Syldenafil

Inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5); należy do leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji oraz w tętniczym nadciśnieniu płucnym. Silny, selektywny inhibitor swoistej dla cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) fosfodiesterazy typu 5 – enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP. Enzym ten występuje w ciałach jamistych prącia oraz w krążeniu płucnym; syldenafil zwiększa zatem stężenie cGMP w komórkach mięśni gładkich ścian naczyń płucnych, powodując ich rozkurcz. U pacjentów z nadciśnieniem płucnym może to prowadzić do rozszerzenia naczyń płucnych, z niewielkim rozszerzeniem naczyń w krążeniu ogólnym. Selektywność: in vitro działa selektywnie na PDE5, silniej niż na inne znane fosfodiesterazy; 10-krotnie bardziej selektywnie niż na PDE6, izoenzym uczestniczący w przekazywaniu bodźców świetlnych przez siatkówkę. Wobec PDE5 działa 80-krotnie bardziej selektywnie niż na PDE1 i ponad 700-krotnie bardziej niż na PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. W szczególności ponad 4000 razy bardziej selektywnie na PDE5 niż na PDE3 – izoenzym fosfodiesterazy swoistej względem cAMP, wpływającej na kurczliwość mięśnia sercowego.

Tętnicze nadciśnienie płucne. Dorośli z tętniczym nadciśnieniem płucnym sklasyfikowanym według WHO jako klasa II i III – w celu poprawy wydolności wysiłkowej. Skuteczność wykazano w pierwotnych postaciach nadciśnienia płucnego oraz w postaciach wtórnych związanych z chorobami tkanki łącznej. Dzieci i młodzież w wieku od 1. roku życia do 17 lat z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Skuteczność wykazano pod względem poprawy wydolności wysiłkowej lub hemodynamiki płuc w pierwotnych postaciach nadciśnienia płucnego oraz wtórnych związanych z wrodzoną wadą serca.

Terapię powinien rozpoczynać i nadzorować wyłącznie lekarz doświadczony w leczeniu nadciśnienia płucnego; przy pogorszeniu stanu klinicznego w trakcie leczenia należy rozważyć zastosowanie innych metod. Dorośli: zalecana dawka to 20 mg trzy razy na dobę. Dzieci i młodzież (1.–17. rż.): u pacjentów o masie ciała ≤20 kg dawka wynosi 10 mg trzy razy na dobę, a u pacjentów o masie ciała >20 kg – 20 mg trzy razy na dobę; nie należy stosować większych dawek niż zalecane. W postaci zawiesiny doustnej odpowiada to 1 ml zrekonstytuowanej zawiesiny (10 mg) przy masie ≤20 kg oraz 2 ml (20 mg) przy masie >20 kg, trzy razy na dobę. Nie należy stosować tabletek 20 mg w przypadkach, gdy powinna być zastosowana dawka 10 mg trzy razy na dobę. Pominięta dawka: należy przyjąć ją jak najszybciej, po czym kontynuować normalne dawkowanie; nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej. Jednoczesne stosowanie innych leków: każdą decyzję o dostosowaniu dawki należy podejmować po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Przy inhibitorach CYP3A4, takich jak erytromycyna lub sakwinawir, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 20 mg dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki do 20 mg raz na dobę zaleca się przy silniejszych inhibitorach CYP3A4, np. klarytromycynie, telitromycynie i nefazodonie. Przy jednoczesnym stosowaniu induktorów CYP3A4 może być wymagane dostosowanie dawki. Podeszły wiek (≥65 lat): nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Niewydolność wątroby: w klasach A i B wg Child-Pugh nie ma potrzeby modyfikowania dawki początkowej. Zmniejszenie dawki do 20 mg dwa razy na dobę należy rozważyć wyłącznie w razie złej tolerancji, po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka. W ciężkiej niewydolności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) stosowanie jest przeciwwskazane. Dzieci poniżej 1. rż. i niemowlęta: nie należy stosować u niemowląt z przetrwałym nadciśnieniem płucnym noworodka poza zatwierdzonymi wskazaniami, ponieważ ryzyko przewyższa korzyści; bezpieczeństwa i skuteczności w innych wskazaniach poniżej 1. rż. nie określono – brak dostępnych danych. Przerwanie leczenia: ograniczone dane sugerują, że nagłe przerwanie terapii nie powoduje pogorszenia przebiegu tętniczego nadciśnienia płucnego w stosunku do stanu sprzed leczenia. W celu uniknięcia nagłego pogorszenia stanu