Silapo

Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml.

Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,15 mg fenyloalaniny.

Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 2 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml.

Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,30 mg fenyloalaniny.

Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 3 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 3 333 IU epoetyny zeta na ml.

Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,45 mg fenyloalaniny.

Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 4 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU. epoetyny zeta na ml.

Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,20 mg fenyloalaniny.

Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 5 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml.

Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,25 mg fenyloalaniny.

Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 6 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml.

Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,30 mg fenyloalaniny.

Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 8 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml.

Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,40 mg fenyloalaniny.

Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 10 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 10 000 IU epoetyny zeta na ml.

Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,50 mg fenyloalaniny.

Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml.

Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,25 mg fenyloalaniny.

Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 30 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml.

Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,38 mg fenyloalaniny.

Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 000 jednostek międzynarodowych (IU) epoetyny zeta* (rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny). Roztwór zawiera 40 000 IU epoetyny zeta na ml.

Substancja pomocnicza o znanym dzia łaniu Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,50 mg fenyloalaniny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

• Wytwarzana metodą rekombinacji DNA w liniach komórkowych CHO (Chinese Hamster Ovary).

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (iniekcja). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Silapo jest wskazany w leczeniu objawowej niedokrwistości związanej z przewlekłą niewydolnością nerek:

• u dorosłych i dzieci w wieku od 1 do 18 lat poddawanych hemodializie oraz u pacjentów dorosłych poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkt 4.4).
• u dorosłych z niewydolnością nerek nie poddawanych jeszcze dializie w leczeniu ciężkiej niedokrwistości pochodzenia nerkowego z towarzyszącymi objawami klinicznymi (patrz punkt 4.4).

Silapo jest wskazany do stosowania u dorosłych otrzymujących chemioterapię z powodu guzów litych, chłoniaka złośliwego lub szpiczaka mnogiego oraz u pacjentów narażonych na transfuzję według oceny ogólnego stanu pacjenta (np. stan układu sercowo-naczyniowego, niedokrwistość przed rozpoczęciem chemioterapii), w leczeniu niedokrwistości i w celu zmniejszenia zapotrzebowania na transfuzję.

Silapo jest wskazany do stosowania u osób dorosłych przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji, w celu zwiększenia liczby autologicznych krwinek czerwonych. Leczenie jest wskazane jedynie u pacjentów z umiarkowaną niedokrwistością (zakres stężenia hemoglobiny [Hb] od 10 do 13 g/dl, czyli od 6,2 do 8,1 mmol/l, bez niedoboru żelaza), jeśli nie ma możliwości przechowania wystarczającej ilości krwi własnej, zaś przewidziany planowany zabieg chirurgiczny wymaga przetoczenia znacznej objętości krwi (4 lub więcej jednostek przetoczeniowych u kobiet i 5 lub więcej u mężczyzn).

Silapo jest wskazany do stosowania u dorosłych bez niedoboru żelaza przed dużymi operacjami ortopedycznymi w trybie planowym, z dużym ryzykiem powikłań po przetoczeniu krwi, w celu zmniejszenia narażenia na przetoczenie krwi allogenicznej. Zastosowanie leku należy ograniczyć do chorych z umiarkowaną niedokrwistością (np. ze stężeniem w zakresie hemoglobiny od 10 do 13 g/dl od 6,2 do 8,1 mmol/l), w przypadku braku możliwości dokonania przetoczenia krwi autologicznej oraz przy przewidywanej umiarkowanej utracie krwi (od 900 do 1 800 ml).

Silapo jest wskazany w leczeniu niedokrwistości objawowej (stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl) u dorosłych pacjentów z pierwotnymi zespołami mielodysplastycznymi (MDS, ang. myelodysplastic syndromes) z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1, którzy maja niskie stężenie erytropoetyny w surowicy (< 200 mU/ml ).

Leczenie za pomocą produktu Silapo musi być nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów z wyżej podanymi wskazaniami.

Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia Silapo i w przypadku podjęcia decyzji o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę i poddać leczeniu wszelkie inne przyczyny niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B12, zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i zwłóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii). Aby zagwarantować optymalną reakcję na Silapo, należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza, a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza (patrz punkt 4.4).

Leczenie niedokrwistości objawowej u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz chorób towarzyszących; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

Zalecany pożądany zakres stężenia hemoglobiny wynosi od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Silapo należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny, nie przekraczając jednak 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę, zgodnie z podanymi zaleceniami.

Ze względu na zmienność między poszczególnymi pacjentami, sporadycznie u poszczególnych pacjentów można obserwować uzyskanie stężenia powyżej lub poniżej docelowego zakresu stężeń hemoglobiny. Zmienność stężenia hemoglobiny należy korygować poprzez dostosowanie dawki, z uwzględnieniem zakresu stężeń od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny na poziomie ponad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Jeśli wzrośnie ono o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli utrzymujące się stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Silapo o 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie powyżej 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy przerwać leczenie do momentu kiedy stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić leczenie produktem Silapo w dawce o 25% niższej od poprzednio stosowanej.

Należy ściśle monitorować pacjentów, aby zapewnić, że do kontroli niedokrwistości i objawów niedokrwistości stosowana jest najmniejsza zatwierdzona, skuteczna dawka produktu Silapo, pozwalająca na utrzymanie stężenia hemoglobiny poniżej lub do 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki czynnika stymulującego erytropoezę (ESA, ang. erythropoiesis-stimulating agent) u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. U pacjentów wykazujących słabą reakcję związaną ze stężeniem hemoglobiny na leczenie czynnikiem stymulującym erytropoezę należy rozważyć inne przyczyny tej słabej reakcji (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Leczenie produktem Silapo dzieli się na dwa etapy: fazę korygowania i fazę podtrzymywania.

Dorośli pacjenci poddawani hemodializie U pacjentów poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną.

Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu.

W razie potrzeby dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu) aż do osiągnięcia pożądanego zakresu stężenia hemoglobiny od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni.

Faza podtrzymywania Zalecana całkowita dawka tygodniowa wynosi od 75 do 300 IU/kg mc.

Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężenia hemoglobiny w pożądanym zakresie od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l).

Pacjenci z bardzo niskim początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6 g/dl, czyli < 3,75 mmol/l) mogą wymagać wyższych dawek podtrzymujących, niż pacjenci, u których początkowa niedokrwistość nie była tak ciężka (> 8 g/dl, czyli > 5 mmol/l).

Dorośli pacjenci z niewydolnością nerek niepoddawani uprzednio dializie Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, produkt leczniczy Silapo może być podawany podskórnie.

Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu, w razie potrzeby dawkę można zwiększać każdorazowo o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu), aż do osiągnięcia zamierzonego celu terapeutycznego (każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni).

Faza podtrzymywania W fazie podtrzymywania Silapo można podawać albo 3 razy w tygodniu, albo – w przypadku podawania podskórnego – raz w tygodniu lub raz na 2 tygodnie.

Należy odpowiednio dostosowywać dawkę i odstępy między dawkami, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Wydłużenie odstępu między dawkami może wymagać zwiększenia dawki.

Maksymalne dawkowanie nie powinno przekraczać 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu, 240 IU/kg mc. (maksymalnie 20 000 IU) raz na tydzień lub 480 IU/kg mc. (maksymalnie 40 000 IU) raz na 2 tygodnie.

Dorośli pacjenci poddawani dializie otrzewnowej Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, produkt leczniczy Silapo może być podawany podskórnie.

Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc., 2 razy w tygodniu.

Faza podtrzymywania Zalecana dawka podtrzymująca wynosi od 25 do 50 IU/kg mc, 2 razy w tygodniu, w 2 równych wstrzyknięciach.

Należy odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l).

Leczenie dorosłych pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapia Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz ogólnego nasilenia choroby; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

Silapo należy podawać pacjentom z niedokrwistością [np. ze stężeniem hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)].

Dawka początkowa wynosi 150 IU/kg mc. podskórnie, 3 razy w tygodniu.

Alternatywnie, Silapo można podawać w dawce początkowej wynoszącej 450 IU/kg mc. podskórnie, raz w tygodniu.

Należy odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l).

Ze względu na zmienność między poszczególnymi pacjentami, sporadycznie u poszczególnych pacjentów można obserwować stężenia hemoglobiny powyżej lub poniżej pożądanego zakresu stężeń. Zmienność stężenia hemoglobiny należy korygować poprzez dostosowanie dawki, z uwzględnieniem pożądanego zakresu stężeń od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania stężenia hemoglobiny na poziomie ponad 12 g/dl (7,5 mmol/l); wskazówki dotyczące właściwej modyfikacji dawki przy wystąpieniu stężeń hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) podano poniżej.

• Jeśli po 4 tygodniach leczenia stężenie hemoglobiny wzrosło o co najmniej 1 g/dl (0,62 mmol/l) lub zwiększa się liczba retikulocytów o ≥ 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, należy utrzymać stosowanie dawki 150 IU/kg podawanych 3 razy w tygodniu, lub 450 IU/kg raz w tygodniu.
• Jeśli zwiększenie stężenia hemoglobiny jest mniejsze niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) a liczba retikulocytów wzrosła o mniej niż 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, należy

zwiększyć dawkę do 300 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu. Jeśli po kolejnych 4 tygodniach podawania 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu stężenie hemoglobiny wzrosło o 1 g/dl (0,62 mmol/l) albo więcej, lub liczba retikulocytów wzrosła o 40 000 komórek/µl lub więcej, należy utrzymać stosowanie dawki 300 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu.

• Jeśli jednak stężenie hemoglobiny zwiększyło się o mniej niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l), zaś liczba retikulocytów wzrosła o mniej niż 40 000 komórek/µl pond wartość wyjściową, uzyskanie odpowiedzi jest mało prawdopodobne i należy przerwać podawanie leku.

Dostosowanie dawki w celu utrzymania stężenia hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l) Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), dawkę produktu Silapo należy zmniejszyć o około 25–50%.

Jeśli stężenie hemoglobiny przekroczy 13 g/dl (8,1 mmol/l), podawanie produktu Silapo należy przerwać, aż stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić podawanie produktu w dawce obniżonej o 25% w stosunku do poprzedniej dawki.

