Podmiot odpowiedzialny: Aurovitas pharma polska sp. z o.o.

Sildenafil Aurovitas

Tabletki powlekane

Opakowania i refundacja

Dawka 20 mg

DCPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 20 mg
Opakowanie
28 tabl.	Pełna odpłatność
30 tabl.	Pełna odpłatność
90 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 50 mg

DCPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 50 mg
Opakowanie
24 tabl.	Pełna odpłatność
4 tabl.	Pełna odpłatność
12 tabl.	Pełna odpłatność
48 tabl.	Pełna odpłatność
8 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 100 mg

DCPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 100 mg
Opakowanie
4 tabl.	Pełna odpłatność
8 tabl.	Pełna odpłatność
24 tabl.	Pełna odpłatność
48 tabl.	Pełna odpłatność
12 tabl.	Pełna odpłatność

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.

Leczenie powinno być rozpoczęte i monitorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu nadciśnienia płucnego. Jeśli w trakcie leczenia z zastosowaniem syldenafilu dojdzie do pogorszenia stanu klinicznego, należy rozważyć zastosowanie innych metod.

Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka to 20 mg przyjmowane trzy razy na dobę. Lekarz powinien zalecić pacjentowi, który zapomni przyjąć dawkę syldenafilu, aby zrobił to jak najszybciej, po czym kontynuował normalne dawkowanie. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej.

Dzieci i młodzież (w wieku od 1. roku życia do 17 lat)

Dla dzieci i młodzieży w wieku od 1. roku życia do 17 lat, zalecana dawka u pacjentów o masie ciała ≤ 20 kg wynosi 10 mg trzy razy na dobę, a dla pacjentów o masie ciała > 20 kg wynosi 20 mg trzy razy na dobę. Nie należy stosować większych dawek niż zalecane u dzieci i młodzieży z tętniczym nadciśnieniem płucnym (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie należy stosować tabletek 20 mg w przypadkach kiedy powinna być stosowana dawka 10 mg trzy razy na dobę. Dla pacjentów o masie ciała ≤ 20 kg i pozostałych młodszych pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletek, dostępne są inne odpowiednie postacie farmaceutyczne produktu leczniczego.

Pacjenci przyjmujący inne produkty lecznicze Na ogół, każda decyzja o dostosowaniu dawki powinna być podejmowana po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. W przypadku stosowania syldenafilu u pacjentów przyjmujących inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna lub sakwinawir, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 20 mg dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki do 20 mg raz na dobę zaleca się w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 o większej sile działania, jak np. klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon. W celu uzyskania informacji dotyczących stosowania syldenafilu z inhibitorami CYP3A4 o największej sile działania, patrz punkt 4.3. W przypadku jednoczesnego stosowania syldenafilu z induktorami CYP3A4 może być wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Skuteczność kliniczna mierzona za pomocą testu 6 - minutowego marszu może być mniejsza u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z niewydolnością nerek, w tym ciężką (klirens kreatyniny < 30 ml/min) modyfikowanie dawki początkowej nie jest konieczne. W wypadku złej tolerancji produktu leczniczego, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 20 mg dwa razy na dobę wyłącznie po dokładnym przeanalizowaniu stosunku korzyści do ryzyka.

Pacjenci z niewydolnością wątroby U pacjentów z niewydolnością wątroby (wg Child-Pugh klasa A i B) nie ma potrzeby modyfikowania dawki początkowej. Zmniejszenie dawki do 20 mg dwa razy na dobę należy rozważyć wyłącznie w wypadku złej tolerancji produktu leczniczego, po dokładnym przeanalizowaniu stosunku korzyści do ryzyka.

Stosowanie syldenafilu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wg Child-Pugh klasa C), (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież (dzieci poniżej 1. roku oraz niemowlęta) Nie należy stosować syldenafilu u niemowląt z przetrwałym nadciśnieniem płucnym noworodka poza zatwierdzonymi wskazaniami, ponieważ ryzyko związane z leczeniem przewyższa jego korzyści (patrz punkt 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Sildenafil Aurovitas w innych wskazaniach u dzieci w wieku poniżej 1. roku. Brak dostępnych danych.

Przerwanie leczenia Dostępne dane, jakkolwiek ograniczone, sugerują, że nagłe przerwanie terapii z zastosowaniem syldenafilu nie powoduje pogorszenia przebiegu tętniczego nadciśnienia płucnego w stosunku do stanu sprzed rozpoczęcia terapii. W celu uniknięcia nagłego pogorszenia stanu klinicznego po odstawieniu produktu leczniczego należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki. Podczas odstawiania produktu leczniczego wskazana jest intensywna kontrola.

Sposób podawania

Produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do stosowania doustnego. Tabletki powinny być podawane co 6-8 godzin wraz z posiłkiem lub niezależnie od niego.

Skuteczność syldenafilu u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (klasa czynnościowa IV) nie została ustalona. Jeśli nastąpi pogorszenie obrazu klinicznego, należy rozważyć zastosowanie leczenia właściwego w ciężkich postaciach choroby (np. epoprostenol) (patrz punkt 4.2). Stosunek korzyści do ryzyka stosowania syldenafilu u pacjentów z I klasą czynnościową wg WHO tętniczego nadciśnienia płucnego nie został ustalony.

Przeprowadzono badania kliniczne z zastosowaniem syldenafilu dotyczące innych form wtórnego nadciśnienia płucnego związanych z pierwotną (samoistną) chorobą tkanki łącznej lub wrodzoną wadą serca związaną z nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania syldenafilu w innych formach nadciśnienia płucnego.

W długoterminowym rozszerzeniu badania klinicznego prowadzonego u dzieci i młodzieży, zaobserwowano zwiększenie ilości zgonów u pacjentów otrzymujących większe dawki niż zalecane. Nie należy zatem stosować dawek większych niż zalecane u dzieci i młodzieży z tętniczym nadciśnieniem płucnym (patrz również punkty 4.2 i 5.1).

Zwyrodnienie barwnikowe siatkówki Bezpieczeństwo stosowania syldenafilu nie było badane u pacjentów z dziedzicznymi chorobami zwyrodnieniowymi siatkówki, takimi jak zwyrodnienie barwnikowe siatkówki (retinitis pigmentosa) - u części z tych pacjentów występują genetyczne zaburzenia dotyczące fosfodiesteraz siatkówkowych. Z tego względu stosowanie syldenafilu u tych pacjentów nie jest zalecane.

Rozszerzenie naczyń Przed zastosowaniem syldenafilu lekarz powinien dokładnie rozważyć czy ze względu na towarzyszące choroby, łagodne lub umiarkowane rozszerzenie naczyń powodowane przez syldenafil nie wpłynie negatywnie na pacjenta. Dotyczy to na przykład pacjentów z niedociśnieniem, odwodnionych, a także pacjentów ze znacznym stopniem zwężenia drogi odpływu z lewej komory, lub zaburzeniami czynności autonomicznego układu nerwowego (patrz punkt 4.4).

Czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych W badaniach prowadzonych po wprowadzeniu syldenafilu do obrotu, u mężczyzn stosujących go z powodu zaburzeń erekcji, opisywano poważne zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagłą śmierć sercową, komorowe zaburzenia rytmu, krwotok mózgowy, przemijające napady niedokrwienne, nadciśnienie i niedociśnienie. U większości, choć nie u wszystkich, z tych pacjentów czynniki ryzyka wystąpienia chorób sercowo naczyniowych występowały przed zastosowaniem syldenafilu. Wiele z tych powikłań występowało w czasie lub krótko po zakończeniu stosunku seksualnego, a kilka przypadków wystąpiło po przyjęciu syldenafilu przed rozpoczęciem aktywności seksualnej. Nie jest możliwe jednoznaczne określenie, czy powikłania te były związane bezpośrednio z wymienionymi czynnikami ryzyka.

Priapizm Syldenafil należy stosować ostrożnie u pacjentów z anatomicznymi deformacjami prącia (takimi jak duże wygięcie, zwłóknienie ciał jamistych czy choroba Peyroniego) oraz u pacjentów z ryzykiem wystąpienia priapizmu (np. u pacjentów z anemią sierpowatokrwinkową, szpiczakiem mnogim i białaczką).

Po dopuszczeniu syldenafilu do obrotu zgłaszano przypadki przedłużonych erekcji i priapizmu. W przypadku erekcji utrzymującej się dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną. Jeśli priapizm nie będzie natychmiast leczony, może dojść do uszkodzenia tkanki prącia i trwałej utraty potencji (patrz punkt 4.8).

Zatory naczyniowe u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową Nie należy stosować syldenafilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym do niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. W badaniu klinicznym, przypadki zatorów naczyniowych wymagających hospitalizacji występowały częściej u pacjentów stosujących syldenafil niż u pacjentów otrzymujących placebo, co doprowadziło do przedwczesnego przerwania tego badania.

Zaburzenia widzenia W związku z przyjmowaniem syldenafilu i innych inhibitorów PDE5 zgłaszano spontanicznie przypadki zaburzeń widzenia. Odnotowano rzadkie zgłoszenia spontaniczne, a także raportowano w badaniach klinicznych o występowaniu przypadków niezwiązanej z zapaleniem tętnic przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, w związku z przyjmowaniem syldenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nagłych zaburzeń widzenia należy niezwłocznie przerwać leczenie i rozważyć zastosowanie leczenia alternatywnego (patrz punkt 4.3).

Produkty lecznicze o działaniu α-adrenolitycznym Syldenafil podawany pacjentom przyjmującym produkty lecznicze o działaniu α-adrenolitycznym może u niektórych osób prowadzić do układowego niedociśnienia (patrz punkt 4.5), dlatego zalecane jest zachowanie ostrożności. W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju niedociśnienia ortostatycznego, należy ustabilizować hemodynamicznie pacjentów przyjmujących produkty lecznicze α adrenolityczne, zanim włączy się do leczenia syldenafil. Lekarz powinien poinformować pacjenta o sposobie postępowania, w razie wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego.

Zaburzenia krzepnięcia

Badania dotyczące czynności płytek krwi wykazały, że syldenafil wzmaga przeciwagregacyjne działanie nitroprusydku sodu w warunkach in vitro. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia czy czynną chorobą wrzodową. Syldenafil można zatem stosować u tych pacjentów jedynie po gruntownym rozważeniu stosunku ryzyka do ewentualnych korzyści związanych z leczeniem.

Antagoniści witaminy K U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym stosujących równocześnie z syldenafilem antagonistów witaminy K może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku, Ma to miejsce zwłaszcza u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z chorobami tkanki łącznej.

Zatorowość płucna w przebiegu zakrzepicy żylnej Nie ma danych dotyczących stosowania syldenafilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym do zatorowości płucnej w przebiegu zakrzepicy żylnej. Donoszono jednak o zagrażających życiu przypadkach obrzęku płuc po zastosowaniu leków rozszerzających naczynia (głównie prostacykliny) u tych pacjentów. W przypadku pojawienia się obrzęku płuc u pacjentów z nadciśnieniem płucnym przyjmujących syldenafil, należy rozważyć możliwość występowania zatorowości płucnej w przebiegu zakrzepicy żylnej.

Stosowanie syldenafilu jednocześnie z bozentanem Skuteczność syldenafilu u pacjentów stosujących bozentan nie została jednoznacznie wykazana (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami PDE5 U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności syldenafilu stosowanego jednocześnie z innymi inhibitorami PDE5, w tym z produktem leczniczym Viagra, dlatego nie zaleca się takiego skojarzonego stosowania (patrz punkt 4.5).

Nietolerancja laktozy Sildenafil Aurovitas zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub nieprawidłowym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Sildenafil Aurovitas zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy, produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na syldenafil Badania in vitro Metabolizm syldenafilu odbywa się głównie w układzie cytochromu P450 (CYP), jego izoform 3A4 (główna ścieżka) i 2C9 (ścieżka poboczna). Tak więc inhibitory wymienionych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu, aktywatory tych izoenzymów zaś mogą go zwiększać. Zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkty 4.2. i 4.3).

Badania in vivo Badano jednoczesne podawanie syldenafilu w postaci doustnej oraz epoprostenolu w postaci dożylnej (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych, oceniających skuteczność i bezpieczeństwo syldenafilu podawanego jednocześnie z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (np. ambrisentan, iloprost). Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych zaleca się zachowanie ostrożności.

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności syldenafilu stosowanego jednocześnie z innymi inhibitorami PDE5 u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 4.4).

Analiza farmakokinetyczna populacji chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym objętych badaniami klinicznymi wykazała zmniejszenie się klirensu syldenafilu i (lub) zwiększenie jego biodostępności po podaniu doustnym w przypadku jednoczesnego stosowania substratów CYP3A4 oraz kombinacji substratów CYP3A4 i ß-adrenolityków. Były to jedyne istotne statystycznie zależności wpływu leków na farmakokinetykę syldenafilu u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Ekspozycja na syldenafil u pacjentów przyjmujących jednocześnie substraty CYP3A4 i substraty CYP3A4 wraz z ß adrenolitykami była odpowiednio o 43% i 66% większa w porównaniu do pacjentów, którzy nie przyjmowali leków z tej grupy. Ekspozycja na syldenafil po podaniu dawki 80 mg trzy razy na dobę była pięciokrotnie większa w porównaniu do ekspozycji osiąganej przy zastosowaniu zalecanej dawki 20 mg trzy razy na dobę. Ten zakres stężeń obejmuje wzrost ekspozycji na syldenafil obserwowany w specjalnie zaprojektowanym badaniu dotyczącym interakcji z inhibitorami CYP3A4 (z wyjątkiem najsilniejszych inhibitorów CYP3A4 np. ketokonazolu, itrakonazolu, rytonawiru).

