Samsca

Samsca 7,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 7,5 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 51 mg laktozy (w postaci jednowodnej)

Samsca 15 mg tabletki Każda tabletka zawiera 15 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 35 mg laktozy (w postaci jednowodnej)

Samsca 30 mg tabletki Każda tabletka zawiera 30 mg tolwaptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 70 mg laktozy (w postaci jednowodnej)

Pełny wykaz substancji pomocniczych - punkt 6.1.

Tabletka

Samsca 7,5 mg tabletki Niebieskie, prostokątne, lekko wypukłe tabletki o wymiarach 7,7 × 4,35 × 2,5 mm, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „7.5” po jednej stronie.

Samsca 15 mg tabletki Niebieskie, trójkątne, lekko wypukłe tabletki o wymiarach 6.58 × 6.2 × 2.7 mm, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „15” po jednej stronie.

Samsca 30 mg tabletki Niebieskie, okrągłe, lekko wypukłe tabletki o wymiarach Ø8 × 3.0 mm, z wytłoczonym napisem „OTSUKA” i „30” po jednej stronie.

Produkt leczniczy Samsca jest przeznaczony do stosowania u dorosłych w leczeniu hiponatremii wtórnej do zespołu niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH).

W związku z koniecznością ścisłej obserwacji stężenia sodu w surowicy i objętości wewnątrznaczyniowej podczas dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4) leczenie lekiem Samsca musi być rozpoczynane w szpitalu.

Dawkowanie

Leczenie tolwaptanem trzeba rozpocząć od dawki 15 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 60 mg raz na dobę, jeśli jest tolerowana, w celu osiągnięcia pożądanego stężenia sodu w surowicy.

U pacjentów z ryzykiem zbyt szybkiego skorygowania sodu, np. pacjentów z chorobami onkologicznymi, bardzo niskim stężeniem sodu w pomiarze początkowym, przyjmujących leki moczopędne lub przyjmujących suplementy sodu, należy rozważyć stosowanie dawki 7,5 mg (patrz punkt 4.4).

Podczas dobierania indywidualnej dawki u pacjentów konieczna jest obserwacja stężenia sodu w surowicy i stanu objętości wewnątrznaczyniowej (patrz punkt 4.4). W razie niedostatecznej poprawy stężenia sodu w surowicy trzeba rozważyć inne opcje leczenia: zamiast tolwaptanem lub dodatkowo oprócz tolwaptanu. Stosowanie tolwaptanu w skojarzeniu z innymi metodami leczenia może zwiększyć ryzyko zbyt gwałtownego skorygowania stężenia sodu w surowicy (patrz punkty 4.4 i 4.5). U pacjentów z odpowiednim zwiększeniem stężenia sodu w surowicy przebieg choroby zasadniczej i stężenie sodu w surowicy muszą być regularnie obserwowane, aby ocenić konieczność dalszego leczenia towalpanem. W warunkach hiponatremii czas trwania leczenia jest określany przez chorobę zasadniczą i jej leczenie. Oczekuje się, że leczenie tolwaptanem będzie trwać do czasu ustąpienia objawów lub do czasu, gdy hiponatremia przestanie być problemem klinicznym. Produktu Samsca nie wolno przyjmować z sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Tolwaptan jest przeciwwskazany u pacjentów z bezmoczem (patrz punkt 4.3). Nie badano stosowania tolwaptanu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u tej populacji pacjentów. Na podstawie dostępnych danych u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Zaburzenia czynności wątroby Brak dostępnych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką postacią zaburzeń czynności wątroby (grupa C w skali Child Pugha). U takich pacjentów konieczne jest ostrożne kierowanie dawkowaniem i monitorowanie stanu elektrolitów oraz stanu objętości wewnątrznaczyniowej (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki (grupa A lub B w skali Child Pugha).

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tolwaptanu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Produkt Samsca nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Zalecane podawanie rano, bez względu na spożycie posiłku. Tabletki muszą być połyknięte bez żucia i popite szklanką wody.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na benzoazepinę lub pochodne benzoazepiny (patrz punkt 4.4)
• Anuria
• Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej
• Hiponatremia hipowolemiczna
• Hipernatremia
• Pacjenci, którzy nie mogą odczuwać pragnienia
• Ciąża (patrz punkt 4.6)
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

Pilna potrzeba ostrego zwiększenia stężenia sodu w surowicy

Tolwaptanu nie badano w warunkach pilnej potrzeby ostrego zwiększenia stężenia sodu w surowicy. W przypadku takich pacjentów trzeba rozważyć alternatywne leczenie.

