Sivextro

Każda fiolka zawiera 200 mg tedyzolidu fosforanu w postaci disodu tedyzolidu fosforanu.

Po rekonstytucji jeden ml roztworu zawiera 50 mg tedyzolidu fosforanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu).

Biały lub prawie biały proszek.

Produkt leczniczy Sivextro w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji jest wskazany w leczeniu ostrych zakażeń bakteryjnych skóry i tkanek miękkich (ang. ABSSSI, acute bacterial skin and skin structure infections) od urodzenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania produktów przeciwbakteryjnych.

Dawkowanie

Tedyzolidu fosforan w postaci tabletek, proszku do sporządzania zawiesiny doustnej lub proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji można stosować w leczeniu początkowym. Jeśli jest to klinicznie wskazane, pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie produktem leczniczym w postaci pozajelitowej, mogą go zamienić na postać doustną.

Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 35 kg

Zalecana dawka tedyzolidu fosforanu wynosi 200 mg raz na dobę przez 6 dni.

Młodzież i dzieci o masie ciała poniżej 35 kg

Zalecane dawkowanie dożylne tedyzolidu fosforanu przedstawiono w Tabeli 1. U tych pacjentów tedyzolidu fosforan jest podawany dwa razy na dobę przez 6 dni we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę.

Tabela 1: Dożylne dawkowanie tedyzolidu fosforanu u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 35 kg

Przedział wagowy (kg)	Dawka	Częstość
od 1 do mniej niż 3	6 mg	Dwa razy na dobę
od 3 do mniej niż 6	12 mg	Dwa razy na dobę
od 6 do mniej niż 10	20 mg	Dwa razy na dobę
od 10 do mniej niż 14	30 mg	Dwa razy na dobę
od 14 do mniej niż 20	40 mg	Dwa razy na dobę
od 20 do mniej niż 35	60 mg	Dwa razy na dobę

Podanie tedyzolidu fosforanu raz dziennie

Jeśli dawka produktu leczniczego została pominięta, należy ją podać pacjentowi najszybciej jak to możliwe w ciągu 8 godzin przed podaniem kolejnej planowanej dawki. Jeśli do podania kolejnej dawki pozostało mniej niż 8 godzin, lekarz powinien poczekać do czasu podania kolejnej planowanej dawki. Nie należy stosować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Podanie tedyzolidu fosforanu dwa razy dziennie

Jeśli dawka produktu leczniczego została pominięta, należy ją podać pacjentowi najszybciej jak to możliwe w ciągu 6 godzin przed podaniem kolejnej planowanej dawki. Jeśli do podania kolejnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, lekarz powinien poczekać do czasu podania kolejnej planowanej dawki. Nie należy stosować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku ≥ 75 lat jest ograniczone.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Tedyzolidu fosforan jest również dostępny w dawce 200 mg w postaci tabletek dla młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 35 kg. Pacjentom o masie ciała poniżej 35 kg lub pacjentom, którzy nie są w stanie połknąć tabletek można podać tedyzolidu fosforan w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Sivextro musi być podawany w infuzji dożylnej przez 60 minut.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji (rozpuszczania) i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci z neutropenią

Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tedyzolidu fosforanu u pacjentów z neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1000 komórek/mm³). W modelu zwierzęcym zakażenia, w przypadku braku granulocytów, przeciwbakteryjne działanie tedyzolidu było zmniejszone. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. W leczeniu pacjentów z neutropenią oraz ostrymi zakażeniami bakteryjnymi skóry i tkanek miękkich należy rozważyć alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia czynności mitochondriów

Tedyzolid hamuje syntezę białek w mitochondriach. W wyniku takiego hamowania mogą wystąpić działania niepożądane takie, jak kwasica mleczanowa, niedokrwistość i neuropatia (nerwu wzrokowego i obwodowa). Takie zdarzenia obserwowano w przypadku podawania innego produktu leczniczego z grupy oksazolidynonów przez okres czasu przekraczający czas leczenia, zalecany w przypadku stosowania tedyzolidu fosforanu.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Podczas leczenia tedyzolidu fosforanem obserwowano trombocytopenię, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (patrz punkt 4.8). Zgłaszano niedokrwistość, leukopenię i pancytopenię u pacjentów leczonych innym produktem leczniczym z grupy oksazolidynonów i wydaje się, że ryzyko wystąpienia takich reakcji ma związek z czasem trwania leczenia.