Induktory CYP3A4 wydają się mieć istotny wpływ na farmakokinetykę syldenafilu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, co zostało potwierdzone w badaniach in vivo z zastosowaniem induktora CYP3A4 bozentanu.

Jednoczesne stosowanie przez zdrowych ochotników bozentanu (umiarkowanego induktora CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie również CYP2C19) w dawce 125 mg dwa razy na dobę oraz syldenafilu w dawce 80 mg trzy razy na dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni prowadziło do zmniejszenia AUC syldenafilu o 63%.

Dane uzyskane z analizy farmakokinetycznej populacji dorosłych pacjentów z PAH objętych badaniami klinicznymi, w tym z trwającego 12 tygodni badania, podczas którego oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania syldenafilu podawanego doustnie w dawce 20 mg trzy razy na dobę razem ze stałą dawką bozentanu (62,5–125 mg dwa razy na dobę), wykazały spadek ekspozycji na syldenafil w przypadku jednoczesnego podawania z bozentanem, podobnie do obserwacji uzyskanych w badaniach z udziałem zdrowych ochotników (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Skuteczność syldenafilu powinna być ściśle kontrolowana u pacjentów przyjmujących jednocześnie silne induktory CYP3A4, takie jak karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) i ryfampicyna.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV rytonawiru, który jest silnym inhibitorem cytochromu P450, w stanie równowagi stężeń (500 mg dwa razy na dobę), z syldenafilem (100 mg dawka pojedyncza) skutkowało 4-krotnym (o 300%) wzrostem Cmax syldenafilu i 11-krotnym (o 1000%) wzrostem AUC w osoczu. Po 24 godzinach osoczowe stężenie syldenafilu nadal wynosiło około 200 ng/ml w porównaniu do 5 ng/ml, gdy syldenafil podawany był jako jedyny lek. Dane te pozostają w zgodności z obserwowanym silnym wpływem rytonawiru na szeroki zakres substratów cytochromu P450. W oparciu o wyniki badań farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie syldenafilu i rytonawiru jest przeciwwskazane u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV sakwinawiru, inhibitora CYP3A4, w stanie równowagi stężeń (1200 mg trzy razy na dobę) z syldenafilem (100 mg dawka pojedyncza) powodowało zwiększenie Cmax syldenafilu o 140%, AUC o 210%. Syldenafil nie wpływa na farmakokinetykę sakwinawiru. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2.

Po pojedynczej dawce 100 mg syldenafilu podawanego z erytromycyną, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, w stanie równowagi stężeń (500 mg dwa razy na dobę przez 5 dni) dochodziło do wzrostu układowej ekspozycji na syldenafil (AUC) o 182%. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz punkt 4.2. U zdrowych ochotników płci męskiej nie obserwowano wpływu podania azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stopień eliminacji, lub okres półtrwania syldenafilu i jego głównego krążącego metabolitu. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Cymetydyna (800 mg), inhibitor cytochromu P450, niespecyficzny inhibitor CYP3A4 podawana z 50 mg syldenafilu zdrowym ochotnikom powodowała wzrost stężenia syldenafilu w osoczu o 56%. Dostosowanie dawki nie jest wymagane.

Należy się spodziewać, że inhibitory CYP3A4 o największej sile działania, takie jak ketokonazol i itrakonazol będą działać podobnie jak rytonawir (patrz punkt 4.3). Inhibitory CYP3A4, takie jak klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon powinny wywoływać efekt pośredni pomiędzy wywołanym przez rytonawir, a tym wywołanym przez inhibitory, takie jak sakwinawir lub erytromycyna - zakłada się siedmiokrotny wzrost ekspozycji. Dlatego zaleca się dostosowanie dawki, jeśli stosowane są inhibitory CYP3A4 (patrz punkt 4.2).

Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wykazała, że jednoczesne stosowanie β-adrenolityków z substratami CYP3A4 może powodować dodatkowy wzrost ekspozycji na syldenafil w porównaniu do substratów CYP3A4 stosowanych pojedynczo.

Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelita i może powodować niewielki wzrost stężenia syldenafilu w osoczu. Dostosowanie dawki nie jest wymagane, jednak nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu z sokiem grejpfrutowym. Pojedyncza dawka produktów leczniczych neutralizujących działanie kwasu solnego (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływała na biodostępność syldenafilu.

Jednoczesne stosowanie doustnych leków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu 30 μg i lewonorgestrelu 150 μg) nie wpływało na farmakokinetykę syldenafilu.

Nikorandyl stanowi połączenie leku aktywującego kanał potasowy i azotanu. Ze względu na zawartość azotanu mogą wystąpić poważne interakcje z syldenafilem (patrz punkt 4.3).

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Badania in vitro Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 >150 μM) cytochromu P450.

Nie ma danych dotyczących interakcji pomiędzy syldenafilem i niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina i dypirydamol.

Badania in vivo Nie obserwowano istotnych interakcji jednocześnie stosowanych syldenafilu (50 mg) i tolbutamidu (250 mg) lub warfaryny (40 mg); oba te leki są metabolizowane przez CYP2C9.

Syldenafil nie wykazywał znaczącego wpływu na ekspozycję atorwastatyny (wzrost AUC o 11%), co sugeruje, że syldenafil nie ma istotnego klinicznie wpływu na CYP3A4.

Nie obserwowano interakcji pomiędzy syldenafilem (100 mg dawka pojedyncza) i acenokumarolem.

Syldenafil (50 mg) nie powodował wydłużenia czasu krwawienia związanego z podawaniem kwasu acetylosalicylowego (150 mg).

Syldenafil (50 mg) nie wzmagał hipotensyjnego działania alkoholu u zdrowych ochotników przy średnich maksymalnych stężeniach alkoholu 80 mg/dl.

W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników syldenafil w stanie równowagi stężeń (80 mg trzy razy na dobę) powodował zwiększenie AUC bozentanu o 50% (125 mg dwa razy na dobę). Dane uzyskane z analizy farmakokinetycznej populacji dorosłych pacjentów z PAH, którym podczas badania klinicznego jednocześnie podawano bozentan w ramach podstawowej terapii (62,5–125 mg dwa razy na dobę) wykazały wzrost (20% (95% CI: 9,8 do 30,8) AUC bozentanu stosowanego jednocześnie z syldenafilem w dawce powodującej uzyskanie stanu stacjonarnego (20 mg trzy razy na dobę) w stopniu mniejszym, niż obserwowany u zdrowych ochotników, którym podawano syldenafil w dawce 80 mg trzy razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.1).

W badaniu dotyczącym interakcji, w którym syldenafil (100 mg) podawano z amlodypiną u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dochodziło do dodatkowego obniżenia skurczowego ciśnienia w pozycji leżącej o 8 mmHg. Odpowiednio, obniżenie ciśnienia rozkurczowego w pozycji leżącej wynosiło 7 mmHg. Wartości te były podobne do obserwowanych przy podawaniu syldenafilu jako jedynego leku zdrowym ochotnikom.

W trzech specjalnych badaniach dotyczących interakcji lekowych α-adrenolityk doksazosyna (4 mg i 8 mg) i syldenafil (25 mg, 50 mg lub 100 mg) były jednocześnie podawane pacjentom z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH), których choroba ustabilizowała się w trakcie leczenia doksazosyną. U badanych pacjentów z tych populacji średnie dodatkowe obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej wyniosło odpowiednio 7/7mmHg, 9/5mmHg i 8/4mmHg, w pozycji stojącej zaś średnie obniżenie ciśnienia krwi wyniosło 6/6mmHg, 11/4mmHg i 4/5mmHg. Rzadko dochodziło do wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego, jeśli syldenafil i doksazosyna były podawane pacjentom, których choroba ustabilizowała się w trakcie leczenia doksazosyną. Należały do nich zawroty głowy i uczucie pustki w głowie, nie dochodziło jednak do omdleń. Jednoczesne podawanie syldenafilu u pacjentów przyjmujących α-adrenolityki może prowadzić do objawowego obniżenia ciśnienia u podatnych osób (patrz punkt 4.4).

Syldenafil (pojedyncza dawka 100 mg) nie wpływał na farmakokinetykę inhibitorów proteazy HIV, sakwinawiru, który jest inhibitorem oraz substratem CYP3A4.

W związku z obserwowanym wpływem na szlak tlenek azotu/cGMP (patrz punkt 5.1), syldenafil wzmagał hipotensyjne działanie azotanów, dlatego jednoczesne stosowanie syldenafilu z substratami tlenku azotu i azotanami w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Riocyguat: Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych wykazano nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat. W badanej populacji nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Syldenafil nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na stężenia w osoczu doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu 30 μg i lewonorgestrelu 150 μg).

Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylem z walsartanem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi niż w przypadku podawania sakubitrylu z walsartanem w monoterapii. W związku z tym należy zachować ostrożność, rozpoczynając leczenie syldenafilem u pacjentów leczonych sakubitrylem z walsartanem.

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W głównym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu dotyczącym stosowania syldenafilu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, 207 pacjentów poddano leczeniu z zastosowaniem syldenafilu w dawkach 20 mg, 40 mg lub 80 mg trzy razy na dobę, a 70 pacjentów przydzielono do grupy placebo. Czas trwania badania wynosił 12 tygodni. Ogólna częstość przerywania leczenia u pacjentów stosujących syldenafil w dawkach 20 mg, 40 mg oraz 80 mg trzy razy na dobę wynosiła odpowiednio 2,9%, 3,0% oraz 8,5% w porównaniu do 2,9% w przypadku placebo. Spośród 277 pacjentów poddanych terapii w badaniu głównym, 259 wzięło udział w przedłużonym badaniu długoterminowym. Podawano dawki do 80 mg 3 razy na dobę (czterokrotnie więcej od zalecanej dawki 20 mg trzy razy na dobę), a po 3 latach 87% ze 183 pacjentów biorących udział w badaniu otrzymywało syldenafil w dawce 80 mg trzy razy na dobę.

W badaniu klinicznym, kontrolowanym placebo, syldenafil, był stosowany jako uzupełnienie do epoprostenolu podawanego dożylnie w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Syldenafil (w ustalonych dawkach zwiększanych stopniowo, począwszy od 20 mg do 40 mg, a następnie do 80 mg, trzy razy na dobę zgodnie z tolerancją na produkt leczniczy) i epoprostenol otrzymywało łącznie 134 pacjentów, a 131 pacjentów otrzymywało placebo i epoprostenol. Czas trwania leczenia wynosił 16 tygodni. Ogólna częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wynosiła 5,2% wśród pacjentów leczonych syldenafilem i epoprostenolem wobec 10,7% wśród pacjentów otrzymujących placebo i epoprostenol. Nowo zgłoszone zdarzenia niepożądane, które występowały częściej w grupie leczonej syldenafilem i epoprostenolem, obejmowały: przekrwienie oczu, niewyraźne widzenie, przekrwienie śluzówki nosa, nocne poty, ból kręgosłupa i suchość w ustach. U pacjentów leczonych syldenafilem i epoprostenolem znane zdarzenia niepożądane – ból głowy, zaczerwienienie skóry twarzy, ból w kończynie i obrzęk – stwierdzano z większą częstością niż u pacjentów otrzymujących placebo i epoprostenol. Spośród pacjentów, którzy ukończyli badanie początkowe, 242 wzięło udział w przedłużonym, długoterminowym badaniu. Stosowane dawki wynosiły do 80 mg trzy razy na dobę, a po 3 latach 68% ze 133 pacjentów biorących udział w badaniu otrzymywało syldenafil w dawce 80 mg trzy razy na dobę.

W dwóch kontrolowanych placebo badaniach zdarzenia niepożądane były zwykle miernie lub umiarkowanie nasilone. Do najczęstszych działań niepożądanych, występujących częściej (≥ 10%) po zastosowaniu syldenafilu w porównaniu do placebo, należały: bóle głowy, nagłe zaczerwienienia skóry twarzy, niestrawność, biegunka, bóle kończyn.

W badaniu oceniającym wpływ różnych wielkości dawek syldenafilu dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania syldenafilu w dawce 20 mg trzy razy na dobę (dawka zalecana) i syldenafilu w dawce 80 mg trzy razy na dobę (dawka 4-krotnie większa od zalecanej) były zgodne z profilem bezpieczeństwa syldenafilu ustalonym we wcześniejszych badaniach nad PAH u dorosłych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, które wystąpiły u > 1% pacjentów leczonych syldenafilem i były częstsze (różnica > 1%) u pacjentów leczonych syldenafilem w badaniu głównym, lub połączonych wynikach dla syldenafilu obu badań kontrolowanych placebo u osób z tętniczym nadciśnieniem płucnym z zastosowaniem dawek 20 mg, 40 mg lub 80 mg trzy razy na dobę, są wymienione w poniższej tabeli według klasy i częstości występowania (bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do ≤1/100) lub nieznane (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstość występowania działań niepożądanych została przedstawiona w kolejności malejącego znaczenia.