Zalecany sposób dawkowania przedstawia poniższy schemat*:

*1 g/dl = 0,62 mmol/l; 12 g/dl = 7,5 mmol/l tydz. = tydzie tyg. = tygodnie

Należy ściśle monitorować pacjentów, aby zapewnić, że do kontroli objawów niedokrwistości stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka czynnika stymulującego erytropoetynę (ESA).

Leczenie produktem Silapo należy kontynuować do upływu miesiąca od zakończenia chemioterapii.

Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Pacjenci z łagodną niedokrwistością (wartość hematokrytu od 33 do 39%), wymagającą wcześniejszego podania 4 lub więcej jednostek krwi, powinni być leczeni produktem Silapo w dawce

600 IU/kg dożylnie, podawanej 2 razy w tygodniu przez 3 tygodnie przed zabiegiem chirurgicznym.

Silapo należy podawać po zakończeniu procedury pobierania krwi autologicznej.

Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Zalecana dawka produktu Silapo to 600 IU/kg mc. podawana podskórnie, raz na tydzień przez trzy tygodnie (w dniach: - 21., - 14. i - 7.) przed operacją i w dniu operacji.

W przypadku uzasadnionej względami medycznymi konieczności skrócenia czasu przygotowania do operacji do poniżej trzech tygodni Silapo należy podawać w dawce 300 IU/kg mc. podskórnie raz na dobę przez 10 kolejnych dni przed operacją, w dniu operacji i przez cztery dni po operacji.

Jeśli w okresie przedoperacyjnym stężenie hemoglobiny osiągnie wartość 15 g/dl (9,38 mmol/l) lub większą, podawanie produktu Silapo należy przerwać i nie podawać kolejnych dawek.

Leczenie dorosłych pacjentów z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 Silapo należy podawać pacjentom z niedokrwistością objawową [u których stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol /l)].

Zalecana dawka początkowa produktu Silapo to 450 IU/kg mc. (maksymalna całkowita dawka to 40 000 IU) podskórnie raz na tydzień z zachowaniem odstępu między dawkami nie krótszego niż 5 dni.

Należy odpowiednio dostosować dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w zakresie docelowym od 10 g/dl do 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Zaleca się, aby pierwszą ocenę odpowiedzi erytroidalnej przeprowadzić po 8–12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Dawkę należy zwiększać lub zmniejszać stopniowo, za każdym razem o jeden stopień dawkowania (patrz schemat poniżej). Nie wolno dopuścić, aby stężenie hemoglobiny przekroczyło wartość 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Zwiększanie dawki Dawki nie należy zwiększać powyżej maksymalnej wartości 1 050 IU/kg mc. (całkowita dawka to 80 000 IU) na tydzień. Jeśli po zmniejszeniu dawki odpowiedź erytroidalna cofnie się lub stężenie hemoglobiny spadnie o ≥ 1 g/dl, dawkę należy zwiększyć o jeden stopnień dawkowania. Między kolejnymi stopniami zwiększenia dawki powinny upłynąć co najmniej 4 tygodnie.

Wstrzymywanie podawania produktu leczniczego i zmniejszanie dawki Gdy stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), leczenie Silapo należy wstrzymać. Leczenie można wznowić, gdy stężenie hemoglobiny spadnie do wartości < 11 g/dl, rozpoczynając od podawania tej samej dawki lub dawki zmniejszonej o jeden stopień dawkowania, wedle uznania lekarza. Zmniejszenie dawki o jeden stopień dawkowania należy rozważyć w przypadku szybkiego wzrostu stężenia hemoglobiny (> 2 g/dl w ciągu 4 tygodni).

ikwadainazsjeinmzein	1050 IU/kg mc. 787,5 IU/kg mc. 450 IU/kg mc. 337,5 IU/kg mc.	Stopniezwiększaniadaw

p k i o t S

Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci pacjenta oraz występujących u niego chorób współistniejących. Lekarz powinien dokonać indywidualnej oceny przebiegu klinicznego choroby oraz stanu pacjenta.

Dzieci i młodzież

Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz chorób towarzyszących; wymagane jest przeprowadzenie przez lekarza oceny przebiegu choroby i stanu klinicznego danego pacjenta.

U pacjentów w wieku dziecięcym zalecany zakres stężeń hemoglobiny wynosi od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Silapo należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny do wartości nie przekraczącej 11 g/dl (6,8 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Jeśli do tego dojdzie, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę, zgodnie z podanymi zaleceniami.

Należy ściśle monitorować pacjentów w celu zapewnienia, że stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka produktu Silapo do uzyskania odpowiedniej kontroli niedokrwistości i jej objawów.

Leczenie produktem Silapo dzieli się na 2 etapy: fazę korygowania i fazę podtrzymywania.

U pacjentów w wieku dziecięcym poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną.

Faza korygowania Dawka początkowa wynosi 50 IU/kg mc. dożylnie, 3 razy w tygodniu.

W razie potrzeby dawkę należy zwiększyć lub zmniejszyć o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu) do osiągnięcia pożądanego zakresu stężeń hemoglobiny od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki należy dokonać w odstępie co najmniej czterech tygodni.

Faza podtrzymywania Należy odpowiednio dostosowywać dawkę, aby utrzymać stężenie hemoglobiny w pożądanym zakresie, czyli od 9,5 do 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l).

Zwykle dzieci o masie ciała poniżej 30 kg wymagają stosowania wyższych dawek podtrzymujących niż dzieci o masie ciała powyżej 30 kg oraz dorośli. W badaniach klinicznych stosowano następujące dawki podtrzymujące po 6 miesiącach leczenia.

Dawka (IU/kg mc. podawana 3 razy w tygodniu) Masa ciała (kg) Mediana Standardowa dawka podtrzymująca < 10 100 75–150 10–30 75 60–150 > 30 33 30–100

Pacjenci w wieku dziecięcym z bardzo niskim początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6,8 g/dl, czyli < 4,25 mmol/l) mogą wymagać większych dawek podtrzymujących niż pacjenci, z większym początkowym stężeniem hemoglobiny (> 6,8 g/dl, czyli > 4,25 mmol/l).

Niedokrwistość u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek przed rozpoczęciem leczenia dializami lub poddawanych dializie otrzewnowej Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Silapo u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, przed rozpoczęciem leczenia dializami lub poddawanych dializie otrzewnowej. Aktualne dane dotyczące stosowania epoetyny alfa drogą podskórną w tych populacjach przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania.

Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym otrzymujących chemioterapię (patrz punkt 5.1).

Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym. Brak dostępnych danych.

Leczenie pacjentów w wieku dziecięcym zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Silapo u pacjentów w wieku dziecięcym. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego.

Przed użyciem strzykawki z produktem Silapo należy odczekać, aż osiągnie ona temperaturę pokojową. Zwykle trwa to od 15 do 30 minut.

Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest rutynowo dostępny (pacjenci poddawani hemodializie), preferowaną drogą podawania produktu Silapo jest droga dożylna.

Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny (pacjenci jeszcze niepoddawani dializie ani dializie otrzewnowej), produkt leczniczy Silapo może być podawany we wstrzyknięciu podskórnym.

Leczenie pacjentów dorosłych z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym.

Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Silapo należy podawać dożylnie.

Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym.

Leczenie pacjentów dorosłych z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 Silapo należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym.

Leczenie niedokrwistości objawowej u poddawanych hemodializie pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest rutynowo dostępny (pacjenci poddawani hemodializie), preferowaną drogą podawania produktu Silapo jest droga dożylna.

Podanie dożylne W zależności od dawki całkowitej produkt należy podawać przez co najmniej jedną do pięciu minut. U pacjentów poddawanych hemodializie produkt można podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolusa) w trakcie sesji dializy przez odpowiedni port żylny w drenie dializacyjnym. Iniekcję można też wykonać na zakończenie sesji dializy do drenu podłączonego do igły umieszczonej w przetoce, a następnie do drenu należy podać 10 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu w celu jego przepłukania i zapewnienia skutecznego wstrzyknięcia produktu do krążenia pacjenta (patrz Dawkowanie, „Dorośli pacjenci poddawani hemodializie”).

Wolniejsze podawanie zaleca się u pacjentów, którzy na leczenie reagują objawami grypopodobnymi (patrz punkt 4.8).

Nie należy podawać produktu Silapo w infuzji dożylnej lub w połączeniu z roztworami innych produktów leczniczych (więcej informacji, patrz punkt 6.6).

Podanie podskórne Zwykle podczas jednego wstrzyknięcia nie należy przekraczać maksymalnej objętości 1 ml. W przypadku większych objętości wstrzyknięcie należy podać w więcej niż jedno miejsce.

Wstrzyknięcia należy podawać w kończyny lub przednią ścianę brzucha.

W sytuacji gdy lekarz ustali, że pacjent lub jego opiekun może samodzielnie bezpiecznie i skutecznie podawać Silapo podskórnie, należy przekazać instrukcje dotyczące prawidłowego dawkowania i sposobu podawania produktu.

Jak w przypadku innych produktów przeznaczonych do wstrzykiwania, należy sprawdzić, czy roztwór nie zawiera cząstek stałych i czy nie zmienił barwy.

„Instrukcja samodzielnego wstrzykiwania leku Silapo” znajduje w punkcie 3 ulotki dla pacjenta.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Produktu Silapo ani żadnej innej erytropoetyny nie należy podawać pacjentom, u których po leczeniu którąkolwiek erytropoetyną wystąpiła wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA – pure red cell aplasia) (patrz punkt 4.4).

Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze.

U pacjentów otrzymujących Silapo należy przestrzegać wszystkich przeciwwskazań związanych z pobieraniem krwi autologicznej.

Zastosowanie produktu Silapo u pacjentów zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych, podczas których nie będzie przeprowadzana autotransfuzja, jest przeciwwskazane w przypadku zaawansowanej choroby tętnic wieńcowych, obwodowych, szyjnych lub mózgowych, w tym u chorych ze świeżym zawałem serca lub epizodem mózgowo-naczyniowym.

Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego, którzy z rożnych przyczyn nie mogą otrzymywać odpowiedniej profilaktyki przeciwzakrzepowej.