klinicznego po odstawieniu należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki, z intensywną kontrolą podczas odstawiania. Sposób podania: wyłącznie doustnie; tabletki podaje się co 6–8 godzin, z posiłkiem lub niezależnie od niego. Zawiesinę doustną podaje się co około 6–8 godzin, z posiłkiem lub niezależnie od niego, po energicznym wstrząśnięciu przez co najmniej 10 sekund przed każdym podaniem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie ze związkami uwalniającymi tlenek azotu (np. azotan amylu) lub azotanami w jakiejkolwiek postaci, ze względu na ich działanie hipotensyjne - jednoczesne stosowanie leków pobudzających cyklazę guanylową, takich jak riocyguat, z uwagi na ryzyko objawowego niedociśnienia tętniczego - jednoczesne stosowanie najsilniejszych inhibitorów CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, rytonawir) - utrata wzroku w jednym oku wskutek nietętniczej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (NAION), niezależnie od związku z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor PDE5 - ciężka niewydolność wątroby - niedawno przebyty udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego - znaczne niedociśnienie (ciśnienie tętnicze < 90/50 mmHg) Ostrożnie: - dziedziczne choroby zwyrodnieniowe siatkówki, np. barwnikowe zwyrodnienie siatkówki – stosowanie niezalecane - niedociśnienie, odwodnienie, znaczne zwężenie drogi odpływu z lewej komory lub zaburzenia czynności układu autonomicznego, z uwagi na rozszerzające naczynia działanie - obecność czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, w związku ze zgłaszanymi poważnymi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi u mężczyzn leczonych z powodu zaburzeń erekcji - anatomiczne deformacje prącia (duże wygięcie, włóknienie ciał jamistych, choroba Peyroniego) - stany predysponujące do priapizmu (niedokrwistość sierpowata, szpiczak mnogi, białaczka) - nadciśnienie płucne wtórne do niedokrwistości sierpowatokrwinkowej – nie stosować - jednoczesne stosowanie leków α-adrenolitycznych, mogące prowadzić u niektórych osób do układowego niedociśnienia - zaburzenia krzepnięcia lub czynna choroba wrzodowa – stosowanie jedynie po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka - jednoczesne stosowanie antagonistów witaminy K, zwłaszcza w tętniczym nadciśnieniu płucnym związanym z chorobami tkanki łącznej, ze zwiększonym ryzykiem krwotoku - nadciśnienie płucne wtórne do zatorowości płucnej w przebiegu zakrzepicy żylnej, z uwagi na zagrażające życiu przypadki obrzęku płuc po lekach rozszerzających naczynia - I klasa czynnościowa wg WHO tętniczego nadciśnienia płucnego – nieustalony bilans korzyści i ryzyka - inne formy nadciśnienia płucnego – stosowanie niezalecane - u dzieci i młodzieży z tętniczym nadciśnieniem płucnym niedopuszczalne dawki większe niż zalecane, wobec obserwowanego zwiększenia liczby zgonów - rzadka dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy w postaci zawierającej laktozę - rzadka dziedziczna nietolerancja fruktozy w postaci zawierającej sorbitol

Metabolizm syldenafilu odbywa się głównie w układzie cytochromu P450 (CYP), izoformy 3A4 (główna ścieżka) i 2C9 (ścieżka poboczna). Inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu, a ich aktywatory mogą go zwiększać. Nasilenie działania hipotensyjnego (przeciwwskazania bezwzględne): z uwagi na wpływ na szlak tlenek azotu/cGMP syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów, dlatego jednoczesne stosowanie z substratami tlenku azotu i azotanami w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane. Syldenafil może również nasilać działanie hipotensyjne nikorandylu i skojarzenia obu leków należy unikać; nikorandyl jest połączeniem leku aktywującego kanał potasowy i azotanu, a ze względu na zawartość azotanu mogą wystąpić poważne interakcje z syldenafilem. Riocyguat – badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych wykazano nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, bez korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia; jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu, jest przeciwwskazane. Inhibitory CYP3A4 (zwiększają ekspozycję na syldenafil): rytonawir, silny