Sapropteryna

Syntetyczna postać naturalnie występującej 6R-tetrahydrobiopteryny (6R-BH4); kofaktor enzymu hydroksylazy fenyloalaniny oraz aminokwasów tyrozyny i tryptofanu. Sapropteryna to aktywna postać tetrahydrobiopteryny. Tło patofizjologiczne: hiperfenyloalaninemię rozpoznaje się na podstawie nieprawidłowo zwiększonego stężenia fenyloalaniny we krwi; najczęściej spowodowana jest recesywnymi mutacjami genów kodujących hydroksylazę fenyloalaniny (fenyloketonuria, PKU) lub genów kodujących enzymy biorące udział w biosyntezie lub regeneracji 6R-tetrahydrobiopteryny (6R-BH4) w przypadku niedoboru BH4. W obu sytuacjach fenyloalanina nie jest skutecznie metabolizowana do tyrozyny, co prowadzi do wzrostu jej stężenia we krwi. Mechanizm w PKU reagującej na BH4: poprawia aktywność nieprawidłowej hydroksylazy fenyloalaniny, zwiększając lub przywracając oksydacyjne przemiany metaboliczne fenyloalaniny na poziomie umożliwiającym zmniejszenie lub utrzymanie jej stężenia we krwi, zapobieganie lub ograniczanie dalszej kumulacji fenyloalaniny oraz zwiększanie tolerancji na fenyloalaninę zawartą w diecie. Mechanizm w niedoborze BH4: uzupełnia zbyt małe stężenie BH4 we krwi, prowadząc do przywrócenia aktywności hydroksylazy fenyloalaniny.

Hiperfenyloalaninemia (HPA) u dorosłych i dzieci w każdym wieku z fenyloketonurią (PKU), u których stwierdzono odpowiedź na leczenie. Hiperfenyloalaninemia (HPA) u dorosłych i dzieci w każdym wieku z niedoborem tetrahydrobiopteryny (BH4), u których stwierdzono odpowiedź na leczenie.