Informacje ogólne U wszystkich pacjentów otrzymujących Silapo należy ściśle monitorować ciśnienie krwi i w razie konieczności podjąć leczenie w celu kontroli ciśnienia tętniczego. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności w przypadku nieleczonego, nieskutecznie leczonego lub słabo kontrolowanego nadciśnienia tętniczego. Może zajść konieczność wprowadzenia dodatkowego leczenia przeciw nadciśnieniu lub zwiększenia już prowadzonego leczenia przeciw nadciśnieniu. Jeśli ciśnienie krwi nie poddaje się kontroli, należy przerwać leczenie Silapo.

Podczas leczenia epoetyną alfa u pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej. Należy zwrócić szczególną uwagę na pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę, które mogą być sygnałem ostrzegawczym (patrz punkt 4.8).

Silapo należy ostrożnie stosować u pacjentów z padaczką, drgawkami w wywiadzie lub schorzeniami predysponującymi do występowania drgawek, takimi jak zakażenia ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty nowotworowe do mózgu.

Silapo należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania Silapo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość zdarzeń zakrzepowych (patrz punkt 4.8). Do zdarzeń tych zalicza się: zakrzepicę żylną i tętniczą oraz zatorowość (w tym przypadki zakończone zgonem), np. zakrzepicę żył głębokich, zatory płucne, zakrzepicę naczyń siatkówki i zawał mięśnia sercowego. Ponadto opisywano zdarzenia naczyniowo mózgowe (w tym zawał mózgu, krwotok mózgowy i przemijające napady niedokrwienne mózgu).

Należy starannie rozważyć stosunek opisywanego ryzyka powyższych zdarzeń zakrzepowych do korzyści wynikających z leczenia Silapo, szczególnie u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowych, w tym otyłością i zaburzeniami zakrzepowymi w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub epizod naczyniowo-mózgowy).

U wszystkich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hemoglobiny ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i zgonu u pacjentów leczonych przy stężeniu hemoglobiny przekraczającym zakres ustalony dla danego wskazania terapeutycznego.

Podczas leczenia Silapo może dojść do umiarkowanego (w zakresie normy), zależnego od dawki, zwiększenia liczby płytek krwi. Zwiększenie to przemija w miarę trwania leczenia. Ponadto zgłaszano przypadki nadmiernej trombocytemii. Zaleca się regularne kontrolowanie liczby płytek krwi przez pierwsze 8 tygodni leczenia.

Przed rozpoczęciem leczenia Silapo oraz każdorazowo przy podejmowaniu decyzji o podwyższeniu dawki należy dokonać oceny pod kątem innych przyczyn niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B12, zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii ) i wdrożyć ich leczenie. W większości przypadków, jednocześnie ze zwiększeniem wartości hematokrytu występuje zmniejszenie stężenia ferrytyny w surowicy. Aby zapewnić optymalną reakcję na Silapo, należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza (patrz punkt 4.2):

• u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi poniżej 100 ng/ml, zaleca się suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce od 200 do 300 mg na dobę doustnie u dorosłych i w dawce od 100 do 200 mg na dobę doustnie u dzieci);
• u pacjentów z nowotworami, u których wysycenie transferyny wynosi poniżej 20%, zaleca się suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce od 200 do 300 mg na dobę doustnie);
• u pacjentów zakwalifikowanych do pobierania krwi autologicznej należy włączyć suplementację żelaza (żelazo elementarne w dawce 200 mg na dobę doustnie) kilka tygodni przed przystąpieniem do pobierania krwi autologicznej, aby przed rozpoczęciem leczenia Silapo osiągnąć duży zapas żelaza w organizmie i utrzymać go przez cały okres jej stosowania;
• u pacjentów zakwalifikowanych do dużego planowego zabiegu ortopedycznego należy stosować suplementację żelaza (w dawce 200 mg żelazo elementarne na dobę doustnie) przez cały okres leczenia Silapo. W celu uzyskania odpowiednich zapasów żelaza suplementację należy w miarę możliwości wdrożyć przed rozpoczęciem leczenia Silapo.

Bardzo rzadko u pacjentów leczonych epoetyną alfa obserwowano rozwój lub nasilenie objawów porfirii. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z porfirią.

W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis), które mogą zagrażać życiu a nawet kończyć się zgonem. Więcej takich przypadków obserwowano w związku ze stosowaniem epoetyn długodziałających.

W momencie przepisywania niniejszego produktu należy poinformować pacjenta o podmiotowych i przedmiotowych objawach reakcji skórnych oraz ściśle monitorować go pod kątem ich wystąpienia. Jeżeli pojawią się objawy wskazujące na tego typu reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Silapo i rozważyć inny sposób leczenia.

Jeśli w wyniku stosowania produktu Silapo u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja skórna, jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w żadnym wypadku nie wolno wznawiać leczenia produktem leczniczym Silapo u tego pacjenta.

W celu poprawy możliwości identyfikacji czynników stymulujących erytropoezę w dokumentacji pacjenta należy wyraźnie odnotować nazwę handlową oraz numer serii podawanego czynnika stymulującego erytropoezę.

Przechodzenie z jednego czynnika pobudzającego erytropoezę na inny powinno odbywać się wyłącznie pod odpowiednim nadzorem.

Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA) Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA, ang. pure red cell aplasia) zależnej od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną. Zgłaszano też przypadki u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem i rybawiryną, u których jednocześnie stosowano czynniki stymulujące erytropoezę. Silapo nie jest dopuszczona do stosowania w leczeniu niedokrwistości związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu C.

U pacjentów z nagłym spadkiem skuteczności, definiowanym jako zmniejszenie stężenia hemoglobiny (o 1–2 g/dl na miesiąc) wraz ze zwiększeniem zapotrzebowania na przetoczenia, należy skontrolować liczbę retikulocytów i zbadać typowe przyczyny braku reakcji na produkt leczniczy (np. niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B12, zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii).

Stwierdzenie paradoksalnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny i rozwoju ciężkiej niedokrwistości z małą liczbą retikulocytów powinno prowadzić do przerwania leczenia i wykonania badań w kierunku przeciwciał przeciw Silapo. Należy ponadto rozważyć wykonanie badania szpiku kostnego celem rozpoznania PRCA.

Nie należy rozpoczynać leczenia żadnym innym czynnikiem pobudzającym erytropoezę ze względu na ryzyko reakcji krzyżowej.

Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów dorosłych oraz dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych Silapo stężenie hemoglobiny należy regularnie kontrolować do chwili osiągnięcia stabilnego poziomu, a następnie dokonywać pomiarów okresowych.

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek szybkość przyrostu stężenia hemoglobiny powinna wynosić około 1 g/dl (0,62 mmol/l) na miesiąc i nie powinna przekraczać 2 g/dl (1,25 mmol/l) na miesiąc, w celu zminimalizowania ryzyka nasilenia nadciśnienia tętniczego.

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek stężenie hemoglobiny podczas leczenia podtrzymującego nie powinno przekraczać górnej granicy zakresu stężeń hemoglobiny, zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2. W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko zgonu i ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych, gdy czynniki pobudzające erytropoezę były podawane w celu uzyskania stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l).

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie wykazano istotnych korzyści związanych z podawaniem epoetyny, gdy stężenie hemoglobiny wzrastało ponad poziom konieczny do opanowania objawów niedokrwistości i do uniknięcia przetoczenia krwi.

Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu Silapo u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, ponieważ wysokie skumulowane dawki epoetyny mogą zwiększać ryzyko zgonu oraz ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych i naczyniowo-mózgowych. U pacjentów ze słabą reakcją wzrostową hemoglobiny na epoetyny należy rozważyć inne przyczyny tego stanu rzeczy (patrz punkty 4.2 i 5.1).

Pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek otrzymujących Silapo we wstrzyknięciu podskórnym należy regularnie monitorować w celu wykrycia spadku skuteczności, definiowanego jako brak lub osłabienie reakcji na leczenie Silapo u pacjentów, którzy w przeszłości na takie leczenie reagowali. Stan ten cechuje się utrzymującym się zmniejszeniem stężenia hemoglobiny mimo zwiększenia dawki Silapo (patrz punkt 4.8).

U niektórych pacjentów przyjmujących Silapo w dłuższych odstępach między dawkami (rzadziej niż raz w tygodniu), mogą się nie utrzymywać odpowiednie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1) i konieczne może być zwiększenie dawki Silapo. Należy regularnie kontrolować stężenie hemoglobiny.

U pacjentów poddawanych hemodializie opisywano przypadki zakrzepicy przetoki, szczególnie u pacjentów ze skłonnością do niedociśnienia tętniczego lub u pacjentów z przetoką tętniczo-żylną z powikłaniami (np. zwężenia, tętniaki). U takich pacjentów zaleca się wczesną rewizję przetoki i profilaktykę zakrzepicy, na przykład poprzez stosowanie kwasu acetylosalicylowego.

W pojedynczych przypadkach obserwowano hiperkaliemię, chociaż nie ustalono związku przyczynowego. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek należy monitorować stężenie elektrolitów w surowicy. W przypadku stwierdzenia zwiększonego lub rosnącego stężenia potasu w surowicy, oprócz właściwego leczenia hiperkaliemii należy rozważyć przerwanie stosowania Silapo do czasu wyrównania stężenia potasu w surowicy.

W trakcie leczenia Silapo często konieczne jest zwiększenie dawki heparyny stosowanej podczas hemodializy ze względu na zwiększenie hematokrytu. Brak optymalnej heparynizacji może spowodować niedrożność układu dializacyjnego.

Z dostępnych danych wynika, że wyrównanie niedokrwistości Silapo u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek niepoddawanych jeszcze dializie nie przyspiesza progresji niewydolności nerek.

Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią U pacjentów z nowotworami leczonych Silapo należy regularnie kontrolować stężenia hemoglobiny do chwili osiągnięcia stabilnego poziomu, a następnie dokonywać pomiarów okresowych.

Epoetyny są czynnikami wzrostu, których głównym działaniem jest stymulowanie wytwarzania krwinek czerwonych. Receptory erytropoetynowe mogą ulegać ekspresji na powierzchni różnych komórek nowotworowych. Podobnie jak w przypadku wszystkich czynników wzrostu, istnieje obawa, że epoetyny mogą stymulować wzrost nowotworów.

