuronowym i dlatego oczekuje się, że zmniejszy stężenia eków przeciwdrgawkowych w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie stężeń w surowicy lub działania leczniczego, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem. Fenytoina może zmniejszyć stężenia rytonawiru w surowicy.= | ||||
| Leki przeciwdepresyjne | |||||
| Amitryptylina, fluoksetyna, imipr~min~I= nortryptylina, paroksetyna, j sertr~l= in~ | Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy prawdopodobnie hamuje CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia imipraminy, amitryptyliny, nortryptyliny, fluoksetyny, paroksetyny lub sertraliny. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są ednocześnie z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy (patrz punkt 4.4). | ||||
| Dezypramina | 100, pojedyncza dawka doustna | 500 co 12 h | ↑ 145% | ↑ 22% | |
| Wartości AUC i Cmax 2hydroksymetabolitu zmniejszyły się odpowiednio o 15 i 67%. Zaleca się zmniejszenie dawki dezypraminy, gdy stosowana jest w skojarzeniu z rytonawirem podawanym jako lek przeciwretrowirusowy.= | |||||
| = | = | = | = | = | = |
| Trazodon= | 50, pojedyncza dawka= | 200 co 12 h= | ↑ 2,4krotnie | == | ↑ 34%= |
| = | = | = | = | = | = |
| = r | Stwierdzono zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem trazodonu, gdy podawany był w skojarzeniu z ytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Jeśli trazodon stosuje się w skojarzeniu z rytonawirem, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie trazodonem od najniższej dawki oraz obserwując odpowiedź kliniczną i tolerowanie leku. | ||||
| Leki stosowane w dnie moczanowej | |||||
| Kolchicyna r i i | Stężenia kolchicyny mogą się zwiększyć, jeśli jest ona podawana razem z ytonawirem. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby leczonych kolchicyną rytonawirem (hamuje CYP3A4 i glikoproteinę P) informowano o występowaniu nterakcji zagrażających życiu i powodujących zgon (patrz punkty 4.3 i 4.4). Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla kolchicyny. | ||||
| Leki przeciwhistaminowe | |||||
| Astemizol, terfenadyna | Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń astemizolu lub terfenadyny w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). | ||||
| Feksofenadyna f | Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne może modyfikować sekrecję feksofenadyny, następującą z udziałem glikoproteiny P, powodując zwiększenie stężeń eksofenadyny. Zwiększone stężenia feksofenadyny mogą z czasem ulec obniżeniu wraz z rozwojem indukcji. | ||||
| Loratadyna j l r | Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub ako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia loratadyny w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań eczniczych i niepożądanych, gdy loratadyna podawana jest jednocześnie z ytonawirem.= | ||||
| Leki stosowane w zakażeniach | |||||
| Kwas fusydowy= | Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń zarówno kwasu fusydowego, jak i rytonawiru w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt ) | ||||
| Ryfabutyna1 | 150 na dobę | 500 co 12 h | ↑ 4krotnie | ↑ 2,5krotnie | |
| Metabolit | ↑ 38krotnie | ↑ 16krotnie | |||
| 25OÿýGÿýHÿýÿýÿýDÿýFÿýÿýHOÿýWÿý\ ÿýRÿýUÿý\ ÿýIÿýDÿýWÿý\ÿýQÿýDXÿýEÿý | |||||
| r l | Ze względu na znaczne zwiększenie AUC ryfabutyny, jednoczesne podawanie yfabutyny z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Może być wskazane zmniejszenie dawki ryfabutyny do mg razy w tygodniu w przypadku podawania wybran eków z grupy PI stosowanych w skojarzeniu z rytonawirem jako środkiem nasilającym właściwości farmakokinetyczne Należy zapozsnięaćze szczególnymi zaleceniami w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy. Należy uwzględnić oficjalne zalecenia odnośnie właściwego leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV.= | ||||
| = | = | = | = | = | = |
| Ryfampicyna= j | Chociaż ryfampicyna może indukować metabolizm rytonawiru, ograniczone dane wskazują, że kiedy duże dawki rytonawiru (600 mg dwa razy na dobę) stosuje się ednocześnie z ryfampicyną, dodatkowe indukujące działanie ryfampicyny (oprócz działania samego rytonawiru) jest niewielkie i może nie mieć istotnego pod względem klinicznym wpływu na stężenia rytonawiru stosowanego w dużych dawkach. Działanie rytonawiru na ryfampicynę nie jest znane. | ||||
| Worykonazol | 200 co 12 h 200 co 12 h | 400 co 12 h 100 co 12 h | ↓ 82% ↓ 39% | ↓ 66% ↓ 24% | |
| f | Jednoczesne podawanie rytonawiru jako leku przeciwretrowirusowego i worykonazolu jest przeciwwskazane ze względu na zmniejszenie stężeń worykonazolu (patrz punkt 4.3). Należy unikać podawania w skojarzeniu worykonazolu i rytonawiru jako środka nasilającego właściwości armakokinetyczne, o ile ocena stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta nie usprawiedliwia zastosowania worykonazolu. | ||||
| Atowakwon j | Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub ako lek przeciwretrowirusowy indukuje sprzęganie z kwasem glukuronowym i dlatego oczekuje się, że zmniejszy stężenia atowakwonu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie stężeń w surowicy lub działania leczniczego, gdy atowakwon podawany jest jednocześnie z rytonawirem. | ||||
| Bedakilina | Nie wykonano badania interakcji wyłącznie z rytonawirem. W badaniu interakcji pojedynczej dawki bedakiliny i wielokrotnej dawki lopinawiru z rytonawirem wartość AUC bedakiliny zwiększyła się o 22%. To zwiększenie jest prawdopodobnie spowodowane przez rytonawir i bardziej zaznaczone działanie można zaobserwować podczas dłuższego stosowania. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanych ze stosowaniem bedakiliny należy unikać |
ych
| podawania w skojarzeniu. Jeśli korzyści przewyższają ryzyko, podając bedakilinę z rytonawirem, należy zachować szczególną ostrożność. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka=Produktu Leczniczego dla bedakiliny).= | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| = | = | = | = | = | = |
| Klarytromycyna= = Metabolit 14OH klarytromycyna= | 500 co 12 h= = = = | 200 co 8 h= | ↑ 77% ↓ 100% | == = = | ↑ 31%= = ↓ 99% |
| = | U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie jest konieczne zmniejszenie dawki klarytromycyny, ze względu na szerokie okno terapeutyczne klarytromycyny. Nie należy podawać klarytromycyny w dawkach większych niż 1 g/dobę w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. U pacjentów z niewydolnością nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny: u pacjentów z klirensem kreatyniny 30 do 60 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50%, u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 75%. | ||||
