Epoetyna zeta

Rekombinowana ludzka erytropoetyna (epoetyna zeta); glikoproteinowy hormon i czynnik wzrostu układu krwiotwórczego; kod ATC B03XA01. Erytropoetyna to glikozylowany hormon białkowy i hematopoetyczny czynnik wzrostu, wydzielany głównie przez nerki, przy niewielkiej produkcji w miejscach pozanerkowych, np. w wątrobie. Wytwarzana w odpowiedzi na niedotlenienie, odgrywa kluczową rolę w regulacji wytwarzania krwinek czerwonych. Mechanizm: reguluje erytropoezę, stymulując różnicowanie i proliferację prekursorów erytroidalnych, uwalnianie retikulocytów do krążenia oraz syntezę hemoglobiny komórkowej. Bierze udział we wszystkich fazach rozwoju erytrocytów, a zasadnicze działanie wywiera na poziomie prekursorów erytroidowych; po połączeniu z receptorem na powierzchni komórki aktywuje szlaki transdukcji sygnałów, które zaburzają apoptozę i stymulują proliferację erytrocytów. Odpowiedź hematologiczna jest osłabiona przy niedostatecznej podaży żelaza. Uwalnianie endogennej erytropoetyny: pobudzane przez hipoksję lub niedokrwistość, przy czym stężenie w surowicy może wzrosnąć nawet do 1000-krotności wartości prawidłowej; odpowiedź ta bywa upośledzona w niektórych stanach chorobowych, np. w przewlekłej niewydolności nerek. Charakterystyka cząsteczki: epoetyna zeta, ulegająca ekspresji w komórkach jajnika chomika chińskiego, ma sekwencję 165 aminokwasów identyczną z sekwencją ludzkiej erytropoetyny moczowej, a obie substancje są nieodróżnialne w standardowych testach czynnościowych. Masa cząsteczkowa wynosi od 32 000 do 40 000 daltonów. Wykazuje takie same działania farmakologiczne jak endogenna erytropoetyna. Receptory dla erytropoetyny mogą występować na powierzchni komórek różnych nowotworów.

Niedokrwistość objawowa w przebiegu przewlekłej niewydolności nerek: u dorosłych i dzieci w wieku od 1 do 18 lat poddawanych hemodializie oraz u dorosłych poddawanych dializie otrzewnowej; u dorosłych z niewydolnością nerek niepoddawanych jeszcze dializie – w leczeniu ciężkiej niedokrwistości pochodzenia nerkowego z towarzyszącymi objawami klinicznymi. Niedokrwistość w chorobie nowotworowej: u dorosłych otrzymujących chemioterapię z powodu guzów litych, chłoniaka złośliwego lub szpiczaka mnogiego, narażonych na transfuzję wg oceny ogólnego stanu pacjenta (stan układu sercowo-naczyniowego, niedokrwistość przed rozpoczęciem chemioterapii) – w leczeniu niedokrwistości i w celu zmniejszenia zapotrzebowania na transfuzję. Autotransfuzja przedoperacyjna: u dorosłych przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego z zastosowaniem autotransfuzji, w celu zwiększenia liczby autologicznych krwinek czerwonych; jedynie przy umiarkowanej niedokrwistości (Hb 10–13 g/dl, tj. 6,2–8,1 mmol/l, bez niedoboru żelaza), gdy nie ma możliwości przechowania wystarczającej ilości krwi własnej, a planowany zabieg wymaga przetoczenia znacznej objętości krwi (≥4 jednostki u kobiet i ≥5 u mężczyzn). Duże planowe operacje ortopedyczne: u dorosłych bez niedoboru żelaza, z wysokim ryzykiem powikłań po przetoczeniu krwi, w celu zmniejszenia narażenia na przetoczenie krwi allogenicznej; ograniczone do chorych z umiarkowaną niedokrwistością (Hb 10–13 g/dl lub 6,2–8,1 mmol/l), przy braku możliwości przetoczenia krwi autologicznej oraz przewidywanej umiarkowanej utracie krwi (900–1800 ml). Zespoły mielodysplastyczne: niedokrwistość objawowa (Hb ≤10 g/dl) u dorosłych z pierwotnymi zespołami mielodysplastycznymi z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1, z niskim stężeniem erytropoetyny w surowicy (<200 mU/ml).

