Sapropterin Dipharma

Każda tabletka do sporządzania roztworu doustnego zawiera 100 mg sapropteryny dichlorowodorku (sapropterin dihydrochloride) co odpowiada 77 mg sapropteryny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka do sporządzania roztworu doustnego.

Tabletki okrągłe, prawie białe do jasnożółtych 10 mm x 3,65 mm, z wytłoczeniem „11” po jednej stronie i linią podziału po drugiej.

Linia podziału na tabletce nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.

Lek Sapropterin Dipharma wskazany jest w leczeniu hiperfenyloalaninemii (ang. HPA, hyperphenylalaninaemia) u dorosłych i dzieci w każdym wieku, chorujących na fenyloketonurię (ang. PKU, phenylketonuria), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2).

Lek Sapropterin Dipharma jest również wskazany w leczeniu hiperfenyloalaninemii (HPA) u dorosłych i dzieci w każdym wieku z niedoborem tetrahydrobiopteryny (ang. BH4, tetrahydrobiopterin), u których stwierdzono reakcję na ten rodzaj leczenia (patrz punkt 4.2).

Tylko lekarz z doświadczeniem w leczeniu PKU i niedoboru BH4 może prowadzić leczenie sapropteryny dichlorowodorkiem.

W celu zapewnienia odpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi oraz zapewnienia równowagi żywieniowej w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego należy przestrzegać diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolować przyjmowanie produktów białkowych.

HPA spowodowana PKU lub niedoborem BH4 jest schorzeniem przewlekłym, jeżeli stwierdzona zostanie odpowiedź na leczenie, dlatego wskazane jest długotrwałe stosowanie produktu leczniczego Sapropterin Dipharma (patrz punkt 5.1).

Dawkowanie

Fenyloketonuria (PKU) Początkowa dawka sapropteryny dichlorowodorku u dorosłych i dzieci z PKU wynosi 10 mg/kg masy ciała, jeden raz na dobę. Zgodnie z oceną lekarską, stosowana dawka najczęściej mieści się w przedziale między 5 mg a 20 mg/kg masy ciała na dobę, umożliwiając osiągnięcie i utrzymanie odpowiednich stężeń fenyloalaniny we krwi.

Niedobór tetrahydrobiopteryny (BH4)

Początkowa dawka sapropteryny dichlorowodorku u pacjentów dorosłych i dzieci z niedoborem BH4 wynosi 2 mg do 5 mg/kg masy ciała, całkowita dawka dobowa. Dawkę można zwiększać do całkowitej dawki 20 mg/kg masy ciała na dobę.

Sapropterin Dipharma występuje w postaci tabletek po 100 mg. Dawka dobowa, obliczona na podstawie masy ciała pacjenta, powinna zostać zaokrąglona do najbliższej pełnej wielokrotności liczby 100. Na przykład obliczona dawka 401 do 450 mg powinna zostać zaokrąglona w dół do 400 mg, co odpowiada 4 tabletkom. Obliczona dawka równa 451 do 499 mg powinna zostać zaokrąglona w górę do 500 mg, co odpowiada 5 tabletkom.

Dostosowanie dawki Leczenie sapropteryną może zmniejszyć stężenie fenyloalaniny we krwi poniżej pożądanego poziomu terapeutycznego. Aby uzyskać i utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w pożądanym zakresie terapeutycznym, konieczne może być dostosowanie dawki sapropteryny dichlorowodorku lub zmiana podaży fenyloalaniny w diecie.

Należy oznaczać stężenie fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, szczególnie u dzieci i młodzieży, po upływie tygodnia do dwóch tygodni po każdej zmianie dawkowania, a później często monitorować pod nadzorem lekarza prowadzącego.

W razie stwierdzenia nieodpowiedniej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi podczas stosowania sapropteryny dichlorowodorku, przed rozważeniem zmiany dawki sapropteryny należy sprawdzić, czy pacjent przestrzega schematu leczenia i diety.

Leczenie można przerywać wyłącznie pod nadzorem lekarza. Może być wymagane częstsze monitorowanie, jako że stężenie fenyloalaniny we krwi może wzrosnąć. Może też być konieczna zmiana diety, aby utrzymać stężenie fenyloalaniny we krwi mieszczące się w pożądanym zakresie terapeutycznym.

Ocena reakcji na leczenie Podstawowe znaczenie ma rozpoczęcie leczenia tak wcześnie jak to tylko możliwe, w celu uniknięcia występowania nieodwracalnych objawów klinicznych, spowodowanych zaburzeniami neurologicznymi u dzieci oraz zaburzeń poznawczych i innych zaburzeń psychiatrycznych u pacjentów dorosłych, wywołanych utrzymującymi się zwiększonymi stężeniami fenyloalaniny we krwi.

Reakcja na niniejszy produkt leczniczy określana jest na podstawie stopnia zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Stężenie fenyloalaniny należy oznaczyć przed podaniem sapropteryny dichlorowodorku i po upływie 1 tygodnia jego stosowania w zalecanej dawce początkowej. Jeżeli zostanie stwierdzone niezadowalające tempo zmniejszania stężenia fenyloalaniny we krwi, wówczas dawkę produktu leczniczego można zwiększać w odstępach tygodniowych do 20 mg/kg masy ciała na dobę, prowadząc cotygodniową kontrolę stężenia fenyloalaniny we krwi przez jeden miesiąc. W tym czasie podaż fenyloalaniny w diecie powinna być utrzymywana na stałym poziomie.