Nie można wykluczyć, że stymulujące erytropoezę przyczyniają się do progresji nowotworu lub skrócenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną stwierdzono związek między stosowaniem epoetyny alfa i innych czynników stymulujących erytropoezę a zmniejszeniem kontroli lokoregionalnej nowotworu lub ze skróceniem całkowitego czasu przeżycia, a mianowicie:

• zmniejszenie kontroli lokoregionalnej u poddawanych radioterapii pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi głowy i szyi, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny powyżej 14 g/dl (8,7 mmol/l);

• skrócenie całkowitego czasu przeżycia i zwiększenie liczby zgonów związanych z progresją choroby po 4 miesiącach u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi poddawanych chemioterapii, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny w zakresie od 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l);

• zwiększone ryzyko zgonu, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania poziomu stężenia hemoglobiny wynoszącego 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacjentów z czynnym nowotworem złośliwym, którzy nie byli poddawani ani chemioterapii, ani radioterapii. Stosowanie czynników stymulujących erytropoezę w tej populacji pacjentów nie jest wskazane;

• na podstawie wstępnej analizy, u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi poddawanych chemioterapii obserwowano 9% wzrost ryzyka PD lub zgonu w grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu ze standardową terapią i zwiększenie o 15% ryzyka, którego nie można wykluczyć statystycznie, gdy czynnik stymulujący erytropoezę podawano w celu uzyskania stężenia hemoglobiny w zakresie od 10 do 12 g/dl (6,2 do 7,5 mmol/l).

W związku z powyższym, w niektórych sytuacjach klinicznych preferowaną metodą leczenia niedokrwistości u pacjentów z nowotworami powinny być przetoczenia krwi. Decyzję o rozpoczęciu leczenia rekombinowaną erytropoetyną należy podjąć w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka z udziałem danego pacjenta, biorąc pod uwagę specyficzny kontekst kliniczny. Przeprowadzając tę ocenę, powinno się uwzględnić rodzaj nowotworu i stadium jego zaawansowania, stopień niedokrwistości, przewidywany czas przeżycia oraz warunki, w jakich pacjent jest leczony, a także preferencje pacjenta (patrz punkt 5.1).

Podczas oceny zasadności leczenia Silapo pacjentów z nowotworami poddawanych chemioterapii (pacjenci, którzy mogą wymagać przetoczenia krwi), należy wziąć pod uwagę trwające 2–3 tygodnie opóźnienie między podaniem czynnika stymulujący erytropoezę a pojawieniem się krwinek czerwonych wytworzonych pod wpływem erytropoetyny.

Pacjenci zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Należy przestrzegać wszystkich specjalnych ostrzeżeń i specjalnych środków ostrożności związanych z procedurami przedoperacyjnymi w autologicznych przetoczeniach krwi, szczególnie z rutynowymi procedurami uzupełniania objętości krwi.

Pacjenci zakwalifikowani do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym W okresie okołooperacyjnym należy zawsze przestrzegać zasad dobrej praktyki zarządzania produktami krwi.

Pacjenci zakwalifikowani do dużych planowych zabiegów ortopedycznych powinni otrzymywać odpowiednią profilaktykę przeciwzakrzepową, ponieważ u chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym mogą wystąpić zaburzenia zakrzepowe i naczyniowe, zwłaszcza u osób z istniejącymi chorobą sercowo-naczyniową. Ponadto należy podjąć szczególne środki ostrożności u pacjentów ze skłonnością do rozwoju zakrzepicy żył głębokich. Również u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) nie można wykluczyć, że leczenie produktem Silapo może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń zakrzepowych w okresie pooperacyjnym. Z tego względu Silapo nie należy stosować u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l).

Ten produkt leczniczy zawiera do 0,5 mg fenyloalaniny w każdej jednostka dawkowania. Fenyloalanina może być szkodliwa dla pacjentów z fenyloketonurią, rzadką chorobą genetyczną, w której fenyloalanina gromadzi się w organizmie, ponieważ organizm nie usuwa jej w odpowiedni sposób.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

Brak dowodów, które by potwierdzały wpływ erytropoetyny na metabolizm innych produktów leczniczych.

Produkty lecznicze zmniejszające erytropoezę mogą zmniejszać odpowiedź na Silapo.

Istnieje możliwość interakcji z cyklosporyną, gdyż jest ona wiązana jest przez erytrocyty. Jeśli Silapo stosowana jest równocześnie z cyklosporyną, należy kontrolować stężenie cyklosporyny we krwi pacjenta i dostosować dawki cyklosporyny odpowiednio do wzrastających wartości hematokrytu.

Brak danych wskazujących na interakcję pomiędzy Silapo i G-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów) lub GM-CSF (czynnik stymulujący powstawanie granulocytów i makrofagów) pod względem różnicowania hematologicznego lub proliferacji komórek guza uzyskanych drogą biopsji, ocenianych w badaniach in vitro.

U dorosłych pacjentek z przerzutowym rakiem piersi jednoczesne podawanie podskórne epoetyny alfa w dawce 40 000 IU/ml i trastuzumabu 6 mg/kg mc. nie miało wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania epoetyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z tym Silapo należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, kiedy potencjalna korzyść przewyższa potencjalne nad ryzyko dla płodu. Nie zaleca się stosowania Silapo u pacjentek w ciąży zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją.

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy egzogenna epoetyna zeta przenika do mleka ludzkiego. Silapo należy stosować z zachowaniem ostrożności u kobiet karmiących piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Silapo, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające z leczenia dla karmiącej matki.

Nie zaleca się stosowania Silapo u karmiących piersią pacjentek zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją.

Wpływ na płodność Brak badań oceniających potencjalny wpływ Silapo na płodność mężczyzn i kobiet.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym w trakcie leczenia epoetyną alfa jest zależne od dawki zwiększenie ciśnienia tętniczego lub nasilenie rozpoznanego wcześniej nadciśnienia tętniczego. Należy monitorować ciśnienie tętnicze, szczególnie na początku leczenia (patrz punkt 4.4).

Najczęściej występujące działania niepożądane pojawiające się w badaniach klinicznych dotyczących epoetyny alfa to: biegunka, nudności, wymioty, gorączka i ból głowy. Mogą też wystąpić objawy grypopodobne, szczególnie na początku leczenia.

W badaniach z wydłużonymi odstępami w dawkowaniu u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek, niepoddawanych uprzednio dializie, zgłaszano niedrożność dróg oddechowych, obejmującą przypadki niedrożności górnych dróg oddechowych, niedrożności nosa i zapalenia nosogardzieli.

U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń zakrzepowych w obrębie naczyń (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania epoetyny alfa oceniano u 2 094 osób z niedokrwistością spośród łącznie 3 417 osób biorących udział w 25 randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych stosowaniem placebo lub standardem opieki. Analiza obejmowała 228 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych epoetyną alfa w 4 badaniach dotyczących przewlekłej niewydolności nerek (2 badania w stadium przed dializą [N = 131 narażonych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek] i 2 badania w stadium dializy [N = 97 narażonych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek]); 1 404 narażonych pacjentów z nowotworami w 16 badaniach dotyczących niedokrwistości wywołanej chemioterapią; 147 narażonych pacjentów w 2 badaniach dotyczących autologicznego przetaczania krwi; 213 narażonych pacjentów w 1 badaniu dotyczącym okresu przedoperacyjnego i 102 narażonych pacjentów w 2 badaniach dotyczących MDS. Działania niepożądane zgłaszane przez ≥1% pacjentów leczonych epoetyną alfa w tych badaniach zostały przedstawione w poniższej tabeli.

Ocena częstości: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <10); niezbyt często (≥1/1 000 do <100); rzadko (≥1/10 000 do <1 000); bardzo rzadko (<10 000); częstość nieznana (nie można ocenić częstości na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Erytroblastopenia zależna od przeciwciał3	Rzadko
	Nadpłytkowość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperkaliemia1	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości3	Niezbyt często
	Reakcje anafilaktyczne3	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
	Drgawki	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze, zakrzepica żylna i tętnicza2	Często
	Przełom nadciśnieniowy3	Nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Często
	Niedrożność dróg oddechowych	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, nudności, wymioty	Bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Często
	Pokrzywka3	Niezbyt często
	Obrzęk angioneurotyczny3	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów, ból kości, ból mięśni, Bóle kończyn	Często
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne	Porfiria ostra przerywana 3	Rzadko
Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Bardzo często
	Dreszcze, objawy grypopodobne, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk obwodowy	Często
	Nieskuteczność produktu leczniczego3	Nieznana
Badania diagnostyczne	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-erytropoetynowych	Rzadko

1 Często w przypadku dializy

2 W tym tętnicze i żylne zdarzenia prowadzące do zgonu lub nie, takie jak zakrzepica żył głębokich, zatory

płucne, zakrzepica siatkówki, zakrzepica tętnicza (w tym zawał mięśnia sercowego), zdarzenia naczyniowo mózgowe (w tym zawał mózgu i krwotok mózgowy), przemijające napady niedokrwienne, zakrzepica przetoki (dotyczy także sprzętu do dializy) i zakrzepica w obrębie tętniaka przetoki tętniczo-żylnej

3 Temat poruszony w podpunkcie i (lub) w punkcie 4.4

Opis wybranych działań niepożądanych

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, między innymi przypadki wysypki (w tym pokrzywka), reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4).

W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, które mogą zagrażać życiu, a nawet kończyć się zgonem (patrz punkt 4.4).

Podczas leczenia epoetyną alfa pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej. Należy zwrócić szczególną uwagę na pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę, które mogą być sygnałem ostrzegawczym (patrz punkt 4.4).

Bardzo rzadko, w mniej niż jednym przypadku na 10 000 pacjentolat, zgłaszano wybiórczą aplazję czerwonokrwinkową zależną od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną (patrz punkt 4.4). Więcej przypadków zgłaszano w przypadku podania we wstrzyknięciu podskórnym niż przy podaniu dożylnym.

Dorośli pacjenci z MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u 4 (4,7%) pacjentów wystąpiły naczyniowe zdarzenia zakrzepowe (nagły zgon, udar niedokrwienny mózgu, zatorowość i zapalenie żył). Wszystkie te zdarzenia zostały stwierdzone w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa i pojawiły się w pierwszych 24 tygodniach badania. W trzech przypadkach były to potwierdzone naczyniowe zdarzenia zakrzepowe, natomiast w czwartym przypadku (nagły zgon) zatoru zakrzepowego nie potwierdzono. U dwóch pacjentów istniały znaczące czynniki ryzyka (migotanie przedsionków, niewydolność serca i zakrzepowe zapalenie żył).