Ogólne zasady: przed rozpoczęciem terapii oraz przy decyzji o zwiększeniu dawki należy uwzględnić i wyrównać inne przyczyny niedokrwistości – niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B12, zatrucie glinem, zakażenia lub stany zapalne, utratę krwi, hemolizę i zwłóknienie szpiku kostnego o dowolnej etiologii. Dla uzyskania optymalnej odpowiedzi należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza, a w razie potrzeby włączyć suplementację żelaza. Leczenie dzieli się na fazę korygowania i fazę podtrzymywania. Niedokrwistość objawowa w przewlekłej niewydolności nerek u dorosłych: docelowy zakres stężenia hemoglobiny wynosi od 10 do 12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l), a dawkę dobiera się tak, by zwiększyć stężenie hemoglobiny, nie przekraczając 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie czterech tygodni. Modyfikacja przy nadmiernym wzroście: jeśli wzrośnie ono o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie miesiąca lub jeśli utrzymujące się stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę o 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie powyżej 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy przerwać leczenie do momentu, kiedy stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), a następnie wznowić leczenie w dawce o 25% niższej od poprzednio stosowanej. Dorośli poddawani hemodializie: u pacjentów poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza korygowania – dawka początkowa 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby dawkę zwiększa się lub zmniejsza o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu) aż do osiągnięcia zakresu 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l), przy czym każdorazowej zmiany dawki dokonuje się w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania – zalecana całkowita dawka tygodniowa wynosi od 75 do 300 IU/kg mc. Dorośli z niewydolnością nerek niepoddawani uprzednio dializie: jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, można podawać podskórnie. Faza korygowania – dawka początkowa 50 IU/kg mc., 3 razy w tygodniu, w razie potrzeby zwiększana każdorazowo o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu) aż do osiągnięcia zamierzonego celu terapeutycznego, każdorazowej zmiany dawki dokonując w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania – można podawać 3 razy w tygodniu albo, w przypadku podawania podskórnego, raz w tygodniu lub raz na 2 tygodnie; wydłużenie odstępu między dawkami może wymagać zwiększenia dawki. Maksymalne dawkowanie: nie powinno przekraczać 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu, 240 IU/kg mc. (maksymalnie 20 000 IU) raz na tydzień lub 480 IU/kg mc. (maksymalnie 40 000 IU) raz na 2 tygodnie. Dorośli poddawani dializie otrzewnowej: jeżeli dostęp żylny nie jest łatwo dostępny, można podawać podskórnie. Faza korygowania – dawka początkowa 50 IU/kg mc., 2 razy w tygodniu. Faza podtrzymywania – zalecana dawka podtrzymująca 25–50 IU/kg mc., 2 razy w tygodniu, w 2 równych wstrzyknięciach. Niedokrwistość wywołana chemioterapią u dorosłych: podawanie podskórne; stosowane u pacjentów z niedokrwistością [np. ze stężeniem hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)]. Dawka początkowa 150 IU/kg mc. podskórnie, 3 razy w tygodniu; alternatywnie 450 IU/kg mc. podskórnie, raz w tygodniu. Ocena po 4 tygodniach: jeśli stężenie hemoglobiny wzrosło o co najmniej 1 g/dl (0,62 mmol/l) lub liczba retikulocytów zwiększyła się o ≥ 40 000 komórek/µl ponad wartość wyjściową, utrzymuje się dawkę 150 IU/kg 3 razy w tygodniu lub 450 IU/kg raz w tygodniu. Zwiększanie dawki: nie należy zwiększać powyżej maksymalnej wartości 1050 IU/kg mc. (całkowita dawka 80 000 IU) na tydzień. Jeśli po zmniejszeniu dawki odpowiedź erytroidalna cofnie się lub stężenie hemoglobiny spadnie o ≥ 1 g/dl, dawkę zwiększa się o jeden stopień, przy czym między kolejnymi stopniami zwiększenia dawki powinny upłynąć co najmniej 4 tygodnie. Wstrzymanie i zmniejszenie: gdy stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l), leczenie należy wstrzymać. Dzieci i młodzież – niedokrwistość objawowa w przewlekłej niewydolności nerek u poddawanych hemodializie: zalecany zakres stężeń hemoglobiny wynosi od 9,5 do 11 g/dl (5,9–6,8 mmol/l), a dawkę dobiera się w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny do wartości nieprzekraczającej 11 g/dl (6,8 mmol/l). U dzieci poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza korygowania – dawka początkowa 50 IU/kg mc. dożylnie, 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby dawkę zwiększa się lub zmniejsza o 25 IU/kg mc. (3 razy w tygodniu) do osiągnięcia zakresu 9,5–11 g/dl (5,9–6,8 mmol/l), każdorazowej zmiany dokonując w odstępie co najmniej czterech tygodni. Faza podtrzymywania – dawkę dostosowuje się do zakresu 9,5–11 g/dl. Zwykle dzieci o masie ciała poniżej 30 kg wymagają wyższych dawek podtrzymujących niż dzieci powyżej 30 kg oraz dorośli. Dawki podtrzymujące stosowane w badaniach klinicznych (3 razy w tygodniu): masa ciała 10–30 kg – mediana 75, standardowa dawka 60–150 IU/kg mc.; powyżej 30 kg – mediana 33, standardowa dawka 30–100 IU/kg mc. Populacje bez ustalonego dawkowania: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek przed rozpoczęciem dializ lub poddawanych dializie otrzewnowej i brak jest zaleceń dotyczących dawkowania; nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci otrzymujących chemioterapię; nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją – brak dostępnych danych; nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym – brak dostępnych danych. Sposób podania – drogi wg wskazań: u dorosłych zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją podaje się dożylnie; u dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych w trybie planowym podaje się podskórnie; w MDS z grupy ryzyka niskiego lub pośredniego 1 podaje się podskórnie. Podanie dożylne: w zależności od dawki całkowitej podaje się przez co najmniej jedną do pięciu minut. U pacjentów hemodializowanych można podać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolusa) w trakcie sesji dializy przez port żylny w drenie dializacyjnym, ewentualnie na zakończenie sesji do drenu igły w przetoce, a następnie przepłukać 10 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu. Wolniejsze podawanie zaleca się u pacjentów reagujących objawami grypopodobnymi. Nie należy podawać w infuzji dożylnej ani w połączeniu z roztworami innych produktów leczniczych. Podanie podskórne: podczas jednego wstrzyknięcia nie należy przekraczać maksymalnej objętości 1 ml, a większe objętości wstrzykuje się w więcej niż jedno miejsce – w kończyny lub przednią ścianę brzucha.

Bezwzględne przeciwwskazania: - wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA) po leczeniu jakąkolwiek erytropoetyną - niekontrolowane nadciśnienie tętnicze - zaawansowana choroba tętnic wieńcowych, obwodowych, szyjnych lub mózgowych, w tym świeży zawał serca lub epizod mózgowo-naczyniowy, u pacjentów kwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych bez planowanej autotransfuzji - niemożność otrzymywania odpowiedniej profilaktyki przeciwzakrzepowej u pacjentów zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego - wyjściowe stężenie hemoglobiny &gt; 13 g/dl Ostrożnie: - nieleczone, nieskutecznie leczone lub słabo kontrolowane nadciśnienie tętnicze - padaczka, drgawki w wywiadzie lub schorzenia predysponujące do drgawek, np. zakażenia ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty nowotworowe do mózgu - przewlekła niewydolność wątroby oraz zaburzenia czynności wątroby, przy których bezpieczeństwo stosowania nie zostało ustalone - istniejące czynniki ryzyka zdarzeń zakrzepowych, w tym otyłość i zaburzenia zakrzepowe w wywiadzie - porfiria, u której obserwowano rozwój lub nasilenie objawów - pojedyncze przypadki hiperkaliemii u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagających monitorowania elektrolitów - skłonność do niedociśnienia tętniczego lub przetoka tętniczo-żylna z powikłaniami u pacjentów hemodializowanych - choroba nowotworowa, ze względu na możliwą stymulację wzrostu nowotworu i progresji - skłonność do zakrzepicy żył głębokich - fenyloketonuria, z powodu zawartości fenyloalaniny

Brak dowodów na wpływ na metabolizm innych leków. Leki zmniejszające erytropoezę mogą osłabiać odpowiedź na epoetynę zeta. Możliwa interakcja z cyklosporyną, gdyż jest ona wiązana przez erytrocyty. Przy jednoczesnym stosowaniu z cyklosporyną należy kontrolować jej stężenie we krwi i dostosowywać dawki odpowiednio do wzrastających wartości hematokrytu. W badaniach in vitro nie stwierdzono interakcji z G-CSF ani GM-CSF w zakresie różnicowania hematologicznego lub proliferacji komórek guza uzyskanych z biopsji. U dorosłych pacjentek z przerzutowym rakiem piersi jednoczesne podskórne podanie epoetyny alfa (40 000 IU/ml) i trastuzumabu (6 mg/kg mc.) nie wpływało na farmakokinetykę trastuzumabu.