Zadowalającą reakcję na leczenie określa się, jako ≥ 30 procentowe zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi lub osiągnięcie terapeutycznego stężenia fenyloalaniny we krwi, określonego indywidualnie dla poszczególnego pacjenta przez lekarza prowadzącego leczenie. Pacjenci, u których nie uda się osiągnąć tak określonej reakcji na leczenie podczas zalecanego jednego miesiąca okresu testowego, powinni zostać uznani za niereagujących na leczenie i tacy pacjenci nie powinni być leczeni sapropteryny dichlorowodorkiem i należy zaprzestać jego podawania.

Jeżeli potwierdzona zostanie dobra reakcja na leczenie tym produktem leczniczym, wówczas dawkę można dostosowywać indywidualnie w przedziale od 5 mg do 20 mg/kg masy ciała na dobę, odpowiednio do stopnia reakcji na zastosowane leczenie.

Zaleca się przeprowadzanie oceny stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w pierwszym lub drugim tygodniu po każdej zmianie dawkowania, i następnie częstą kontrolę po zmianie dawki pod kierunkiem lekarza prowadzącego. Pacjenci leczeni sapropteryny dichlorowodorkiem muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli klinicznej (jak. kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego).

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sapropteryny dichlorowodorku u pacjentów w wieku ponad 65 lat. Należy zachować ostrożność przepisując ten produkt pacjentom w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sapropteryny dichlorowodorku u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek. Należy zachować ostrożność przepisując ten produkt pacjentom z takimi zaburzeniami.

Dzieci i młodzież Dawkowanie jest takie samo u dorosłych, dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Aby zwiększyć stopień wchłaniania, tabletki produktu leczniczego Sapropterin Dipharma powinny być podawane razem z posiłkiem.

W przypadku pacjentów z PKU, produkt leczniczy Sapropterin Dipharma powinien być podawany w pojedynczej dawce dobowej i każdego dnia o takiej samej porze, najlepiej w godzinach porannych.

W przypadku pacjentów z niedoborem BH4, całkowitą dawkę dobową należy podzielić na 2 lub 3 podania rozłożone w ciągu doby.

Przepisaną liczbę tabletek należy umieścić w szklance lub filiżance z wodą lub sokiem jabłkowym i wymieszać aż do rozpuszczenia. Zanim tabletki rozpuszczą się może upłynąć kilka minut. Aby skrócić czas rozpuszczania tabletek, można je przedtem rozkruszyć. W otrzymanym roztworze mogą być widoczne drobne cząsteczki, ale nie mają one jakiegokolwiek wpływu na skuteczność działania produktu leczniczego. Roztwór należy wypić w czasie od 15 do 20 minut od momentu przygotowania. Tabletki do sporządzania roztworu doustnego Sapropterin Dipharma można również rozkruszyć, a następnie wymieszać z niewielką ilością miękkiego pokarmu, na przykład z musem jabłkowym lub budyniem.

Przepisaną dawkę produktu leczniczego Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, rozpuszczonych w wodzie w sposób opisany powyżej można podawać za pomocą zgłębnika do żywienia dojelitowego w rozmiarze ≥4 Fr (rozmiar cewnika w skali French). Przy podawaniu produktu leczniczego należy postępować zgodnie z instrukcjami producenta zgłębnika. W celu zapewnienia odpowiedniego dawkowania należy przepłukać zgłębnik do żywienia dojelitowego wodą po podaniu roztworu doustnego. Dodatkowe informacje znajdują się w punkcie 6.6.

Pacjenci o masie ciała powyżej 20 kg Przepisaną liczbę tabletek należy umieścić w szklance lub filiżance zawierającej 60-240 mL wody lub soku jabłkowego i wymieszać aż do rozpuszczenia.

Dzieci o masie ciała do 20 kg Urządzenia pomiarowe niezbędne do dawkowania u dzieci o masie ciała do 20 kg (tj. miarka z podziałką 20 mL, 40 mL, 60 mL i 80 mL; strzykawki doustne o pojemności 10 mL i 20 mL z podziałką co 1 mL) nie są zawarte w opakowaniu produktu leczniczego Sapropterin Dipharma.

Urządzenia te są dostarczane do ośrodków wyspecjalizowanych w leczeniu wrodzonych wad metabolizmu u dzieci i młodzieży, gdzie są przekazywane opiekunom pacjentów.

W zależności od dawki (w mg/kg masy ciała na dobę) należy rozpuścić odpowiednią liczbę tabletek w ilości wody lub soku jabłkowego zgodnej z tabelami 1-4, przy czym objętość roztworu potrzebną do podania oblicza się według przepisanej całkowitej dawki dobowej. W przypadku dawki wynoszącej 2 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg lub 20 mg/kg masy ciała na dobę przepisaną liczbę tabletek należy umieścić w miarce (z odpowiednią podziałką wskazującą 20 mL, 40 mL, 60 mL i 80 mL) zawierającej ilość wody lub soku jabłkowego zgodną z tabelami 1-4 i wymieszać aż do rozpuszczenia. W przypadku dawek równych 100 mg lub stanowiących wielokrotność 100 mg, tabletki do sporządzania roztworu doustnego można również wymieszać z niewielką ilością miękkiego pokarmu, na przykład z musem jabłkowym lub budyniem.