| Delamanid l j | Brak badania interakcji wyłącznie z rytonawirem. W przeprowadzonym u zdrowych ochotników badaniu interakcji delamanidu 100 mg dwa razy na dobę i opinawiru/rytonawiru 400/100 mg dwa razy na dobę przez 14 dni, narażenie na metabolit delamanidu DM6705 zwiększyło się o 30%. Ze względu na związane z metabolitem DM6705 ryzyko wydłużenia odstępu QTc, jeśli uzna się za konieczne ednoczesne podawanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem (patrz punkt 4.4 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla delamanidu). | ||||
| Erytromycyna, itrakonazol i | Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy=lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia erytromycyny i itrakonazolu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy erytromycyna lub trakonazol podawane są jednocześnie z rytonawirem.= | ||||
| = | = | = | = | = | = |
| Ketokonazol= | 200 na dobę= | 500 co 12 h= | ↑ 3,4krotnie | == | ↑ 55%= |
| = l f | = Rytonawir hamuje metabolizm ketokonazolu zachodzący z udziałem CYP3A. Ze względu na zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i wątroby, należy rozważyć zmniejszenie dawki ketokonazolu, gdy podawany jest w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako ek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości armakokinetyczne. | ||||
| Sulfametoksazol z trimetoprimem2 | 800/160,= pojedyncza dawka = | 500 co 12 h= | ↓ 20%/ ↑ 20% | == | ↔= |
| = j | Zmiana dawki sulfametoksazolu podawanego z trimetoprimem=podczas ednoczesnego leczenia rytonawirem nie jest konieczna.= | ||||
| Leki przeciwpsychotyczne, leki neuroleptyczne |
| Klozapina, pimozyd | Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem=spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń klozapiny lub pimozydu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
|---|---|
| Haloperydol, rysperydon, tiorydazyna t | Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy=hamuje prawdopodobnie CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia haloperydolu, rysperydonu i iorydazyny. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są jednocześnie z rytonawirem w dawkach o działaniu przeciwretrowirusowym.= |
| = | = = = = = |
| Lurazydon= | Ze względu na hamowanie przez rytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń lurazydonu. Równoczesne podawanie lurazydonu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).= |
| = | = = = = = |
| hwetiapi=n~ j | Ponieważ rytonawir hamuje izoenzym CYP3A należy oczekiwać= zwiększenia stężeń kwetiapiny. Równoczesne stosowanie rytonawiru z kwetiapiną est przeciwwskazane, ponieważ może zwiększyć się działanie toksyczne kwetiapiny (patrz punkt 4.3). |
| Agonista receptorów β2-adrenergicznych (długo działający) | |
| Salmeterol | Rytonawir hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się znacznego zwiększenia stężeń salmeterolu w osoczu. Nie zaleca się zatem jednoczesnego stosowania. |
| Antagoniści kanału wapniowego | |
| Amlodypina, diltiazem, j nifedypina j | Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub ako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia antagonistów kanału wapniowego w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te podawane są ednocześnie z rytonawirem. |
| Antagoniści endoteliny | |
| Bozentan | Jednoczesne stosowanie bozentanu i rytonawiru może zwiększyć w stanie stacjonarnym stężenie maksymalne (Cmax) i pole powierzchni pod krzywą stężenieczas (AUC) bozentanu. |
| Riocyguat | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny P przez rytonawir. Nie zaleca się podawania riocyguatu w skojarzeniu z rytonawirem (patrz punkt 4.4 oraz ChPL riocyguatu). |
| Pochodne sporyszu | |
| Dihydroergota mina, ergonowina, ergotamina, Metyloergo nowina | Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń pochodnych sporyszu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). |
| Lek pobudzający perystaltykę | ||||
|---|---|---|---|---|
| Cyzapryd= | Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem=spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń cyzaprydu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).= | |||
| Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu C | ||||
| Glekaprewir/ pibrentaswir | Stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania= glikoproteiny P, BCRP i OATP1B przez rytonawir. = Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z rytonawirem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT związanego ze zwiększoną ekspozycją na glekaprewir.= | |||
| Inhibitor proteazy HCV | ||||
| Symeprewir | 200 raz na dobę | 100 co 12 h | ↑ 7,2krotny | ↑ 4,7krotny |
| Rytonawir zwiększa stężenia symeprewiru w osoczu w wyniku hamowania CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru z symeprewirem. | ||||
| Inhibitory reduktazy HMG-CoA | ||||
| Atorwastatyna, fluwastatyna, l lowastatyna, i prawastatyna, r rozuwastatyna symwastatyna l = r j j r r | Uważa się, że stężenia w osoczu inhibitorów reduktazy HMGCoA takich, jak owastatyna i symwastatyna, których metabolizm w znacznym stopniu zależy od zoenzymu CYP3A, istotnie zwiększą się w czasie jednoczesnego podawania z ytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Ponieważ zwiększenie stężeń owastatyny i symwastatyny może zwiększać skłonność do miopatii, w tym do abdomiolizy, podawanie tych produktów leczniczych w skojarzeniu z rytonawirem est przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Metabolizm atorwastatyny w mniejszym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A. Chociaż eliminacja rozuwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A, informowano o zwiększonym narażeniu na rozuwastatynę podczas podawania jednocześnie z rytonawirem. Mechanizm tej interakcji nie jest asny, ale może być wynikiem hamowania transportera. Należy jednak podawać najmniejsze możliwe dawki atorwastatyny lub ozuwastatyny, jeśli stosowana jest z rytonawirem jako środkiem nasilającym właściwości farmakokinetyczne lub lekiem przeciwretrowirusowym. Metabolizm prawastatyny i fluwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A i dlatego nie oczekuje się interakcji z rytonawirem. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem eduktazy HMGCoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny. | |||