Pacjenci w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawani hemodializie Ekspozycja pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jest ograniczona. W tej grupie pacjentów nie zgłaszano działań niepożądanych specyficznych dla tej grupy wiekowej, których nie wymieniono w tabeli powyżej lub działań niepożądanych, które nie wynikały z choroby podstawowej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Przedział terapeutyczny erytropoetyny jest bardzo szeroki. Przedawkowanie erytropoetyny może wywołać skutki będące przedłużeniem skutków farmakologicznych hormonu. Można dokonać upuszczenia krwi w razie zbyt wysokiego stężenia hemoglobiny. Należy zapewnić dodatkową opiekę wspomagającą w razie konieczności.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w niedokrwistości, erytropoetyna Kod ATC: B03XA01

Silapo jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Mechanizm działania Erytropoetyna (EPO) to hormon glikoproteinowy wytwarzany głównie przez nerki w odpowiedzi na niedotlenienie, który odgrywa kluczową rolę w regulowaniu wytwarzania czerwonych krwinek. EPO bierze udział we wszystkich fazach rozwoju erytrocytów, a swoje zasadnicze działanie wywiera na poziomie prekursorów erytroidowych. Po połączeniu się z receptorem na powierzchni komórki, EPO aktywuje szlaki transdukcji sygnałów, które zaburzają apoptozę i stymulują proliferację erytrocytów. Rekombinowana ludzka EPO (epoetyna zeta), podlegająca ekspresji w komórkach jajnika chomika chińskiego, posiada sekwencję 165 aminokwasów, która jest identyczna z sekwencją ludzkiej erytropoetyny moczowej; przy czym obie te substancje są nie do odróżnienia za pomocą standardowych testów czynnościowych. Masa cząsteczkowa erytropoetyny wynosi od 32 000 do 40 000 daltonów.

Erytropoetyna jest czynnikiem wzrostu, który przede wszystkim stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych. Receptory dla erytropoetyny mogą występować na powierzchni komórek różnych nowotworów.

Działanie farmakodynamiczne Zdrowi ochotnicy Po podaniu pojedynczych dawek epoetyny alfa (od 20 000 do 160 000 IU podskórnie) obserwowano odpowiedź zależną od dawki dla badanych znaczników farmakodynamicznych, w tym: retikulocytów, krwinek czerwonych i hemoglobiny. Dla zmian odsetka retikulocytów odnotowano wyraźną zależność stężenia od czasu, cechującą się szczytem i powrotem do wartości początkowej. Dla krwinek czerwonych i hemoglobiny zależność była mniej wyraźna. Generalnie, wartość wszystkich znaczników farmakodynamicznych zwiększała się liniowo wraz ze wzrostem dawki, osiągając maksymalną odpowiedź przy najwyższych dawkach.

W kolejnych badaniach farmakodynamicznych porównywano dawkę 40 000 IU podawaną raz w tygodniu z dawką 150 IU/kg mc. podawaną 3 razy w tygodniu. Mimo różnic w zależnościach stężenia od czasu odpowiedź farmakodynamiczna (mierzona na podstawie zmian w odsetku retikulocytów, stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych) w obu schematach była podobna. W dodatkowych badaniach porównywano stosowanie epoetyny alfa w dawce 40 000 IU raz w tygodniu ze stosowaniem jej co dwa tygodnie w dawkach od 80 000 do 120 000 IU podskórnie. Zasadniczo, na podstawie wyników tych badań farmakodynamicznych z udziałem zdrowych osób, stwierdzono, że schemat dawkowania polegający na podawaniu 40 000 IU raz w tygodniu wydaje się być bardziej skuteczny w stymulowaniu wytwarzania krwinek czerwonych niż podawanie leku co dwa tygodnie, mimo obserwowanego podobieństwa w stymulacji wytwarzania retikulocytów w jednotygodniowych i dwutygodniowych schematach dawkowania.

Przewlekła niewydolność nerek Wykazano, że epoetyna alfa pobudza erytropoezę u pacjentów z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym zarówno u pacjentów poddawanych dializie, jak i tych, których jeszcze nie poddano dializie. Pierwszą oznaką odpowiedzi na epoetynę alfa jest wzrost liczby retikulocytów w ciągu 10 dni, a następnie wzrost liczby krwinek czerwonych, wzrost stężenia hemoglobiny oraz wzrost hematokrytu, zazwyczaj w ciągu od 2 do 6 tygodni. Odpowiedź w zakresie stężenia hemoglobiny różni się u poszczególnych pacjentów i może zależeć od zapasów żelaza w organizmie oraz od chorób towarzyszących.

Niedokrwistość wywołana chemioterapią Wykazano, że epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia krwi po pierwszym miesiącu leczenia u pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością poddawanych chemioterapii.

W badaniu porównującym schemat dawkowania 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu ze schematem dawkowania 40 000 IU raz w tygodniu u osób zdrowych oraz pacjentów z nowotworami z niedokrwistością, profile czasowe zmian odsetka retikulocytów, stężenia hemoglobiny i liczby krwinek czerwonych były podobne w obu schematach dawkowania, zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością. Wartości AUC dla poszczególnych parametrów farmakodynamicznych były podobne przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu i 40 000 IU raz w tygodniu, zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością.

Pacjenci dorośli zakwalifikowani do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji Wykazano, że epoetyna alfa stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych w celu wspomagania pobierania krwi własnej oraz ograniczenia spadku stężenia hemoglobiny u dorosłych pacjentów zakwalifikowanych do dużych zabiegów chirurgicznych w trybie planowym, u których nie oczekuje się zgromadzenia zapasu krwi wystarczającej do zaspokojenia ich całkowitych potrzeb związanych z zabiegiem chirurgicznym. Największe efekty obserwuje się u pacjentów z niskim stężeniem hemoglobiny (≤ 13 g/dl, czyli 8,1 mmol/l).

Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym U pacjentów zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym, u których stężenie hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia wynosiło od >10 do 13 g/dl, wykazano, że epoetyna alfa zmniejsza ryzyko konieczności przetoczeń allogenicznych i przyspiesza poprawę parametrów erytroidowych (zwiększenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu i liczby retikulocytów).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przewlekła niewydolność nerek Epoetynę alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością i przewlekłą niewydolnością nerek, w tym pacjentów poddawanych hemodializie i pacjentów nie poddawanych uprzednio dializie w leczeniu niedokrwistości i utrzymaniu hematokrytu w docelowym zakresie od 30 do 36%.

W badaniach klinicznych, przy dawkach początkowych od 50 do 150 IU/kg mc. trzy razy w tygodniu, u około 95% wszystkich pacjentów obserwowano odpowiedź kliniczną w postaci istotnego wzrostu hematokrytu. Po około dwóch miesiącach leczenia praktycznie wszyscy pacjenci byli już niezależni od transfuzji. Po osiągnięciu docelowej wartości hematokrytu dawkę podtrzymującą dostosowano indywidualnie dla każdego pacjenta.

W trzech najszerzej zakrojonych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów poddawanych dializom, mediana dawki podtrzymującej niezbędnej do utrzymania wartości hematokrytu w zakresie od 30 do 36% wyniosła około 75 IU/kg mc. podawanych 3 razy w tygodniu.

W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepą próby, kontrolowanym placebo, dotyczącym jakości życia u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, wykazano klinicznie i statystycznie istotną poprawę w grupie pacjentów leczonych epoetyną alfa w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, przy pomiarze zmęczenia, objawów fizykalnych, związków i depresji (kwestionariusz dotyczący choroby nerek, ang. Kidney Disease Questionnaire) po sześciu miesiącach leczenia. Pacjentów z grupy leczonej epoetyną alfa włączono do otwartego rozszerzenia badania, które wykazało poprawę jakości ich życia, utrzymującą się przez kolejne 12 miesięcy.

Pacjenci dorośli z niewydolnością nerek niewymagający jeszcze leczenia dializą W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, niepoddawanych jeszcze dializie a leczonych epoetyną alfa, średni okres leczenia wynosił prawie pięć miesięcy. U tych pacjentów wystąpiła odpowiedź na leczenie epoetyną alfa zbliżona do obserwowanej u pacjentów poddawanych dializie. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek niepoddawani jeszcze dializie wykazali zależny od dawki i trwały wzrost wartości hematokrytu zarówno w przypadku podawania epoetyny alfa dożylnie, jak i podskórnie. Przy obu drogach podawania stwierdzono podobne tempo wzrostu hematokrytu. Ponadto wykazano, że epoetyna alfa w dawkach od 75 do 150 IU/kg mc. na tydzień utrzymuje wartość hematokrytu w zakresie od 36 do 38% przez okres do sześciu miesięcy.

W dwóch badaniach z wydłużonym odstępem między dawkowami epoetyny alfa (3 razy w tygodniu, raz w tygodniu, raz na 2 tygodnie i raz na 4 tygodnie) u części pacjentów stosujących epoetynę alfa w dłuższych odstępach czasu nie udało się utrzymać na odpowiednim poziomie stężenia hemoglobiny i chorzy ci spełnili określone w protokole kryterium wycofania z badania, ze względu na stężenie hemoglobiny (takich pacjentów było: 0% w grupie dawkowania raz w tygodniu, 3,7% w grupie dawkowania raz na 2 tygodnie i 3,3% w grupie dawkowania raz na 4 tygodnie).

W randomizowanym, prospektywnym badaniu poddano ocenie 1432 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i niedokrwistością, którzy nie byli uprzednio poddawani dializoterapii. Pacjentów rozdzielono na grupę leczoną epoetyną alfa podawaną w celu utrzymania stężenia hemoglobiny na poziomie 13,5 g/dl (czyli wyższego niż zalecany) oraz na grupę, w której celem było utrzymanie stężenia hemoglobiny na poziomie 11,3 g/dl. Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) wystąpiły u 125 (18%) spośród 715 pacjentów z grupy o wyższym docelowym stężeniu hemoglobiny oraz u 97 (14%) spośród 717 pacjentów z grupy o niższym docelowym stężeniu hemoglobiny (współczynnik ryzyka 1,3; 95% CI: 1,0; 1,7; p = 0,03).