Jeżeli konieczne jest podanie tylko części uzyskanego roztworu, należy zastosować strzykawkę doustną, aby pobrać roztwór w ilości przeznaczonej do podania. Można go następnie przelać do innego naczynia, z którego będzie podawany. Małym dzieciom można podawać roztwór strzykawką doustną. W celu podania ilości ≤10 mL należy zastosować strzykawkę doustną o pojemności 10 mL, a w celu podania ilości >10 mL – strzykawkę doustną o pojemności 20 mL.

Tabela 1: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 2 mg/kg na dobę

Masa ciała (kg)	Dawka całkowita (mg/dobę)	Liczba tabletek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłącznie moc 100 mg)	Objętość roztworu po rozpuszczeniu (mL)	Objętość roztworu przeznaczona do podania (mL)*
2	4	1	80	3
3	6	1	80	5
4	8	1	80	6
5	10	1	80	8
6	12	1	80	10
7	14	1	80	11
8	16	1	80	13
9	18	1	80	14
10	20	1	80	16
11	22	1	80	18
12	24	1	80	19
13	26	1	80	21
14	28	1	80	22
15	30	1	80	24
16	32	1	80	26
17	34	1	80	27
18	36	1	80	29
19	38	1	80	30
20	40	1	80	32

*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 20 minut po rozpuszczeniu tabletki.

Tabela 2: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 5 mg/kg na dobę

Masa ciała (kg)	Dawka całkowita (mg/dobę)	Liczba tabletek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłącznie moc 100 mg)	Objętość roztworu po rozpuszczeniu (mL)	Objętość roztworu przeznaczona do podania (mL)*
2	10	1	40	4
3	15	1	40	6
4	20	1	40	8
5=	25=	N=	40=	10=
6=	30=	N=	40=	12=
7=	35=	N=	40=	14=
8=	40=	N=	40=	16=
9=	45=	N=	40=	18=
10=	50=	N=	40=	20=
11=	55=	N=	40=	22=
12=	60=	N=	40=	24=
13=	65=	N=	40=	26=
14=	70=	N=	40=	28=
15=	75=	N=	40=	30=
16=	80=	N=	40=	32=
17=	85=	N=	40=	34=
18=	90=	N=	40=	36=
19=	95=	N=	40=	38=
20=	100=	N=	40=	40=

*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 20 minut po rozpuszczeniu tabletki.

Tabela 3: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 10 mg/kg na dobę

Masa ciała (kg)	Dawka całkowita (mg/dobę)	Liczba tabletek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłącznie moc 100 mg)	Objętość roztworu po rozpuszczeniu (mL)	Objętość roztworu przeznaczona do podania (mL)*
2	20	1	20	4
3	30	1	20	6
4	40	1	20	8
5	50	1	20	10
6	60	1	20	12
7	70	1	20	14
8	80	1	20	16
9	90	1	20	18
10	100	1	20	20
11	110	2	40	22
12	120	2	40	24
13	130	2	40	26
14	140	2	40	28
15	150	2	40	30
16	160	2	40	32
17	170	2	40	34
18	180	2	40	36
19	190	2	40	38
20	200	2	40	40

*Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 20 minut po rozpuszczeniu tabletki.

Tabela 4: Dawkowanie u dzieci o masie ciała do 20 kg w dawce 20 mg/kg na dobę

Masa ciała (kg)	Dawka całkowita (mg/dobę)	Liczba tabletek przeznaczonych do rozpuszczenia (wyłącznie moc 100 mg)	Objętość roztworu po rozpuszczeniu (mL)	Objętość roztworu przeznaczona do podania (mL)*
2	40	1	20	8
3	60	1	20	12

4= 80= N= 20= 16= 5= 100= N= 20= 20= 6= 120= 2= 40= 24= 7= 140= 2= 40= 28= 8= 160= 2= 40= 32= 9= 180= 2= 40= 36= 10= 200= 2= 40= 40= 11= 220= P= 60= 44= 12= 240= P= 60= 48= 13= 260= P= 60= 52= 14= 280= P= 60= 56= 15= 300= P= 60= 60= 16= 320= 4= 80= 64= 17= 340= 4= 80= 68= 18= 360= 4= 80= 72= 19= 380= 4= 80= 76= 20= 400= 4= 80= 80= *Odzwierciedla objętość całkowitej dawki dobowej. Wyrzucić niezużyty roztwór w ciągu 20 minut po rozpuszczeniu tabletki.

W celu oczyszczenia należy zdjąć tłok z cylindra strzykawki doustnej. Obydwie części strzykawki doustnej oraz miarkę należy umyć ciepłą wodą i wysuszyć na powietrzu. Gdy strzykawka doustna jest już sucha, należy włożyć tłok z powrotem do cylindra. Strzykawkę doustną i miarkę należy przechować do następnego użycia.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Podaż w diecie

Pacjenci leczeni sapropteryny dichlorowodorkiem muszą stale przestrzegać ścisłej diety, ubogiej w fenyloalaninę i podlegać regularnej kontroli stanu klinicznego (jak kontrola stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi, podaży składników odżywczych i ocena rozwoju psychomotorycznego).