| Hormonalne produkty antykoncepcyjne | ||||
| Etynyloestradiol | 50 µg, pojedyncza dawka | 500 co 12 h | ↓ 40% | ↓ 32% |
| r | Ze względu na zmniejszenie stężeń etynyloestradiolu należy rozważyć stosowanie środków antykoncepcyjnych działających na zasadzie bariery lub innych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży podczas jednoczesnego podawania ytonawiru stosowanego jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający |
| właściwości farmakokinetyczne. Rytonawir prawdopodobnie zmieni profil krwawienia macicznego i zmniejszy skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estradiol (patrz punkt 4.4).= | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Leki immunosupresyjne | |||||
| Cyklosporyna, takrolimus, j ewerolimus t | Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub ako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia cyklosporyny, takrolimusu lub ewerolimusu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki e podawane są jednocześnie z rytonawirem.= | ||||
| Leki zmniejszające stężenie lipidów we krwi | |||||
| Lomitapid I i r | nhibitory izoenzymu CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, a silne nhibitory zwiększają narażenie około 27 razy. Ze względu na hamowanie przez ytonawir izoenzymu CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężeń lomitapidu. Jednoczesne stosowanie rytonawiru z lomitapidem jest przeciwwskazane (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla lomitapidu) (patrz punkt 4.3). | ||||
| Inih bitory fosfoid esterazy tpy u 5 (DP 5)E | |||||
| Awanafil | 50, pojedyncza dawka | 600 co 12 h | ↑ 13krotnie | ↑ 2,4krotnie | |
| Jednoczesne stosowanie awanafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). | |||||
| Syldenafil | 100, pojedyncza dawka | 500 co 12 h | ↑ 11krotnie | ↑ 4krotnie | |
| l | Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania syldenafilu w eczeniu zaburzeń erekcji z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne i w żadnym przypadku dawka syldenafilu nie może przekroczyć 25 mg w ciągu 48 godzin (patrz również punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie syldenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 4.3).= | ||||
| = | = | = | = | = | = |
| Tadalafil= | 20, pojedyncza dawka= | 200 co 12 h= | ↑ 124% | == | ↔= |
| = | = | = | = | = | = |
| = r t | Podczas podawania tadalafilu, stosowanego w leczeniu zaburzeń erekcji, razem z ytonawirem, stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, należy zachować ostrożność i podawać w zmniejszonych dawkach, nie większych niż 10 mg tadalafilu co 72 godziny i dokładnie obserwować ewentualne działania niepożądane (patrz punkt 4.4). Jeśli tadalafil stosowany jest jednocześnie z rytonawirem u pacjentów z nadciśnieniem płucnym, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla adalafilu.= | ||||
| Wardenafil= | 5, pojedyncza dawka= | 600 co 12 h= | ↑ 49krotnie | == | ↑ 13krotnie= = |
| = | = Jednoczesne stosowanie wardenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). | ||||
| Leki uspokajające, leki nasenne | |||||
| Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam podawany doustnie i pozajelitowo r i i | Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń klorazepatu, diazepamu, estazolamu i flurazepamu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Midazolam jest w znacznym stopniu metabolizowany przez izoenzym CYP3A4. Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem może spowodować znaczne zwiększenie stężenia tej pochodnej benzodiazepiny. Nie wykonano badania interakcji produktów leczniczych podczas podawania w skojarzeniu rytonawiru i pochodnych benzodiazepiny. Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 można oczekiwać, że stężenie midazolamu w osoczu będzie istotnie zwiększone, gdy midazolam zostanie podany doustnie. Dlatego rytonawiru nie należy stosować jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie (patrz punkt 4.3), a podczas stosowania ytonawiru i midazolamu podawanego pozajelitowo należy zachować ostrożność. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania midazolamu podawanego pozajelitowo innych inhibitorów proteazy, wskazują na możliwość 3 – 4krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu. Jeśli rytonawir stosuje się w skojarzeniu z midazolamem podawanym pozajelitowo, leczenie należy prowadzić na oddziale ntensywnej opieki medycznej (OIOM) lub w podobnych warunkach umożliwiających dokładne monitorowanie stanu klinicznego oraz zastosowanie odpowiedniego postępowania w przypadku depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, zwłaszcza jeśli podaje się więcej niż pojedynczą dawkę midazolamu. | ||||
| Triazolam | 0,125, pojedyncza dawka | 200, 4 dawki | ↑ > 20krotnie | ↑ 87% | |
| Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń triazolamu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane (patrz punkt ) | |||||
| Petydyna Metabolit norpetydyny | 50, pojedyncza dawka doustna | 500 co 12 h= | ↓ 62% ↑ 47% | == = = | ↓ 59%= = ↑ 87% |
| = | = | = | = | = | = |
| = | Stosowanie petydyny i rytonawiru jest przeciwwskazane ze względu na zwiększenie stężenia metabolitu norpetydyny, który działa zarówno przeciwbólowo, jak i pobudzająco na czynność ośrodkowego układu nerwowego. Zwiększone stężenia norpetydyny mogą zwiększyć ryzyko działania na ośrodkowy układ nerwowy (np. napady padaczkowe), patrz punkt 4.3.= | ||||
| = | = | = | = | = | = |
| Alprazolam= | 1, pojedyncza= dawka= | 200 co 12 h,= 2 dni= | ↑ 2,5krotny | == = | ↔= = |
| 500 co 12 h,= 10 dni = | ↓ 12% | = | ↓ 16%= | ||
| = | Po wprowadzeniu rytonawiru metabolizm alprazolamu=uległ zahamowaniu. Po stosowaniu rytonawiru przez 10 dni nie obserwowano tego działania. Należy zachować ostrożność podczas pierwszych kilku dni podawania alprazolamu w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, zanim nastąpi indukcja metabolizmu alprazolamu. | ||||
| Buspiron j l r | Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub ako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia buspironu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań eczniczych i niepożądanych, gdy buspiron podawany jest jednocześnie z ytonawirem. | ||||
| Lek nasenny | |||||
| Zolpidem | 5 | 200, 4 dawki | ↑ 28% | ↑ 22% | |
| Zolpidem i rytonawir można podawać w skojarzeniu, dokładnie kontrolując, czy działanie uspokajające nie jest nadmiernie nasilone. | |||||