Przeprowadzono post-hoc zbiorcze analizy wyników badań klinicznych dotyczących czynników pobudzających erytropoezę u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek (poddawanych dializie, niepoddawanych dializie, u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy). Stwierdzono tendencję w kierunku wzrostu szacowanego ryzyka zgonów z dowolnej przyczyny, zdarzeń sercowo-naczyniowych i zdarzeń naczyniowo-mózgowych związanych z wyższymi dawkami skumulowanymi ESA, niezależnie od tego, czy pacjenci mieli cukrzycę lub czy byli poddawani dializie (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Epoetynę alfa oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych z niedokrwistością i nowotworem, z guzami limfoidalnymi i litymi oraz z udziałem pacjentów leczonych różnymi schematami chemioterapii, w tym schematami zawierającymi związki platyny i niezawierającymi platyny. W badaniach tych wykazano, że u pacjentów z nowotworami i niedokrwistością epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu powoduje zwiększenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie zapotrzebowania na przetoczenia krwi po pierwszym miesiącu leczenia. W niektórych badaniach po fazie prowadzonej w warunkach podwójnie ślepej próby następowała faza otwarta, w której wszyscy pacjenci otrzymywali epoetynę alfa i obserwowano utrzymywanie się efektu.

Z dostępnych danych naukowych wynika, że pacjenci z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego i z guzami litymi odpowiadają w równym stopniu na leczenie epoetyną alfa oraz, że pacjenci z naciekiem szpiku kostnego przez nowotwór lub bez takiego nacieku, również odpowiadają w takim samym stopniu na leczenie epoetyną alfa. W badaniach dotyczących chemioterapii wykazano porównywalną intensywność chemioterapii w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo na podstawie podobnych pól powierzchni pod krzywą zależności liczby neutrofili od czasu u pacjentów leczonych epoetyną alfa i pacjentów otrzymujących placebo, jak również na podstawie podobnego odsetka pacjentów w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo, u których bezwzględna liczba neutrofili spadła poniżej 1000 i 500 komórek/μl.

W randomizowanym, prospektywnym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przeprowadzonym z udziałem 375 pacjentów z niedokrwistością z różnymi nowotworami, z wyjątkiem nowotworów szpiku, otrzymujących chemioterapię bez związków platyny, wykazano istotne zmniejszenie następstw związanych z niedokrwistością (np. uczucie zmęczenia, zmniejszenie energii i spadek aktywności), mierzonych przy użyciu następujących narzędzi i skal: skali ogólnej FACT-An (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), skali oceny zmęczenia FACT-An oraz skali CLAS (Cancer Linear Analogue Scale). W dwóch innych zakrojonych na mniejszą skalę, randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, nie udało się wykazać istotnej poprawy parametrów jakości życia ocenianej według skali EORTC-QLQ-C30 w pierwszym badaniu i skali CLAS w drugim badaniu.

Czas przeżycia oraz progresję nowotworu badano w pięciu zakrojonych na szeroką skalę badaniach z udziałem łącznie 2833 pacjentów, z czego cztery z nich prowadzono metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, a piąte było badaniem otwartym. W badaniu brali udział pacjenci będący w trakcie chemioterapii (dwa badania) lub pacjenci, u których stosowanie czynników stymulujących erytropoezę nie było wskazane: niedokrwistość u pacjentów z nowotworami niepoddawanych chemioterapii oraz pacjenci z nowotworami złośliwymi w obrębie głowy i szyi poddawani radioterapii. Wymagane stężenie hemoglobiny w dwóch badaniach wynosiło > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l), a w pozostałych trzech od 12 do 14 g/dl (7,5 do 8,7 mmol/l). W badaniu otwartym nie stwierdzono różnicy w całkowitym czasie przeżycia między pacjentami leczonymi rekombinowaną ludzką erytropoetyną a pacjentami z grupy kontrolnej. W czterech badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo współczynnik ryzyka dla całkowitego czasu przeżycia wahał się w zakresie od 1,25 do 2,47 na korzyść grupy kontrolnej. Badania te wykazały stałą, niewyjaśnioną, statystycznie znamienną nadmierną liczbę zgonów pacjentów z niedokrwistością związaną z różnymi częstymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę, w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. Wyników w zakresie całkowitego przeżycia w tych badaniach nie dało się zadowalająco wyjaśnić różnicami w częstości występowania zakrzepicy i związanych z nią powikłań między pacjentami, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę a pacjentami z grup kontrolnych.

Przeprowadzono również analizę danych zebranych z poziomu pacjentów, dla ponad 13 900 pacjentów z chorobą nowotworową (poddawanych chemioterapii, radioterapii, chemioradioterapii lub niepoddawanych leczeniu) biorących udział w 53 badaniach klinicznych z grupą kontrolną, w których stosowano różne epoetyny. Metaanaliza danych dotyczących całkowitego czasu przeżycia wykazała estymację punktową współczynnika ryzyka wynoszącego 1,06 na korzyść grup kontrolnych (95% CI: 1,00; 1,12; 53 badania obejmujące łącznie 13 933 pacjentów), a dla pacjentów z chorobą nowotworową poddawanych chemioterapii współczynnik ryzyka całkowitego czasu przeżycia wyniósł 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 badań obejmujących łącznie 10 441 pacjentów). Metaanalizy wykazały również konsekwentnie istotnie podwyższone względne ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących rekombinowaną ludzką erytropoetynę (patrz punkt 4.4).

Przeprowadzono randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie z udziałem 2098 kobiet z niedokrwistością i przerzutowym rakiem piersi, które otrzymywały chemioterapię pierwszego lub drugiego rzutu. Było to badanie równoważności (ang. non-inferiority), mające na celu wykluczenie 15% wzrostu ryzyka progresji nowotworu lub zgonu w przypadku stosowania epoetyny alfa łącznie ze standardową terapią (SOC, ang. standard of care), w porównaniu z samym SOC. Do granicznego punktu zbierania danych klinicznych mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival) na podstawie oceny progresji choroby dokonywanej przez badacza wyniosła 7,4 miesiąca w obu badanych grupach (HR 1,09; 95% CI: 0,99, 1,20), co oznacza, że cel badania nie został osiągnięty. W grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu z SOC istotnie mniejszy odsetek pacjentek otrzymał transfuzję erytrocytów (5,8% w porównaniu z 11,4% w drugiej grupie), natomiast w grupie otrzymującej epoetynę alfa w połączeniu z SOC u znacznie większego odsetka pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowe w obrębie naczyń (2,8% w porównaniu z 1,4% w drugiej grupie). W końcowym rozrachunku odnotowano 1653 zgonów. Mediana całkowitego czasu przeżycia w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 17,8 miesiąca w porównaniu z 18 miesiącami w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,07; 95% CI: 0,97, 1,18). Mediana czasu progresji choroby (TTP, ang. time to progression) w oparciu o ocenę progresji choroby przez badacza w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 7,5 miesiąca oraz 7,5 miesiąca w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,099; 95% CI: 0,998, 1,210). Mediana czasu progresji choroby w oparciu o ocenę progresji choroby przez niezależną komisję oceniającą w grupie otrzymującej epoetynę alfa z SOC wynosiła 8 miesięcy w porównaniu z 8,3 miesiąca w grupie otrzymującej tylko SOC (HR 1,033; 95% CI: 0,924, 1,156).

Przedoperacyjna donacja krwi własnej pacjenta W badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 204 pacjentów oraz w badaniu prowadzonym metodą pojedynczo ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 55 pacjentów, oceniano wpływ epoetyny alfa na umożliwienie autologicznego przetoczenia krwi u pacjentów z niską wartością hematokrytu (≤ 39% i brak niedokrwistości na tle niedoboru żelaza) zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych.

W badaniu prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 600 IU/kg mc. albo placebo dożylnie raz na dobę co 3 lub 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Przeciętnie pacjenci leczeni epoetyną alfa byli w stanie oddać znacznie więcej jednostek krwi (4,5 jednostki) niż pacjenci otrzymujący placebo (3,0 jednostki).

W badaniu prowadzonym z zastosowaniem pojedynczo ślepej próby, pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 300 IU/kg mc. lub 600 IU/kg mc. albo placebo dożylnie raz na dobę co 3 lub 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Przeciętnie pacjenci leczeni epoetyną alfa również byli w stanie oddać znacznie więcej jednostek krwi (4,4 jednostki przy epoetynie alfa w dawce 300 IU/kg mc. i 4,7 jednostki przy epoetynie alfa w dawce 600 IU/kg mc.) niż pacjenci otrzymujący placebo (2,9 jednostki).

Leczenie epoetyną alfa zmniejszało ryzyko narażenia na konieczność przetoczenia krwi allogenicznej o 50% w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi epoetyny alfa.

Duże operacje ortopedyczne w trybie planowym Wpływ stosowania epoetyny alfa (w dawce 300 IU/kg mc. lub 100 IU/kg mc.) na konieczność przetoczenia krwi allogenicznej oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo z udziałem dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza zakwalifikowanych do dużej operacji ortopedycznej stawu biodrowego lub kolanowego w trybie planowym. Epoetynę alfa podawano podskórnie przez okres 10 dni poprzedzających zabieg, w dniu zabiegu oraz przez 4 dni po zabiegu. Pacjentów klasyfikowano według ich wyjściowego stężenia hemoglobiny (≤ 10 g/dl, > 10 do ≤ 13 g/dl i > 13 g/dl).

Stosowanie epoetyny alfa w dawce 300 IU/kg mc. znacznie zmniejszyło ryzyko allogenicznych przetoczeń krwi u pacjentów ze wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym od > 10 do ≤ 13 g/dl. Przetoczeń wymagało 16% pacjentów leczonych epoetyną alfa w dawce 300 IU/kg mc., 23% pacjentów leczonych epoetyną alfa w dawce 100 IU/kg mc. oraz 45% pacjentów otrzymujących placebo.