Małe stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi

Utrzymujące się lub nawracające zaburzenia na poziomie szlaków metabolicznych fenyloalaniny tyrozyny-dihydroksy-L-fenyloalaniny (DOPA) mogą prowadzić do zaburzenia syntezy białek organizmu oraz zmniejszonego wytwarzania neuroprzekaźników. Przedłużająca się ekspozycja na zmniejszone stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi w okresie niemowlęcym związana była z zaburzeniami rozwoju neurologicznego dzieci. Aby zapewnić odpowiednią kontrolę stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi oraz prawidłową równowagę żywieniową, konieczne jest bezwzględne przestrzeganie diety ubogiej w fenyloalaninę oraz kontrolowanie całkowitej podaży białek w trakcie leczenia sapropteryny dichlorowodorkiem.

Zaburzenia zdrowia

W przypadku wystąpienia innych chorób należy skonsultować się z lekarzem, gdyż może dojść do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi.

Napady drgawkowe

Należy zachować ostrożność przepisując sapropteryny dichlorowodorek pacjentom leczonym lewodopą. Podczas jednoczesnego podawania lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość (patrz punkt 4.5).

Przerwanie leczenia

Po przerwaniu leczenia może dojść do reakcji z odbicia polegającej na zwiększeniu stężenia fenyloalaniny we krwi powyżej wartości odnotowanych przed rozpoczęciem leczenia.

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy zasadniczo jest „wolny od sodu”.

Pomimo że równoczesne podawanie inhibitorów reduktazy difolianowej (np. metotreksatu, trymetoprimu) nie było dotychczas badane, produkty z tej grupy mogą wpływać na metabolizm BH4. Zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych równocześnie z sapropteryny dichlorowodorkiem.

BH4 jest kofaktorem syntetazy tlenku azotu. Zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas równoczesnego stosowania sapropteryny dichlorowodorku z innymi produktami leczniczymi, powodującymi rozszerzenie naczyń krwionośnych, również tymi, które stosowane są miejscowo, poprzez wpływ na metabolizm lub działanie tlenku azotu (ang. NO, nitric oxide), w tym klasyczne nitraty, (np. triazotan gliceryny (ang. GTN, glyceryl trinitrate), diazotan izosorbidu (ang. ISDN, isosorbide dinitrate), nitroprusydek sodu (ang. SNP, sodium nitroprusside), molsydomina), inhibitory fosfodiesterazy-5 (ang. PDE–5, phosphodiesterase type) i minoksydyl.

Należy zachować szczególną ostrożność zalecając sapropteryny dichlorowodorek pacjentom leczonym preparatami lewodopy. Podczas jednoczesnego podawania preparatów lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano przypadki napadów drgawkowych, nasilone napady drgawkowe, zwiększoną pobudliwość i drażliwość.

Ciąża

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania sapropteryny dichlorowodorku u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionalny i płodowy, przebieg porodu i rozwój w okresie poporodowym.

Dostępne dane związane z chorobą dotyczące ryzyka dla matek i (lub) zarodków oraz płodów uzyskane w wieloośrodkowym badaniu fenyloketonurii matczynej (ang. Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) obejmującym umiarkowaną liczbę ciąż i żywych noworodków (300-1000) z udziałem kobiet z PKU wykazały, że niekontrolowane stężenie fenyloalaniny powyżej 600 μmol/L wiąże się z bardzo dużą częstością występowania nieprawidłowości neurologicznych, kardiologicznych i dotyczących wzrostu oraz dysmorfii twarzy.

W związku z powyższym stężenie fenyloalaniny we krwi matki musi być ściśle kontrolowane przed ciążą i w czasie ciąży. Brak dokładnej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi matki przed zajściem w ciążę oraz w trakcie ciąży może spowodować szkodliwe skutki zarówno u matki, jak i u płodu. Leczeniem pierwszego rzutu w tej grupie pacjentów jest prowadzona pod nadzorem lekarskim ścisła dieta z ograniczeniem podaży fenyloalaniny, przed ciążą i w czasie ciąży.

Należy rozważyć stosowanie sapropteryny dichlorowodorku wyłącznie wówczas, jeżeli przestrzeganie ścisłego reżimu dietetycznego nie prowadzi do wymaganego zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując produkt leczniczy ciężarnym kobietom.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sapropteryna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Sapropteryny dichlorowodorek nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.

Płodność

W badaniach przedklinicznych nie obserwowano wpływu produktu Sapropterin Dipharma na płodność mężczyzn i kobiet.

Sapropteryny dichlorowodorek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane wystąpiły w przybliżeniu u około 35% z 579 pacjentów w wieku 4 lat i powyżej, u których stosowano leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny (od 5 do 20 mg/kg masy ciała na dobę) w badaniach klinicznych dotyczących sapropteryny. Najczęściej opisywanymi reakcjami niepożądanymi są bóle głowy i wodnisty nieżyt nosa.