Najczęstszym działaniem niepożądanym jest zależne od dawki zwiększenie ciśnienia tętniczego lub nasilenie rozpoznanego wcześniej nadciśnienia tętniczego. Nadciśnienie tętnicze oraz zakrzepica żylna i tętnicza występują często (u dializowanych – często). U pacjentów otrzymujących czynniki stymulujące erytropoezę obserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń zakrzepowych w obrębie naczyń. Zdarzenia te obejmują tętnicze i żylne zdarzenia prowadzące do zgonu lub nie, takie jak zakrzepica żył głębokich, zatory płucne, zakrzepica siatkówki, zakrzepica tętnicza (w tym zawał mięśnia sercowego), zdarzenia naczyniowo-mózgowe (w tym zawał mózgu i krwotok mózgowy), przemijające napady niedokrwienne, zakrzepica przetoki (dotyczy także sprzętu do dializy) i zakrzepica w obrębie tętniaka przetoki tętniczo-żylnej. Ze strony przewodu pokarmowego bardzo często występują biegunka, nudności, wymioty. Bardzo często pojawia się także gorączka; często – dreszcze, objawy grypopodobne, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk obwodowy. Mogą też wystąpić objawy grypopodobne, szczególnie na początku leczenia. Ze strony układu nerwowego często obserwuje się ból głowy, a niezbyt często drgawki. Często występują również objawy mięśniowo-szkieletowe: ból stawów, ból kości, ból mięśni, bóle kończyn. Ze strony układu oddechowego często zgłaszano kaszel, a niezbyt często niedrożność dróg oddechowych. Niedrożność ta była zgłaszana w badaniach z wydłużonymi odstępami w dawkowaniu u dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek, niepoddawanych uprzednio dializie; obejmowała przypadki niedrożności górnych dróg oddechowych, niedrożności nosa i zapalenia nosogardzieli. Zmiany skórne: często wysypka, niezbyt często pokrzywka, a z częstością nieznaną obrzęk angioneurotyczny. W związku z leczeniem epoetyną zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, które mogą zagrażać życiu, a nawet kończyć się zgonem. Zaburzenia metabolizmu: niezbyt często hiperkaliemia. Ze strony układu immunologicznego niezbyt często występują reakcje nadwrażliwości, a rzadko reakcje anafilaktyczne. Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, między innymi przypadki wysypki (w tym pokrzywka), reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy. Ze strony krwi i układu chłonnego rzadko występuje erytroblastopenia zależna od przeciwciał, a także nadpłytkowość. Bardzo rzadko, w mniej niż jednym przypadku na 10 000 pacjentolat, zgłaszano wybiórczą aplazję czerwonokrwinkową zależną od przeciwciał, która rozwijała się w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia epoetyną. Więcej przypadków zgłaszano w przypadku podania we wstrzyknięciu podskórnym niż przy podaniu dożylnym. Rzadko stwierdzano też dodatni wynik badania na obecność przeciwciał antyerytropoetyny. Ze strony naczyń z częstością nieznaną występuje przełom nadciśnieniowy. Podczas leczenia pacjentów z uprzednio prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym krwi dochodziło do przełomu nadciśnieniowego z encefalopatią i drgawkami, wymagającego natychmiastowej pomocy lekarskiej i intensywnej opieki medycznej. Sygnałem ostrzegawczym mogą być pojawiające się nagle kłujące bóle głowy przypominające migrenę. Ponadto rzadko zgłaszano porfirię ostrą przerywaną, a z częstością nieznaną nieskuteczność produktu leczniczego. Podczas leczenia dodatkowo obserwowano niewielkie zwiększenie liczby płytek krwi w granicach normy. Opisywano również, uznane za wyjątkowo rzadkie, omamy wzrokowe, które ustępowały po odstawieniu leczenia i nawracały po jego wznowieniu; wraz z wiekiem ryzyko wydawało się wzrastać. Rzadko donoszono o powikłaniach ze strony śledziony: nasileniu splenomegalii u pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi, zawale śledziony u chorego z niedokrwistością aplastyczną oraz peliozie śledziony. Przy podaniu podskórnym może wystąpić miejscowy ból w miejscu wstrzyknięcia.