W otwartym badaniu, prowadzonym w grupach równoległych z udziałem dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza ze wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym od ≥ 10 do ≤ 13 g/dl, którzy byli zakwalifikowani do dużej operacji ortopedycznej stawu biodrowego lub kolanowego, porównywano stosowanie w dawce epoetyny alfa 300 IU/kg mc. podskórnie codziennie przez 10 dni przed zabiegiem, w dniu zabiegu i przez 4 dni po zabiegu ze stosowaniem w dawce epoetyny alfa

600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień przez 3 tygodnie przed zabiegiem oraz w dniu zabiegu.

Średni wzrost stężenia hemoglobiny od okresu przed leczeniem do momentu przed zabiegiem w grupie otrzymującej 600 IU/kg raz w tygodniu (1,44 g/dl) był dwukrotnie wyższy niż w grupie otrzymującej 300 IU/kg codziennie (0,73 g/dl). Średnie stężenia hemoglobiny były podobne w obu grupach pacjentów przez cały okres pooperacyjny.

Skutkiem odpowiedzi erytropoetycznej obserwowanej w obu leczonych grupach były podobne częstości transfuzji (16% w grupie otrzymującej 600 IU/kg raz w tygodniu i 20% w grupie otrzymującej 300 IU/kg codziennie).

Leczenie dorosłych pacjentów z MDS z grupy ryzyka niskiego i pośredniego 1 W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania epoetyny alfa u dorosłych pacjentów z niedokrwistością i MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1.

Podczas wizyty przesiewowej pacjentów poddano stratyfikacji ze względu na stężenie erytropoetyny w surowicy (sEPO) i wcześniejsze transfuzje. Najważniejsze parametry wyjściowe pacjentów, u których stężenie erytropoetyny w surowicy wynosiło < 200 mU/ml, przedstawiono w poniższej tabeli.

Wyjściowa charakterystyka pacjentów, u których podczas wizyty przesiewowej stężenie sEPO wynosiło < 200 mU/ml Grupy leczenia po randomizacji Epoetyna alfa Placebo Łączna liczba pacjentów (N)b 85a 45 sEPO < 200 mU/ml podczas wizyty przesiewowej (N) 71 39 Hemoglobina (g/l) N 71 39 Średnia 92,1 (8,57) 92,1 (8,51) Mediana 94,0 96,0 Zakres (71; 109) (69; 105) 95% CI dla średniej (90,1; 94,1) (89,3; 94,9) Wcześniejsze transfuzje N 71 39 Tak 31 (43,7%) 17 (43,6%) ≤ 2 jednostek KKCz 16 (51,6%) 9 (52,9%) ˃ 2 i ≤ 4 jednostek KKCz 14 (45,2%) 8 (47,1%) ˃ 4 jednostek KKCz 1 (3,2%) 0 Nie 40 (56,3%) 22 (56,4%) a W przypadku jednego pacjenta nie podano informacji na temat sEPO. b W populacji pacjentów, u których sEPO wynosiło ≥ 200 mU/ml, 13 pacjentów włączono do grupy otrzymującej epoetynę alfa, a 6 do grupy otrzymującej placebo.

Odpowiedź erytroidalną zdefiniowano zgodnie z kryteriami IWG (International Working Group) z 2006 roku jako zwiększenie stężenia hemoglobiny o ≥ 1,5 g/dl względem wartości wyjściowych lub zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w stosunku do liczby odnotowanej 8 tygodni przed dniem rozpoczęcia badania oraz czas utrzymywania się odpowiedzi wynoszący co najmniej 8 tygodni.

Odpowiedź erytroidalną podczas pierwszych 24 tygodni badania uzyskano u 27 z 85 (31,8%) pacjentów w grupie otrzymującej epoetynę alfa oraz u 2 z 45 (4,4%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Wszyscy pacjenci, u których uzyskano odpowiedź, zaliczali się do warstwy, w której podczas wizyty przesiewowej wartość sEPO wynosiła < 200 mU/ml. W populacji tej odpowiedź erytoidalną w okresie pierwszych 24 tygodni badania uzyskano u 20 z 40 (50%) pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani transfuzjom, oraz u 7 z 31 (22,6%) pacjentów, którzy byli wcześniej poddawani transfuzjom (u dwóch pacjentów poddawanych wcześniejszym transfuzjom osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli zmniejszenie liczby przetaczanych jednostek KKCz o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w stosunku do liczby odnotowanej 8 tygodni przed dniem rozpoczęcia badania).

Mediana czasu od dnia rozpoczęcia badania do przeprowadzenia pierwszej transfuzji była dłuższa w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 49 i 37 dni, p = 0,046). Różnica ta była istotna statystycznie. Po 4 tygodniach leczenia w grupie pacjentów otrzymujących epoetynę alfa stwierdzono dodatkowe wydłużenie czasu do pierwszej transfuzji (142 w porównaniu z 50 dniami w grupie placebo, p = 0,007). W grupie otrzymującej epoetynę alfa odsetek pacjentów, u których występowała konieczność przeprowadzania transfuzji, zmniejszył się z 51,8% w okresie 8 tygodni przed rozpoczęciem badania do 24,7% w okresie pomiędzy 16. a 24. tygodniem, natomiast w grupie otrzymującej placebo odsetek ten, w tym samym okresie, zwiększył się z 48,9% do 54,1%.

Dzieci i młodzież Przewlekła niewydolność nerek Stosowanie epoetyny alfa oceniano w otwartym nierandomizowanym, 52-tygodniowym badaniu klinicznym z otwartym zakresem dawek, z udziałem pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie. Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 11,6 roku (zakres od 0,5 do 20,1 roku).

Epoetyna alfa była podawana po dializie w dawce 75 IU/kg mc./tydzień dożylnie w 2 lub 3 dawkach podzielonych, stopniowo zwiększając dawkę o 75 IU/kg mc./tydzień co 4 tygodnie (do maksymalnie

300 IU/kg mc./tydzień), aby uzyskać wzrost stężenia hemoglobiny o 1 g/dl/miesiąc. Wymagany

zakres stężeń hemoglobiny wynosił od 9,6 do 11,2 g/dl. Poziom ten osiągnięto u 81% pacjentów. Mediana czasu do osiągnięcia wartości docelowej zakresu stężeń hemoglobiny wynosiła 11 tygodni, a mediana stosowanej dawki w momencie osiągnięcia wartości docelowej wynosiła

150 IU/kg mc./tydzień. Spośród pacjentów, którzy osiągnęli wymaganą wartość, 90% stosowało

schemat dawkowania trzy razy na tydzień.

Po 52 tygodniach, 57% pacjentów nadal uczestniczyło w badaniu i otrzymywało medianę dawki

200 IU/kg mc./tydzień.

Dane kliniczne dotyczące podawania podskórnego u dzieci są ograniczone. W pięciu niewielkich, otwartych badaniach bez grupy kontrolnej (liczba pacjentów wahała się od 9 do 22, łącznie N = 72) epoetyna alfa była podawana podskórnie dzieciom w dawce początkowej od 100 IU/kg mc./tydzień do

150 IU/kg mc./tydzień, z możliwością zwiększenia dawki do 300 IU/kg mc./tydzień. W powyższych

badaniach większość stanowili pacjenci nie poddawani uprzednio dializie (N = 44), 27 pacjentów poddawano dializie otrzewnowej, a 2 pacjentów hemodializie. Wiek pacjentów mieścił się w przedziale od 4 miesięcy do 17 lat. Zasadniczo badania te miały ograniczenia metodologiczne, ale leczenie wiązało się z pozytywną tendencją w kierunku większych stężeń hemoglobiny. Nie odnotowano niespodziewanych zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.2).

Niedokrwistość wywołana chemioterapią W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, trwającym 16 tygodni i w randomizowanym, kontrolowanym placebo otwartym badaniu trwającym 20 tygodni oceniano epoetynę alfa w dawce 600 IU/kg mc. (podawaną dożylnie lub podskórnie raz w tygodniu) u dzieci i młodzieży z niedokrwistością, otrzymujących chemioterapię mielosupresyjną w leczeniu różnych nowotworów wieku dziecięcego z wyjątkiem nowotworów szpiku.

W 16-tygodniowym badaniu (n = 222) w grupie pacjentów leczonych epoetyną alfa nie odnotowano statystycznie istotnego wpływu leczenia na wyniki, w oparciu o odpowiedzi pacjentów lub rodziców uzyskane przy zastosowaniu Pediatrycznego Kwestionariusza Jakości Życia (PedsQL, ang. Paediatric Quality of Life Inventory) lub na wyniki w Module Onkologicznym (Cancer Module), w porównaniu z placebo (pierwszorzędowy punkt końcowy). Ponadto, nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w odsetkach pacjentów wymagających przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych, między grupą otrzymującą epoetynę alfa, a grupą otrzymującą placebo.

W badaniu 20-tygodniowym (n = 225) nie zaobserwowano istotnej różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, czyli odsetku pacjentów wymagających przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych po 28. dniu badania (62% pacjentów w grupie leczonej epoetyną alfa i 69% pacjentów w grupie otrzymującej standardową terapię).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym stężenie erytropoetyny osiąga wartość szczytową między 12 a 18 godzinami po podaniu. Nie stwierdzono zjawiska kumulowania się leku w przypadku podania wielokrotnego dawki 600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień

Biodostępność bezwzględna erytropoetyny po podaniu podskórnym u zdrowych osób wynosi około 20%.

Dystrybucja Po podaniu dożylnym dawek 50 i 100 IU/kg mc. zdrowym osobom, średnia objętość dystrybucji wynosiła 49,3 ml/kg. Po podaniu dożylnym erytropoetyny pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, objętość dystrybucji mieściła się w zakresie od 57 do 107 ml/kg po podaniu pojedynczej dawki (12 IU/kg mc.) i od 42 do 64 ml/kg po podaniu wielokrotnym (48–192 IU/kg mc.). Objętość dystrybucji jest zatem nieco większa od przestrzeni zajmowanej przez osocze.

Eliminacja Okres półtrwania erytropoetyny po dożylnym podaniu wielokrotnych dawek wynosi około 4 godzin u zdrowych osób. Szacuje się, że okres półtrwania dla drogi podskórnej wynosi około 24 godzin u zdrowych osób.