Doniesienia z badań porejestracyjnych zostały przedstawione czcionką pochyłą.

Tabela 1: Działania niepożądane występujące w kontrolowanych placebo badaniach syldenafilu w PAH oraz doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu u dorosłych

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA 0020 (V.14.0)	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	zapalenie tkanki podskórnej, grypa, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, nieżyt nosa, zapalenie żołądka i jelit
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często	zatrzymanie płynów
Zaburzenia psychiczne
Często	bezsenność, lęk
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	bóle głowy
Często	migrena, drżenie, parestezje, uczucie palenia, niedoczulica
Zaburzenia oka
Często	krwawienie do siatkówki, zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, światłowstręt, chromatopsja, widzenie na niebiesko, podrażnienie oka, przekrwienie oka
Niezbyt często	zmniejszenie ostrości widzenia, podwójne widzenie, nieprawidłowe odczucia ze strony oka
Częstość nieznana	niezwiązana z zapaleniem tętnic przednia
	niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego (NAION), zamknięcie naczyń siatkówki, ubytki pola
Zaburzenia ucha i błędnika
Często	zawroty głowy
Częstość nieznana	nagła utrata słuchu
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	zawroty głowy
Częstość nieznana	niedociśnienie
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	krwawienie z nosa, kaszel, przekrwienie śluzówki nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	biegunka, niestrawność
Często	zapalenie żołądka, choroba refluksowa, żylaki odbytu, wzdęcie brzucha, suchość w ustach
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	łysienie, rumień, nocne poty
Częstość nieznana	wysypka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	bóle kończyn
Często	bóle mięśniowe, bóle pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	krwiomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często	krwawienie z prącia, hematospermia, ginekomastia
Częstość nieznana	priapizm, wydłużenie czasu erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	gorączka

*Te działania niepożądane zostały zgłaszane u pacjentów przyjmujących syldenafil w celu leczenia zaburzeń wzwodu u mężczyzn (ang. male erectile dysfunction, MED).

Dzieci i młodzież W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym syldenafilu, z udziałem pacjentów w wieku od 1. roku życia do 17 lat z tętniczym nadciśnieniem płucnym, łącznie 174 pacjentów otrzymywało trzy razy na dobę małą (10 mg u pacjentów o masie ciała > 20 kg; żaden pacjent o masie ciała ≤ 20 kg nie otrzymywał małej dawki produktu leczniczego), średnią (10 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 8-20 kg; 20 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 20-45 kg; 40 mg u pacjentów o masie ciała > 45 kg) lub dużą dawkę (20 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 8-20 kg; 40 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 20-45 kg; 80 mg u pacjentów o masie ciała > 45 kg) syldenafilu, natomiast 60 uczestników badania otrzymywało placebo.

Profil działań niepożądanych zaobserwowany w omawianym badaniu z udziałem populacji dzieci i młodzieży był ogólnie zgodny z profilem odnotowanym w przypadku pacjentów dorosłych (patrz tabela powyżej). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (z częstością występowania >1%) związanymi ze stosowaniem syldenafilu (dla wszystkich dawek łącznie) z częstością występowania >1% w porównaniu z placebo, były: gorączka, zapalenie górnych dróg oddechowych (każde zdarzenie: 11,5%), wymioty (10,9%), zwiększona częstość erekcji (w tym spontaniczne wzwody u mężczyzn) (9,0%), nudności, zapalenie oskrzeli (każde zdarzenie: 4,6%), zapalenie gardła (4,0%), wodnisty katar (3,4%), oraz zapalenie płuc, nieżyt nosa (każde zdarzenie: 2,9%).

Spośród 234 uczestników krótkoterminowego, kontrolowanego za pomocą placebo, badania z udziałem populacji dzieci i młodzieży, 220 osób zostało włączonych do przedłużonego badania długoterminowego. Pacjenci, którzy stosowali leczenie z zastosowaniem syldenafilu, kontynuowali ten sam schemat leczenia, natomiast pacjenci, którzy w badaniu krótkoterminowym otrzymywali placebo, zostali zrandomizowani do grupy stosującej syldenafil.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane występujące w całym okresie prowadzenia badań krótkoterminowego i długoterminowego były na ogół podobne do tych obserwowanych w okresie badania krótkoterminowego. Do działań niepożądanych zgłaszanych u >10% z 229 pacjentów leczonych syldenafilem (wszystkie dawki, w tym 9 pacjentów, którzy nie kontynuowali długoterminowego badania przedłużonego) należały: zakażenie górnych dróg oddechowych (31%), ból głowy (26%), wymioty (22%), zapalenie oskrzeli (20%), zapalenie krtani (18%), gorączka (17%), biegunka (15%) oraz grypa i krwawienie z nosa (12% każde). Większość tych działań niepożądanych uznano za łagodne lub o umiarkowanym nasileniu.

Spośród 229 uczestników badania otrzymujących syldenafil, u 94 (41%) osób zaobserwowano wystąpienie ciężkich działań niepożądanych. Wśród tych 94 uczestników, u których zaobserwowano wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, 14/55 (25,5%) znajdowało się w grupie otrzymującej małe dawki, 35/74 (47,3%) średnie dawki, a 45/100 (45%) w grupie otrzymującej duże dawki. Do najczęściej obserwowanych ciężkich działań niepożądanych, występujących z częstością ≥1% w grupie pacjentów otrzymujących syldenafil (wszystkie dawki) zaliczono: zapalenie płuc (7,4%), niewydolność serca, nadciśnienie płucne (5,2% każde), zakażenie górnych dróg oddechowych (3,1%), niewydolność prawej komory serca, nieżyt żołądka i jelit (2,6% każde), omdlenia, zapalenie oskrzeli, odoskrzelowe zapalenie płuc, tętnicze nadciśnienie płucne (2,2% każde), ból w klatce piersiowej, próchnicę zębów (1,7% każde), oraz wstrząs kardiogenny, nieżyt żołądkowo-jelitowy, zakażenie dróg moczowych (1,3% każde).

Do ciężkich działań niepożądanych, które uznano za związane z leczeniem zaliczono: zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, drgawki, nadwrażliwość, świst krtaniowy, niedotlenienie, głuchotę czuciowo nerwową, arytmię komorową.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, leki stosowane w zaburzeniach erekcji, kod ATC: G04BE03

Mechanizm działania Syldenafil jest silnym selektywnym inhibitorem swoistej dla cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu, który odpowiada za rozkład cGMP. Enzym ten, występuje w ciałach jamistych prącia, a także w krążeniu płucnym. Syldenafil zwiększa zatem stężenie cGMP w komórkach mięśni gładkich ścian naczyń płucnych co powoduje ich rozkurcz. U pacjentów z nadciśnieniem płucnym może to prowadzić do rozszerzenia naczyń płucnych, z niewielkim rozszerzeniem naczyń w krążeniu ogólnym.

Działanie farmakodynamiczne Badania in vitro wykazały, że syldenafil działa selektywnie na PDE5. Wpływa na PDE5 silniej niż na inne znane fosfodiesterazy. Działa 10-krotnie bardziej selektywnie niż na PDE6, izoenzym biorący udział w przekazywaniu bodźców świetlnych przez siatkówkę oka. Syldenafil działa na PDE5 80 krotnie bardziej selektywnie niż na PDE1 oraz ponad 700-krotnie bardziej selektywnie niż na PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. W szczególności syldenafil działa ponad 4000 razy bardziej selektywnie na PDE5 niż na PDE3, izoenzym fosfodiesterazy swoistej względem cAMP, wpływającej na kurczliwość mięśnia sercowego.

Syldenafil powoduje niewielkie i przemijające obniżenie ciśnienia krwi, w większości przypadków bez istotnego znaczenia klinicznego. Długotrwałe podawanie 80 mg produktu leczniczego trzy razy na dobę pacjentom z nadciśnieniem tętniczym spowodowało średnie obniżenie wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego względem stanu wyjściowego odpowiednio o 9,4 mmHg i 9,1 mmHg. Podczas długotrwałego podawania 80 mg produktu leczniczego trzy razy na dobę pacjentom z tętniczym nadciśnieniem płucnym, obserwowany wpływ na zmiany systemowego ciśnienia tętniczego krwi był mniejszy (zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o 2 mmHg). Po podawaniu zalecanej dawki 20 mg trzy razy na dobę nie obserwowano obniżenia wartości ciśnienia skurczowego ani rozkurczowego.

Jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały u zdrowych ochotników klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG. Długotrwałe stosowanie 80 mg produktu leczniczego trzy razy na dobę u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym również nie powodowało istotnych zmian w zapisie EKG.

W badaniu dotyczącym wpływu na hemodynamikę pojedynczej doustnej dawki 100 mg syldenafilu podawanej 14 pacjentom z ciężką chorobą niedokrwienną serca (>70% zwężenie co najmniej jednej tętnicy wieńcowej), średnie spoczynkowe ciśnienie skurczowe i rozkurczowe obniżyło się o odpowiednio 7% i 6% względem punktu wyjściowego. Średnie skurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej obniżyło się o 9%. Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca, nie zaburzał również przepływu krwi przez zwężoną tętnicę.

U niektórych osób godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg produktu leczniczego, za pomocą testu rozróżniania barw Farnsworth-Munsell’a 100, stwierdzono niewielkie, przemijające utrudnienie rozróżniania kolorów (niebieskiego i zielonego). Działania tego nie obserwowano już po upływie 2 godzin od przyjęcia produktu leczniczego. Postuluje się, że mechanizmem odpowiedzialnym za zaburzenia rozróżniania kolorów jest zahamowanie aktywności izoenzymu PDE6, biorącego udział w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce. Syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia. W niewielkim (9 pacjentów) badaniu klinicznym kontrolowanym placebo u pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne (ostrość widzenia, siatka Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (ang. pulmonary arterial hypertension - PAH) Przeprowadzono, randomizowane, metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badanie kliniczne z udziałem 278 pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym, PAH, związanym z chorobą tkanki łącznej i PAH po chirurgicznej korekcji wrodzonych wad serca. Pacjenci zostali przydzieleni losowo do jednej z czterech grup badanych: placebo, syldenafilu 20 mg, 40 mg lub 80 mg podawanych trzy razy na dobę. 277 z 278 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego. Badana populacja składała się z 68 (25%) mężczyzn i 209 (75%) kobiet w średnim wieku 49 lat (zakres: 18-81 lat) i wyjściowym wynikiem testu 6 - minutowego marszu pomiędzy 100, a 450 m (średnio 344 m). U 175 pacjentów (63%) rozpoznano pierwotne nadciśnienie płucne, u 84 (30%) postać wtórną PAH w przebiegu choroby tkanki łącznej, a u 18 (7%) PAH po chirurgicznej korekcji wrodzonych wad serca. W punkcie wyjściowym, większość pacjentów należała do klasy czynnościowej II (107/277, 39%) lub III (160/277, 58%), ze średnim wyjściowym wynikiem testu 6 minutowego marszu odpowiednio 378 metrów i 326 metrów; niektórzy należeli do klasy I (1/277, 0,4%) lub IV (9/277, 3%). W badaniu nie brali udziału pacjenci z frakcją wyrzutową <45% lub frakcją skracania lewej komory <0,2.

Syldenafil (lub placebo) dodano do terapii podstawowej, która składała się z leków przeciwzakrzepowych, digoksyny, inhibitorów kanału wapniowego, leków moczopędnych lub tlenu. Stosowanie prostacykliny, analogów prostacykliny i antagonistów receptora endoteliny, jak również suplementacja argininy nie było dozwolone. Wykluczono pacjentów, którzy nie zareagowali uprzednio na leczenie bozentanem.

Pierwotnym punktem końcowym badania skuteczności była zmiana względem punktu wyjściowego wyników testu 6-minutowego marszu (ang. 6-minute walk distance – 6MWD) w 12. tygodniu badania. Statystycznie istotne wydłużenie 6MWD w porównaniu do placebo obserwowano we wszystkich trzech grupach, w których stosowano syldenafil. Skorygowane względem placebo wydłużenie 6MWD wynosiło odpowiednio 45 metrów (p <0,0001), 46 metrów (p <0,0001) i 50 metrów (p <0,0001) w grupach syldenafilu 20 mg, 40 mg i 80 mg. Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic pomiędzy grupami, w których stosowano różne dawki syldenafilu. U pacjentów z punktem wyjściowym 6MWD < 325 metrów obserwowano zwiększoną skuteczność z zastosowaniem większych dawek (skorygowany względem placebo wzrost o 58 metrów, 65 metrów i 87 metrów odpowiednio dla dawek 20 mg, 40 mg oraz 80 mg trzy razy na dobę).

Analiza przeprowadzona według klasy czynnościowej WHO wykazała statystycznie istotne wydłużenie 6MWD w grupie przyjmującej dawkę 20 mg. W klasie II i klasie III zaobserwowano skorygowany względem placebo wzrost o odpowiednio 49 metrów (p = 0,0007) i 45 metrów (p = 0,0031).

Wydłużenie 6MWD było zauważalne po 4 tygodniach leczenia i wynik ten utrzymywał się w 8. i 12. tygodniu. Wyniki były jednolite w podgrupach podzielonych wg etiologii (pierwotne nadciśnienie płucne oraz wtórne, związane z chorobami tkanki łącznej), grup czynnościowych według klasyfikacji WHO, płci, rasy, lokalizacji, średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (PAP) i oporu w łożysku naczyń płucnych (PVRI).