W innym badaniu klinicznym, u około 30% z 27 dzieci w wieku poniżej 4 lat, u których stosowano leczenie dichlorowodorkiem sapropteryny (10 mg/kg lub 20 mg/kg masy ciała na dobę) wystąpiły działania niepożądane. Najczęściej opisywanymi reakcjami niepożądanymi są „zmniejszony poziom aminokwasów” (hipofenyloalaninemia), wymioty i nieżyt nosa.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W głównych badaniach klinicznych sapropteryny oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano poniższe reakcje niepożądane.

Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości (w tym ciężkie reakcje alergiczne) i wysypka

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hipofenyloalaninemia

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często: wodnisty nieżyt nosa Często: ból gardła i krtani, niedrożność nosa, kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, wymioty, ból brzucha, niestrawność, nudności Częstość nieznana: zapalenie żołądka, zapalenie przełyku

Dzieci i młodzież

Częstość, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci były zasadniczo podobne do występujących u osób dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Po podaniu dawki dichlorowodorku sapropteryny, większej niż zalecana dawka maksymalna równa 20 mg/kg masy ciała/dobę opisywano bóle głowy i zawroty głowy. Leczenie przedawkowania powinno być objawowe. Skrócenie odstępu QT (-8,32 ms) obserwowano w badaniu z pojedynczą dawką większą niż dawka terapeutyczna 100 mg/kg (5 razy większa od maksymalnej zalecanej dawki); należy to uwzględnić w przypadku leczenia pacjentów z istniejącym wcześniej skróceniem odstępu QT (np. pacjentom z wrodzonym zespołem krótkiego odstępu QT).

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, różne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu, kod ATC: A16AX07

Mechanizm działania

Hiperfenyloalaninemię (ang. HPA) rozpoznaje się na podstawie nieprawidłowo zwiększonego stężenia fenyloalaniny we krwi i najczęściej spowodowana jest obecnością autosomalnych, recesywnych mutacji w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie enzymu hydroksylazy fenyloalaniny (w przypadku fenyloketonurii, PKU) lub genów kodujących enzymy, biorące udział w biosyntezie lub regeneracji 6R-tetrahydrobiopteryny (6R–BH4) (w przypadku niedoboru BH4). Niedobór BH4 należy do grupy zaburzeń, których przyczyną są mutacje lub delecje w obrębie genów odpowiedzialnych za kodowanie od jednego do pięciu enzymów, biorących udział w biosyntezie lub odtwarzaniu BH4. W obydwu przypadkach dochodzi do sytuacji, w której fenyloalanina nie jest skutecznie metabolizowana do aminokwasu tyrozyny, co prowadzi do zwiększenia stężenia fenyloalaniny we krwi.

Sapropteryna jest syntetyczną wersją, odpowiadającą naturalnie występującej 6R–BH4, która jest kofaktorem enzymu hydroksylazy fenyloalaniny oraz aminokwasów tyrozyny i tryptofanu.

Celem w jakim podawany jest sapropteryny dichlorowodorek u pacjentów z reagującą na leczenie BH4 PKU, jest poprawienie aktywności nieprawidłowej hydroksylazy fenyloalaniny i przez to zwiększenie lub przywrócenie oksydacyjnych przemian metabolicznych fenyloalaniny, na wystarczającym poziomie, umożliwiającym zmniejszenie lub utrzymywanie stężenia fenyloalaniny we krwi, zapobieganie lub zmniejszanie dalszej kumulacji fenyloalaniny oraz zwiększanie tolerancji na podaż fenyloalaniny, zawartej w stosowanej diecie. U pacjentów z niedoborem BH4 sapropteryny dichlorowodorek stosuje się w celu uzupełnienia zbyt małego stężenia BH4 we krwi, prowadząc do przywrócenia aktywności hydroksylazy fenyloalaniny.

Skuteczność kliniczna

III faza programu klinicznego, oceniającego stosowanie sapropteryny , obejmowała 2 randomizowane, kontrolowane placebo badania, przeprowadzone u pacjentów z PKU. Wyniki tych badań wykazały skuteczność sapropteryny w zmniejszaniu stężenia fenyloalaniny we krwi i poprawie tolerancji na fenyloalaninę, pochodzącą ze stosowanej diety.

U 88 pacjentów ze słabo kontrolowaną PKU, u których w badaniach skriningowych potwierdzono zwiększone stężenie fenyloalaniny we krwi, zastosowanie dichlorowodorku sapropteryny w dawce 10 mg/kg/dobę w sposób znaczący prowadziło do zmniejszenia stężenia fenyloalaniny, w porównaniu do grupy placebo. Stężenie fenyloalaniny we krwi w momencie rozpoczęcia badania było zbliżone zarówno w grupie, gdzie stosowano dichlorowodorek sapropteryny i w grupie placebo, ze średnią wartością stężenia fenyloalaniny we krwi w momencie rozpoczęcia badania (± SD) równym 843 ± 300 μmol/L i 888 ± 323 μmol/L, odpowiednio dla w/w grup. Średnia wartość zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi ± SD pod koniec 6 tygodnia badania wynosiła 236 ± 257 μmol/L w grupie leczonej dichlorowodorkiem sapropteryny (n = 41) w porównaniu do wzrostu rzędu 2,9 ± 240 μmol/L w grupie placebo (n = 47), (p < 0,001). W przypadku pacjentów ze stężeniem fenyloalaniny w momencie rozpoczęcia badania ≥ 600 µmol/L, z grupy którą następnie leczono sapropteryną, u 41,9% (13/31) i u 13,2% (5/38) z grupy placebo stwierdzono stężenie fenyloalaniny < 600 µmol/L pod koniec 6 tygodnia badania (p = 0,012).