Dostęp do wody

Tolwaptan może powodować działania niepożądane związane z utratą wody, takie jak pragnienie, suchość w jamie ustnej i odwodnienie (patrz punkt 4.8). W związku z tym pacjenci muszą mieć dostęp do wody i pić dostateczne jej ilości. Jeśli pacjenci z ograniczeniem płynów są leczeni tolwaptanem, trzeba zachować szczególną ostrożność, aby zapewnić, że nie doszło u nich do nadmiernego odwodnienia.

Odwodnienie

U pacjentów przyjmujących tolwaptan konieczne jest kontrolowanie objętości płynów w ustroju, ponieważ leczenie tolwaptanem może prowadzić do silnego odwodnienia, które stanowi czynnik ryzyka zaburzeń czynności nerek. W razie stwierdzenia odwodnienia należy podjąć odpowiednie działanie, które może obejmować konieczność przerwania lub ograniczenia dawki tolwaptanu i zwiększenie podaży płynów.

Utrudnienie odpływu moczu

Należy zapewnić odpływ moczu. U pacjentów z częściowym utrudnieniem odpływu moczu, na przykład z przerostem gruczołu krokowego lub zaburzeniami mikcji, istnieje większe ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu.

Równowaga wodno-elektrolitowa

U wszystkich pacjentów, a zwłaszcza u chorych z niewydolnością nerek i wątroby, konieczna jest obserwacja stanu równowagi wodno-elektrolitowej. Podawanie tolwaptanu może spowodować zbyt gwałtowne zwiększenie stężenia sodu w surowicy (≥12 mmol/l na dobę – patrz niżej); z tego względu u wszystkich pacjentów konieczne jest wdrożenie monitorowania stężenia sodu w surowicy nie później niż 4 do 6 godzin po rozpoczęciu leczenia. Przez pierwsze 1-2 dni i do czasu ustabilizowania się dawki tolwaptanu trzeba badać stężenie sodu w surowicy i objętość wewnątrznaczyniową przynajmniej co 6 godzin.

Zbyt gwałtowne korygowanie stężenia sodu w surowicy

U pacjentów z bardzo niskim wyjściowym stężeniem sodu w surowicy może występować większe ryzyko zbyt gwałtownej jego korekty. Zbyt gwałtowna korekta hiponatremii (przyrost ≥12 mmol/l/dobę) może spowodować demielinizację osmotyczną, prowadzącą do dyzartrii, mutyzmu, dysfagii, letargu, zmian afektywnych, niedowładu spastycznego czterokończynowego, napadów drgawkowych, śpiączki lub zgonu. Dlatego po rozpoczęciu leczenia pacjenci muszą pozostawać pod ścisłą obserwacją w zakresie stężenia sodu w surowicy i objętości wewnątrznaczyniowej (patrz powyżej). Aby zminimalizować ryzyko zbyt gwałtownej korekty hiponatremii, wzrost stężenia nie powinien przekraczać 10 do 12 mmol/l/dobę i 18 mmol/l/48 godzin. Z tego względu we wczesnej fazie leczenia obowiązują bardziej ostrożnie ustalane wartości graniczne. Jeśli zmiana stężenia sodu przekroczy odpowiednio 6 mmol/l w pierwszych 6 godzinach po podaniu lub 8 mmol/l podczas pierwszych od 6 do 12 godzin, należy rozważyć możliwość wystąpienia zbyt gwałtownej korekty stężenia sodu w surowicy. U pacjentów tych należy częściej mierzyć stężenie sodu w surowicy; zaleca się również podanie płynu hipotonicznego. Jeśli stężenie sodu w surowicy zwiększy się do poziomu ≥12 mmol/l w ciągu doby lub ≥18 mmol/l w ciągu 48 godzin, leczenie tolwaptanem należy przerwać lub całkowicie odstawić, a następnie podać płyn hipotoniczny.