| Lek stosowany w leczeniu uzależnienia od nikotyny | |||||
| Bupropion | 150 150 | 100 co 12 h 600 co 12 h | ↓ 22% ↓ 66% | ↓ 21% ↓ 62% | |
| i r r r | Bupropion jest metabolizowany głównie z udziałem izoenzymu CYP2B6. Oczekuje się zmniejszenia stężenia bupropionu podczas jednoczesnego stosowania bupropionu i wielokrotnych dawek rytonawiru. Uważa się, że taki skutek wynika z ndukcji metabolizmu bupropionu. Ponieważ jednak wykazano również, że ytonawir hamuje izoenzym CYP2B6 in vitro, nie należy stosować większej dawki bupropionu niż zalecana. W przeciwieństwie do długotrwałego podawania ytonawiru, po krótkim okresie podawania małych dawek rytonawiru (200 mg dwa azy na dobę przez dwa dni), nie wystąpiły istotne interakcje z bupropionem, co wskazuje, że zmniejszanie się stężeń bupropionu może się rozpocząć kilka dni po zapoczątkowaniu podawania rytonawiru w skojarzeniu. | ||||
| Steroidy | |||||
| Wziewny, do wstrzykiwań f lub donosowy propioni~n flutykazonu, budezonid, triamcynolon t = r | U pacjentów, którzy otrzymywali rytonawir i wziewnie lub donosowo propionian lutykazonu zgłaszano występowanie ogólnego działania kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i zahamowanie czynności kory nadnerczy (w powyższym badaniu klinicznym stwierdzono zmniejszenie o 86% stężeń kortyzolu w osoczu). Podobne działanie może również wystąpić podczas stosowania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem izoenzymu CYP3A, np. budezonidu i riamcynolonu. W związku z tym, nie zaleca się jednoczesnego stosowania ytonawiru jako leku przeciwretrowirusowego lub jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne i tych glikokortykosteroidów, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka ogólnego działania |
| kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidu oraz dokładnie monitorować miejscowe i ogólne działania lub przejść na stosowanie glikokortykosteroidu, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np. beklometazon). Ponadto, w przypadku odstawienia glikokortykosteroidów konieczne może być stopniowe zmniejszanie dawki przez dłuższy okres czasu. | |
|---|---|
| Deksametazon j l r | Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub ako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia deksametazonu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań eczniczych i niepożądanych, gdy deksametazon podawany jest jednocześnie z ytonawirem. |
| Prednizolon | 20 200 co 12 h ↑ 28% ↑ 9% |
| Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy prednizolon podawany jest jednocześnie z rytonawirem. AUC metabolitu prednizolonu zwiększyło się odpowiednio o 37 i 28% po odpowiednio 4 i 14 dniach podawania rytonawiru. | |
| Terapia zastępcza hormonami tarczycy | |
| Lewotyroksyna i ( l | Po wprowadzeniu do obrotu notowano przypadki wskazujące na możliwe nterakcje między produktami zawierającymi rytonawir a lewotyroksyną. U pacjentów leczonych lewotyroksyną należy kontrolować stężenie tyreotropiny TSH), przynajmniej w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu i (lub) zakończeniu eczenia rytonawirem. |
| 1 2 | NO: nie określono. Na podstawie porównania grup równoległych. = Sulfametoksazol podawano w skojarzeniu z trimetoprimem.= |
Informowano o kardiologicznych i neurologicznych zdarzeniach niepożądanych, kiedy rytonawir podawany był w skojarzeniu z dyzopiramidem, meksyletyną lub nefazodonem. Nie można wykluczyć możliwości wystąpienia interakcji między produktami leczniczymi.
Ponieważ rytonawir w wysokim stopniu wiąże się z białkami, poza wymienionymi powyżej interakcjami, należy brać pod uwagę możliwość nasilonego działania leczniczego i toksycznego ze względu na wypieranie z miejsc wiązania z białkami podawanych w skojarzeniu produktów leczniczych.
Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne
Ważne informacje dotyczące interakcji produktów leczniczych z rytonawirem, stosowanym jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, znajdują się także w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla inhibitora proteazy, podawanego w skojarzeniu.
Inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptorów histaminowych H 2 Inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptorów histaminowych H 2 (np. omeprazol lub ranitydyna) mogą zmniejszać stężenia podawanych w skojarzeniu inhibitorów proteazy. Szczegółowe informacje dotyczące wpływu podawanych w skojarzeniu środków hamujących wydzielanie kwasu solnego w żołądku znaleźć można w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy. Badania interakcji inhibitorów proteazy, których działanie nasilano przez dodanie rytonawiru (lopinawir z rytonawirem, atazanawir) wykazały, że podawanie w skojarzeniu omeprazolu lub ranitydyny nie wpływa istotnie na skuteczność rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, mimo niewielkiej zmiany narażenia (około 618%).
Ciąża U dużej liczby kobiet w ciąży (6 100 żywych urodzeń) stosowano rytonawir; w przypadku 2 800 żywych urodzeń narażenie na rytonawir miało miejsce w pierwszym trymestrze ciąży. Dane te dotyczą przede wszystkim stosowania rytonawiru w leczeniu skojarzonym i nie w dawkach leczniczych, ale w dawkach mniejszych jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne innych leków z grupy PI. Dane te nie wykazują zwiększenia częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu do częstości stwierdzonych w populacji. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Rytonawir może być stosowany w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny.
Rytonawir wykazuje niepożądane interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Z tego względu, w czasie leczenia zaleca się stosowanie innej, skutecznej i bezpiecznej metody zapobiegania ciąży.
Karmienie piersią Ograniczone opublikowane dane wskazują, że rytonawir jest obecny w mleku ludzkim.
Nie ma informacji dotyczących wpływu rytonawiru na karmione piersią niemowlęta lub wpływu leku na wytwarzanie mleka. Ze względu na możliwość (1) przeniesienia zakażenia HIV (u niemowląt bez zakażenia HIV), (2) rozwinięcie się oporności wirusa (u niemowląt z zakażeniem HIV) oraz (3) ciężkich działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia, kobiety będące nosicielkami HIV otrzymujące rytonawir nie powinny karmić dzieci piersią.
Płodność Brak danych odnośnie wpływu rytonawiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ rytonawiru na płodność (patrz punkt 5.3).