Pacjenci przyjmujący wszystkie dawki syldenafilu osiągnęli statystycznie istotne obniżenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (ang. mean pulmonary arterial pressure - mPAP) oraz łożysku naczyń płucnych (ang. pulmonary vascular resistance – PVR) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Skorygowane względem placebo obniżenie ciśnienia w przypadku średniego ciśnienia w tętnicy płucnej wynosiło - 2,7 mmHg (p=0,04), -3,0 mmHg (p=0,01) oraz -5,1 mmHg (p<0,0001) po zastosowaniu syldenafilu odpowiednio w dawce 20 mg, 40 mg oraz 80 mg trzy razy na dobę.

Skorygowane względem placebo obniżenie ciśnienia w przypadku łożyska naczyń płucnych wynosiło

178 dyny.s/cm5 (p=0,0051), -195 dyny.s/cm5 (p=0,0017) oraz -320 dyny.s/cm5 (p<0,0001) po zastosowaniu syldenafilu odpowiednio w dawce 20 mg, 40 mg oraz 80 mg trzy razy na dobę. Procent obniżenia PVR (11,2%, 12,9%, 23,3%) po 12 tygodniach stosowania syldenafilu w dawkach 20 mg, 40 mg oraz 80 mg trzy razy na dobę był proporcjonalnie większy od stopnia obniżenia oporu w krążeniu systemowym (ang. systemic vascular resistance - SVR) (7,2%, 5,9%, 14,4%). Wpływ syldenafilu na śmiertelność pacjentów nie jest znany.

W 12. tygodniu badania, u większości uczestników badania stosujących każdą z dawek syldenafilu (t.j. 28%, 36% oraz 42% pacjentów stosujących syldenafil odpowiednio w dawce 20 mg, 40 mg oraz 80 mg trzy razy na dobę) wykazano poprawę co najmniej o jedną grupę czynnościową według klasyfikacji WHO w porównaniu do placebo (7%). Iloraz szans wynosił odpowiednio 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) oraz 5,75 (p<0,0001).

Dane na temat przeżywalności długookresowej w populacji nieleczonej Pacjenci zakwalifikowani do badania zasadniczego mogli uczestniczyć w długoterminowym, otwartym badaniu dodatkowym. W ciągu 3 lat 87% pacjentów otrzymywało dawkę 80 mg trzy razy na dobę. Łącznie 207 pacjentów było leczonych syldenafilem w badaniu zasadniczym, a ich status długoterminowego przeżycia oceniano przez co najmniej 3 lata. W tej populacji oszacowania Kaplana Meiera przeżycia rocznego, 2- i 3-letniego wynosiły odpowiednio 96%, 91% i 82%. Przeżywalność roczna, 2- i 3-letnia wśród pacjentów w klasie czynnościowej II wg WHO przy rozpoczęciu badania wynosiła odpowiednio 99%, 91% i 84%, a wśród pacjentów w klasie czynnościowej III wg WHO przy rozpoczęciu badania wartości te wynosiły odpowiednio 94%, 90% i 81%.

Skuteczność u dorosłych pacjentów z PAH (dotyczy stosowania w skojarzeniu z epoprostenolem) Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z udziałem 267 pacjentów z PAH, u których uzyskano stabilizację ciśnienia dzięki dożylnemu podawaniu epoprostenolu. Do pacjentów z PAH należały osoby z pierwotnym nadciśnieniem płucnym (212/267, 79%) i z PAH związanym z chorobą tkanki łącznej (55/267, 21%). Większość pacjentów zakwalifikowano do II klasy czynnościowej wg WHO (68/267, 26%) lub do III klasy wg tej skali (175/267, 66%), mniejszą liczbę – do klasy I (3/267, 1%) lub IV (16/267, 6%), a w przypadku kilku pacjentów (5/267, 2%) klasa była nieznana. Pacjentów przydzielano losowo do grupy przyjmującej placebo i do grupy leczonej syldenafilem (w ustalonych dawkach zwiększanych stopniowo, począwszy od 20 mg do 40 mg, a następnie do 80 mg, trzy razy na dobę, zgodnie z tolerancją na produkt) w skojarzeniu z dożylnie podawanym epoprostenolem.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było porównanie wyjściowego dystansu sześciominutowego marszu z dystansem sześciominutowego marszu po 16 tygodniach. Stwierdzono istotne statystycznie korzyści ze stosowania syldenafilu w porównaniu do placebo pod względem tego parametru. Zaobserwowano średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie dystansu sześciominutowego marszu o 26 metrów na korzyść syldenafilu (95% CI: 10,8, 41,2) (p=0,0009). W przypadku pacjentów, których wyjściowy dystans marszu wynosił ≥325 metrów, w wyniku leczenia uzyskano jego wydłużenie o 38,4 metra na korzyść syldenafilu. U pacjentów z wyjściowym dystansem marszu <325 metrów w wyniku leczenia uzyskano jego wydłużenie o 2,3 metra na korzyść placebo. W przypadku pacjentów z pierwotnym PAH leczenie powodowało wydłużenie omawianego parametru o 31,1 metra w porównaniu do 7,7 metra u pacjentów z PAH związanym z chorobą tkanki łącznej. Ze względu na niewielką liczebność próby, różnica między wynikami w tych randomizowanych podgrupach mogła być przypadkowa.

U pacjentów leczonych syldenafilem uzyskano istotne statystycznie obniżenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (mPAP) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W wyniku leczenia zaobserwowano średnie obniżenie omawianej wartości, skorygowane o występujące po podaniu placebo, o -3,9 mmHg na korzyść syldenafilu (95% CI: -5,7, -2,1) (p=0,00003). Drugorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia pogorszenia klinicznego, który zdefiniowano jako czas od randomizacji do wystąpienia pierwszego zdarzenia będącego objawem pogorszenia klinicznego (zgon, przeszczep płuca, włączenie leczenia bozentanem lub pogorszenie stanu klinicznego wymagające wprowadzenia zmiany w terapii epoprostenolem). Leczenie syldenafilem znacząco opóźniło czas do wystąpienia klinicznych objawów pogorszenia tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) w porównaniu z placebo (p = 0,0074). Zdarzenia będące objawami pogorszenia klinicznego wystąpiły u 23 uczestników badania w grupie otrzymującej placebo (17,6%) w porównaniu z 8 uczestnikami w grupie stosującej syldenafil (6,0%).

Dane dotyczące długoterminowego przeżycia w badaniu podstawowym z zastosowaniem epoprostenolu Pacjenci zakwalifikowani do badania leczenia skojarzonego z epoprostenolem mogli uczestniczyć w długotrwałym, otwartym badaniu dodatkowym. W ciągu 3 lat 68% pacjentów otrzymywało dawkę 80 mg trzy razy na dobę. W sumie 134 pacjentów było leczonych syldenafilem w badaniu zasadniczym, a ich status długookresowego przeżycia oceniano przez co najmniej 3 lata. W tej populacji oszacowania Kaplana-Meiera przeżycia rocznego, 2- i 3-letniego wynosiły odpowiednio 92%, 81% i 74%.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych pacjentów z PAH (dotyczy stosowania w skojarzeniu z bozentanem) W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym za pomocą placebo badaniu objęto 103 pacjentów w stabilnym stanie klinicznym z PAH (klasa czynnościowa WHO II oraz III), którym wcześniej podawano bozentan przez co najmniej trzy miesiące. Badaniem objęto zarówno pacjentów z pierwotnym PAH, jak i PAH związanym z chorobą tkanki łącznej. Pacjentów randomizowano do grup otrzymujących placebo lub syldenafil (20 mg trzy razy na dobę) w skojarzeniu z bozentanem (62,5–125 mg dwa razy na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była zmiana względem punktu wyjściowego wyników testu 6MWD w 12. tygodniu badania. Wykazano brak istotnej różnicy między syldenafilem (20 mg trzy razy na dobę), a placebo (odpowiednio 13,62 m (95% CI: -3,89 do 31,12) i 14,08 m (95% CI: -1,78 do 29,95) w odniesieniu do średniej zmiany wyniku testu 6MWD (wartości przebytego dystansu) względem punktu wyjściowego.

Zaobserwowano różnice w wynikach testu 6MWD między grupami pacjentów z pierwotnym PAH i PAH związanym z chorobą tkanki łącznej. W przypadku pacjentów z pierwotnym PAH (67 pacjentów) średnia zmiana wyniku testu 6MWD względem punktu wyjściowego wynosiła 26,39 m (95% CI: 10, 70 do 42,08) oraz 11,84 m (95% CI: -8,83 do 32,52) odpowiednio w grupie pacjentów przyjmujących syldenafil i placebo. Jednak w przypadku pacjentów z PAH związanym z chorobą tkanki łącznej (36 pacjentów) średnia zmiana wyniku testu 6MWD względem punktu wyjściowego wynosiła -18,32 m (95% CI: -65,66 do 29,02) oraz 17,50 m (95% CI: -9,41 do 44,41) odpowiednio w grupach przyjmujących syldenafil i placebo.

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych była podobna w obu grupach leczenia (syldenafil w skojarzeniu z bozentanem w porównaniu do bozentanu w monoterapii), oraz zgodna ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania syldenafilu w monoterapii (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Wpływ na śmiertelność u dorosłych z PAH Przeprowadzono badanie mające na celu zbadanie wpływu różnych poziomów dawek syldenafilu na śmiertelność dorosłych z PAH po zaobserwowaniu większego ryzyka zgonu u dzieci przyjmujących duże dawki syldenafilu trzy razy na dobę, w stosunku do masy ciała, w porównaniu z osobami przyjmującymi niższą dawkę w długoterminowym przedłużeniu pediatrycznego badania klinicznego (patrz poniżej Dzieci i młodzież – Tętnicze nadciśnienie płucne – Dane uzyskane w długoterminowym przedłużeniu badania).

Badanie było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, równoległym badaniem grupowym z udziałem 385 dorosłych z PAH. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1:1 do jednej z trzech grup dawkowania (5 mg trzy razy na dobę (dawka 4-krotnie niższa od zalecanej), 20 mg trzy razy na dobę (dawka zalecana) i 80 mg (dawka 4-krotnie wyższa od zalecanej)). Ogółem, większość uczestników badania (83,4%) nie była wcześniej leczona na PAH. U większości uczestników badania etiologia PAH była idiopatyczna (71,7%). Najczęstszą klasą funkcjonalną według WHO była klasa III (57,7% badanych). Wszystkie trzy grupy badane były dobrze zrównoważone pod względem wyjściowych danych demograficznych, historii leczenia PAH i etiologii PAH, a także kategorii klasy funkcjonalnej według WHO.

Śmiertelność wyniosła 26,4% (n=34) dla dawki 5 mg trzy razy na dobę, 19,5% (n=25) dla dawki 20 mg trzy razy na dobę i 14,8% (n=19) dla dawki 80 mg trzy razy na dobę.

Dzieci i młodzież

Tętnicze nadciśnienie płucne

Łącznie 234 pacjentów w wieku od 1. roku do życia do 17 lat leczono w warunkach randomizowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowego, kontrolowanego za pomocą placebo, prowadzonego w grupach równoległych badania mającego na celu ustalenie optymalnej dawki. U uczestników badania (38% chłopców i 62% dziewcząt) odnotowano masę ciała ≥ 8 kg oraz pierwotne nadciśnienie płucne (PPH) [33%], bądź tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) wtórne do wrodzonej wady serca [przeciek lewo-prawy 37%, leczenie operacyjne 30%]. W tym badaniu 63 spośród 234 (27 %) pacjentów było w wieku < 7 lat (mała dawka syldenafilu = 2; średnia dawka = 17; duża dawka = 28; placebo = 16), a 171 spośród 234 (73%) pacjentów było w wieku 7 lat i starszych (mała dawka syldenafilu = 40; średnia dawka = 38; duża dawka = 49; placebo = 44). U większości uczestników podczas badania wyjściowego stwierdzono klasę czynnościową I (75/234, 32%) lub II (120/234, 51%) wg klasyfikacji WHO; u mniejszego odsetka pacjentów odnotowano klasę czynnościową III (35/234, 15%) lub IV (1/234, 0,4%); natomiast w przypadku kilku pacjentów (3/234, 1,3%) klasa czynnościowa wg WHO była nieznana.

U pacjentów uprzednio nie stosowano specyficznej terapii przeciwko PAH, jak również podawanie prostacykliny, analogów prostacykliny i antagonistów receptora endotelinowego było niedozwolone w omawianym badaniu, podobnie jak stosowanie argininy, azotanów, α-adrenolityków i silnych inhibitorów cytochromu CYP450 3A4.

Głównym celem badania była ocena skuteczności 16-tygodniowego, długotrwałego leczenia podawanym doustnie syldenafilem u dzieci i młodzieży w zakresie poprawy wydolności wysiłkowej, mierzonej za pomocą sercowo-płucnej próby wysiłkowej (test CPET) u uczestników badania, którzy pod względem rozwojowym byli w stanie wykonać takie badanie (n = 115). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały monitorowanie hemodynamiczne, ocenę objawów, klasę czynnościową wg WHO, zmianę w schemacie leczenia podstawowego oraz pomiar jakości życia.