W osobnym, trwającym 10 tygodni, kontrolowanym placebo badaniu, 45 pacjentów chorujących na PKU ze stężeniem fenyloalaniny, kontrolowanym za pomocą stałego przestrzegania restrykcyjnej diety, ograniczającej podaż fenyloalaniny (stężenie fenyloalaniny we krwi ≤ 480 μmol/L w momencie włączenia do badania) podzielono w sposób randomizowany, w proporcji 3:1 do grupy leczonej dichlorowodorkiem sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę (n = 33) lub grupy placebo (n = 12). Po upływie 3 tygodni stosowania dichlorowodorku sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzano wyraźne zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi; średnia wartość spadku stężenia fenyloalaniny we krwi w tej grupie pacjentów, w porównaniu z wartościami średnimi w momencie rozpoczęcia badania ± SD, wynosiła 149 ± 134 μmol/L (p < 0,001). Po upływie 3 tygodni, pacjenci zarówno z grupy sapropteryny i z grupy placebo kontynuowali przestrzeganie restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny, a podaż fenyloalaniny w diecie była odpowiednio zwiększana lub zmniejszana z zastosowaniem standaryzowanych suplementów fenyloalaniny, w celu utrzymywania stężenia fenyloalaniny we krwi na poziomie < 360 μmol/L. Stwierdzano znaczące różnice w tolerancji na fenyloalaninę, dostarczaną w diecie w grupie pacjentów, leczonych sapropteryną, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Średnia wartość poprawy tolerancji na przyjmowaną w diecie fenyloalaninę ± SD wynosiła 17,5 ± 13,3 mg/kg/dobę w przypadku pacjentów z grupy, w której stosowano dichlorowodorek sapropteryny 20 mg/kg mc./dobę, w porównaniu do 3,3 ± 5,3 mg/kg masy ciała na dobę w przypadku pacjentów z grupy placebo (p = 0,006). Średnia wartość ± SD tolerancji fenyloalaniny, dostarczanej w diecie w przypadku pacjentów z grupy otrzymującej sapropterynę wynosiła 38,4 ± 21,6 mg/kg/dobę podczas przyjmowania dichlorowodorku sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę w porównaniu do 15,7 ± 7,2 mg/kg masy ciała na dobę przed rozpoczęciem leczenia.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę populacyjną sapropteryny u dzieci w wieku <7 lat oceniano w dwóch badaniach prowadzonych metodą otwartej próby.

Pierwszym badaniem było wieloośrodkowe, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane badanie z grupą kontrolną, z udziałem dzieci w wieku <4 lat z potwierdzonym rozpoznaniem PKU. Przydzielono losowo 56 dzieci z PKU w wieku <4 lat w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej sapropterynę w dawce 10 mg/kg masy ciała na dobę w połączeniu z dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny (n=27) lub do grupy otrzymującej tylko dietę z ograniczoną podażą fenyloalaniny (n=29) w 26- tygodniowym badaniu.

Planowano, aby stężenie fenyloalaniny we krwi utrzymywało się u wszystkich pacjentów w zakresie 120-360 µmol/L (zdefiniowanym jako ≥120 do <360 µmol/L), w wyniku monitorowania podaży w diecie podczas 26- tygodniowego badania. Jeśli po upływie około 4 tygodni tolerancja pacjenta na fenyloalaninę nie zwiększyła się o >20% w stosunku do wartości w momencie rozpoczęcia badania, zwiększono dawkę sapropteryny do 20 mg/kg masy ciała na dobę. Wyniki tego badania wykazały, że codzienne przyjmowanie sapropteryny w dawce 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny doprowadziły do statystycznie istotnej poprawy tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w porównaniu z samym przestrzeganiem restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny przy utrzymaniu stężenia fenyloalaniny we krwi w zakresie docelowym (≥120 do <360 µmol/L). Skorygowana średnia wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w grupie otrzymującej sapropterynę w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny wynosiła 80,6 mg/kg masy ciała na dobę i była statystycznie istotnie większa (p<0,001) niż skorygowana średnia wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety w grupie jedynie przestrzegającej restrykcyjnej diety z ograniczoną podażą fenyloalaniny (50,1 mg/kg masy ciała na dobę). W okresie rozszerzenia badania klinicznego wartość tolerancji na fenyloalaninę pochodzącą ze stosowanej diety u pacjentów leczonych sapropteryną w połączeniu z restrykcyjną dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny utrzymała się, co wykazało utrzymujące się korzyści dla pacjentów przez 3,5 roku.