inhibitor cytochromu P450, w stanie równowagi stężeń (500 mg dwa razy na dobę) z pojedynczą dawką syldenafilu 100 mg powodował 4-krotny (o 300%) wzrost Cmax i 11-krotny (o 1000%) wzrost AUC w osoczu. Po 24 godzinach osoczowe stężenie syldenafilu nadal wynosiło ok. 200 ng/ml wobec 5 ng/ml dla syldenafilu w monoterapii. Na podstawie badań farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie syldenafilu i rytonawiru jest przeciwwskazane u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Podobnego efektu jak rytonawir należy się spodziewać po najsilniejszych inhibitorach CYP3A4, takich jak ketokonazol i itrakonazol. Sakwinawir, inhibitor CYP3A4 (1200 mg trzy razy na dobę), z pojedynczą dawką syldenafilu 100 mg zwiększał Cmax syldenafilu o 140% i AUC o 210%, natomiast syldenafil nie wpływa na farmakokinetykę sakwinawiru. Erytromycyna, umiarkowany inhibitor CYP3A4, w stanie równowagi stężeń zwiększała układową ekspozycję na syldenafil (AUC) o 182%. Inhibitory CYP3A4, takie jak klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon powinny wywoływać efekt pośredni między działaniem rytonawiru a działaniem sakwinawiru lub erytromycyny – zakłada się siedmiokrotny wzrost ekspozycji. Dlatego przy stosowaniu inhibitorów CYP3A4 zaleca się dostosowanie dawki. Cymetydyna (800 mg), niespecyficzny inhibitor CYP3A4, z syldenafilem 50 mg zwiększała jego stężenie w osoczu o 56%, jednak dostosowanie dawki nie jest wymagane. Większe wzrosty obserwowane przy rytonawirze mogą wynikać z jego dodatkowego hamowania izoenzymu CYP2C9. Opisano zgon z powodu zawału mięśnia sercowego u 47-letniego pacjenta, który przyjął syldenafil 25 mg wraz z rytonawirem i sakwinawirem. Brak istotnej interakcji: azytromycyna (500 mg na dobę przez 3 dni) nie wpływała na parametry farmakokinetyczne syldenafilu i jego głównego krążącego metabolitu – dostosowanie dawki nie jest wymagane. Induktory CYP3A4 (zmniejszają ekspozycję na syldenafil): bozentan (umiarkowany induktor CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19) w dawce 125 mg dwa razy na dobę z syldenafilem 80 mg trzy razy na dobę przez 6 dni u zdrowych ochotników zmniejszał AUC syldenafilu o 63%. U dorosłych pacjentów z PAH jednoczesne podawanie syldenafilu doustnie 20 mg trzy razy na dobę ze stałą dawką bozentanu (62,5–125 mg dwa razy na dobę) również obniżało ekspozycję na syldenafil. Skuteczność syldenafilu należy ściśle kontrolować u pacjentów przyjmujących jednocześnie silne induktory CYP3A4, takie jak karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca i ryfampicyna. Substraty CYP3A4 i β-adrenolityki: u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym jedynymi istotnymi statystycznie zależnościami było zmniejszenie klirensu i (lub) zwiększenie biodostępności syldenafilu po podaniu doustnym przy jednoczesnym stosowaniu substratów CYP3A4 oraz kombinacji substratów CYP3A4 z ß-adrenolitykami. Ekspozycja na syldenafil była większa odpowiednio o 43% i 66% niż u pacjentów nieprzyjmujących leków z tej grupy. Sok grejpfrutowy: jako słaby inhibitor CYP3A4 w ścianie jelita może powodować niewielki wzrost stężenia syldenafilu w osoczu; dostosowanie dawki nie jest wymagane, jednak jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. α-adrenolityki: w badaniach interakcji doksazosynę (4 mg i 8 mg) i syldenafil (25, 50 lub 100 mg) podawano pacjentom z BPH ustabilizowanym na doksazosynie – dodatkowe obniżenie ciśnienia w pozycji leżącej wynosiło odpowiednio 7/7, 9/5 i 8/4 mmHg, a w pozycji stojącej 6/6, 11/4 i 4/5 mmHg. Rzadko dochodziło do objawów niedociśnienia ortostatycznego (zawroty głowy, uczucie pustki w głowie), bez omdleń. Jednoczesne podawanie syldenafilu u pacjentów przyjmujących α-adrenolityki może prowadzić do objawowego obniżenia ciśnienia u podatnych osób. Inne leki obniżające ciśnienie: syldenafil 100 mg z amlodypiną u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym powodował dodatkowe obniżenie ciśnienia w pozycji leżącej o 8 mmHg (skurczowe) i 7 mmHg (rozkurczowe) – wartości zbliżone do obserwowanych dla syldenafilu w monoterapii. Pojedyncza dawka syldenafilu u pacjentów z nadciśnieniem w stanie wysycenia sakubitrylem z walsartanem wiązała się z istotnie