Uczestników przydzielono do jednej z trzech grup leczonych za pomocą syldenafilu, stosujących odpowiednio: małą (10 mg), średnią (10-40 mg) lub dużą dawkę (20-80 mg) syldenafilu, w schemacie trzy razy na dobę, bądź placebo. Rzeczywiste dawki podawane w danej grupie były zależne od masy ciała poszczególnych pacjentów (patrz punkt 4.8). Odsetek pacjentów otrzymujących produkty lecznicze wspomagające w momencie rozpoczęcia leczenia (leki przeciwzakrzepowe, digoksynę, blokery kanału wapniowego, leki moczopędne i [lub] tlen) był podobny w połączonej grupie pacjentów stosujących syldenafil (47,7%) i w grupie otrzymującej placebo (41,7%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym była skorygowana względem placebo procentowa zmiana szczytowego pochłaniania tlenu (VO2), odnotowana pomiędzy wartością wyjściową, a tygodniem 16. za pomocą testu CPET w połączonej grupie pacjentów stosujących różne dawki produktu leczniczego (Tabela 2). Łącznie 106 spośród 234 (45%) uczestników badania kwalifikowało się do przeprowadzenia testu CPET; grupa ta obejmowała dzieci w wieku ≥ 7 lat, które pod względem rozwojowym były w stanie wykonać ten test. Dzieci w wieku < 7 lat (wszystkie dawki syldenafilu = 47; placebo = 16) kwalifikowały się wyłącznie do oceny drugorzędowych punktów końcowych. Średnie wyjściowe wartości szczytowej objętości zużytego tlenu (VO2) były porównywalne w grupach leczonych syldenafilem (od 17,37 do 18,03 ml/kg/min) i nieco wyższe w grupie stosującej placebo (20,02 ml/kg/min). Wyniki głównej analizy (połączona grupa pacjentów przyjmujących substancję czynną w porównaniu z grupą stosującą placebo) nie były znaczące statystycznie (p = 0,056) (patrz Tabela 2). Szacunkowa różnica pomiędzy średnią dawką syldenafilu i placebo wynosiła 11,33% (95% CI: od 1,72 do 20,94) (patrz Tabela 2).

Tabela 2: Skorygowana względem placebo % zmiana wyjściowej wartości szczytowego VO2 wg podziału na grupy stosujące substancję czynną

Grupa leczona	Szacunkowa różnica	95% przedział ufności (CI)
Mała dawka (n=24)	3,81	-6,11; 13,73
Średnia dawka (n=26)	11,33	1,72; 20,94
Duża dawka (n=27)	7,98	-1,64; 17,60
Połączona grupa wszystkich dawek (n=77)	7,71 (p = 0,056)	-0,19; 15,60

n=29 dla grupy stosującej placebo Oszacowania na podstawie modelu ANCOVA skorygowane względem zmiennych towarzyszących: wyjściowej wartości szczytowego VO2, etiologii i masy ciała.

W zakresie wskaźnika naczyniowego oporu płucnego (PVRI) i średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (mPAP) odnotowano poprawę zależną od dawki. W grupach stosujących odpowiednio średnią i wysoką dawkę syldenafilu stwierdzono redukcję PVRI w porównaniu z placebo wynoszącą – odpowiednio – 18% (95% CI: od 2% do 32%) i 27% (95% CI: od 14% do 39%); natomiast w grupie stosującej niską dawkę badanego produktu nie wykazano znaczącej różnicy w porównaniu z placebo (różnica rzędu 2%). W grupach stosujących syldenafil w średniej i wysokiej dawce odnotowano zmiany wyjściowej wartości mPAP w porównaniu z placebo wynoszące odpowiednio -3,5 mmHg (95% CI: -8,9; 1,9) i -7,3 mmHg (95% CI: -12,4; -2,1); natomiast w grupie stosującej małą dawkę badanego produktu zaobserwowano niewielką różnicę w porównaniu z placebo (różnica wynosząca 1,6 mmHg). We wszystkich trzech grupach stosujących syldenafil odnotowano poprawę w zakresie wskaźnika sercowego (CI) w porównaniu z placebo, wynoszącą – odpowiednio – 10%, 4% i 15% dla grupy otrzymującej małą, średnią i dużą dawkę produktu leczniczego.

Jedynie u uczestników badania stosujących dużą dawkę syldenafilu wykazano znaczącą poprawę w zakresie klasy czynnościowej w porównaniu z placebo. Iloraz szans dla grup leczonych syldenafilem w małej, średniej i dużej dawce, w porównaniu z placebo, wynosił odpowiednio 0,6 (95% CI: 0,18; 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75; 6,69) oraz 4,52 (95% CI: 1,56; 13,10).

Dane uzyskane w długoterminowym przedłużeniu badania Spośród 234 uczestników krótkoterminowego, kontrolowanego za pomocą placebo badania z udziałem dzieci i młodzieży, 220 osób zostało włączonych do długoterminowego badania przedłużonego. Pacjenci, którzy w badaniu krótkoterminowym otrzymywali placebo, zostali zrandomizowani do grup stosujących syldenafil; osoby o masie ciała wynoszącej ≤ 20 kg włączono do grup otrzymujących średnią lub dużą dawkę (1:1), natomiast osoby o masie ciała wynoszącej > 20 kg włączono do grup przyjmujących małą, średnią lub dużą dawkę produktu (1:1:1). Spośród 229 pacjentów przyjmujących syldenafil, liczba osób przydzielonych do stosowania produktu w małej, średniej i dużej dawce wynosiła odpowiednio 55, 74 i 100. Łączny czas leczenia w okresie badania krótkoterminowego i badania długoterminowego od momentu rozpoczęcia fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby wynosił u poszczególnych pacjentów od 3 do 3129 dni. W grupie przyjmującej syldenafil mediana czasu leczenia syldenafilem wynosiła 1696 dni (nie uwzględniając 5 pacjentów, którzy otrzymywali placebo w fazie prowadzonej metodą podwójnie zaślepionej próby i nie byli leczeni w długoterminowym badaniu przedłużonym).

Wskaźnik przeżycia po 3 latach, u pacjentów z masą ciała > 20 kg w badaniu wyjściowym oszacowano metodą Kaplana-Meiera na poziomie – odpowiednio – 94%, 93% i 85% w przypadku pacjentów w grupach stosujących małą, średnią i dużą dawkę badanego produktu; u pacjentów z masą ciała ≤ 20 kg w badaniu wyjściowym wskaźnik przeżycia wynosił odpowiednio 94% i 93% w przypadku pacjentów w grupach stosujących średnią i dużą dawkę badanego produktu (patrz punkty 4.4 i 4.8).

W czasie prowadzenia badania łącznie odnotowano 42 przypadki zgonów, w trakcie leczenia lub w okresie obserwacji mającej na celu ocenę czasu przeżycia. 37 zgonów nastąpiło przed podjęciem decyzji przez Komisję ds. Monitorowania Danych o zmniejszeniu dawkowania z uwagi na obserwowane niewspółmierne zwiększenie śmiertelności w przypadku stosowania większych dawek syldenafilu. Spośród tych 37 zmarłych pacjentów, liczba (%) zgonów w grupach przyjmujących małą, średnią i dużą dawkę syldenafilu wynosiła odpowiednio 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) oraz 22/100 (22%). Pozostałe 5 zgonów zgłoszono w późniejszym okresie. Przyczyny zgonu były związane z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH). U dzieci i młodzieży z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) nie należy stosować dawek większych niż zalecane (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Wartość szczytowego VO2 oceniono po okresie 1 roku od rozpoczęcia badania kontrolowanego za pomocą placebo. Spośród pacjentów leczonych syldenafilem, którzy pod względem rozwojowym byli w stanie wykonać badanie CPET, u 59/114 pacjentów (52%) nie stwierdzono żadnego pogorszenia wyjściowej wartości szczytowego VO2 od rozpoczęcia leczenia syldenafilem. Podobnie u 191 spośród 229 uczestników badania (83%), którzy otrzymywali syldenafil stwierdzono, że klasa czynnościowa wg WHO pozostała niezmieniona lub poprawiła się podczas oceny po 1 roku.

Przetrwałe nadciśnienie płucne u noworodków

Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w dwóch grupach równoległych z udziałem 59 noworodków, u których rozpoznano przetrwałe nadciśnienie płucne noworodka (ang. persistent pulmonary hypertension of the newborn - PPHN) lub niedotlenieniową niewydolność oddechową (ang. hypoxic respiratory failure - HRF) lub stwierdzono ryzyko rozwoju PPHN przy wskaźniku oksygenacji (ang. oxygenation index - OI) > 15 i < 60. Pierwszorzędowym celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania podawanego dożylnie syldenafilu dodanego do podawanego wziewnie tlenku azotu (ang. inhaled nitric oxide - iNO) w porównaniu ze stosowaniem samego iNO.

Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek przypadków niepowodzenia leczenia zdefiniowanego jako potrzeba zastosowania dodatkowej terapii w leczeniu PPHN, potrzeba zastosowania pozaustrojowego utlenowania krwi (ang. extracorporeal membrane oxygenation - ECMO) lub zgon w trakcie badania klinicznego, oraz czas stosowania iNO po włączeniu podawanego dożylnie leku badanego u pacjentów, u których nie stwierdzono niepowodzenia leczenia. Różnica w odsetkach przypadków niepowodzenia leczenia między obiema grupami nie była statystycznie istotna (27,6% i 20,0% odpowiednio w grupie, w której stosowano iNO w skojarzeniu z podawanym dożylnie syldenafilem, i w grupie, w której stosowano iNO i placebo). W przypadku pacjentów, u których nie stwierdzono niepowodzenia leczenia, średni czas stosowania iNO po włączeniu podawanego dożylnie leku badanego był w obu grupach taki sam i wyniósł w przybliżeniu 4,1 dnia.

Działania niepożądane występujące w trakcie leczenia oraz ciężkie działania niepożądane odnotowano odpowiednio u 22 (75,9%) i 7 (24,1%) pacjentów w grupie, w której stosowano iNO w skojarzeniu z podawanym dożylnie syldenafilem, oraz odpowiednio u 19 (63,3%) i 2 (6,7%) pacjentów w grupie, w której stosowano iNO i placebo. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych występujących w trakcie leczenia należały: niedociśnienie (8 [27,6%] pacjentów), hipokaliemia (7 [24,1%] pacjentów), niedokrwistość i zespół z odstawienia (4 [13,8%] pacjentów w każdym przypadku) i bradykardia (3 [10,3%] pacjentów) w grupie, w której stosowano iNO i podawany dożylnie syldenafil, oraz: odma opłucnowa (4 [13,3%] pacjentów), niedokrwistość, obrzęk, hiperbilirubinemia, wzrost poziomu białka C-reaktywnego i niedociśnienie (3 [10,0%] pacjentów w każdym przypadku) w grupie stosowania iNO i placebo (patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie Syldenafil jest wchłaniany szybko. Po podaniu doustnym na czczo, maksymalne stężenia w surowicy występują po 30-120 min (średnio 60 min). Średnia całkowita biodostępność po zastosowaniu doustnym wynosi 41% (zakres 25-63%). W zakresie dawek 20-40 mg po podaniu doustnym trzy razy na dobę, wartości AUC i Cmax syldenafilu zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Po zastosowaniu dawki 80 mg doustnie trzy razy na dobę stężenie leku w osoczu zwiększa się szybciej w porównaniu do modelu zmian proporcjonalnych do dawki. U pacjentów z nadciśnieniem płucnym biodostępność po podaniu doustnym 80 mg syldenafilu trzy razy na dobę była średnio o 43% (90% CI: 27%-60%) większa w porównaniu do mniejszych dawek.

Stosowanie syldenafilu podczas posiłku zmniejsza szybkość jego absorpcji; średnie opóźnienie T max syldenafilu wynosi 60 minut, a średnie zmniejszenie Cmax - 29%, jednak zakres wchłaniania nie zmieniał się istotnie (AUC zmniejszyło się o 11%).

Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji syldenafilu w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi 105 l, co wskazuje na przenikanie produktu leczniczego do tkanek. Po zastosowaniu doustnym dawki 20 mg trzy razy na dobę, średnie maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiło około 113 ng/ml. Syldenafil i jego główny krążący N-demetylo metabolit wiążą się z białkami osocza w około 96%. Stopień wiązania z białkami nie zależy od całkowitych stężeń produktu leczniczego.

Metabolizm Syldenafil jest metabolizowany przede wszystkim przez układ enzymów mikrosomalnych wątroby cytochromu P450, w tym przez jego izoenzym CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9. Główny metabolit syldenafilu powstaje w wyniku jego N-demetylacji. Wykazuje on podobną do syldenafilu selektywność w stosunku do fosfodiesteraz. Działanie metabolitu na PDE5 określono in vitro na 50% siły działania leku macierzystego. N-demetylo metabolit syldenafilu podlega dalszym przemianom; jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny. U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym stężenia N-demetylo metabolitu w osoczu wynoszą około 72% stężeń syldenafilu podawanego w dawce 20 mg trzy razy na dobę (co odpowiada 36% działania farmakologicznego syldenafilu). Wpływ tych danych na skuteczność produktu nie jest znany.

Eliminacja Całkowity klirens syldenafilu wynosi 41 l/godz., co daje okres półtrwania 3 - 5 godz. Syldenafil zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, wydalany jest w postaci metabolitów, głównie z kałem (około 80% dawki doustnej) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 13% dawki doustnej).