Średnia wartość CL/F u zdrowych osób przy schemacie dawkowania 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniosła 31,2 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu 12,6 ml/h/kg. Średnia wartość CL/F u pacjentów z nowotworami z niedokrwistością przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniosła 45,8 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu - 11,3 ml/h/kg. U większości pacjentów z nowotworami i z niedokrwistością otrzymujących chemioterapię cykliczną, wartość CL/F po podskórnym podaniu dawek 40 000 IU raz w tygodniu i 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu była niższa w porównaniu z wartościami tego parametru u osób zdrowych.

Liniowość lub nieliniowość U osób zdrowych odnotowano proporcjonalny do dawki wzrost stężenia erytropoetyny w surowicy po podaniu dożylnym 150 i 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu. Podawanie pojedynczych dawek erytropoetyny od 300 do 2400 IU/kg mc. podskórnie wykazało liniową zależność pomiędzy średnią wartością Cmax a dawką oraz między średnią wartością AUC a dawką. U osób zdrowych zaobserwowano odwrotną zależność pomiędzy klirensem a dawką.

W badaniach przeprowadzonych w celu zbadania wydłużonych odstępów między dawkami (40 000 IU raz na tydzień oraz 80 000, 100 000 i 120 000 IU raz na dwa tygodnie) odnotowano linową, ale nieproporcjonalną do dawki, zależność między średnią wartością Cmax a dawką oraz między średnią wartością AUC a dawką w stanie stacjonarnym.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Erytropoetyny wykazują zależny od dawki, lecz niezależny od drogi podania, wpływ na parametry hematologiczne.

Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku dziecięcym z przewlekłą niewydolnością nerek przy dożylnym podawaniu erytropoetyny w dawkach wielokrotnych stwierdzono okres półtrwania wynoszący w przybliżeniu od 6,2 do 8,7 godzin. Profil farmakokinetyczny erytropoetyn u dzieci i młodzieży wydaje się być podobny do stwierdzanego u dorosłych.

Dane farmakokinetyczne u noworodków są ograniczone.

W badaniu z udziałem 7 przedwcześnie urodzonych noworodków z bardzo niską masą ciała i 10 zdrowych osób dorosłych, którym podawano dożylnie erytropoetynę, stwierdzono w przybliżeniu od 1,5 raza do 2 razy większą objętość dystrybucji oraz w przybliżeniu 3 razy większy klirens u noworodków urodzonych przedwcześnie w porównaniu do zdrowych osób dorosłych.

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek okres półtrwania podanej dożylnie erytropoetyny jest nieco dłuższy niż u osób zdrowych, wynosi około 5 godzin.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksykologicznych dotyczących podania wielokrotnego, prowadzonych na psach i szczurach, ale nie na małpach, leczenie epoetyną alfa wiązało się z subklinicznym włóknieniem szpiku kostnego. Włóknienie szpiku kostnego jest znanym powikłaniem przewlekłej niewydolności nerek u ludzi i może być związane z wtórną nadczynnością przytarczyc lub z nieznanymi czynnikami. Częstość występowania włóknienia szpiku kostnego nie była zwiększona w badaniu obejmującym pacjentów poddawanych hemodializie, których leczono epoetyną alfa przez 3 lata, w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów poddawanych dializie, którzy nie byli leczeni epoetyną alfa.

Epoetyna alfa nie indukuje mutacji genów bakterii (test Amesa), aberracji chromosomalnych w komórkach ssaków, powstawania mikrojąder u myszy ani mutacji genów w miejscu HGPRT.

Nie przeprowadzono długoterminowych badań rakotwórczości. Sprzeczne doniesienia w literaturze, opierające się na wynikach badań in vitro prowadzonych na próbkach guzów ludzkich, wskazują na potencjalną rolę erytropoetyn jako czynników stymulujących proliferację komórek nowotworowych. Nie ma pewności co do tego, czy obserwacje te mają znaczenie kliniczne.

W hodowli komórek ludzkiego szpiku kostnego, epoetyna alfa stymuluje swoiście erytropoezę i nie ma wpływu na leukopoezę. Nie stwierdzono działania cytotoksycznego epoetyny alfa na komórki szpiku kostnego.

Badania na zwierzętach wykazały, że epoetyna alfa podawana w dawkach tygodniowych, przekraczających w przybliżeniu 20-krotnie zalecaną dawkę tygodniową u ludzi, powoduje zmniejszenie masy płodu, opóźnienia kostnienia i zwiększenie śmiertelności płodów. Zmiany te interpretowane są jako wtórne do zmniejszonego przyrostu masy ciała matki, przy czym znaczenie tych skutków dla ludzi nie jest znane, ze względu na stosowane wielkości dawek leczniczych.

6.1 Substancje pomocnicze

Disodu fosforan dwuwodny Sodu diwodorofosforan dwuwodny Sodu chlorek Wapnia chlorek dwuwodny Polisorbat 20 Glicyna Leucyna Izoleucyna

Treonina Kwas glutaminowy Fenyloalanina Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Ponieważ brak jest badań zgodności, nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi.

6.3 Okres ważności

30 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (w temperaturze od 2°C do 8°C). Należy ściśle przestrzegać tego zakresu temperatur do momentu podania produktu pacjentowi.

Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

W celu ambulatoryjnego stosowania produkt leczniczy można przechowywać poza lodówką, bez ponownego umieszczania w niej, przez maksymalnie 3 dni w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Jeśli do końca tego okresu produkt leczniczy nie zostanie zużyty, należy go zutylizować.

Nie zamrażać i nie wstrząsać.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek.

Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek.

Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,9 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek.

Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek.

Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek.

Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek.

Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań w a mpułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek.

Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1 lub 6 ampułko-strzykawek.

Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek.

Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,75 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek.

Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ze szkła typu I z zamocowaną na stałe stalową igłą i powlekaną teflonem końcówką tłoka, z osłonką lub bez osłonki igły. Każde opakowanie zawiera 1, 4 lub 6 ampułko-strzykawek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Nie należy używać produktu Silapo i należy się go pozbyć, jeśli:

• zamknięcie uszczelniające jest naruszone
• roztwór nie jest bezbarwny lub zawiera widoczne cząstki
• roztwór wyciekł z ampułko-strzykawki lub wewnątrz blistra widoczne są skropliny
• wiadomo lub istnieje przypuszczenie, że produkt został przypadkowo zamrożony
• zaistniała awaria lodówki.

Produkt przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Z każdej strzykawki należy podać tylko jedną dawkę produktu Silapo.

Nie wstrząsać.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Niemcy

8. Numer pozwolenia

Silapo 1 000 IU/0,3 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce EU/1/07/432/001 [1 ampułko-strzykawka] EU/1/07/432/002 [6 ampułko-strzykawek] EU/1/07/432/023 [1 ampułko-strzykawka z osłonką igły] EU/1/07/432/024 [6 ampułko-strzykawek z osłonką igły]

Silapo 2 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce EU/1/07/432/003 [1 ampułko-strzykawka] EU/1/07/432/004 [6 ampułko-strzykawek] EU/1/07/432/025 [1 ampułko-strzykawka z osłonką igły] EU/1/07/432/026 [6 ampułko-strzykawek z osłonką igły]

Silapo 3 000 IU/0,9 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce EU/1/07/432/005 [1 ampułko-strzykawka] EU/1/07/432/006 [6 ampułko-strzykawek] EU/1/07/432/027 [1 ampułko-strzykawka z osłonką igły] EU/1/07/432/028 [6 ampułko-strzykawek z osłonką igły]

Silapo 4 000 IU/0,4 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce EU/1/07/432/007 [1 ampułko-strzykawka] EU/1/07/432/008 [6 ampułko-strzykawek] EU/1/07/432/029 [1 ampułko-strzykawka z osłonką igły] EU/1/07/432/030 [6 ampułko-strzykawek z osłonką igły]

Silapo 5 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce EU/1/07/432/009 [1 ampułko-strzykawka] EU/1/07/432/010 [6 ampułko-strzykawek] EU/1/07/432/031 [1 ampułko-strzykawka z osłonką igły] EU/1/07/432/032 [6 ampułko-strzykawek z osłonką igły]

Silapo 6 000 IU/0,6 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce EU/1/07/432/011 [1 ampułko-strzykawka] EU/1/07/432/012 [6 ampułko-strzykawek] EU/1/07/432/033 [1 ampułko-strzykawka z osłonką igły] EU/1/07/432/034 [6 ampułko-strzykawek z osłonką igły]

Silapo 8 000 IU/0,8 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce EU/1/07/432/013 [1 ampułko-strzykawka] EU/1/07/432/014 [6 ampułko-strzykawek] EU/1/07/432/035 [1 ampułko-strzykawka z osłonką igły] EU/1/07/432/036 [6 ampułko-strzykawek z osłonką igły]

Silapo 10 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce EU/1/07/432/015 [1 ampułko-strzykawka] EU/1/07/432/016 [6 ampułko-strzykawek] EU/1/07/432/037 [1 ampułko-strzykawka z osłonką igły] EU/1/07/432/038 [6 ampułko-strzykawek z osłonką igły]

Silapo 20 000 IU/0,5 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce EU/1/07/432/017 [1 ampułko-strzykawka] EU/1/07/432/020 [4 ampułko-strzykawek] EU/1/07/432/039 [1 ampułko-strzykawka z osłonką igły] EU/1/07/432/040 [4 ampułko-strzykawek z osłonką igły] EU/1/07/432/045 [6 ampułko-strzykawek z osłonką igły]

Silapo 30 000 IU/0,75 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce EU/1/07/432/018 [1 ampułko-strzykawka] EU/1/07/432/021 [4 ampułko-strzykawek] EU/1/07/432/041 [1 ampułko-strzykawka z osłonką igły] EU/1/07/432/042 [4 ampułko-strzykawek z osłonką igły] EU/1/07/432/046 [6 ampułko-strzykawek z osłonką igły]

Silapo 40 000 IU/1 ml – roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce EU/1/07/432/019 [1 ampułko-strzykawka] EU/1/07/432/022 [4 ampułko-strzykawek] EU/1/07/432/048 [6 ampułko-strzykawek] EU/1/07/432/043 [1 ampułko-strzykawka z osłonką igły] EU/1/07/432/044 [4 ampułko-strzykawek z osłonką igły] EU/1/07/432/047 [6 ampułko-strzykawek z osłonką igły]

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenia do obrotu: 18 grudnia 2007 Data ostatniego przedłużenia Pozwolenia: 20 grudnia 2012