większym obniżeniem ciśnienia niż sam sakubitryl z walsartanem – dlatego przy rozpoczynaniu leczenia syldenafilem u pacjentów leczonych sakubitrylem z walsartanem należy zachować ostrożność. Wpływ syldenafilu na inne leki: jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 >150 μM). Nie obserwowano istotnych interakcji syldenafilu (50 mg) z tolbutamidem (250 mg) ani warfaryną (40 mg), które są metabolizowane przez CYP2C9. Nie wykazywał znaczącego wpływu na ekspozycję atorwastatyny (wzrost AUC o 11%), co sugeruje brak istotnego klinicznie wpływu na CYP3A4. Nie obserwowano interakcji z acenokumarolem. Syldenafil (50 mg) nie wydłużał czasu krwawienia związanego z podaniem kwasu acetylosalicylowego (150 mg). Nie wpływał na farmakokinetykę sakwinawiru. Nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na stężenia doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol 30 μg, lewonorgestrel 150 μg). Syldenafil w stanie równowagi (80 mg trzy razy na dobę) zwiększał AUC bozentanu o 50%, natomiast przy dawce 20 mg trzy razy na dobę u pacjentów z PAH wzrost AUC bozentanu był mniejszy (o ok. 20%). Inne: pojedyncza dawka leków zobojętniających kwas solny (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływała na biodostępność syldenafilu. Doustne leki antykoncepcyjne nie wpływały na farmakokinetykę syldenafilu. Skojarzenie dihydrokodeiny z syldenafilem wiązało się z priapizmem u 2 mężczyzn wcześniej skutecznie leczonych syldenafilem. Brak danych o interakcjach z niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina i dypirydamol.

Najczęstsze działania niepożądane, występujące częściej (≥10%) w porównaniu do placebo, to bóle głowy, nagłe zaczerwienienia skóry twarzy, niestrawność, biegunka, bóle kończyn. W dwóch kontrolowanych placebo badaniach zdarzenia niepożądane były zwykle miernie lub umiarkowanie nasilone. Zaburzenia układu nerwowego – bardzo często bóle głowy; często migrena, drżenie, parestezje, uczucie palenia, niedoczulica. Zaburzenia psychiczne – często bezsenność, lęk. Zaburzenia oka – często krwawienie do siatkówki, zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, światłowstręt, chromatopsja, widzenie na niebiesko, podrażnienie oka, przekrwienie oka; niezbyt często zmniejszenie ostrości widzenia, podwójne widzenie, nieprawidłowe odczucia ze strony oka; z częstością nieznaną niezwiązana z zapaleniem tętnic przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego (NAION), zamknięcie naczyń siatkówki, ubytki pola widzenia – te działania niepożądane zgłaszano u pacjentów przyjmujących syldenafil w celu leczenia zaburzeń wzwodu u mężczyzn. Zaburzenia ucha i błędnika – często zawroty głowy; z częstością nieznaną nagła utrata słuchu. Zaburzenia naczyniowe – bardzo często nagłe zaczerwienienie twarzy; z częstością nieznaną niedociśnienie. Zaburzenia oddechowe – często krwawienie z nosa, kaszel, przekrwienie śluzówki nosa. Zaburzenia żołądka i jelit – bardzo często biegunka, niestrawność; często zapalenie żołądka, choroba refluksowa, żylaki odbytu, wzdęcie brzucha, suchość w ustach. Zaburzenia skóry – często łysienie, rumień, nocne poty; z częstością nieznaną wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – bardzo często bóle kończyn; często bóle mięśniowe, bóle pleców. Zaburzenia krwi – często niedokrwistość. Zaburzenia metabolizmu – często zatrzymanie płynów. Zakażenia – często zapalenie tkanki podskórnej, grypa, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, nieżyt nosa, zapalenie żołądka i jelit. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – niezbyt często krwiomocz. Zaburzenia układu rozrodczego – niezbyt często krwawienie z prącia, hematospermia, ginekomastia; z częstością nieznaną priapizm, wydłużenie czasu erekcji. Zaburzenia ogólne – często gorączka. Dzieci i młodzież: profil działań niepożądanych zaobserwowany w populacji dzieci i młodzieży był ogólnie zgodny z profilem odnotowanym w przypadku pacjentów dorosłych. Najczęstsze działania niepożądane (>1% w porównaniu z placebo) to gorączka, zapalenie górnych dróg oddechowych, wymioty, zwiększona częstość erekcji (w tym spontaniczne wzwody u mężczyzn), nudności, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła, wodnisty