U pacjentów, u których występuje większe ryzyko zespołów demielinizacyjnych, na przykład u chorych z hipoksją, alkoholizmem lub niedożywieniem, właściwe może być wolniejsze tempo korygowania stężenia sodu niż u pacjentów bez czynników ryzyka; w pierwszej grupie chorych leczenie należy prowadzić bardzo ostrożnie.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Samsca są inaczej leczeni w związku z hiponatremią lub otrzymują inne produkty lecznicze zwiększające stężenie sodu w surowicy (patrz punkt 4.5). Pacjenci ci mogą być narażeni na większe ryzyko wystąpienia szybkiej korekty stężenia sodu w surowicy w ciągu pierwszych 1-2 dni leczenia ze względu na potencjalne działanie addytywne. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego Samsca z innymi produktami stosowanymi w leczeniu hiponatremii lub produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy w początkowej fazie leczenia ani u pacjentów z bardzo niskim wyjściowym stężeniem sodu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Cukrzyca

U pacjentów z cukrzycą z podwyższonym stężeniem glukozy (np. ponad 300 mg/dl) może wystąpić pseudohiponatremia. Taki stan należy wykluczyć przed leczeniem tolwaptanem i w jego trakcie. Tolwaptan może powodować hiperglikemię (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia tolwaptanem pacjentów z cukrzycą. W szczególności dotyczy to pacjentów z nieodpowiednio kontrolowaną cukrzycą typu 2.

Idiosynkratyczna hepatotoksyczność

W badaniach klinicznych, których przedmiotem było inne wskazanie (wielotorbielowatość nerek dziedziczona autosomalnie dominująco, ADPKD) do długotrwałego stosowania tolwaptanu w dawkach wyższych niż dawki dla zatwierdzonego wskazania, obserwowano uszkodzenia wątroby wywołane przez tolwaptan (patrz punkt 4.8).

Po wprowadzeniu do obrotu tolwaptanu w leczeniu ADPKD zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagającej przeszczepienia wątroby (patrz punkt 4.8).

W tych badaniach klinicznych u 3 pacjentów leczonych tolwaptanem stwierdzono klinicznie istotne zwiększenie (powyżej 3-krotności GGN) aktywności aminotransferazy alaniniowej (AlAT) w surowicy, jak również klinicznie istotne stężenia całkowitej bilirubiny w surowicy (powyżej 2 krotności górnej granicy normy). Ponadto zaobserwowano częstsze występowanie znaczącego zwiększenia aktywności AlAT u pacjentów leczonych tolwaptanem [4,4 % (42/958)] niż u osób otrzymujących placebo [1,0 % (5/484)]. U 3,1 % (30/958) pacjentów leczonych tolwaptanem i 0,8 % (4/484) pacjentów otrzymujących placebo zaobserwowano zwiększenie aktywności (> 3 × GGN) aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy. Większość zaburzeń aktywności enzymów wątrobowych miało miejsce w pierwszych 18 miesiącach leczenia. Po odstawieniu tolwaptanu aktywność enzymów stopniowo się poprawiała. Obserwacje te sugerują, że tolwaptan może wywoływać nieodwracalne i potencjalnie śmiertelne uszkodzenia wątroby.

W prowadzonym po dopuszczeniu do obrotu badaniu bezpieczeństwa tolwaptanu w hiponatremii wtórnej do SIADH stwierdzono kilka przypadków zaburzeń czynności wątroby i zwiększenia aktywności transaminaz. (patrz punkt 4.8).

Trzeba niezwłocznie wykonać badania czynnościowe wątroby u pacjentów przyjmujących tolwaptan, którzy zgłaszają objawy mogące wskazywać na uszkodzenie wątroby, w tym zmęczenie, jadłowstręt, dyskomfort w górnej prawej części brzucha, ciemny mocz lub żółtaczkę. W razie podejrzenia uszkodzenia wątroby trzeba natychmiast odstawić tolwaptan, wdrożyć odpowiednie leczenie i przeprowadzić badania diagnostyczne w celu ustalenia prawdopodobnej przyczyny. Nie wolno wznawiać leczenia tolwaptanem, dopóki nie zostanie jednoznacznie ustalone, że przyczyna zaobserwowanego uszkodzenia wątroby nie jest związana z leczeniem tolwaptanem.

Reakcja anafilaktyczna

W okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano wystąpienie reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego i uogólnionej wysypki) po podaniu tolwaptanu. W trakcie leczenia pacjenci powinni pozostawać pod ścisła obserwacją. Pacjentom, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na benzoazepiny lub pochodne benzoazepiny (np. benazepryl, koniwaptan, mesylan fenoldopamu lub mirtazapinę), może zagrażać ryzyko reakcji nadwrażliwości na tolwaptan (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).

W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać podawanie tolwaptanu i wdrożyć odpowiednie leczenie. Ponieważ nadwrażliwość stanowi przeciwwskazanie (patrz punkt 4.3) nie wolno nigdy wznawiać leczenia po wystąpieniu reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej.

Laktoza

Produkt Samsca zawiera laktozę jako substancję pomocniczą. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Samsca z innymi produktami stosowanymi w leczeniu hiponatremii lub produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy

Brak doświadczenia z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Samsca i innych produktów stosowanych w leczeniu hiponatremii, takich jak hipertoniczny roztwór chlorku sodu, doustne preparaty zawierające sód i produkty lecznicze, które zwiększają stężenie sodu w surowicy. Produkty lecznicze o dużej zawartości sodu, takie jak musujące produkty przeciwbólowe i niektóre produkty zawierające sód stosowane w leczeniu niestrawności, mogą również zwiększać stężenie sodu w surowicy. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Samsca z innymi produktami stosowanymi w leczeniu hiponatremii lub produktami leczniczymi zwiększającymi stężenie sodu w surowicy może zwiększać ryzyko gwałtownej korekcji stężenia sodu w surowicy (patrz punkt 4.4) i w związku z tym nie jest zalecane w początkowej fazie leczenia ani u pacjentów z bardzo małym wyjściowym stężeniem sodu w surowicy, gdzie gwałtowne skorygowanie stężenia może wiązać się z ryzykiem demielinizacji osmotycznej (patrz punkt 4.4).

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę tolwaptanu

Inhibitory CYP3A4

Po podaniu silnych inhibitorów CYP3A4 stężenie tolwaptanu w osoczu wzrastało nawet do 5,4 krotności powierzchni pola pod krzywą stężenia leku zależnego od czasu (AUC). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, antybiotyki makrolidowe, diltiazem) z tolwaptanem. Jednoczesne podawanie soku grejpfrutowego i tolwaptanu spowodowało 1,8-krotne zwiększenie ekspozycji na tolwaptan. Pacjenci stosujący tolwaptan nie mogą spożywać soku grejpfrutowego.

Induktory CYP3A4

Stężenie tolwaptanu w osoczu zostało obniżone maksymalnie o 87 % (AUC) po podaniu induktorów CYP3A4. Konieczne jest zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 (np. rifampicyna, barbiturany i ziele dziurawca) z tolwaptanem.

Wpływ tolwaptanu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Substraty CYP3A4

U zdrowych osób tolwaptan, substrat CYP3A4, nie wywierał żadnego wpływu na stężenie w osoczu innych substratów CYP3A4 (np. warfaryny lub amiodaronu). Tolwaptan zwiększał stężenie lowastatyny w osoczu od 1,3-krotnie do 1,5-rotnie. Nawet jeśli taki wzrost nie ma klinicznego znaczenia, to jednak wskazuje, że tolwaptan może potencjalnie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4.

Substraty transporterów

Substraty glikoproteiny P Badania in vitro wskazują, że tolwaptan jest substratem i konkurencyjnym inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym były zwiększone (1,3-krotne zwiększenie maksymalnego obserwowanego stężenia w osoczu [C ] i 1,2-krotne zwiększenie powierzchni pola max pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu [AUC τ]) po jednoczesnym podawaniu z wielokrotnymi dawkami 60 mg tolwaptanu raz na dobę. W związku z tym pacjenci otrzymujący digoksynę lub inne substraty P-gp o wąskim zakresie terapeutycznym (np. eteksylan dabigatranu), jeśli stosują tolwaptan, muszą być leczeni z ostrożnością i oceniani pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych.

BCRP i OCT1 Jednoczesne podawanie tolwaptanu (90 mg) z rozuwastatyną (5 mg), substratem BCRP, zwiększało wartości Cmax i AUCt rozuwastatyny odpowiednio o 54% i 69%. Jeśli substraty BCRP (np. sulfasalazyna) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych. Jeśli substraty OCT1 (np. metformina) są podawane jednocześnie z tolwaptanem, pacjentów należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych produktów leczniczych.

Leki moczopędne

Chociaż nie wydaje się, aby istniał efekt synergistyczny lub addytywny przy jednoczesnym stosowaniu tolwaptanu z diuretykami pętlowymi i tiazydowymi, każda z tych klas leków może prowadzić do silnego odwodnienia, które stanowi czynnik ryzyka zaburzeń czynności nerek. W razie stwierdzenia odwodnienia lub zaburzeń czynności nerek należy podjąć odpowiednie działania, które mogą obejmować konieczność przerwania stosowania tolwaptanu i (lub) leków moczopędnych lub ograniczenia ich dawek, zwiększenie podaży płynów oraz ocenę innych potencjalnych przyczyn zaburzeń czynności nerek lub odwodnienia i zajęcie się nimi.

Jednoczesne podawanie z analogami wazopresyny

Oprócz działania na nerki powodującego utratę wody tolwaptan może blokować naczyniowe receptory V2 wazopresyny uczestniczące w uwalnianiu czynników krzepnięcia (np. czynnik von Willebranda) z komórek nabłonka. Dlatego działanie analogów wazopresyny, takich jak desmopresyna, może być osłabione u pacjentów stosujących je w celu zapobiegania lub ograniczania krwawienia i jednocześnie przyjmujących tolwaptan.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tolwaptanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Samsca jest przeciwwskazny do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia tolwaptanem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tolwaptan przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie tolwaptanu do mleka (szczegóły - patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Samsca jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Badania na zwierzętach wykazały wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Produkt Samsca nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych należy brać pod uwagę ryzyko sporadycznych zawrotów głowy, astenii lub omdlenia.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil działań niepożądanych tolwaptanu u pacjentów z SIADH oparto na bazie danych badań klinicznych z udziałem 3 294 pacjentów leczonych tolwaptanem. Jest on spójny z farmakologią substancji czynnej. Do przewidywanych ze względu na farmakodynamikę i najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należy pragnienie, suchość w jamie ustnej i częstomocz, występujące odpowiednio u około 18 %, 9 % i 6 % pacjentów.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do ≥1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Nie można określić częstości działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu do obrotu, ponieważ pochodzą one ze spontanicznych zgłoszeń. Z tego względu częstość takich działań niepożądanych określono jako „nieznana”.

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego				wstrząs anafilaktyczny, uogólniona wysypka
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		polidypsja, odwodnienie, hiperkaliemia, hiperglikemia, hipoglikemia1, hipernatremia1, hiperurykemia1, zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego		omdleniaNI ból głowy1, zawroty głowy1	zaburzenia smaku
Zaburzenia naczyniowe		niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności	zaparcia, biegunka1, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wybroczyny, świąd	wysypka ze świądem1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		częstomocz, wielomocz	upośledzenie czynności nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	pragnienie	astenia, gorączka, złe samopoczucie1
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				choroby wątrobyOI ostra niewydolność wątroby3
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Badania diagnostyczne		obecność krwi w moczu1, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (patrz punkt 4.4)1, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (patrz punkt 4.4)1, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	zwiększenie stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.4)1	podwyższenie aktywności transaminaz2
Procedury medyczne i chirurgiczne	szybkie skorygowanie hiponatremii, niekiedy prowadzące do objawów neurologicznych

1 obserwowane w badaniach klinicznych badających inne wskazania 2 na podstawie badania bezpieczeństwa stosowania w hiponatremii wtórnej do SIADH po dopuszczeniu do obrotu 3 przypadek obserwowany po wprowadzeniu do obrotu tolwaptanu stosowanego w leczeniu autosomalnej dominującej wielotorbielowatości nerek, ADPKD. Konieczne było przeszczepienie wątroby.

Opis wybranych działań niepożądanych

Szybkie skorygowanie hiponatremii W prowadzonych po dopuszczeniu do obrotu badaniach bezpieczeństwa tolwaptanu w hiponatremii wtórnej do SIADH, z udziałem dużego odsetka pacjentów z guzami (szczególnie z drobnokomórkowym rakiem płuc), pacjentów z niskim stężeniem sodu w pomiarze początkowym oraz pacjentów przyjmujących jednocześnie leki moczopędne i (lub) roztwór chlorku sodu, częstość występowania szybkiego skorygowania hiponatremii była większa niż obserwowana w badaniach klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Pojedyncze dawki do 480 mg i wielokrotne dawki do 300 mg na dobę przez 5 dni były dobrze tolerowane podczas badań klinicznych z udziałem zdrowych ochotników. Nie ma swoistej odtrutki na zatrucie tolwaptanem. Można przewidywać, że objawami ostrego przedawkowania będą przedmiotowe i podmiotowe objawy nasilonego działania farmakologicznego, tj.: zwiększenie stężenia sodu w surowicy, wielomocz, pragnienie i odwodnienia/hipowolemia (obfita i długotrwała akwareza).