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy są stwierdzonym działaniem niepożądanym, które należy uwzględnić prowadząc pojazd lub obsługując urządzenie mechaniczne.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne
Działania niepożądane związane ze stosowaniem rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne zależą od podawanego w skojarzeniu leku z grupy PI. Informacje o działaniach niepożądanych znajdują się w ChPL dla danego leku z grupy PI podawanego w skojarzeniu.
Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy
Działania niepożądane u dorosłych pacjentów obserwowane w badaniach klinicznych i po w prowadzeniu do obrotu
Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z lekiem u pacjentów otrzymujących tylko rytonawir lub rytonawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi były zaburzenia żołądka i jelit [w tym biegunka, nudności, wymioty, bóle brzucha (w nadbrzuszu i w podbrzuszu)], zaburzenia neurologiczne (w tym parestezje, również wokół ust) oraz zmęczenie lub osłabienie.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Zgłoszono następujące działania niepożądane o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, które mogą lub prawdopodobnie mają związek z rytonawirem. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Działania niepożądane o nieznanej częstości występowania stwierdzono po wprowadzeniu rytonawiru do obrotu.
| Działania niepożądane u dorosłych pacjentów obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu | ||
|---|---|---|
| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość występowania | Działania niepożądane |
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Często= = Niezbyt często | Zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych, trombocytopenia = Zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Często= Rzadko | Nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk twarzy= = Anafilaksja |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Często= = Niezbyt często Rzadko= | Hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, dna moczanowa, obrzęki, również obwodowe, odwodnienie (zwykle związane z objawami żołądkowojelitowymi) = Cukrzyca = Hiperglikemia= |
| Zaburzenia układu nerwowego | Bardzo często= = Często | Zaburzenia smaku, parestezje wokół ust i obwodowe, bóle głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa Bezsenność, niepokój, splątanie, zaburzenia uwagi, omdlenie, napady drgawek= |
| Zaburzenia oka= | Często= | Nieostre widzenie= |
| Zaburzenia serca= | Niezbyt często= | Zawał mięśnia sercowego= |
| Zaburzenia naczyniowe= | Często= | Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie, w tym hipotonia ortostatyczna, uczucie zimna dłoni i stóp |
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Bardzo często= | Zapalenie gardła, ból w części ustnej gardła, kaszel= |
| Zaburzenia żołądka i jelit= | Bardzo często= Często | Bóle brzucha (w nadbrzuszu i w podbrzuszu), nudności, biegunka (w tym ciężka z zaburzeniami elektrolitowymi), wymioty, niestrawność = Brak łaknienia, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego, choroba refluksowa przełyku, zapalenie trzustki |
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Często= | Zapalenie wątroby (w tym zwiększenie aktywności AspAT, AlAT, GGTP), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (w tym żółtaczka) |
| Zaburzenia skóry= i tkanki podskórnej | Bardzo często= Często Rzadko | Świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowa i plamkowogrudkowa) = Trądzik = Zespół StevensaJohnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka |
| Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej | Bardzo często= Często | Bóle stawów i pleców= = Zapalenie mięśni, rabdomioliza, bóle mięśni, miopatia =zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK)= |
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Często= Niezbyt często= | Zwiększone oddawanie moczu, zaburzenie czynności nerek (np. skąpomocz, zwiększone stężenie kreatyniny) = Ostra niewydolność nerek= |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Często= | Krwotoki miesiączkowe= = |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Bardzo często= Często= | Uczucie zmęczenia, w tym osłabienie, zaczerwienienie skóry twarzy lub innych części ciała, uczucie gorąca = Gorączka, zmniejszenie masy ciała= |
| Badania diagnostyczne= | Często= Niezbyt często | Zwiększenie aktywności amylazy, zmniejszenie stężenia wolnej i całkowitej tyroksyny Zwiększenie stężenia glukozy, zwiększenie stężenia magnezu, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej= |
Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych pięć razy przekraczające górną granicę normy, kliniczne objawy zapalenia wątroby i żółtaczka występowały u pacjentów przyjmujących rytonawir w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe zakażenia oportunistyczne. Informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba GravesaBasedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas pojawienia się tych zaburzeń jest jednak bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Zapalenie trzustki obserwowano u pacjentów otrzymujących rytonawir, w tym pacjentów, u których wystąpiła hipertriglicerydemia. W niektórych przypadkach doszło do zgonu. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV istnieje groźba podwyższenia stężenia triglicerydów i zapalenia trzustki (patrz punkt 4.4).
Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania rytonawiru u dzieci w wieku 2 lat i starszych jest podobny jak u dorosłych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Objawy Doświadczenia z ostrym przedawkowaniem rytonawiru u ludzi są ograniczone. Jeden z pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych przyjmował przez dwa dni rytonawir w dawce 1500 mg/dobę i informował o pojawieniu się parestezji, które ustąpiły po zmniejszeniu dawki. Informowano też o przypadku niewydolności nerek z towarzyszącym zwiększeniem liczby granulocytów kwasochłonnych.
U zwierząt (myszy i szczury) obserwowano takie oznaki toksyczności, jak zmniejszenie aktywności, ataksja, duszności i drżenia mięśniowe.
Postępowanie Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania rytonawiru. Postępowanie w przypadku przedawkowania rytonawiru powinno polegać na leczeniu podtrzymującym oraz monitorowaniu czynności życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ze względu na rozpuszczalność rytonawiru i możliwość jego eliminacji jelitowej proponuje się, aby postępowanie w leczeniu przedawkowania obejmowało również płukanie żołądka i podawanie węgla aktywnego. Ponieważ rytonawir jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę i w wysokim stopniu wiąże się z białkami, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła odgrywać istotną rolę w usuwaniu leku z organizmu.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE03
Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne
Nasilanie właściwości farmakokinetycznych przez rytonawir wynika z jego działania jako silnego inhibitora metabolizmu przebiegającego z udziałem izoenzymu CYP3A. Stopień nasilenia zależy od szlaku metabolicznego podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy oraz wpływu podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy na metabolizm rytonawiru. Maksymalne hamowanie metabolizmu podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy na ogół osiąga się podając rytonawir w dawce 100 mg na dobę do 200 mg dwa razy na dobę i zależy ono od podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy. Dodatkowe informacje odnośnie wpływu rytonawiru na metabolizm podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy, patrz punkt 4.5 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla danego leku z grupy PI podawanego w skojarzeniu.
Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy
Rytonawir jest peptydomimetycznym inhibitorem proteaz asparaginowych HIV1 i HIV2, aktywnym po podaniu doustnym. Hamowanie proteazy HIV przez rytonawir uniemożliwia oddziaływanie enzymu na prekursor poliproteinowy gag-pol, co prowadzi do wytwarzania cząsteczek HIV o niedojrzałej strukturze, niezdolnych do zapoczątkowania kolejnego cyklu zakażenia. Rytonawir ma wybiórcze powinowactwo do proteazy HIV i w nieznacznym tylko stopniu hamuje aktywność proteazy aspartylowej u człowieka.
Rytonawir był pierwszym inhibitorem proteazy (zarejestrowany w 1996 r.), którego skuteczność udowodniono w badaniu z klinicznymi punktami końcowymi. Ze względu jednak na właściwości rytonawiru jako inhibitora metabolizmu, jego użycie jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy jest głównym zastosowaniem rytonawiru w praktyce klinicznej (patrz punkt 4.2).
Wpływ na elektrokardiogram
Odstęp QTcF oceniano u 45 zdrowych dorosłych w randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem grup kontrolnych otrzymujących placebo i substancję czynną (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) wykonując w 3. dniu 10 pomiarów w ciągu 12 godzin. Maksymalna średnia różnica QTcF (górna granica 95% przedziału ufności) w porównaniu do placebo wynosiła 5,5 (7,6) w przypadku podawania rytonawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę. W 3. dniu narażenie na rytonawir było około 1,5 razy większe od obserwowanego w stanie stacjonarnym w przypadku podawania dawki 600 mg dwa razy na dobę. U żadnego z uczestników badania nie zaobserwowano zwiększenia QTcF ≥ 60 ms w porównaniu do wartości początkowej lub odstępu QTcF przekraczającego potencjalnie istotną z klinicznego punktu widzenia wartość progową 500 ms.
W tym samym badaniu, w 3. dniu zaobserwowano również niewielkie wydłużenie odstępu PR u osób otrzymujących rytonawir. Średnia zmiana wartości początkowych odcinka PR wynosiła od 11,0 ms do 24,0 ms w okresie 12 godzin po podaniu dawki. Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 252 ms i nie obserwowano przypadków bloku serca II° lub III° (patrz punkt 4.4).
Oporność
W badaniach in vitro i u pacjentów otrzymujących rytonawir w dawkach leczniczych wyizolowano szczepy HIV1 oporne na rytonawir.
Zmniejszenie działania przeciwretrowirusowego rytonawiru związane jest głównie z mutacjami proteazy V82A/F/T/S i I84V. Kumulacja innych mutacji w genie proteazy (w tym w pozycjach 20, 33, 36, 46, 54, 71 i 90) również może się przyczyniać do oporności na rytonawir. Na ogół, w miarę kumulowania się mutacji związanych z opornością na rytonawir, wrażliwość na wybrane inne leki z grupy PI może ulegać zmniejszeniu w wyniku oporności krzyżowej. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla innych inhibitorów proteazy lub oficjalnymi aktualizowanymi materiałami informującymi o mutacjach proteazy związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na te leki.
Kliniczne dane farmakodynamiczne
Wpływ rytonawiru (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) na biologiczne markery aktywności choroby takie, jak liczba komórek CD4 i miana wirusowego RNA, poddano ocenie w szeregu badań z udziałem pacjentów zakażonych HIV1. Najważniejsze z tych badań omówiono poniżej.
Stosowanie u dorosłych
Kontrolowane badanie zakończone w 1996 r, w którym rytonawir został zastosowany jako dodatkowy lek u pacjentów zakażonych HIV1, leczonych uprzednio dużymi dawkami analogów nukleozydów, z początkową liczbą komórek CD4 ≤ 100/μl, wykazało zmniejszenie śmiertelności i występowania objawów związanych z AIDS. Po 16 tygodniach średnia przeciętna różnica w poziomie RNA HIV w stosunku do wartości początkowej wynosiła 0,79 log 10 (maksymalne średnie zmniejszenie: 1,29 log10) w grupie otrzymującej rytonawir w porównaniu do 0,01 log w grupie kontrolnej. Najczęściej stosowanymi 10 w tym badaniu nukleozydami były zydowudyna, stawudyna, dydanozyna i zalcytabina.
W badaniu zakończonym w 1996 r., z udziałem pacjentów z mniej zaawansowaną postacią zakażenia HIV1 (200 – 500 komórek CD4/μl), nie leczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi, rytonawir w skojarzeniu z zydowudyną lub w monoterapii, zmniejszył miano wirusa w osoczu i zwiększył liczbę komórek CD4. Po 48 tygodniach średnia przeciętna różnica w poziomie RNA HIV w stosunku do wartości początkowej wynosiła 0,88 log 10 w grupie otrzymującej rytonawir w porównaniu do 0,66 log 10 w grupie otrzymującej rytonawir + zydowudynę i 0,42 log10 w grupie otrzymującej zydowudynę.
Celowość kontynuacji leczenia rytonawirem należy oceniać przez oznaczenie poziomu wiremii, ponieważ możliwe jest rozwinięcie się oporności tak, jak to opisano w punkcie 4.1.
Stosowanie u dzieci i młodzieży
W badaniu klinicznym zakończonym w 1998 r, przeprowadzonym metodą otwartej próby u dzieci zakażonych HIV w stabilnym stanie klinicznym, po 48 tygodniach leczenia zaobserwowano istotną różnicę (p = 0,03) w oznaczalnych poziomach RNA na korzyść terapii trzema lekami (rytonawir, zydowudyna i lamiwudyna).
W badaniu zakończonym w 2003 r., 50 dzieci w wieku od 4 tygodni do 2 lat, zakażonych HIV1, nie leczonych uprzednio inhibitorem proteazy i lamiwudyną, otrzymywało rytonawir w dawce 350 lub 450 mg/m2 pc. co 12 h w skojarzeniu z zydowudyną 160 mg/m2 pc. co 8 h i lamiwudyną 4 mg/kg mc. co 12 h. Analiza intent to treat wykazała, że u 72% i 36% pacjentów obserwowano zmniejszenie poziomu RNA HIV1 w osoczu wynoszące ≤ 400 kopii/ml, odpowiednio w 16. i 104. tygodniu. Odpowiedź była podobna w obu schematach dawkowania i u pacjentów w różnym wieku.