Leczenie może prowadzić wyłącznie lekarz doświadczony w terapii PKU i niedoboru BH4. Tylko lekarz z doświadczeniem w leczeniu PKU i niedoboru BH4 może prowadzić leczenie sapropteryny dichlorowodorkiem. Fenyloketonuria (PKU): początkowa dawka u dorosłych i dzieci z PKU wynosi 10 mg/kg masy ciała, jeden raz na dobę. Zgodnie z oceną lekarską stosowana dawka najczęściej mieści się w przedziale między 5 mg a 20 mg/kg masy ciała na dobę, umożliwiając osiągnięcie i utrzymanie odpowiednich stężeń fenyloalaniny we krwi. Niedobór tetrahydrobiopteryny (BH4): początkowa dawka u dorosłych i dzieci z niedoborem BH4 wynosi 2 mg do 5 mg/kg masy ciała jako całkowita dawka dobowa. Dawkę można zwiększać do całkowitej dawki 20 mg/kg masy ciała na dobę. Zaokrąglanie dawki: dawka dobowa obliczona na podstawie masy ciała powinna zostać zaokrąglona do najbliższej pełnej wielokrotności liczby 100. Obliczona dawka 401 do 450 mg powinna zostać zaokrąglona w dół do 400 mg (4 tabletki), a dawka 451 do 499 mg – w górę do 500 mg (5 tabletek). Dostosowanie i monitorowanie: leczenie sapropteryną może zmniejszyć stężenie fenyloalaniny we krwi poniżej pożądanego poziomu terapeutycznego, dlatego dla utrzymania stężenia w zakresie terapeutycznym może być konieczne dostosowanie dawki lub zmiana podaży fenyloalaniny w diecie. Stężenie fenyloalaniny i tyrozyny należy oznaczać, szczególnie u dzieci i młodzieży, po upływie tygodnia do dwóch tygodni po każdej zmianie dawkowania, a później często monitorować pod nadzorem lekarza. Leczenie można przerywać wyłącznie pod nadzorem lekarza; może być wymagane częstsze monitorowanie, gdyż stężenie fenyloalaniny może wzrosnąć, oraz konieczna zmiana diety. Ocena reakcji na leczenie: stężenie fenyloalaniny należy oznaczyć przed podaniem oraz po upływie 1 tygodnia stosowania w zalecanej dawce początkowej. Przy niezadowalającym tempie zmniejszania stężenia fenyloalaniny dawkę można zwiększać w odstępach tygodniowych do 20 mg/kg masy ciała na dobę, z cotygodniową kontrolą stężenia przez jeden miesiąc, przy utrzymaniu stałej podaży fenyloalaniny w diecie. Zadowalającą reakcję określa się jako ≥30-procentowe zmniejszenie stężenia fenyloalaniny we krwi lub osiągnięcie indywidualnie ustalonego stężenia terapeutycznego. Pacjentów, u których nie uzyskano takiej reakcji podczas zalecanego jednomiesięcznego okresu testowego, uznaje się za niereagujących na leczenie – u nich należy zaprzestać podawania. Po potwierdzeniu dobrej reakcji dawkę można dostosowywać indywidualnie w przedziale od 5 mg do 20 mg/kg masy ciała na dobę. Szczególne populacje. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u pacjentów w wieku ponad 65 lat – należy zachować ostrożność. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek – należy zachować ostrożność. Dawkowanie jest takie samo u dorosłych, dzieci i młodzieży. Sposób podania: podanie doustne. W celu zwiększenia wchłaniania podawany razem z posiłkiem. W PKU podawany w pojedynczej dawce dobowej, każdego dnia o tej samej porze, najlepiej rano. W niedoborze BH4 całkowitą dawkę dobową dzieli się na 2 lub 3 podania w ciągu doby. Postać doustną (tabletki lub proszek) przygotowuje się w wodzie lub soku jabłkowym; u pacjentów o masie ciała powyżej 20 kg rozpuszcza się w 60-240 mL wody lub soku jabłkowego. Wg jednej z charakterystyk (postać tabletek) roztwór należy wypić w czasie od 15 do 20 minut od momentu przygotowania, natomiast wg innej (postać proszku) roztwór należy wypić w ciągu 30 minut od rozpoczęcia rozpuszczania, a niezużyty roztwór wyrzucić po podaniu. Można też rozkruszone tabletki wymieszać z niewielką ilością miękkiego pokarmu, np. musem jabłkowym lub budyniem. Podanie przez zgłębnik: rozpuszczoną w wodzie dawkę można podawać przez zgłębnik do żywienia dojelitowego w rozmiarze ≥4 Fr, a po podaniu roztworu zgłębnik należy przepłukać wodą dla zapewnienia właściwego dawkowania. Dzieci o masie ciała do 20 kg: dawkę odmierza się objętościowo z roztworu przygotowanego wg tabel przeliczeniowych. Dla dawek 2, 5, 10 lub 20 mg/kg/dobę odpowiednią liczbę tabletek (wyłącznie moc 100 mg) rozpuszcza się w objętości wody lub soku jabłkowego wskazanej w tabelach i miesza do rozpuszczenia. Gdy potrzebna jest tylko część roztworu, pobiera się ją strzykawką doustną – o pojemności 10 mL dla objętości ≤10 mL, a 20 mL dla objętości >10 mL.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - jednoczesne stosowanie z lewodopą - u pacjentów z niedoborem BH4 leczonych jednocześnie lewodopą (ryzyko napadów drgawkowych, nasilenia drgawek, pobudliwości i drażliwości) - współistniejące inne choroby (możliwe zwiększenie stężenia fenyloalaniny we krwi) - u osób ze zmniejszoną czynnością nerek oraz kontrolujących zawartość potasu w diecie (postać proszku do sporządzania roztworu doustnego)

Inhibitory reduktazy dihydrofolianowej (metotreksat, trymetoprim) mogą zaburzać metabolizm BH4 – produkty z tej grupy mogą wpływać na metabolizm BH4, dlatego zaleca się szczególną ostrożność podczas ich równoczesnego stosowania z sapropteryną. Ponieważ BH4 jest kofaktorem syntetazy tlenku azotu, istnieje ryzyko nasilonego rozszerzenia naczyń. Szczególną ostrożność zaleca się przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne, również działającymi miejscowo, poprzez wpływ na metabolizm lub działanie tlenku azotu, w tym z klasycznymi nitratami, takimi jak triazotan gliceryny, diazotan izosorbidu, nitroprusydek sodu, molsydomina, a także z inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 oraz minoksydylem. Lewodopa: należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów leczonych preparatami lewodopy – podczas jednoczesnego podawania lewodopy i sapropteryny u pacjentów z niedoborem BH4 obserwowano napady drgawkowe, ich nasilenie, zwiększoną pobudliwość i drażliwość.