Drugim badaniem było wieloośrodkowe badanie prowadzone metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej, opracowane w celu oceny bezpieczeństwa i wpływu na zachowanie funkcji neuropoznawczych sapropteryny w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę w skojarzeniu z dietą z ograniczoną podażą fenyloalaniny u dzieci z PKU w wieku poniżej 7 lat w momencie włączenia do badania. Część 1 badania (4 tygodnie) miała na celu ocenę odpowiedzi pacjentów na sapropterynę; w części 2 badania (do 7 lat kontroli) oceniano funkcje neuropoznawcze przy użyciu odpowiednich do wieku środków oraz monitorowano długoterminowe bezpieczeństwo u pacjentów reagujących na sapropterynę. Pacjenci z wcześniej istniejącym uszkodzeniem funkcji neuropoznawczych (IQ <80) zostali wykluczeni z badania. Do części 1 badania włączono dziewięćdziesięciu trzech pacjentów, a do części 2 badania 65 pacjentów, spośród których 49 (75%) zakończyło badanie, z czego dla 27 (42%) pacjentów uzyskano dane dotyczące ilorazu inteligencji w skali pełnej (ang. Full Scale IQ, FSIQ) w roku 7.

Średnie wskaźniki kontroli dietetycznej utrzymywały się między 133 μmol/L i 375 μmol/L fenyloalaniny we krwi we wszystkich grupach wiekowych we wszystkich punktach czasowych. W punkcie początkowym średnia punktacja Bayley-III (102, SD=9,1, n=27), punktacja WPPSI-III (101, SD=11, n=34) i punktacja WISC-IV (113, SD=9,8, n=4) mieściły się w średnim zakresie dla populacji normatywnej.

Wśród 62 pacjentów z co najmniej dwiema ocenami FSIQ dolna granica 95% przedziału ufności średniej zmiany w średnim okresie 2-letnim wynosiła -1,6 punkta, w granicach oczekiwanej klinicznie zmienności ±5 punktów. W następstwie długotrwałego stosowania sapropteryny u dzieci w wieku poniżej 7 lat nie stwierdzono dodatkowych działań niepożądanych.

Przeprowadzono ograniczoną liczbę badań w grupie pacjentów poniżej 4 lat z niedoborem BH4, w której stosowano inne preparaty tej samej substancji czynnej (sapropteryna) lub inne niezarejestrowane preparaty BH4.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Sapropteryna jest szybko wchłaniana, bezpośrednio po doustnym zastosowaniu rozpuszczonej tabletki, a największe stężenie we krwi (C ) osiągane jest w ciągu od 3 do 4 godzin po przyjęciu leku na max czczo. Na tempo oraz stopień wchłaniania sapropteryny wpływa spożywanie pokarmów. Wchłanianie sapropteryny jest większe po spożyciu posiłków wysokokalorycznych i o dużej zawartości tłuszczów, w porównaniu do przyjęcia leku na czczo, co prowadzi średnio do większego o około 40–85% maksymalnego stężenia we krwi, po upływie od 4 do 5 godzin od przyjęcia leku.

Całkowita dostępność biologiczna u ludzi po zastosowaniu doustnym nie jest znana.

Dystrybucja W przeprowadzonych badaniach nieklinicznych, sapropteryna była dystrybuowana w głównej mierze do nerek, nadnerczy i wątroby, co oceniano na podstawie oznaczenia stężenia biopteryny i jej formy zredukowanej. U szczurów, na podstawie wykonywanych następnie dożylnych wlewów znakowanej radioizotopami sapropteryny wykazano pewien stopień radioaktywności u płodów. Przenikanie biopteryny do mleka wykazano u szczurów po podaniu dożylnym. Nie wykazano zwiększenia stężenia biopteryny ani w obrębie płodów, ani w mleku u szczurów po podaniu doustnym dichlorowodorku sapropteryny w dawce 10 mg/kg.

Metabolizm

Dichlorowodorek sapropteryny metabolizowany jest w głównej mierze w wątrobie do dihydrobiopteryny i biopteryny. Dichlorowodorek sapropteryny jest syntetycznym odpowiednikiem naturalnie występującego 6R-BH4, dlatego z dużym prawdopodobieństwem można założyć, że podlega on takim samym procesom metabolicznym, w tym regeneracji, jak w przypadku 6R-BH4.

Eliminacja

Po dożylnym podaniu u szczurów, dichlorowodorek sapropteryny wydalany jest głównie z moczem. Po podaniu doustnym, głównie wydalany jest z kałem, lecz niewielka ilość wydalana jest przez nerki z moczem.

Farmakokinetyka populacyjna

Analiza farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem sapropteryny u pacjentów w wieku od urodzenia do 49 lat wykazała, że masa ciała jest jedyną zmienną towarzyszącą, która istotnie wpływa na klirens lub objętość dystrybucji.

Interakcje leków

Badania w warunkach in vitro

W warunkach in vitro, sapropteryna nie hamowała CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 ani nie indukowała CYP1A2, 2B6 lub 3A4/5.

Na podstawie badania w warunkach in vitro stwierdzono, że dichlorowodorek sapropteryny w dawkach terapeutycznych może hamować p-glikoproteinę (P-gp) i białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP) w jelitach. W celu hamowania BCRP konieczne jest większe stężenie sapropteryny w jelitach niż w celu hamowania P-gp, ponieważ działanie hamujące w jelitach w przypadku BCRP (IC50=267 µM) jest mniejsze niż w przypadku P-gp (IC50=158 µM).