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Osoby w podeszłym wieku U zdrowych ochotników (w wieku ≥ 65 lat) stwierdzono zmniejszony klirens syldenafilu, co powodowało, że stężenie produktu i jego aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu było w przybliżeniu o 90% większe od obserwowanego u ochotników w młodszym wieku (18 - 45 lat). Z uwagi na zmieniający się z wiekiem stopień wiązania z białkami, stężenie wolnego syldenafilu w osoczu zwiększyło się w przybliżeniu o 40%.

Niewydolność nerek U ochotników z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) farmakokinetyka syldenafilu po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg nie zmieniła się. U ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) klirens syldenafilu zmniejszał się, co powodowało wzrost AUC i Cmax syldenafilu odpowiednio o 100% i 88% w porównaniu do osób w tym samym wieku i bez niewydolności nerek. Znamiennie zwiększały się ponadto wartości AUC (o 200%) i Cmax (o 79%) N-demetylo metabolitu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek w porównaniu do pacjentów z wydolnymi nerkami.

Niewydolność wątroby U ochotników z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (wg Child-Pugh klasa A i B), klirens syldenafilu ulegał zmniejszeniu, co powodowało wzrost AUC (o 85%) i Cmax (o 47%) w porównaniu do tych wartości u osób w tym samym wieku bez zaburzeń czynności wątroby. Dodatkowo, wartości AUC i Cmax dla d-metylo metabolitu były istotnie zwiększone o odpowiednio 154% i 87% u pacjentów z marskością wątroby w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano farmakokinetyki syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Farmakokinetyka w różnych grupach pacjentów U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym średnie stężenia w stanie stacjonarnym były o 20 50% wyższe w porównaniu do stężeń uzyskiwanych u zdrowych ochotników w zakresie dawek 20 -80 mg trzy razy na dobę. Obserwowano także dwukrotnie wyższe stężenia minimalne w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Obydwa wyniki wskazują na niższy klirens i (lub) większą biodostępność po podaniu doustnym syldenafilu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w porównaniu z grupą zdrowych ochotników.

Dzieci i młodzież Z analizy profilu farmakokinetycznego syldenafilu u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych prowadzonych w populacji dzieci i młodzieży wynika, że masa ciała jest dobrym czynnikiem predykcyjnym ekspozycji na lek u dzieci. Wartości okresu półtrwania syldenafilu w osoczu oszacowano na poziomie od 4,2 do 4,4 godziny w przypadku pacjentów o masie ciała wynoszącej od 10 do 70 kg i nie odnotowano żadnych znaczących klinicznie różnic. Wartość parametru Cmax po podaniu doustnym pojedynczej dawki syldenafilu wynoszącej 20 mg oszacowano na poziomie 49, 104 i 165 ng/ml w przypadku pacjentów o masie ciała wynoszącej odpowiednio 70, 20 i 10 kg. Oszacowano natomiast, że wartość parametru Cmax po podaniu doustnym pojedynczej 10 mg dawki syldenafilu wynosiła 24, 53 i 85 ng/ml w przypadku pacjentów o masie ciała wynoszącej odpowiednio 70, 20 i 10 kg. Obliczono, że wartość parametru T wynosi w przybliżeniu 1 godzinę i max jest niemal niezależna od masy ciała.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

U noworodków szczurzych, którym podawano wewnątrzmacicznie i po urodzeniu 60 mg/kg syldenafilu obserwowano zmniejszenie liczby młodych w miocie, obniżenie urodzeniowej masy ciała w pierwszym dniu oraz zmniejszenie przeżywalności po czterech dniach ekspozycji około pięćdziesiąt razy większych od oczekiwanych u ludzi po zastosowaniu dawki 20 mg trzy razy na dobę. W badaniach nieklinicznych działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

Nie obserwowano działań niepożądanych, podobnych do występujących w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej.

Dawkowanie

Stosowanie u dorosłych: Zalecaną dawką jest 50 mg syldenafilu przyjmowane w zależności od potrzeb około godzinę przed planowaną aktywnością seksualną. W zależności od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego, dawkę można zwiększyć do 100 mg lub zmniejszyć do 25 mg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sildenafil Aurovitas częściej niż raz na dobę. Jeżeli produkt leczniczy Sildenafil Aurovitas jest przyjmowany podczas posiłku, początek działania produktu leczniczego może być opóźniony w porównaniu do przyjęcia produktu leczniczego na czczo (patrz punkt 5.2).

Szczególne populacje pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawkowania u pacjentów w wieku podeszłym nie jest wymagane (≥ 65 lat).

Zaburzenia czynności nerek Zalecenia dotyczące dawkowania opisane w punkcie „Stosowanie u dorosłych” dotyczą także pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min).

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), ze względu na zmniejszony klirens syldenafilu należy rozważyć zastosowanie dawki 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego, dawka może być stopniowo zwiększona do 50 mg, a w razie konieczności do 100 mg.

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z niewydolnością wątroby (np. z marskością wątroby), ze względu na zmniejszony klirens syldenafilu należy rozważyć zastosowanie dawki 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji produktu leczniczego, dawka może być stopniowo zwiększona do 50 mg, a w razie konieczności do 100 mg.

Dzieci i młodzież Sildenafil Aurovitas nie jest wskazany dla osób w wieku poniżej 18 lat.

Stosowanie u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze U pacjentów stosujących jednocześnie inhibitory izoenzymu CYP3A4, należy rozważyć podanie dawki początkowej 25 mg (patrz punkt 4.5). Wyjątkiem jest rytonawir, którego nie zaleca się stosować jednocześnie z syldenafilem (patrz punkt 4.4).

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu α-adrenolitycznym stan takich pacjentów powinien być ustabilizowany przed rozpoczęciem leczenia syldenafilem. Dodatkowo należy rozważyć rozpoczęcie terapii od dawki 25 mg syldenafilu (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Sposób podawania Podanie doustne.

Przed zastosowaniem leczenia farmakologicznego, należy przeprowadzić badanie podmiotowe i przedmiotowe pacjenta, w celu rozpoznania zaburzenia erekcji i określenia jego przyczyn.

Sercowo-naczyniowe czynniki ryzyka Ponieważ z aktywnością seksualną wiąże się ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności układu krążenia, przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia zaburzeń erekcji zalecana jest ocena stanu układu sercowo-naczyniowego pacjenta. Syldenafil, wykazując właściwość rozszerzania naczyń powoduje niewielkie, przemijające obniżenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1). Przed przepisaniem syldenafilu lekarz powinien ocenić, czy pacjent może być podatny na działanie rozszerzające naczynia, szczególnie w czasie aktywności seksualnej. Zwiększoną wrażliwość na środki rozszerzające naczynia krwionośne wykazują pacjenci z utrudnieniem odpływu krwi z lewej komory (np. zwężeniem ujścia aorty czy kardiomiopatią przerostową z zawężeniem drogi odpływu) oraz z rzadkim zespołem atrofii wielonarządowej, charakteryzującym się silnym zaburzeniem kontroli ciśnienia tętniczego krwi przez autonomiczny układ nerwowy.

Syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów (patrz punkt 4.3).

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki, związanych z czasem stosowania syldenafilu, ciężkich zaburzeń czynności układu sercowo-naczyniowego, takich jak zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, nagła śmierć sercowa, niemiarowość komorowa, krwotok naczyniowo-mózgowo, przemijający napad niedokrwienny, nadciśnienie czy niedociśnienie. Większość z tych pacjentów, ale nie wszyscy, u których wystąpiły powyższe zaburzenia, należała do grupy z czynnikami ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Wiele działań niepożądanych wystąpiło w czasie stosunku seksualnego lub wkrótce po jego zakończeniu. W pojedynczych przypadkach byli to pacjenci, u których powyższe zaburzenia wystąpiły wkrótce po zastosowaniu syldenafilu zanim doszło do aktywności seksualnej. Nie jest możliwe jednoznaczne określenie zależności pomiędzy powyższymi zdarzeniami, a czynnikami, które je mogły wywołać.

Priapizm Produkty lecznicze przeznaczone do leczenia zaburzeń erekcji, w tym zawierające syldenafil, należy stosować ostrożnie u pacjentów z anatomicznymi deformacjami prącia (takimi jak zagięcie, zwłóknienie ciał jamistych lub choroba Peyroniego) oraz z chorobami predysponującymi do wystąpienia priapizmu (takimi jak niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, szpiczak mnogi lub białaczka).

Po dopuszczeniu do obrotu produktów leczniczych zawierających syldenafil zgłaszano przypadki przedłużonych erekcji i priapizmu. W przypadku erekcji utrzymującej się dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną. Jeśli priapizm nie będzie natychmiast leczony, może dojść do uszkodzenia tkanki prącia i trwałej utraty potencji.

Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi metodami leczenia zaburzeń erekcji Dotychczas nie zbadano bezpieczeństwa oraz skuteczności jednoczesnego stosowania syldenafilu z innymi inhibitorami PDE5, terapiami tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) z zastosowaniem syldenafilu (REVATIO) czy innymi metodami leczenia zaburzeń erekcji. Dlatego, nie zaleca się stosowania takich połączeń.

Zaburzenia widzenia W związku z przyjmowaniem syldenafilu i innych inhibitorów PDE5 zgłaszano spontaniczne przypadki zaburzeń widzenia (patrz punkt 4.8). Przypadki niezwiązanej z zapaleniem tętnic przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, rzadko występującej choroby, były zgłaszane spontanicznie i w badaniach obserwacyjnych w związku z przyjmowaniem syldenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek nagłych zaburzeń widzenia przerwali przyjmowanie tabletek syldenafilu i niezwłocznie skonsultowali się z lekarzem (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie z rytonawirem Nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o działaniu α-adrenolitycznym Należy zachować ostrożność przy podawaniu syldenafilu pacjentom przyjmującym produkty lecznicze o działaniu α-adrenolitycznym, ponieważ jednoczesne ich stosowanie może prowadzić do objawowego niedociśnienia u nielicznych, podatnych chorych (patrz punkt 4.5). Najczęściej występuje to w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego, stan pacjenta przyjmującego produkty lecznicze o działaniu α-adrenolitycznym powinien być hemodynamicznie stabilny przed rozpoczęciem leczenia syldenafilem. Należy rozważyć rozpoczęcie terapii od dawki 25 mg syldenafilu (patrz punkt 4.2). Ponadto lekarz powinien poinformować pacjenta co należy uczynić w razie wystąpienia objawów niedociśnienia ortostatycznego.

Wpływ na krwawienie Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich płytkach krwi wykazały, że syldenafil nasila przeciwagregacyjne działanie nitroprusydku sodu. Nie ma informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania syldenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia lub czynną chorobą wrzodową. Dlatego u tych pacjentów syldenafil należy stosować jedynie po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego produktu leczniczego.

Otoczka tabletki produktu leczniczego Sildenafil Aurovitas zawiera laktozę. Tego produktu leczniczego nie powinni stosować pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Kobiety Produkt leczniczy Sildenafil Aurovitas nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Sildenafil Aurovitas zawiera sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie syldenafilu

Badania in vitro Syldenafil metabolizowany jest przez układ enzymatyczny cytochromu P450, głównie jego izoenzym 3A4 i w mniejszym stopniu 2C9. Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu, zaś induktory tych izoenzymów mogą zwiększać klirens syldenafilu.

Badania in vivo Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych wykazała zmniejszenie klirensu syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, erytromycyna, cymetydyna). Pomimo, iż u tych pacjentów nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, w czasie jednoczesnego stosowania syldenafilu z inhibitorami CYP3A4, należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej 25 mg.

Jednoczesne zastosowanie rytonawiru, inhibitora proteazy HIV będącego bardzo silnym inhibitorem cytochromu P450, w stanie równowagi (500 mg 2 razy na dobę) z syldenafilem (w pojedynczej dawce 100 mg), powodowało zwiększenie C max syldenafilu o 300% (4-krotny wzrost) i wzrost AUC syldenafilu w surowicy o 1000% (11-krotne zwiększenie). Po upływie 24 godzin stężenie syldenafilu w surowicy wynosiło wciąż ok. 200 ng/ml w porównaniu ze stężeniem ok. 5 ng/ml po podaniu samego syldenafilu. Wyniki te są zgodne z wpływem rytonawiru na układ enzymatyczny cytochromu P450. Syldenafil nie wpływał na parametry farmakokinetyczne rytonawiru. Na podstawie powyższych danych farmakokinetycznych nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru (patrz punkt 4.4). Maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekroczyć w tych warunkach 25 mg w ciągu 48 godzin.

Jednoczesne zastosowanie sakwinawiru, inhibitora proteazy HIV będącego inhibitorem CYP3A4 w stanie równowagi (1200 mg 3 razy na dobę) z syldenafilem (pojedyncza dawka 100 mg), powodowało zwiększenie C max syldenafilu o 140% i wzrost AUC syldenafilu o 210%. Syldenafil nie wpływał na parametry farmakokinetyczne sakwinawiru (patrz punkt 4.2). Można spodziewać się, że zastosowanie silniejszych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol i itrakonazol, mogłoby wywierać silniejszy wpływ.