Działania niepożądane wystąpiły u ok. 35% z 579 pacjentów w wieku 4 lat i powyżej leczonych dawką od 5 do 20 mg/kg mc./dobę; najczęstsze to bóle głowy i wodnisty nieżyt nosa. U dzieci w wieku poniżej 4 lat leczonych dawką 10 lub 20 mg/kg mc./dobę działania niepożądane wystąpiły u ok. 30% z 27 dzieci; najczęściej opisywano „zmniejszony poziom aminokwasów” (hipofenyloalaninemię), wymioty i nieżyt nosa. Bardzo często: ból głowy; wodnisty nieżyt nosa. Często: hipofenyloalaninemia; ból gardła i krtani; niedrożność nosa; kaszel; biegunka; wymioty; ból brzucha; niestrawność; nudności. Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości (w tym ciężkie reakcje alergiczne) i wysypka; zapalenie żołądka; zapalenie przełyku. Częstość, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych u dzieci były zasadniczo podobne do występujących u osób dorosłych.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone, m.in. z badań rejestrowych KAMPER i PKUDOS, jednak zbyt skąpe, aby wnioskować o toksyczności powodującej wady rozwojowe lub o toksycznym działaniu na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na toksyczność reprodukcyjną. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionalny i płodowy, przebieg porodu ani rozwój w okresie poporodowym. Kluczowe znaczenie ma kontrola stężenia fenyloalaniny u matki: niekontrolowane stężenie wiąże się z dużą częstością występowania upośledzenia umysłowego, mikrocefalii, nieprawidłowości kardiologicznych, zahamowania wzrostu oraz dysmorfii twarzy u potomstwa. W badaniu fenyloketonurii matczynej (Maternal Phenylketonuria Collaborative Study) niekontrolowane stężenie fenyloalaniny powyżej 600 μmol/L wiązało się z bardzo dużą częstością występowania nieprawidłowości neurologicznych, kardiologicznych i dotyczących wzrostu oraz dysmorfii twarzy. Z tego względu stężenie fenyloalaniny we krwi matki musi być ściśle kontrolowane przed ciążą i w czasie ciąży. Brak dokładnej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi matki przed zajściem w ciążę oraz w trakcie ciąży może spowodować szkodliwe skutki zarówno u matki, jak i u płodu. Leczeniem pierwszego rzutu w tej grupie jest prowadzona pod nadzorem lekarskim ścisła dieta z ograniczeniem podaży fenyloalaniny, przed ciążą i w czasie ciąży. Stosowanie sapropteryny należy rozważyć wyłącznie wówczas, gdy przestrzeganie ścisłego reżimu dietetycznego nie prowadzi do wymaganego zmniejszenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Wymagana szczególna ostrożność przy przepisywaniu ciężarnym. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy sapropteryna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego; nie powinna być stosowana podczas karmienia piersią. Płodność: w badaniach przedklinicznych nie obserwowano wpływu na płodność mężczyzn i kobiet.

Nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: szybkie, po doustnym podaniu rozpuszczonej tabletki maksymalne stężenie we krwi osiągane w ciągu 3–4 godzin od przyjęcia na czczo. Pokarm wpływa na tempo i stopień wchłaniania – posiłki wysokokaloryczne i wysokotłuszczowe zwiększają Cmax średnio o ok. 40–85% w porównaniu z przyjęciem na czczo, przy wydłużeniu czasu do maksymalnego stężenia do 4–5 godzin. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym u ludzi nieznana. Dystrybucja: w badaniach nieklinicznych sapropteryna dystrybuowana głównie do nerek, nadnerczy i wątroby (na podstawie stężeń biopteryny i jej formy zredukowanej). Metabolizm: metabolizowana głównie w wątrobie do dihydrobiopteryny i biopteryny. Jako syntetyczny odpowiednik naturalnego 6R-BH4 z dużym prawdopodobieństwem podlega tym samym procesom metabolicznym, w tym regeneracji, co 6R-BH4. Eliminacja: u szczurów po podaniu dożylnym wydalana głównie z moczem, natomiast po podaniu doustnym głównie z kałem, a w niewielkiej ilości nerkami z moczem. Farmakokinetyka populacyjna: u pacjentów w wieku od urodzenia do 49 lat masa ciała jest jedyną zmienną istotnie wpływającą na klirens i objętość dystrybucji. Interakcje metaboliczne (in vitro): nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4/5, nie indukuje CYP1A2, 2B6 ani 3A4/5. W dawkach terapeutycznych może hamować w jelitach glikoproteinę P (P-gp) oraz białko oporności raka piersi (BCRP), przy czym do zahamowania BCRP konieczne jest większe stężenie w jelitach niż dla P-gp (IC50 BCRP = 267 µM vs P-gp = 158 µM). In vivo pojedyncza dawka maksymalna 20 mg/kg mc. nie wpływała na farmakokinetykę równocześnie podanej digoksyny (substratu P-gp). Zwiększenie narażenia układowego na substraty BCRP przy jednoczesnym stosowaniu uznano za mało prawdopodobne.