Badania w warunkach in vivo

U zdrowych uczestników podawanie pojedynczej dawki sapropteryny w maksymalnej dawce terapeutycznej wynoszącej 20 mg/kg masy ciała nie miało wpływu na farmakokinetykę podawanej równocześnie pojedynczej dawki digoksyny (substratu dla P-gp). Na podstawie badań w warunkach in vitro oraz in vivo stwierdzono, że jest mało prawdopodobne, aby równoczesne podawanie sapropteryny zwiększało narażenie układowe na leki, które są substratami dla BCRP.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa (odnośnie ośrodkowego układu nerwowego, układu oddechowego, układu krążenia i układu moczowo-płciowego) oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

U szczurów obserwowano zwiększenie częstości występowania odmiennej morfologii preparatów nerek w obrazie mikroskopowym (obecność granulocytów zasadochłonnych w okolicy cewek zbiorczych), po podaniu doustnym dwuwodnego chlorowodorku sapropteryny po ekspozycji na dawki maksymalne lub nieznacznie większe niż maksymalne, dopuszczone do stosowania u ludzi.

Sapropteryna charakteryzuje się łagodnym działaniem mutagennym w komórkach bakterii oraz prowadzi do zwiększenia częstości aberracji chromosomowych w komórkach płuc i jajników chomika chińskiego. Jednakże w badaniach w warunkach in vitro na ludzkich limfocytach, nie wykazano genotoksyczności sapropteryny, jak również nie stwierdzono tego działania w badaniach w warunkach in vivo w testach mikrojąderkowych u myszy.

Nie obserwowano właściwości rakotwórczych w badaniu, oceniającym podawanie leku w formie doustnej myszom w dobowej dawce do 250 mg/kg/dobę (dawka większa o 12,5 do 50 razy od dawki terapeutycznej u ludzi).

Obserwowano występowanie wymiotów zarówno w trakcie badań, oceniających bezpieczeństwo farmakologiczne oraz w badaniach, oceniających toksyczność dawki po wielokrotnym podaniu. Uważa się, że występowanie wymiotów wynika z pH roztworu sapropteryny.

Nie wykazano jakiegokolwiek wyraźnego działania teratogennego u szczurów i u królików w dawkach w przybliżeniu trzykrotnie i dziesięciokrotnie większych od zalecanej dawki maksymalnej stosowanej u ludzi, obliczanej z uwzględnieniem powierzchni ciała.

6.1 Substancje pomocnicze

Mannitol (E421) Krospowidon typu A Kopowidon K 28 Kwas askorbowy (E300) Sodu stearylofumaran Ryboflawina (E101) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka wykonana z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierającym środek pochłaniający wilgoć (krzemionkę).

Każda butelka zawiera 30 lub 120 tabletek do sporządzania roztworu doustnego. 1 butelka w pudełku tekturowym.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Przygotowanie i postępowanie

Tabletki do sporządzania roztworu doustnego Sapropterin Dipharma należy umieścić w wodzie lub soku jabłkowym i wymieszać aż do rozpuszczenia. Tabletki do sporządzania roztworu doustnego można również wymieszać z niewielką ilością miękkiego pokarmu (na przykład z musem jabłkowym lub budyniem). Przygotowaną w ten sposób mieszaninę należy podać w ciągu następnych 15 20 minut. Instrukcja użycia, patrz punkt 4.2.

Podawanie przez zgłębnik do żywienia dojelitowego

Przepisaną dawkę Sapropterin Dipharma, tabletki do sporządzania roztworu doustnego, rozpuszczonych w wodzie można podawać za pomocą zgłębnika do żywienia dojelitowego w rozmiarze ≥4 Fr (rozmiar cewnika w skali French). W przypadku podawania za pomocą zgłębnika do żywienia dojelitowego fachowy personel medyczny powinien wybrać odpowiedni zgłębnik dostępny na rynku. Wykazano, że zgłębniki nosowo-żołądkowe wykonane z polichlorku winylu (PVC) i poliuretanu (PUR) oraz zgłębniki do żywienia PEG wykonane z silikonu są zgodne z roztworem doustnym. Rozmiar zgłębnika uznawany za odpowiedni do zamierzonego zastosowania i grupy wiekowej wynosi od 4 do 18 Fr; powinny to być więc małe i średnie zgłębniki do żywienia dzieci i dorosłych. Podczas podawania produktu leczniczego należy postępować zgodnie z instrukcjami producenta zgłębnika. W celu zapewnienia odpowiedniego dawkowania należy przepłukać zgłębnik do żywienia dojelitowego wodą po podaniu roztworu doustnego. Zalecany rozmiar zgłębnika do żywienia dojelitowego i objętość do przepłukania w celu uzyskania pełnej dawki podano w poniższej tabeli.

Tabela 5: Zalecany rozmiar zgłębnika do żywienia dojelitowego i objętość do przepłukania

Zalecany rozmiar zgłębnika (średnica)	Zalecana objętość do przepłukania (w oparciu o daną długość zgłębnika)
4 Fr	1 ml (50 cm)
8 Fr	10 ml (125 cm)
10 Fr	15 ml (100 cm)
18 Fr	40 ml (125 cm)

7. Podmiot odpowiedzialny

Dipharma Arzneimittel GmbH Offheimer Weg 33

65549 Limburg a. d. Lahn

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/21/1620/001 EU/1/21/1620/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16/02/2022

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.