katar oraz zapalenie płuc, nieżyt nosa. W okresie długoterminowym u >10% pacjentów zgłaszano zakażenie górnych dróg oddechowych, ból głowy, wymioty, zapalenie oskrzeli, zapalenie krtani, gorączkę, biegunkę oraz grypę i krwawienie z nosa, przy czym większość tych działań uznano za łagodne lub o umiarkowanym nasileniu. W populacji pediatrycznej ciężkie działania niepożądane obserwowano u 94 (41%) leczonych syldenafilem. Wystąpiły one u 14/55 (25,5%) w grupie małych dawek, 35/74 (47,3%) średnich dawek i 45/100 (45%) w grupie dużych dawek. Do najczęstszych ciężkich działań (≥1%) zaliczono zapalenie płuc, niewydolność serca, nadciśnienie płucne, zakażenie górnych dróg oddechowych, niewydolność prawej komory serca, nieżyt żołądka i jelit, omdlenia, zapalenie oskrzeli, odoskrzelowe zapalenie płuc, tętnicze nadciśnienie płucne, ból w klatce piersiowej, próchnicę zębów oraz wstrząs kardiogenny, nieżyt żołądkowo-jelitowy, zakażenie dróg moczowych. Za związane z leczeniem uznano zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, drgawki, nadwrażliwość, świst krtaniowy, niedotlenienie, głuchotę czuciowo-nerwową, arytmię komorową. Z obserwacji dotyczących zaburzeń wzwodu: najczęściej zgłaszane to ból głowy, zaczerwienienie skóry twarzy i niestrawność. Częste są także zaburzenia widzenia – niewyraźne widzenie, światłowstręt, chromatopsja, cyjanopsja, podrażnienie, ból i zaczerwienienie oczu. Rzadko zgłaszano krwotok do siatkówki oraz nietętniczą przednią niedokrwienną neuropatię nerwu wzrokowego (NAION) prowadzącą do trwałej utraty wzroku. Do innych częstych zdarzeń należą zawroty głowy, bezsenność, lęk, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, krwawienie z nosa, przekrwienie błony śluzowej nosa, gorączka oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym biegunka i wymioty. Może wystąpić priapizm. Ponadto opisywano wysypki skórne, rumień, łysienie, bóle kończyn i (lub) pleców, mialgię, obrzęk twarzy, zatrzymanie płynów, parestezje i zakażenie dróg moczowych. Wystąpić mogą duszność, kaszel, nieżyt nosa, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli i zapalenie tkanki łącznej. Zgłaszano nagłe zmniejszenie lub utratę słuchu. Inne zgłaszane efekty to niedokrwistość, leukopenia, ginekomastia, częstomocz lub nietrzymanie moczu, krwiomocz i drgawki. Występowały krwotok mózgowy i przemijające napady niedokrwienne. Opisywano również kołatanie serca, omdlenia, nadciśnienie, niedociśnienie oraz poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu, tachykardię, niestabilną dławicę piersiową i nagły zgon sercowy.

Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania syldenafilu u kobiet ciężarnych. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego lub pośredniego negatywnego wpływu na ciążę, rozwój zarodka/płodu; badania na zwierzętach wykazały jednak toksyczny wpływ na rozwój noworodków. Wobec braku danych nie należy stosować u kobiet ciężarnych, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to bezwzględnie konieczne. U kobiet w wieku rozrodczym nie zaleca się stosowania, chyba że stosują one odpowiednie metody antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – nie przeprowadzono odpowiednich, właściwie kontrolowanych badań z udziałem kobiet karmiących piersią. Dane pochodzące od jednej kobiety karmiącej piersią wskazują, że syldenafil i jego czynny metabolit N-demetylosyldenafil przenikają do mleka ludzkiego w bardzo małych ilościach. Brak danych klinicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych u niemowląt karmionych piersią przez matki przyjmujące syldenafil, ale nie przewiduje się, aby w ilościach przez nie przyjmowanych powodował on jakiekolwiek działania niepożądane. Przy przepisywaniu kobietom karmiącym piersią należy uważnie rozważyć korzyści z leczenia dla matki oraz potencjalne działania niepożądane u karmionego dziecka. Płodność: dane niekliniczne, oparte na konwencjonalnych badaniach dotyczących płodności, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z uwagi na obserwowane w badaniach klinicznych zawroty głowy i zaburzenia widzenia, przed przystąpieniem do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy sprawdzić indywidualną reakcję.