W badaniu zakończonym w 2000 r., 76 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat zakażonych HIV1, nie leczonych uprzednio ani inhibitorem proteazy ani lamiwudyną i (lub) stawudyną, otrzymywało rytonawir w dawce 350 lub 450 mg/m2 pc. co 12 h w skojarzeniu z lamiwudyną i stawudyną. Analiza intent to treat wykazała, że w 48. tygodniu u 50% i 57% pacjentów w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 350 i 450 mg/m2 pc. obserwowano zmniejszenie poziomu RNA HIV1 w osoczu do ≤ 400 kopii/ml.
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Nie istnieje produkt rytonawiru do stosowania parenteralnego i dlatego nie ustalono stopnia wchłaniania i absolutnej biodostępności. Właściwości farmakokinetyczne rytonawiru podczas podawania dawek wielokrotnych badano po spożyciu posiłku u dorosłych ochotników zakażonych HIV. Po podaniu wielokrotnym kumulacja rytonawiru była nieco mniejsza niż to przewidywano na podstawie badań pojedynczej dawki ze względu na związane z czasem i dawką zwiększenie pozornego klirensu (Cl/F). Minimalne stężenia rytonawiru zmniejszają się z czasem, być może z powodu indukcji enzymu, ale wydają się ulegać stabilizacji pod koniec okresu dwóch tygodni. Czas konieczny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T max) pozostawał stały i wynosił około 4 godziny podczas zwiększania dawki. Klirens nerkowy wynosił średnio poniżej 0,1 l/h i był stosunkowo stały w całym zakresie dawkowania.
Parametry farmakokinetyczne zaobserwowane podczas różnych schematów dawkowania rytonawiru stosowanego w monoterapii przedstawiono w tabeli poniżej. Stężenie rytonawiru w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 100 mg w postaci tabletki było podobne jak po podaniu pojedynczej dawki 100 mg w postaci kapsułki elastycznej po jedzeniu.
Schemat dawkowania rytonawiru
| 100 mg raz na dobę | 100 mg dwa razy na dobę1 | 200 mg raz na dobę= | 200 mg dwa razy na dobę= | 600 mg dwa razy na dobę= | |
|---|---|---|---|---|---|
| Cmax=(µg/ml)= | 0,84 ±=0,39= | 0,89= | 3,4 ±=1,P= | 4,5 ±=1,P= | 11,2 ±=3,6= |
| Cmin=(µg/ml)= | 0,08 ±=0,04= | 0,22= | 0,16 ±=0,10= | 0,6 ±=0,2= | 3,7 ±=2,6= |
| AUC12 lub 24 (µg·h/ml)= | 6,6 ±=2,4= | 6,2= | 20,0 ±=5,6= | 21,92 ±=6,48= | 77,5 ±=31,5= |
| t½=(h)= | ~5= | ~5= | ~Q= | ~8= | ~3 do 5= |
| Cl/F (L/h)= | 17,2 ±=6,6= | 16,1= | 10,8 ±=3,1= | 10,0 ±=3,2= | 8,8 ±=3,2= |
1 Wartości wyrażone jako średnie geometryczne. Uwaga: we wszystkich wymienionych schematach
rytonawir podawano po posiłku.
Wpływ pokarmu na wchłanianie dawki doustnej Pokarm w niewielkim stopniu zmniejsza biodostępność rytonawiru w postaci tabletek. Podanie pojedynczej dawki 100 mg tabletki rytonawiru z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu (857 kcal, 31% kalorii pochodziło z tłuszczu) lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (907 kcal, 52% kalorii pochodziło z tłuszczu) wiązało się ze średnim zmniejszeniem AUC i C rytonawiru o 2023%. max
Dystrybucja Objętość dystrybucji (VB/F) rytonawiru wynosi w przybliżeniu 2040 l po pojedynczej dawce 600 mg. Rytonawir wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 9899% i wartość ta nie zmienia się w zakresie stężeń 1,0100 µg/ml. Rytonawir wiąże się zarówno z ludzką kwaśną alfa1glikoproteiną, jak i albuminą ludzkiej surowicy z porównywalnym powinowactwem.
Rozmieszczenie w tkankach rytonawiru znakowanego 14C badano u szczurów, oznaczając najwyższe stężenia rytonawiru w wątrobie, nadnerczach, trzustce, nerkach i tarczycy. Wynoszący około 1 stosunek stężenia rytonawiru w tkance do stężenia w osoczu, oznaczony w węzłach chłonnych szczura wskazuje, że rytonawir przenika do tkanek układu chłonnego. Rytonawir przenika w minimalnym stopniu do mózgu.
Metabolizm Stwierdzono, że rytonawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie przez układ cytochromu P450, przede wszystkim przez izoenzym CYP3A, a w mniejszym stopniu przez CYP2D6. Badania na zwierzętach oraz doświadczenia in vitro z użyciem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że rytonawir jest głównie metabolizowany przez utlenianie. U ludzi zidentyfikowano cztery metabolity rytonawiru. Głównym metabolitem powstającym w wyniku utleniania jest izopropylotiazol (M2). Wykazuje on działanie przeciwwirusowe podobne do związku macierzystego. Jednakże, AUC metabolitu M2 wynosiło w przybliżeniu 3% AUC związku macierzystego.
Wykazano znaczny wpływ rytonawiru w małych dawkach na właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy (oraz innych produktów leczniczych metabolizowanych z udziałem CYP3A4), podczas gdy inne inhibitory proteazy mogą wpływać na właściwości farmakokinetyczne rytonawiru (patrz punkt 4.5).
Eliminacja Badania z użyciem znakowanego rytonawiru u ludzi wykazały, że wydalanie rytonawiru odbywa się głównie przez układ wątrobowożółciowy; około 86% radioaktywności wykryto w kale, z czego część prawdopodobnie pochodzi z niewchłoniętego leku. W badaniach tych nie wykazano, aby główną drogą eliminacji rytonawiru było wydalanie przez nerki. Jest to zgodne z obserwacjami z badań na zwierzętach.