Podanie jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu jednocześnie z erytromycyną, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, w stanie równowagi (500 mg 2 razy na dobę przez 5 dni), powodowało zwiększenie AUC syldenafilu o 182%. W badaniach u zdrowych mężczyzn, ochotników, nie wykazano wpływu stosowania azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na AUC, C max, tmax, stałą eliminacji i okres półtrwania syldenafilu oraz jego głównych krążących metabolitów. Zastosowanie cymetydyny w dawce 800 mg (będącej inhibitorem cytochromu P450 i nieswoistym inhibitorem CYP3A4) u zdrowych ochotników jednocześnie z syldenafilem (50 mg) powodowało zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy o 56%.

Sok grejpfrutowy będący słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy.

Jednorazowe dawki produktów leczniczych zobojętniających kwas solny (wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu) nie wpływały na dostępność biologiczną syldenafilu.

Nie przeprowadzono badań dotyczących swoistych interakcji syldenafilu ze wszystkimi produktami leczniczymi. Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych nie wykazała jednak wpływu na farmakokinetykę syldenafilu podczas jednoczesnej terapii produktami leczniczymi z grupy inhibitorów CYP2C9 (takich jak tolbutamid, warfaryna, fenytoina), inhibitorów CYP2D6 (takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), tiazydowych leków moczopędnych i leków pokrewnych, diuretyków pętlowych i oszczędzających potas, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów wapnia, produktów leczniczych o działaniu β-adrenolitycznym czy indukujących enzymy układu CYP450 (takich jak ryfampicyna, barbiturany). W badaniu z udziałem zdrowych ochotników płci męskiej, równoczesne podawanie antagonisty endoteliny – bozentanu (induktor CYP3A4 [umiarkowany], CYP2C9 oraz prawdopodobnie CYP2C19), w stanie stacjonarnym (125 mg dwa razy na dobę) z syldenafilem w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę), powodowało zmniejszenie wartości AUC syldenafilu o 62,6% i C max syldenafilu o 55,4%. Zatem równoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.

Nikorandyl – jest połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu. Ze względu na zawartość azotanu może powodować poważne interakcje z syldenafilem.

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Badania in vitro Syldenafil jest słabym inhibitorem następujących izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 μM). Biorąc pod uwagę, że największe stężenia syldenafilu w surowicy (po zastosowaniu zalecanych dawek) wynoszą około 1 μM, jest mało prawdopodobne by produkt leczniczy Sildenafil Aurovitas wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.

Nie ma danych dotyczących interakcji syldenafilu z nieswoistymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina lub dipirydamol.

Badania in vivo W wyniku stwierdzonego wpływu syldenafilu na przemiany metaboliczne, w których biorą udział tlenek azotu i cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP) (patrz punkt 5.1) wykazano, że syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów. Dlatego jednoczesne stosowanie syldenafilu i produktów leczniczych uwalniających tlenek azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Riociguat: Badania przedkliniczne wykazały dodatkowe ogólnoustrojowe działanie obniżające ciśnienie krwi, gdy inhibitory PDE5 podawano w połączeniu z riocyguatem. W badaniach klinicznych wykazano, że riocyguat nasila hipotensyjne działanie inhibitorów PDE5. Nie wykazano korzystnych efektów klinicznych takiego połączenia w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym z syldenafilem, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym produkty lecznicze o działaniu α-adrenolitycznym może prowadzić do objawowego niedociśnienia u nielicznych, podatnych chorych. Najczęściej występuje to w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu (patrz punkty 4.2 i 4.4). W trzech specyficznych badaniach dotyczących interakcji międzylekowych, produkt leczniczy o działaniu α-adrenolitycznym doksazosyna (4 mg i 8 mg) i syldenafil (25 mg, 50 mg i 100 mg) były jednocześnie podawane pacjentom z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (ang. Benign prostatic hyperplasia, BPH), ustabilizowanych w wyniku leczenia doksazosyną. W badanych populacjach średnie dodatkowe obniżenie wartości ciśnienia krwi w pozycji leżącej wyniosło 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg, a średnie dodatkowe obniżenie wartości ciśnienia krwi w pozycji stojącej wyniosło odpowiednio 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg. W trakcie jednoczesnego podawania syldenafilu i doksazosyny pacjentom uprzednio ustabilizowanym w wyniku leczenia doksazosyną w nielicznych przypadkach występowały objawy niedociśnienia ortostatycznego. Obejmowały one zawroty głowy oraz zamroczenie, ale nie dochodziło do omdleń.

Nie wykazano istotnych interakcji podczas stosowania syldenafilu (50 mg) jednocześnie z metabolizowanymi przez CYP2C9 tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg).

Syldenafil (50 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego (150 mg).

Syldenafil (50 mg) nie nasilał obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których przeciętne największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl.

Nie stwierdzono różnic w występowaniu działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil (w porównaniu do stosujących placebo) jednocześnie z następującymi produktami leczniczymi o działaniu hipotensyjnym: produktami leczniczymi o działaniu moczopędnym, produktami leczniczymi o działaniu beta-adrenolitycznym, inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami angiotensyny II, produktami leczniczymi o działaniu przeciwnadciśnieniowym (działającymi rozszerzająco na naczynia i ośrodkowo), produktami leczniczymi blokującymi neurony adrenergiczne, antagonistami wapnia i produktami leczniczymi blokującymi receptory α-adrenergiczne. W specyficznym badaniu interakcji u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu (100 mg) i amlodypiny stwierdzono dodatkowe obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, mierzonego w pozycji leżącej, o 8 mmHg. Dodatkowe obniżenie ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosiło 7 mmHg. Wartości dodatkowego obniżenia ciśnienia krwi były podobne do obserwowanych po podaniu zdrowym ochotnikom samego syldenafilu (patrz punkt 5.1).

Syldenafil (100 mg) nie wpływał w stanie równowagi stężeń na farmakokinetykę inhibitorów proteazy HIV: sakwinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.

U zdrowych ochotników płci męskiej syldenafil w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodował zwiększenie wartości AUC bozentanu o 49,8% oraz C max bozentanu o 42% (125 mg dwa razy na dobę).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Sildenafil Aurovitas oparto na danych dotyczących 9570 pacjentów w 74 podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych przez pacjentów przyjmujących syldenafil w badaniach klinicznych należał ból głowy, nagłe zaczerwienienie twarzy, niestrawność, zaburzenia widzenia, zatkany nos, zawroty głowy, mdłości, uderzenia gorąca, problemy z widzeniem, cyjanopsja (widzenie na niebiesko) oraz niewyraźne widzenie.

Dane dotyczące działań niepożądanych gromadzone w ramach systemu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu dotyczą okresu ponad 10 lat. Ponieważ nie wszystkie działania niepożądane są zgłaszane podmiotowi odpowiedzialnemu i wprowadzane do bazy danych dotyczących bezpieczeństwa, nie jest możliwe rzetelne ustalenie częstości występowania tychże działań.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli wymieniono wszystkie istotne z medycznego punktu widzenia działania niepożądane, których częstość występowania przewyższała częstość występowania analogicznych zdarzeń u pacjentów przyjmujących placebo w badaniach klinicznych. Działania te pogrupowano ze względu na układy narządów, w obrębie których je stwierdzano, i częstość ich występowania (bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) i rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1. Istotne z medycznego punktu widzenia działania niepożądane zgłaszane z częstością większą niż u pacjentów przyjmujących placebo, w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz istotne z medycznego punktu widzenia działania niepożądane, zgłaszane po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu.

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często	zapalenie błony śluzowej nosa
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	nadwrażliwość
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	bóle głowy
Często	zawroty głowy
Niezbyt często	senność, niedoczulica
Rzadko	udar naczyniowy mózguI przemijający atak niedokrwienny, drgawki, drgawki nawracające, omdlenie
Zaburzenia oka
Często	zaburzenia widzenia barwnego**, zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie
Niezbyt często	zaburzenia łzawienia***, ból oka, światłowstręt, widzenie błysków światła, przekrwienie oka, jaskrawe widzenie, zapalenie spojówek
Rzadko	niezwiązana z zapaleniem tętnic przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego (NAION), zamknięcie naczyń siatkówki, krwotok siatkówkowy, retinopatia miażdżycowa, zaburzenia siatkówki, jaskra, ubytki pola widzenia, podwójne widzenie, zmniejszona ostrość widzenia, krótkowzroczność, astenopia, zmętnienie ciała
	szklisteg,ozaburzenie tęczówki, rozszerzenie źrenicy, widzenie obwódek wokół źródeł światła, obrzęk oka, opuchnięcie oka, zaburzenia oka, przekrwienie spojówek, podrażnienie oczu, zaburzenia czucia w oku, obrzęk powiek, odbarwienie twardówki
Zaburzenia ucha i błędnika
Częstość nieznana	zawroty głowypochodzenia obwodowego, szum w uszach
Rzadko	utrata słuchu
Zaburzenia naczyniowe
Często	nagłe zaczerwienienia, uderzenia gorąca
Niezbyt często	nadciśnienie, niedociśnienie
Zaburzenia serca
Niezbyt często	kołatanieserca, tachykardia
Rzadko	zawał mięśnia sercowego, migotanieprzedsionków, arytmia komorowa, niestabilna dusznica bolesna, nagła śmierć sercowa*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	uczucie zatkanego nosa
Niezbyt często	krwawienie z nosa, zatkanie zatok
Rzadko	ucisk w gardle, obrzęk nosa, suchość nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	nudności, niestrawność
Niezbyt często	refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, ból w górnej części brzucha, suchość w ustach
Rzadko	niedoczulica jamy ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często	wysypka
Częstość nieznana	zespół Stevensa-Johnsona (ang. Steven Johnson Syndrome - SJS), martwica toksyczna naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis - TEN)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	ból mięśni, bóle kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	krwiomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Rzadko	hematospermia, krwawienie z prącia, priapizm*, nasilona erekcja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Niezbyt często	ból w klatce piersiowej, zmęczenie, uczucie gorąca
Rzadko	drażliwość
Badania diagnostyczne
Niezbyt często	przyspieszona akcja serca

Zgłaszane tylko po wprowadzeniu do obrotu ** Zaburzenia widzenia barwnego: widzenie na zielono, chromatopsja, widzenie na niebiesko, widzenie na czerwono, widzenie na żółto *** Zaburzenia łzawienia: suchość oczu, zaburzenie wydzielania łez i łzawienie

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 (22) 49 21 301, faks: +48 (22) 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, leki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji, kod ATC: G04B E03.

Mechanizm działania Syldenafil jest przeznaczony do podawania doustnego, w leczeniu zaburzeń erekcji. W naturalnych warunkach, tzn. w odpowiedzi na pobudzenie seksualne, przywraca on zaburzony mechanizm erekcji poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia.

Fizjologicznym mechanizmem odpowiedzialnym za erekcję prącia jest uwalnianie tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych w czasie pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu następnie aktywuje enzym cyklazę guanylową, co zwiększa poziom cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Powoduje to rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych i umożliwia napływ krwi do prącia.

Syldenafil jest silnym selektywnym inhibitorem swoistej dla cGMP fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), która jest odpowiedzialna za rozkład cGMP w ciałach jamistych. Syldenafil wywołuje erekcję poprzez swoje działanie obwodowe. Syldenafil nie wykazuje bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste, natomiast znacznie nasila rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę. W czasie pobudzenia seksualnego, gdy dochodzi do aktywacji przemian metabolicznych, w których biorą udział tlenek azotu i cGMP, zahamowanie aktywności PDE5 przez syldenafil powoduje wzrost poziomu cGMP w ciałach jamistych. Pobudzenie seksualne jest zatem niezbędne, aby syldenafil mógł wywierać zamierzone korzystne działanie farmakologiczne.

Działanie farmakodynamiczne Badania in vitro wykazały, że syldenafil działa selektywnie na izoenzym PDE5, biorący udział w mechanizmie erekcji. Wpływa na PDE5 silniej niż na inne znane fosfodiesterazy. Działa 10-krotnie bardziej selektywnie niż na PDE6, izoenzym biorący udział w przekazywaniu bodźców świetlnych przez siatkówkę oka. Stosowany w maksymalnych zalecanych dawkach, syldenafil działa na PDE5, 9 80-krotnie bardziej selektywnie niż na PDE1 oraz ponad 700-krotnie bardziej selektywnie na PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. W szczególności syldenafil działa ponad 4000 razy bardziej selektywnie na PDE5 niż na PDE3, izoenzym fosfodiesterazy swoistej względem cAMP, wpływającej na kurczliwość mięśnia sercowego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Aby ocenić przedział czasowy, w jakim syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne, przeprowadzono dwa badania kliniczne. W badaniu metodą pletyzmografii penisa (RigiScan) u pacjentów otrzymujących syldenafil (będących na czczo) stwierdzono, że mediana czasu osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosił 25 minut (zakres od 12 do 37 minut). W innym badaniu przeprowadzonym metodą RigiScan wykazano, że syldenafil po 4-5 godzinach po podaniu nadal mógł wywoływać erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne.