Ciąża: dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone lub brak ich całkowicie. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Stosowanie w ciąży dopuszczalne tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść przewyższa ryzyko dla płodu. Nie zaleca się stosowania u pacjentek w ciąży zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy egzogenna epoetyna zeta przenika do mleka ludzkiego. U kobiet karmiących piersią wymaga zachowania ostrożności; decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o przerwaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Nie zaleca się stosowania u karmiących piersią pacjentek zakwalifikowanych do zabiegu chirurgicznego z autotransfuzją. Płodność: brak badań oceniających potencjalny wpływ na płodność mężczyzn i kobiet.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym wchłania się powoli i niecałkowicie; biodostępność bezwzględna po podaniu podskórnym u zdrowych osób wynosi około 20%. Po wstrzyknięciu podskórnym stężenie szczytowe w surowicy osiągane jest między 12 a 18 godzinami po podaniu. Nie stwierdzono kumulacji przy wielokrotnym podaniu dawki 600 IU/kg mc. podskórnie raz na tydzień. Dystrybucja: po podaniu dożylnym dawek 50 i 100 IU/kg mc. zdrowym osobom średnia objętość dystrybucji wynosiła 49,3 ml/kg. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wynosiła 57–107 ml/kg po dawce pojedynczej (12 IU/kg mc.) oraz 42–64 ml/kg po podaniu wielokrotnym (48–192 IU/kg mc.). Objętość dystrybucji jest zatem nieco większa od przestrzeni osoczowej. Eliminacja i okres półtrwania: po dożylnym podaniu wielokrotnych dawek okres półtrwania u zdrowych osób wynosi około 4 godzin, a dla drogi podskórnej szacowany jest na około 24 godziny. Klirens (CL/F) u zdrowych osób: przy dawkowaniu 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu wyniósł 31,2 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu – 12,6 ml/h/kg. U pacjentów z nowotworami i niedokrwistością: przy 150 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu CL/F wyniósł 45,8 ml/h/kg, a przy 40 000 IU raz w tygodniu – 11,3 ml/h/kg. U większości pacjentów z nowotworami i niedokrwistością otrzymujących chemioterapię cykliczną CL/F po podaniu podskórnym był niższy niż u osób zdrowych. Liniowość: u osób zdrowych wzrost stężenia w surowicy był proporcjonalny do dawki po podaniu dożylnym 150 i 300 IU/kg mc. 3 razy w tygodniu; podanie podskórne dawek pojedynczych 300–2400 IU/kg mc. wykazało liniową zależność Cmax i AUC od dawki. Odnotowano odwrotną zależność między klirensem a dawką. Przy wydłużonych odstępach (40 000 IU raz na tydzień oraz 80 000, 100 000 i 120 000 IU raz na dwa tygodnie) zależność Cmax i AUC od dawki w stanie stacjonarnym była liniowa, ale nieproporcjonalna do dawki. Farmakodynamika: wpływ na parametry hematologiczne jest zależny od dawki, lecz niezależny od drogi podania. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek okres półtrwania po podaniu dożylnym jest nieco dłuższy niż u osób zdrowych i wynosi około 5 godzin. Dzieci i noworodki: u dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek po dożylnym podaniu dawek wielokrotnych okres półtrwania wynosił w przybliżeniu 6,2–8,7 godziny, a profil farmakokinetyczny wydaje się podobny do obserwowanego u dorosłych. Dane u noworodków są ograniczone; w badaniu z udziałem 7 wcześniaków z bardzo niską masą ciała i 10 zdrowych dorosłych po podaniu dożylnym stwierdzono u wcześniaków objętość dystrybucji około 1,5–2 razy większą oraz klirens około 3 razy większy niż u zdrowych dorosłych.