Szczególne grupy pacjentów
Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w AUC lub C max między mężczyznami i kobietami. Nie było statystycznie istotnego związku między parametrami farmakokinetycznymi, a masą ciała lub beztłuszczową masą ciała. Narażenie organizmu na rytonawir u pacjentów w wieku 5070 lat, gdy podawano im dawkę 100 mg w skojarzeniu z lopinawirem lub większe dawki bez jednoczesnego podawania innych inhibitorów proteazy, jest podobne do obserwowanego u młodszych dorosłych pacjentów.
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Po podaniu dawki wielokrotnej zdrowym ochotnikom (500 mg dwa razy na dobę) i osobom z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień A i B wg klasyfikacji ChildPugh, 400 mg dwa razy na dobę) całkowite pole powierzchni pod krzywą po normalizacji dawki nie różniło się istotnie między obiema grupami.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie badano parametrów farmakokinetycznych rytonawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Klirens nerkowy rytonawiru jest jednak nieistotny i dlatego nie należy przewidywać zmniejszenia całkowitego klirensu u pacjentów z niewydolnością nerek.
Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne rytonawiru w stanie stacjonarnym oceniano u dzieci w wieku powyżej 2 lat, zakażonych HIV, otrzymujących dawki od 250 mg/m2 pc. 2 razy na dobę do 400 mg/m2 pc. 2 razy na dobę. Stężenia rytonawiru oznaczane po podaniu dzieciom dawek 350 do 400 mg/m2 pc. dwa razy na dobę były porównywalne ze stężeniami uzyskiwanymi u dorosłych, którym podawano 600 mg (około 330 mg/m2 pc.) dwa razy na dobę. W grupach otrzymujących różne dawki, klirens rytonawiru po podaniu doustnym (Cl/F/m2) był około 1,5 do 1,7 razy szybszy u dzieci w wieku powyżej 2 lat niż u dorosłych.
Parametry farmakokinetyczne rytonawiru w stanie stacjonarnym oceniano u zakażonych HIV dzieci w wieku poniżej 2 lat otrzymujących dawki wynoszące od 350 do 450 mg/m2 pc. dwa razy na dobę. Stężenia rytonawiru w tym badaniu były wysoce zmienne i nieco niższe niż oznaczone u dorosłych otrzymujących 600 mg (około 330 mg/m2 pc. dwa razy na dobę). W grupach otrzymujących różne dawki, klirens rytonawiru po podaniu doustnym (Cl/F/m2) zmniejszał się z wiekiem – mediana wynosiła 9,0 l/h/m2 u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy, 7,8 l/h/m2 u dzieci w wieku od 3 do 6 miesięcy oraz 4,4 l/h/m2 u dzieci w wieku od 6 do 24 miesięcy.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksyczności dawek wielokrotnych rytonawiru prowadzone na zwierzętach, określiły jako główne narządy docelowe wątrobę, siatkówkę, tarczycę i nerki. Zmiany wątrobowe obejmowały komórki wątrobowe, drogi żółciowe i układ fagocytarny i występowało jednocześnie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Przerost nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE) i zwyrodnienie siatkówki stwierdzono u gryzoni, ale nie znaleziono tych zmian u psów. Wyniki badań ultrastrukturalnych sugerują, że zmiany w siatkówce mogą być wtórne do fosfolipidozy.
Jednakże badania kliniczne nie dostarczyły dowodów na występowanie wywołanych przez rytonawir zmian narządu wzroku u ludzi. Wszystkie zmiany w tarczycy ustępowały po zaprzestaniu podawania rytonawiru. Badania kliniczne u ludzi nie ujawniły klinicznie istotnych zmian w badaniach czynności tarczycy. U szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach takie, jak zwyrodnienie kanalików nerkowych, przewlekłe zapalenie i białkomocz co, jak się sądzi, można przypisać samoistnej chorobie swoistej dla gatunku. Ponadto, w badaniach klinicznych, nie zaobserwowano istotnych klinicznie nieprawidłowości ze strony nerek.
Stwierdzony u szczurów toksyczny wpływ na rozwój potomstwa (obumieranie zarodków, zmniejszenie masy ciała płodów i opóźnienia w kostnieniu oraz zmiany trzewne, w tym opóźnione zstąpienie jąder) występował głównie wtedy, gdy podawano dawki toksyczne dla matek. Toksyczny wpływ na rozwój potomstwa u królików (obumieranie zarodków, zmniejszenie wielkości miotu i zmniejszenie masy ciała płodów) występował wówczas, gdy podawano dawki toksyczne dla matek.
Nie stwierdzono działania mutagennego rytonawiru, ani uszkadzającego chromosomy w szeregu testów in vitro i in vivo takich, jak test mutacji powrotnych Amesa na S. typhimurium i E. coli, test na komórkach mysiego chłoniaka, test mikrojądrowy w komórkach u myszy oraz testy aberracji chromosomalnych na limfocytach ludzkich.
Badania nad odległym działaniem rakotwórczym rytonawiru prowadzone na myszach i szczurach ujawniły działanie rakotwórcze swoiste dla tych gatunków, uważane jednak za nieistotne dla ludzi.
6.1 Substancje pomocnicze
Rdzeń tabletki: Kopowidon (K 2530) Sorbitanu laurynian Wapnia wodorofosforan Wapnia wodorofosforan dwuwodny Celuloza, proszek Skrobia kukurydziana Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana (Typ50 i Typ90) Celuloza mikrokrystaliczna (PH102) Sodu stearylofumaran
Otoczka tabletki: Hypromeloza 2910 (6cp) Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Makrogol 6000 Makrogol 400 Polisorbat 80
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
2 lata. Po pierwszym otwarciu pojemnika z HDPE: 90 dni.
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Produkt leczniczy Ritonavir Aurovitas, tabletki powlekane jest dostępny w przezroczystych blistrach z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku i białym, nieprzezroczystym, okrągłym pojemniku z HDPE z białym, nieprzezroczystym, polipropylenowym, żebrowanym zamknięciem z wacikiem z indukcyjną warstwą uszczelniającą, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 30 tabletek powlekanych.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Ten produkt leczniczy budzi obawy dotyczące środowiska. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o. ul. Sokratesa 13D lokal 27 01909 Warszawa
8. Numer pozwolenia
Pozwolenie nr: 26906
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20220208
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
20240229