Syldenafil powoduje niewielkie i przejściowe obniżenie ciśnienia krwi, w większości przypadków bez istotnego znaczenia klinicznego. Średnie maksymalne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (mierzonego w pozycji leżącej) po doustnej dawce 100 mg wynosiło 8,4 mmHg. Odpowiadająca temu zmiana ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosiła 5,5 mmHg. Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi wiąże się z rozszerzającym naczynia krwionośne działaniem syldenafilu, prawdopodobnie wynikającym ze wzrostu poziomu cGMP w mięśniówce naczyń krwionośnych. Jednorazowe, doustne dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały u zdrowych ochotników klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG.

W badaniu wpływu na hemodynamikę pojedynczej doustnej dawki syldenafilu 100 mg podanej 14 pacjentom z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD) (> 70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie ciśnienia skurczowe i rozkurczowe w spoczynku obniżały się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych. Średnie ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej obniżyło się o 9%. Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca, nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu wysiłkowym oceniono 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną dławicą piersiową, którzy stale przyjmowali produkty lecznicze przeciwdławicowe (za wyjątkiem azotanów). Wyniki badania nie wykazały istotnych klinicznie różnic w zakresie czasu wystąpienia objawów dławicy piersiowej pomiędzy pacjentami przyjmującymi syldenafil i placebo.

U niektórych osób godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg produktu leczniczego, za pomocą testu rozróżniania barw Farnsworth-Munsell’a 100, stwierdzono niewielkie, przejściowe utrudnienie rozróżniania kolorów (niebieskiego/zielonego). Działania tego nie obserwowano już po upływie 2 godzin od przyjęcia produktu leczniczego. Postuluje się, że mechanizmem odpowiedzialnym za zaburzenia rozróżniania kolorów jest zahamowanie aktywności izoenzymu PDE6, biorącego udział w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce. Syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia. W niewielkim badaniu klinicznym (9 pacjentów) kontrolowanym placebo u pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki żółtej, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne (ostrość widzenia, siatka Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło).

Po podaniu jednorazowej, doustnej dawki 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono zmian w ruchliwości i morfologii plemników (patrz punkt 4.6).

Dalsze informacje z badań klinicznych

W badaniach klinicznych syldenafil zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Wzięły w nich udział następujące grupy pacjentów: pacjenci w podeszłym wieku (19,9%), z nadciśnieniem tętniczym (30,9%), cukrzycą (20,3%), chorobą niedokrwienną serca (5,8%), hiperlipidemią (19,8%), po urazach rdzenia kręgowego (0,6%), z depresją (5,2%), po przebytej przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (3,7%), po radykalnej prostatektomii (3,3%). Z badań klinicznych były wykluczone lub nie były wystarczająco reprezentowane następujące grupy pacjentów: pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy, po radioterapii, z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 4.3).

W badaniach, w których zastosowano stałą dawkę produktu leczniczego, poprawę erekcji stwierdzono u 62% pacjentów (dla dawki 25 mg), 74% (dla dawki 50 mg) oraz 82% (dla dawki 100 mg) w porównaniu do 25% pacjentów, u których zastosowano placebo. W kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono, że częstość przerwania terapii syldenafilem była mała i podobna do obserwowanej w grupie placebo.

Biorąc pod uwagę wyniki wszystkich badań klinicznych, odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu był następujący w poszczególnych grupach: pacjenci z zaburzeniami erekcji o podłożu psychogennym (84%), pacjenci z zaburzeniami erekcji o przyczynie mieszanej (77%), pacjenci z zaburzeniami erekcji o podłożu organicznym (68%), osoby w wieku podeszłym (67%), pacjenci z cukrzycą (59%), pacjenci z chorobą niedokrwienną serca (69%), pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (68%), pacjenci po przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (TURP) (61%), pacjenci po radykalnej prostatektomii (43%), pacjenci po urazie rdzenia kręgowego (83%), pacjenci z depresją (75%). W badaniach długookresowych, bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie.

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek dołączania wyników badań w leczeniu zaburzeń erekcji syldenafilem dla wszystkich podgrup populacji dzieci i młodzieży. Patrz punkt 4.2 (Dzieci i młodzież).

5.2 Farmakokinetyka

Stosowanie syldenafilu podczas posiłku zmniejsza szybkość jego absorpcji; średnie opóźnienie T max syldenafilu wynosi 60 minut, a średnie zmniejszenie Cmax - 29%.

Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji syldenafilu w stanie stacjonarnym (V d) wynosi 105 l, co wskazuje na przenikanie produktu leczniczego do tkanek. Po zastosowaniu pojedynczej dawki 100 mg, średnie maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu wynosiło około 440 ng/ml (CV 40%). Ponieważ syldenafil i jego główny krążący N-demetylo metabolit wiążą się z białkami osocza w 96%; powoduje to, że średnie maksymalne stężenie wolnej postaci syldenafilu wynosi 18 ng/ml (38 nM). Stopień wiązania z białkami nie zależy od całkowitych stężeń produktu leczniczego.

W ejakulacie zdrowych ochotników, którym podano jednorazowo 100 mg syldenafilu, po 90 minutach znajdowało się mniej niż 0,0002% podanej dawki (średnio 188 ng).

Metabolizm Syldenafil jest metabolizowany przede wszystkim przez układ izoenzymów mikrosomalnych wątroby

CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9. Główny metabolit syldenafilu powstaje w wyniku jego N-demetylacji. Wykazuje on podobną do syldenafilu selektywność w stosunku do fosfodiesteraz. Działanie metabolitu na PDE5 określono in vitro na około 50% siły działania macierzystego produktu

leczniczego, natomiast jego stężenie w osoczu odpowiada około 40% stężenia syldenafilu. N-demetylo metabolit syldenafilu podlega dalszym przemianom; jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (w wieku 65 lat) stwierdzono zmniejszony klirens syldenafilu, co powodowało, że stężenie produktu leczniczego i jego aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu było w przybliżeniu o 90% większe od obserwowanego u ochotników w młodszym wieku (18 – 45 lat). Z uwagi na zmieniający się z wiekiem stopień wiązania z białkami, stężenie wolnego syldenafilu w osoczu zwiększyło się w przybliżeniu o 40%.

Niewydolność nerek U ochotników z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) farmakokinetyka syldenafilu po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg nie zmieniła się. W porównaniu do wartości u ochotników w tym samym wieku, bez współistniejących zaburzeń czynności nerek, średnie wartości AUC i C max N-demetylo metabolitu zwiększały się odpowiednio do 126% i do 73%. Pomimo tego, z uwagi na dużą zmienność osobniczą, różnice te nie okazały się statystycznie istotne. U ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) klirens syldenafilu zmniejszał się, co powodowało wzrost AUC i C max syldenafilu odpowiednio o 100% i 88% w porównaniu do osób w tym samym wieku i bez niewydolności nerek. Znamiennie zwiększały się ponadto wartości AUC (o 200%) i C max (o 79%) N-demetylo metabolitu.

Niewydolność wątroby U ochotników z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (A i B wg. Child-Pugh’a), klirens syldenafilu ulegał zmniejszeniu, co powodowało wzrost AUC (o 84%) i C max (o 47%) w porównaniu do tych wartości u osób w tym samym wieku bez zaburzeń czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawkowania u pacjentów w wieku podeszłym nie jest wymagane (≥ 65 lat).

Dzieci i młodzież Sildenafil Aurovitas nie jest wskazany dla osób w wieku poniżej 18 lat.

Sposób podawania Podanie doustne.

Przed zastosowaniem leczenia farmakologicznego, należy przeprowadzić badanie podmiotowe i przedmiotowe pacjenta, w celu rozpoznania zaburzenia erekcji i określenia jego przyczyn.

Syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie z rytonawirem Nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru (patrz punkt 4.5).

Kobiety Produkt leczniczy Sildenafil Aurovitas nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Sildenafil Aurovitas zawiera sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie syldenafilu

Sok grejpfrutowy będący słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy.

Jednorazowe dawki produktów leczniczych zobojętniających kwas solny (wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu) nie wpływały na dostępność biologiczną syldenafilu.

Nikorandyl – jest połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu. Ze względu na zawartość azotanu może powodować poważne interakcje z syldenafilem.

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Nie ma danych dotyczących interakcji syldenafilu z nieswoistymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina lub dipirydamol.

Nie wykazano istotnych interakcji podczas stosowania syldenafilu (50 mg) jednocześnie z metabolizowanymi przez CYP2C9 tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg).

Syldenafil (50 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego (150 mg).

Syldenafil (50 mg) nie nasilał obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których przeciętne największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl.

Syldenafil (100 mg) nie wpływał w stanie równowagi stężeń na farmakokinetykę inhibitorów proteazy HIV: sakwinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często	zapalenie błony śluzowej nosa
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	nadwrażliwość
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	bóle głowy
Często	zawroty głowy
Niezbyt często	senność, niedoczulica
Rzadko	udar naczyniowy mózguI przemijający atak niedokrwienny, drgawki, drgawki nawracające, omdlenie
Zaburzenia oka
Często	zaburzenia widzenia barwnego**, zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie
Niezbyt często	zaburzenia łzawienia***, ból oka, światłowstręt, widzenie błysków światła, przekrwienie oka, jaskrawe widzenie, zapalenie spojówek
Rzadko	niezwiązana z zapaleniem tętnic przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego (NAION), zamknięcie naczyń siatkówki, krwotok siatkówkowy, retinopatia miażdżycowa, zaburzenia siatkówki, jaskra, ubytki pola widzenia, podwójne widzenie, zmniejszona ostrość widzenia, krótkowzroczność, astenopia, zmętnienie ciała
	szklisteg,ozaburzenie tęczówki, rozszerzenie źrenicy, widzenie obwódek wokół źródeł światła, obrzęk oka, opuchnięcie oka, zaburzenia oka, przekrwienie spojówek, podrażnienie oczu, zaburzenia czucia w oku, obrzęk powiek, odbarwienie twardówki
Zaburzenia ucha i błędnika
Częstość nieznana	zawroty głowypochodzenia obwodowego, szum w uszach
Rzadko	utrata słuchu
Zaburzenia naczyniowe
Często	nagłe zaczerwienienia, uderzenia gorąca
Niezbyt często	nadciśnienie, niedociśnienie
Zaburzenia serca
Niezbyt często	kołatanieserca, tachykardia
Rzadko	zawał mięśnia sercowego, migotanieprzedsionków, arytmia komorowa, niestabilna dusznica bolesna, nagła śmierć sercowa*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	uczucie zatkanego nosa
Niezbyt często	krwawienie z nosa, zatkanie zatok
Rzadko	ucisk w gardle, obrzęk nosa, suchość nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	nudności, niestrawność
Niezbyt często	refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, ból w górnej części brzucha, suchość w ustach
Rzadko	niedoczulica jamy ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często	wysypka
Częstość nieznana	zespół Stevensa-Johnsona (ang. Steven Johnson Syndrome - SJS), martwica toksyczna naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis - TEN)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	ból mięśni, bóle kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	krwiomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Rzadko	hematospermia, krwawienie z prącia, priapizm*, nasilona erekcja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Niezbyt często	ból w klatce piersiowej, zmęczenie, uczucie gorąca
Rzadko	drażliwość
Badania diagnostyczne
Niezbyt często	przyspieszona akcja serca

Zgłaszane tylko po wprowadzeniu do obrotu ** Zaburzenia widzenia barwnego: widzenie na zielono, chromatopsja, widzenie na niebiesko, widzenie na czerwono, widzenie na żółto *** Zaburzenia łzawienia: suchość oczu, zaburzenie wydzielania łez i łzawienie

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, leki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji, kod ATC: G04B E03.

Po podaniu jednorazowej, doustnej dawki 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono zmian w ruchliwości i morfologii plemników (patrz punkt 4.6).

Dalsze informacje z badań klinicznych

5.2 Farmakokinetyka

Stosowanie syldenafilu podczas posiłku zmniejsza szybkość jego absorpcji; średnie opóźnienie T max syldenafilu wynosi 60 minut, a średnie zmniejszenie Cmax - 29%.

W ejakulacie zdrowych ochotników, którym podano jednorazowo 100 mg syldenafilu, po 90 minutach znajdowało się mniej niż 0,0002% podanej dawki (średnio 188 ng).

Metabolizm Syldenafil jest metabolizowany przede wszystkim przez układ izoenzymów mikrosomalnych wątroby

CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9. Główny metabolit syldenafilu powstaje w wyniku jego N-demetylacji. Wykazuje on podobną do syldenafilu selektywność w stosunku do fosfodiesteraz. Działanie metabolitu na PDE5 określono in vitro na około 50% siły działania macierzystego produktu

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek U ochotników z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) farmakokinetyka syldenafilu po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg nie zmieniła się. W porównaniu do wartości u ochotników w tym samym wieku, bez współistniejących zaburzeń czynności nerek, średnie wartości AUC i C max N-demetylo metabolitu zwiększały się odpowiednio do 126% i do 73%. Pomimo tego, z uwagi na dużą zmienność osobniczą, różnice te nie okazały się statystycznie istotne. U ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) klirens syldenafilu zmniejszał się, co powodowało wzrost AUC i C max syldenafilu odpowiednio o 100% i 88% w porównaniu do osób w tym samym wieku i bez niewydolności nerek. Znamiennie zwiększały się ponadto wartości AUC (o 200%) i C max (o 79%) N-demetylo metabolitu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) Ulotka dla pacjenta

Opakowania i refundacja

Dawka 20 mg

Dawka 50 mg

Dawka 100 mg

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty