Tolwaptan

Antagonista wazopresyny; grupa leków diuretycznych. Kod ATC C03XA01. Selektywny antagonista receptora wazopresynowego V2. Swoiście blokuje wiązanie wazopresyny argininowej (AVP) z receptorami V2 w dystalnym odcinku nefronu. Powinowactwo do receptorów V2 u człowieka 1,8-krotnie większe niż naturalnej AVP. Efekt farmakodynamiczny: nasilenie eliminacji wolnej wody oraz zwiększenie objętości moczu, wyraźne we wszystkich stadiach przewlekłej choroby nerek, z mniejszym bezwzględnym efektem w stadiach późniejszych, co odpowiada malejącej liczbie w pełni sprawnych nefronów.

Autosomalnie dominujące zwyrodnienie wielotorbielowate nerek (ADPKD) u dorosłych – spowolnienie powstawania torbieli i progresji zaburzeń czynności nerek; u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) w stadium od 1. do 4. w momencie rozpoczęcia leczenia, wykazujących szybki postęp choroby.

Droga doustna. Tabletki połykane bez żucia, popijane szklanką wody. Podawanie dwa razy na dobę w schemacie dawek podzielonych: 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg lub 90 mg + 30 mg; dawka poranna co najmniej 30 minut przed śniadaniem. Druga dawka niezależnie od posiłku. Całkowita dawka dobowa dla tych schematów wynosi odpowiednio 60 mg, 90 mg lub 120 mg. Stopniowe dostosowanie dawki: dawka początkowa 60 mg/dobę w schemacie 45 mg + 15 mg (45 mg po przebudzeniu i przed śniadaniem, 15 mg 8 godzin później). Zwiększanie do 90 mg/dobę (60 mg + 30 mg), następnie do docelowej dawki 120 mg/dobę (90 mg + 30 mg), jeśli tolerowana, z zachowaniem co najmniej tygodniowych odstępów między kolejnymi zwiększeniami. Zwiększanie ostrożne, by uniknąć złej tolerancji dużych dawek na skutek zbyt szybkiej eskalacji. W zależności od indywidualnej tolerancji dawkę można zmniejszyć; należy stosować największą tolerowaną dawkę. Monitorowanie: zaleca się oznaczanie osmolalności moczu w celu kontroli hamowania aktywności wazopresyny. Rozważyć okresową kontrolę osmolalności osocza lub stężenia sodu w surowicy i (lub) masy ciała, aby monitorować ryzyko odwodnienia wskutek działania moczopędnego. Silne inhibitory CYP3A – zmniejszenie dawki: przy dawce 90 mg + 30 mg oraz 60 mg + 30 mg → 30 mg raz na dobę (dalsze zmniejszenie do 15 mg w razie złej tolerancji dawki 30 mg); przy dawce 45 mg + 15 mg → 15 mg. Umiarkowane inhibitory CYP3A – zmniejszenie dawki: 90 mg + 30 mg → 45 mg + 15 mg; 60 mg + 30 mg → 30 mg + 15 mg; 45 mg + 15 mg → 15 mg + 15 mg; w razie nietolerancji można rozważyć dalsze zmniejszenie. Nie stosować równocześnie z sokiem grejpfrutowym. Nie wolno przyjmować tolwaptanu razem z sokiem grejpfrutowym. Konieczne wypijanie wystarczającej ilości wody lub innych napojów zawierających wodę. Leczenie wstrzymać w razie niemożności picia lub ograniczenia dostępu do wody. Szczególne grupy: podeszły wiek nie wpływa na stężenie tolwaptanu w osoczu. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w zaburzeniach czynności nerek. Leczenie przerwać przy progresji niewydolności nerek do stadium 5. przewlekłej choroby nerek.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na benzoazepinę lub pochodne benzoazepiny - zwiększona aktywność enzymów wątrobowych i (lub) przedmiotowe lub podmiotowe objawy uszkodzenia wątroby przed rozpoczęciem leczenia spełniające kryteria trwałego odstawienia - anuria - zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej - hipernatremia - brak odczuwania pragnienia lub niezdolność reakcji na pragnienie - ciąża - karmienie piersią Ostrożnie: - ryzyko idiosynkratycznego wzrostu aktywności AlAT i AspAT, rzadko z hiperbilirubinemią; opisano ostrą niewydolność wątroby wymagającą przeszczepienia - z uwagi na utratę wody (pragnienie, wielomocz, nykturia, częstomocz) konieczny stały dostęp do płynów i zdolność wypijania ich w wystarczającej ilości - ryzyko ciężkiego odwodnienia stanowiącego czynnik ryzyka zaburzeń czynności nerek, z kontrolą objętości wewnątrznaczyniowej; z uważną kontrolą masy ciała, której postępujące zmniejszanie może być wczesną oznaką odwodnienia - stany zaburzające pobieranie płynów lub zwiększające ryzyko utraty wody, np. wymioty lub biegunka - częściowe utrudnienie odpływu moczu, np. rozrost gruczołu krokowego lub zaburzenia mikcji, z większym ryzykiem ostrego zatrzymania moczu - ryzyko odwodnienia i zwiększenia stężenia sodu w surowicy wskutek obfitego wydalania wody z moczem - konieczność skorygowania nieprawidłowego stężenia sodu (hiponatremia lub hipernatremia) przed leczeniem - bardzo rzadkie reakcje anafilaktyczne (w tym wstrząs i uogólniona wysypka), także po pierwszym podaniu - ryzyko nadwrażliwości u pacjentów z wcześniejszymi reakcjami na benzoazepiny lub ich pochodne (np. benazepryl, koniwaptan, mesylan fenoldopamu, mirtazapinę) - cukrzyca, zwłaszcza niewystarczająco kontrolowana cukrzyca typu 2, z uwagi na możliwą hiperglikemię - ryzyko pseudohiponatremii u pacjentów z cukrzycą i podwyższonym stężeniem glukozy (np. ponad 300 mg/dL) - zmniejszone wydalanie kwasu moczowego przez nerki; częstsze klinicznie istotne zwiększenie stężenia kwasu moczowego (ponad 10 mg/dL) oraz częstsze przypadki dny moczanowej - odwracalne zmniejszenie GFR na początku leczenia - ograniczone dane u pacjentów w późnym 4. stadium przewlekłej choroby nerek - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Inhibitory CYP3A: umiarkowane (m.in. amprenawir, aprepitant, atazanawir, cyprofloksacyna, kryzotynib, darunawir/rytonawir, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, fosamprenawir, imatynib, werapamil) oraz silne inhibitory CYP3A (m.in. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna) zwiększają narażenie na tolwaptan. Ketokonazol zwiększał AUC o 440%, a Cmax tolwaptanu o 248%. Flukonazol zwiększał AUC i Cmax tolwaptanu odpowiednio o 200% i 80%. Sok grejpfrutowy (umiarkowany lub silny inhibitor CYP3A) dwukrotnie zwiększa Cmax. Przy umiarkowanych lub silnych inhibitorach CYP3A zaleca się zmniejszenie dawki i ostrożne leczenie, zwłaszcza gdy inhibitor przyjmowany jest częściej niż raz na dobę. Induktory CYP3A: silne induktory (np. ryfampicyna) zmniejszają narażenie na tolwaptan i jego skuteczność – ryfampicyna zmniejsza Cmax i AUC o około 85%. Należy unikać jednoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A (ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenytoina, karbamazepina, ziele dziurawca). Produkty zwiększające stężenie sodu: jednoczesne stosowanie z hipertonicznym roztworem chlorku sodu, doustnymi produktami zawierającymi sód oraz innymi lekami zwiększającymi stężenie sodu w surowicy (w tym musujące leki przeciwbólowe i niektóre środki na niestrawność) może zwiększać ryzyko hipernatremii i nie jest zalecane. Leki moczopędne: nie obserwuje się działania synergistycznego ani addytywnego z diuretykami pętlowymi i tiazydowymi, jednak każda z tych klas może prowadzić do silnego odwodnienia będącego czynnikiem ryzyka zaburzenia czynności nerek. W razie odwodnienia lub zaburzeń czynności nerek konieczne może być przerwanie lub zmniejszenie dawki tolwaptanu i (lub) leków moczopędnych oraz zwiększenie podaży płynów. Substraty CYP3A: tolwaptan nie wpływa na stężenie w osoczu warfaryny ani amiodaronu. Zwiększa 1,3–1,5-krotnie stężenie lowastatyny, co wskazuje na możliwość zwiększania narażenia na substraty CYP3A4. Substraty glikoproteiny P: tolwaptan jest substratem i konkurencyjnym inhibitorem P-gp. Zwiększa stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym (1,3-krotnie Cmax i 1,2-krotnie AUC). Pacjentów przyjmujących digoksynę lub inne substraty P-gp o wąskim zakresie terapeutycznym (np. dabigatran) należy leczyć ostrożnie i oceniać pod kątem nasilenia działania tych leków. Substraty transporterów OATP1B1/OAT3/BCRP i OCT1: tolwaptan lub jego metabolit kwasu oksomasłowego mogą hamować OATP1B1, OAT3, BCRP i OCT1. Tolwaptan (90 mg) z rozuwastatyną (5 mg), substratem BCRP, zwiększał Cmax i AUC rozuwastatyny o 54% i 69%. Przy jednoczesnym stosowaniu substratów BCRP (np. sulfasalazyna) należy zachować ostrożność i oceniać nasilenie ich działania. Podobnie w przypadku substratów OCT1 (np. metformina) wymagane jest ostrożne leczenie i ocena nasilenia działania. Leki moczopędne i przeciwnadciśnieniowe: nie można wykluczyć ryzyka niedociśnienia ortostatycznego/posturalnego wynikającego z interakcji farmakodynamicznej. Analogi wazopresyny: tolwaptan może blokować naczyniowe receptory V2 uczestniczące w uwalnianiu czynników krzepnięcia (np. czynnika von Willebranda) ze śródbłonka, przez co działanie analogów wazopresyny, takich jak desmopresyna, stosowanych w celu zapobiegania lub ograniczania krwawienia, może być osłabione. Nie zaleca się łączenia tolwaptanu z analogami wazopresyny.

Wynikające z farmakodynamiki i najczęstsze: pragnienie, wielomocz, nykturia i częstomocz, występujące odpowiednio u ok. 55%, 38%, 29% i 23% pacjentów. Hepatotoksyczność: idiosynkratyczne zwiększenie aktywności AlAT (4,4%) i AspAT (3,1%), któremu w rzadkich przypadkach towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (0,2%). W badaniu w populacji z ADPKD zwiększenie AlAT (>3 × GGN) obserwowano u 4,4% leczonych tolwaptanem wobec 1,0% otrzymujących placebo, a zwiększenie AspAT (>3 × GGN) u 3,1% wobec 0,8%. U ok. 0,2% pacjentów stwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (>3 × GGN) z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny (>2 × GGN). Bardzo często: pragnienie, zmęczenie, nykturia, częstomocz, wielomocz; a także polidypsja, ból głowy, zawroty głowy, biegunka, suchość w jamie ustnej oraz w badaniach diagnostycznych zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, zmniejszenie i zwiększenie masy ciała. Często: odwodnienie, hipernatremia, zmniejszenie łaknienia, hiperurykemia, hiperglikemia, dna moczanowa; bezsenność; zaburzenia smaku, omdlenia; kołatanie serca; duszność; ból brzucha, wzdęcie jamy brzusznej, zaparcie, niestrawność, choroba refluksowa przełyku; zaburzenia czynności wątroby; suchość skóry, wysypka, świąd, pokrzywka; ból stawów, skurcze mięśni, ból mięśni; astenia; zwiększenie stężenia bilirubiny. Niezbyt często: zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi. Częstość nieznana: wstrząs anafilaktyczny, uogólniona wysypka; ostra niewydolność wątroby (obserwowana po wprowadzeniu do obrotu, w leczeniu ADPKD; konieczny przeszczep wątroby).

Ciąża: dane dotyczące stosowania u kobiet ciężarnych są niewystarczające lub ograniczone. W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zalecany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przeciwwskazany w ciąży. Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka ludzkiego. W badaniach na szczurach stwierdzono przenikanie do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci; przeciwwskazany podczas karmienia piersią. Płodność: w badaniach na zwierzętach wykazano wpływ na płodność. Zagrożenie dla człowieka nieznane.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; należy uwzględnić ryzyko sporadycznych zawrotów głowy, astenii lub zmęczenia.

Wchłanianie: po podaniu doustnym tolwaptan jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 2 godzinach; bezwzględna biodostępność wynosi około 56%. Posiłek o dużej zawartości tłuszczu blisko dwukrotnie zwiększa maksymalne stężenie, przy niezmienionym AUC. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza odwracalne, ok. 98%. Po pojedynczej dawce doustnej ≥ 300 mg maksymalne stężenie osiąga plateau, prawdopodobnie wskutek nasycenia wchłaniania. Metabolizm: intensywny w wątrobie, niemal wyłącznie przez CYP3A. Słaby substrat CYP3A4, bez aktywności hamującej; w warunkach in vitro nie hamuje CYP3A. Zidentyfikowano 14 metabolitów, z których wszystkie poza jednym są również metabolizowane przez CYP3A. Tylko metabolit związany z kwasem oksomasłowym stanowi >10% łącznej radioaktywności osocza; pozostałe występują w stężeniach niższych niż tolwaptan. Metabolity mają nieznaczny udział w działaniu farmakologicznym lub go nie wnoszą; wykazują brak lub jedynie słabe działanie antagonistyczne wobec ludzkich receptorów V2 w porównaniu z tolwaptanem. Okres półtrwania: końcowy t½ ok. 8 h; stężenie w stanie stacjonarnym osiągane po pierwszej dawce. Eliminacja: w postaci niezmienionej z moczem wydalane <1% substancji czynnej. Po podaniu znakowanego radioaktywnie tolwaptanu 40% dawki odzyskano z moczem, a 59% ze stolcem, w którym niezmieniony tolwaptan odpowiadał za ok. 32% dawki. Sam tolwaptan stanowi tylko niewielką część radioaktywności osocza (3%). Liniowość: po jednorazowej dawce doustnej Cmax rośnie mniej niż proporcjonalnie w zakresie 30–240 mg, z plateau przy 240–480 mg, natomiast AUC rośnie liniowo. Po wielokrotnym podaniu 300 mg raz na dobę narażenie było tylko 6,4-krotnie większe niż przy 30 mg; w schematach dawek podzielonych 30, 60 i 120 mg/dobę u pacjentów z ADPKD AUC rośnie liniowo. Wiek: nie wpływa istotnie na klirens tolwaptanu. Zaburzenia czynności wątroby: wpływ łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń (klasa A lub B wg Childa-Pugha) badano u 87 pacjentów z chorobami wątroby o różnej etiologii – nie obserwowano klinicznie istotnych zmian klirensu w zakresie dawek 5–60 mg; dane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem (klasa C) są bardzo ograniczone. W analizie populacyjnej u pacjentów z obrzękiem pochodzenia wątrobowego AUC było 3,1-krotnie większe w zaburzeniach ciężkich (klasa C) i 2,3-krotnie większe w łagodnych/umiarkowanych (klasy A i B) niż u osób zdrowych. Zaburzenia czynności nerek: w analizie populacyjnej u pacjentów z ADPKD stężenie tolwaptanu było zwiększone w porównaniu z osobami zdrowymi po pogorszeniu czynności nerek do eGFR poniżej 60 mL/min/1,73 m2. Zmniejszenie eGFR (wg CKD-EPI) z 72,2 do 9,79 mL/min/1,73 m2 wiązało się z 32% redukcją klirensu całkowitego.