Wchłanianie szybkie; po podaniu doustnym na czczo maksymalne stężenia w surowicy po 30–120 min (średnio 60 min). Biodostępność po podaniu doustnym ok. 40%. Posiłek zmniejsza szybkość wchłaniania – opóźnienie T max o ok. 60 min, zmniejszenie C max o 29%, bez istotnej zmiany zakresu wchłaniania (AUC ↓ o 11%). Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) ok. 105 l, co wskazuje na przenikanie do tkanek; syldenafil i jego główny krążący N-demetylo metabolit wiążą się z białkami osocza w ok. 96%, niezależnie od całkowitych stężeń. Metabolizm: wątrobowy, głównie przez izoenzymy cytochromu P450 – CYP3A4 (główny szlak) i w mniejszym stopniu CYP2C9. Główny metabolit powstaje w wyniku N-demetylacji; wykazuje selektywność wobec fosfodiesteraz zbliżoną do związku macierzystego, a jego działanie na PDE5 in vitro oceniono na ok. 50% siły leku macierzystego. Okresy półtrwania w fazie końcowej syldenafilu i metabolitu N-demetylowego wynoszą ok. 4 godz. Eliminacja: całkowity klirens 41 l/godz., okres półtrwania 3–5 godz. Wydalanie zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym w postaci metabolitów – głównie z kałem (ok. 80% dawki doustnej), w mniejszym stopniu z moczem (ok. 13% dawki doustnej). Osoby w podeszłym wieku: u zdrowych ochotników w wieku ≥65 lat zmniejszony klirens – stężenie syldenafilu i aktywnego metabolitu w osoczu ok. 90% większe niż u młodszych (18–45 lat); z uwagi na zmieniające się z wiekiem wiązanie z białkami stężenie wolnego syldenafilu wzrasta o ok. 40%. Niewydolność nerek: przy niewielkich i umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) farmakokinetyka po jednorazowej dawce doustnej 50 mg nie zmienia się. Klirens jest zmniejszony przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek. W zaburzeniach czynności nerek we wskazaniu zaburzeń erekcji zaleca się rozważenie dawki początkowej 25 mg, z możliwością zwiększenia do 50 lub 100 mg, jeśli konieczne i tolerowane. W tętniczym nadciśnieniu płucnym dostosowanie dawki nie jest wymagane, także przy ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), choć można rozważyć redukcję do 20 mg dwa razy na dobę przy złej tolerancji. Niewydolność wątroby: klirens jest zmniejszony u pacjentów z niewydolnością wątroby. W łagodnej i umiarkowanej marskości (Child-Pugh A i B) klirens zmniejsza się, powodując wzrost AUC (o 85%) i C max (o 47%) w porównaniu z osobami w tym samym wieku bez zaburzeń, a dla metabolitu N-demetylowego wzrost AUC i C max odpowiednio o 154% i 87%. Farmakokinetyki nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Ze względu na brak ustalonego bezpieczeństwa stosowanie w ciężkiej niewydolności wątroby (Child-Pugh C) jest przeciwwskazane. We wskazaniu zaburzeń erekcji u pacjentów z niewydolnością wątroby zaleca się dawkę początkową 25 mg. W tętniczym nadciśnieniu płucnym przy łagodnej lub umiarkowanej niewydolności wątroby (Child-Pugh A lub B) początkowe dostosowanie dawki nie jest konieczne; można rozważyć redukcję do 20 mg dwa razy na dobę przy złej tolerancji. Populacja pediatryczna: masa ciała jest dobrym czynnikiem predykcyjnym ekspozycji u dzieci; okres półtrwania w osoczu oszacowano na 4,2–4,4 godz. przy masie ciała 10–70 kg, bez istotnych klinicznie różnic. T max wynosi w przybliżeniu 1 godz. i jest niemal niezależny od masy ciała. Tętnicze nadciśnienie płucne: średnie stężenia w stanie stacjonarnym o 20–50% wyższe niż u zdrowych ochotników (dawki 20–80 mg trzy razy na dobę), a stężenia minimalne dwukrotnie wyższe, co wskazuje na niższy klirens i (lub) większą biodostępność po podaniu doustnym w tej populacji.