U pacjentów z podejrzeniem przedawkowania tolwaptanu zaleca się ocenę parametrów czynności życiowych, stężenia elektrolitów, EKG oraz stanu nawodnienia. Do czasu ustąpienia wydalania wolnej wody z moczem konieczne jest kontynuowanie odpowiedniego uzupełniania płynów i/lub elektrolitów. Dializa może być nieskuteczna w eliminacji tolwaptanu z organizmu z uwagi na duże powinowactwo do wiązania z białkami osocza u człowieka (>98 %).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki moczopędne, antagonisty wazopresyny, kod ATC: C03XA01

Mechanizm działania

Tolwaptan jest selektywnym antagonistą receptora V2 wazopresyny, który swoiście blokuje wiązanie wazopresyny argininowej (AVP) z receptorami V2 w dystalnym odcinku nefronu. Powinowactwo tolwaptanu do receptorów V2 u człowieka jest 1,8-krotnie większe niż naturalnej AVP.

U zdrowych dorosłych osób podanie doustne dawek od 7,5 mg do 120 mg tolwaptanu powodowało istotne zwiększenie ilości wydalanego moczu w ciągu 2 godzin od podania. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej od 7,5 mg do 60 mg w ciągu 24 godzin następowało proporcjonalne do dawki zwiększenie objętości moczu z dobową objętością wynoszącą od 3 do 9 l. Dla wszystkich dawek objętości wydalanego moczu powracały po 24 godzinach do poziomu wyjściowego. W przypadku podania pojedynczych dawek od 60 do 480 mg średnia objętość wydalanego moczu wynosiła około 7 litrów w czasie od 0 do 12 godzin, niezależnie od podanej dawki. Znacznie większe dawki tolwaptanu powodują bardziej zrównoważone odpowiedzi u pacjentów, nie wpływając na wielkość wydalania, ponieważ stężenia czynnego tolwaptanu są obecne przez dłuższy czas.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Hiponatremia Podczas 2 zasadniczych badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, łącznie 424 pacjentów z normowolemiczną lub hiperwolemiczną hiponatremią (stężenie sodu w surowicy < 135 mEq/l) w związku z różnymi chorobami zasadniczymi (niewydolność serca, marskość wątroby, SIADH i inne) leczono przez 30 dni tolwaptanem (n = 216) lub placebo (n = 208), stosując jako dawkę początkową 15 mg/dobę. Zależnie od odpowiedzi dawkę można było zwiększyć do 30 mg/dobę lub 60 mg/dobę, stosując 3-dniowy schemat dobierania dawki. Średnie stężenie sodu w surowicy podczas włączania do badania wynosiło 129 mEq/l (zakres od 114 mEq/l do 136 mEq/l).

Pierwszorzędowym punktem końcowym tych badań była średnia wartość dzienna AUC zmiany w zakresie stężenia sodu w surowicy od pomiaru początkowego do 4. dnia i od pomiaru początkowego do 30. dnia. Tolwaptan wykazywał lepsze działanie niż placebo (p < 0,0001) w obu okresach w obu badaniach. Takie działanie obserwowano u wszystkich pacjentów, w podgrupie z ciężkimi przypadkami (stężenie sodu w surowicy: < 130 mEq/l) i łagodnymi przypadkami (stężenie sodu w surowicy: od 130 mEq/l do < 135 mEq/l) i we wszystkich grupach chorób (np. niewydolność serca, marskość wątroby, SIADH/inne). Po 7 dniach po przerwaniu leczenia wartości stężenia sodu zmniejszyły się do stężenia obserwowanego u pacjentów otrzymujących placebo.

Połączona analiza danych z obu badań po trzech dniach leczenia wykazała, że 5-krotnie więcej pacjentów leczonych towalpanem niż pacjentów otrzymujących placebo osiągnęło normalizację stężenia sodu w surowicy (49 % w porównaniu do 11 %). Takie działanie było obserwowane również w dniu 30., kiedy u większej liczby pacjentów leczonych towalpanem niż otrzymujących placebo nastąpiła normalizacja stężenia sodu (60 % w porównaniu do 27 %). Takie reakcje obserwowano u pacjentów niezależnie od choroby zasadniczej. Wyniki samodzielnej oceny stanu zdrowia za pomocą kwestionariusza zdrowia SF-12 w zakresie ocen psychicznych wykazały statystycznie znamienną i klinicznie istotną poprawę w grupie pacjentów otrzymujących tolwaptan w porównaniu do grupy placebo.

Dane dotyczące długotrwałego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tolwaptanu oceniano przez okres do 106 tygodni w badaniu klinicznym u pacjentów (każda etiologia), którzy wcześniej ukończyli jedno z zasadniczych badań klinicznych. Łącznie 111 pacjentów rozpoczęło leczenie tolwaptanem w otwartym, dodatkowym badaniu niezależnie od ich wcześniejszej randomizacji. Poprawę w zakresie stężenia sodu w surowicy obserwowano już pierwszego dnia podawania leku i była ona nadal obserwowana podczas badań w trakcie leczenia aż do 106. tygodnia. Po zakończeniu leczenia stężenia sodu w surowicy zmniejszyły się w przybliżeniu do wartości początkowych niezależnie od ponownego włączenia standardowego leczenia.

W randomizowanym (1:1:1) badaniu pilotażowym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u 30 pacjentów z hiponatremią wtórną do SIADH oceniano farmakodynamikę tolwaptanu po podaniu w pojedynczej dawce wynoszącej 3,75 mg, 7,5 mg i 15 mg. Wyniki były bardzo zróżnicowane z dużym zakresem nakładania się w grupach otrzymujących różne dawki. Zmiany nie były znamiennie skorelowane z ekspozycją na tolwaptan. Średnie maksymalne zmiany stężenia sodu w surowicy były największe po podaniu dawki 15 mg (7,9 mmol/l), ale mediana maksymalnych zmian była największa u pacjentów otrzymujących dawkę 7,5 mg (6,0 mmol/l). Maksymalne zwiększenia stężenia sodu w surowicy u poszczególnych pacjentów ujemnie korelowały z równowagą płynów; średnia zmiana w zakresie równowagi płynów wykazywała zmniejszenie zależne od wielkości dawki. Średnia zmiana od pomiaru początkowego w zakresie kumulacyjnej objętości moczu i częstości wydalania moczu była 2 krotnie większa u pacjentów otrzymujących dawkę 15 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących dawkę 7,5 mg i 3,75 mg, wykazujących podobne odpowiedzi.

Niewydolność serca Badanie EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan - skuteczność antagonizmu wazopresyny na wynik badania oceniającego tolwaptan u pacjentów z niewydolnością serca) było długoterminowym badaniem wyników prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną, z udziałem hospitalizowanych pacjentów z zaostrzeniem niewydolności serca i objawami podmiotowymi i przedmiotowymi przeciążenia objętościowego. Podczas długoterminowego badania wyników łącznie 2 072 pacjentów otrzymywało 30 mg tolwaptanu wraz ze standardowym leczeniem i 2 061 pacjentów otrzymywało placebo wraz ze standardowym leczeniem. Celem pierwszorzędowym badania było porównanie działania tolwaptanu + leczenia standardowego z działaniem placebo + leczeniem standardowym na czas do zgonu z wszystkich przyczyn i na czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji w związku z niewydolnością serca. Leczenie tolwaptanem nie spowodowało statystycznie znamiennego korzystnego ani niekorzystnego działania na całkowity czas przeżycia ani w zakresie łącznego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji w związku z niewydolnością serca i nie dostarczyło przekonujących dowodów potwierdzających klinicznie istotną korzyść.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Samsca w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiponatremii z rozcieńczenia (stosowanie u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu doustnym tolwaptan jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach po podaniu. Bezwzględna biodostępność tolwaptanu wynosi około 56 %. Podawanie dawki 60 mg z bardzo tłustym posiłkiem zwiększa 1,4-krotnie maksymalne stężenie leku bez zmiany wartości AUC i bez zmiany objętości wydalanego moczu Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ≥300 mg maksymalne stężenie w osoczu osiąga poziom stabilny prawdopodobnie w związku z nasyceniem wchłaniania.

Dystrybucja

Tolwaptan wiąże się odwracalnie (98 %) z białkami osocza.

Metabolizm

Tolwaptan jest w dużym zakresie metabolizowany w wątrobie. Mniej niż 1% substancji czynnej jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Badania in vitro wykazały, że tolwaptan lub jego metabolit związany z kwasem oksomasłowym mogą hamować transportery OATP1B1, OAT3, BCRP i OCT1. Podawanie rozuwastatyny (substrat OATP1B1) lub furosemidu (substrat OAT3) zdrowym ochotnikom z podwyższonym stężeniem metabolitu kwasu oksomasłowego w osoczu (inhibitor OATP1B1 i OAT3) nie miało istotnego znaczenia dla farmakokinetyki rozuwastatyny ani furosemidu. Patrz punkt 4.5.

Eliminacja

Końcowy okres półtrwania wynosi około 8 godzin, a stężenie tolwaptanu w stanie stacjonarnym jest uzyskane po podaniu pierwszej dawki.

Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie tolwaptanu wykazały, że 40 % radioaktywności odzyskano z moczu, a 59 % odzyskano z kału, w którym niezmieniony tolwaptan stanowił około 32 % radioaktywności. Tolwaptan stanowi niewielki składnik osocza (3 %).

Liniowość

Farmakokinetyka tolwaptanu jest liniowa w zakresie dawek od 7,5 mg do 60 mg.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wiek Wiek nie wpływa znacząco na klirens tolwaptanu.

Zaburzenia czynności wątroby Wpływ łagodnego lub umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasa A i B w skali Childa Pugha) na farmakokinetykę tolwaptanu badano u 87 pacjentów z chorobami wątroby różnego pochodzenia. Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych zmian w zakresie klirensu dla dawek od 5 mg do 60 mg. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężką postacią zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).

W analizie farmakokinetycznej populacji pacjentów z obrzękiem pochodzenia wątrobowego wartość AUC tolwaptanu u pacjentów z ciężkim (klasa C w skali Childa-Pugha) i łagodnym lub umiarkowanym (klasy A i B w skali Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby była 3,1-krotnie i 2,3-krotnie większa niż u zdrowych uczestników.

Zaburzenia czynności nerek Podczas analizy farmakokinetyki populacji u pacjentów z niewydolnością serca stężenie tolwaptanu u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny [Ccr] od 50 ml/min do 80 ml/min) lub umiarkowanym (Ccr od 20 ml/min do 50 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie różniło się znacznie od stężenia tolwaptanu u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (Ccr od 80 ml/min do 150 ml/min). Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tolwaptanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 10 ml/min i takie dane nie są znane.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Obserwowano działanie teratogenne u królików otrzymujących dawkę 1 000 mg/kg/dobę (3,9 krotność ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 60 mg, na podstawie wartości AUC). Nie obserwowano działania teratogennego u królików po podaniu dawki 300 mg/kg mc./dobę (maksymalnie do 1,9 krotnego narażenia u ludzi po podaniu dawki 60 mg, na podstawie AUC). W badaniach okołoporodowych i po urodzeniu na szczurach obserwowano opóźnione kostnienie i zmniejszenie masy urodzeniowej po podaniu dużych dawek wynoszących 1 000 mg/kg/dobę. Dwa badania płodności przeprowadzone na szczurach wykazały wpływ na pokolenie rodzicielskie (zmniejszone przyjmowanie pożywienia i zmniejszony przyrost masy ciała, ślinotok), jednakże tolwaptan nie miał wpływu na sprawność reprodukcyjną samców ani nie wywarł żadnego wpływu na płody. W obu badaniach zaobserwowano nieprawidłowe cykle rujowe u samic. Dawka, do której nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) w odniesieniu do rozrodczości u samic (100 mg/kg mc./dobę), stanowiła około 6,7-krotność narażenia u ludzi po podaniu dawki 60 mg, na podstawie AUC.

6.1 Substancje pomocnicze

Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Indygokarmina lak (E 132)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Samsca 7,5 mg tabletki 5 lat

Samsca 15 mg tabletki i Samsca 30 mg tabletki 4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Samsca 7,5 mg tabletki 10 tabletek w blister z PP/Aluminium 30 tabletek w blister z PP/Aluminium 10 × 1 tabletka w blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze z PVC/Aluminium 30 × 1 tabletka w blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze z PVC/Aluminium

Samsca 15 mg tabletki i Samsca 30 mg tabletki 10 × 1 tabletka w blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze z PVC/Aluminium 30 × 1 tabletka w blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze z PVC/Aluminium

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. Podmiot odpowiedzialny

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292

1101 CT, Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

Samsca 7,5 mg tabletki EU/1/09/539/005 (10 tabletek) EU/1/09/539/006 (30 tabletek) EU/1/09/539/007 (10 × 1 tabletka) EU/1/09/539/008 (30 × 1 tabletka)

Samsca 15 mg tabletki EU/1/09/539/001 (10 × 1 tabletka) EU/1/09/539/002 (30 × 1 tabletka)

Samsca 30 mg tabletki EU/1/09/539/003 (10 × 1 tabletka) EU/1/09/539/004 (30 × 1 tabletka)

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 03 sierpnia 2009 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19 czerwca 2014 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.