Większość przypadków trombocytopenii wystąpiła podczas leczenia trwającego dłużej niż zalecany czas. Może istnieć związek dotyczący występowania trombocytopenii u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy obserwować pacjentów, u których doszło do zahamowania czynności szpiku kostnego, a także należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Jeśli leczenie jest kontynuowane, należy ściśle monitorować morfologię krwi oraz wdrożyć odpowiednie strategie postępowania.

Neuropatia obwodowa i zaburzenia nerwu wzrokowego

Neuropatię obwodową oraz neuropatię nerwu wzrokowego, czasami postępującą do utraty wzroku, obserwowano u pacjentów leczonych innym produktem leczniczym z grupy oksazolidynonów przez okres czasu przekraczający zalecany czas leczenia tedyzolidu fosforanem. Neuropatii (nerwu wzrokowego i obwodowej) nie obserwowano u pacjentów leczonych tedyzolidu fosforanem przez zalecany czas leczenia trwający 6 dni. Wszystkim pacjentom należy zalecić zgłaszanie objawów zaburzeń widzenia, takich jak zmiany ostrości widzenia, zmiany widzenia kolorów, niewyraźne widzenie lub zaburzenia pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się niezwłoczne badanie, w razie konieczności ze skierowaniem do okulisty.

Kwasica mleczanowa

W związku ze stosowaniem innego produktu leczniczego z grupy oksazolidynonów zgłaszano występowanie kwasicy mleczanowej. Kwasicy mleczanowej nie obserwowano u pacjentów leczonych tedyzolidu fosforanem przez zalecany okres leczenia trwający 6 dni.

Reakcje nadwrażliwości

Tedyzolidu fosforan należy stosować ostrożnie u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na inne oksazolidynony, ponieważ może wystąpić nadwrażliwość krzyżowa.

Biegunka związana z zakażeniem Clostridioides difficile

Zgłaszano biegunkę związaną z zakażeniem Clostridioides difficile (ang. CDAD, Clostridioides difficile associated diarrhoea) w przypadku stosowania tedyzolidu fosforanu (patrz punkt 4.8). CDAD może mieć różne nasilenie - od łagodnej biegunki po zapalenie okrężnicy zakończone zgonem. Leczenie lekami przeciwbakteryjnymi zmienia prawidłową florę bakteryjną okrężnicy i może umożliwiać nadmierne namnażanie się C. difficile.

Należy rozważyć CDAD u wszystkich pacjentów, u których po zastosowaniu antybiotyków występuje ciężka biegunka. Niezbędne jest przeprowadzenie dokładnego wywiadu lekarskiego, ponieważ zgłaszano występowanie CDAD po ponad dwóch miesiącach po podaniu leków przeciwbakteryjnych.

W przypadku podejrzewania lub potwierdzenia CDAD należy zaprzestać stosowania tedyzolidu fosforanu i, jeśli to możliwe, innych leków przeciwbakteryjnych, nieskierowanych przeciwko C. difficile, oraz natychmiast podjąć odpowiednie działania terapeutyczne. Należy rozważyć odpowiednie leczenie podtrzymujące, antybiotykoterapię C. difficile oraz przeprowadzić ocenę chirurgiczną. W takiej sytuacji są przeciwwskazane produkty lecznicze hamujące perystaltykę.

Hamowanie oksydazy monoaminowej

Tedyzolid jest odwracalnym, nieselektywnym inhibitorem monoaminooksydazy (MAO) w warunkach in vitro (patrz punkt 4.5).

Zespół serotoninowy

Donoszono o spontanicznych zgłoszeniach zespołu serotoninowego, związanego z jednoczesnym podawaniem oksazolidynonów, w tym tedyzolidu fosforanu, z lekami serotoninergicznymi (takimi jak leki przeciwdepresyjne i opioidy), (patrz punkt 4.5).

Należy zachować ostrożność podczas podawania tedyzolidu z tymi produktami leczniczymi. Pacjentów należy ściśle obserwować pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zespołu serotoninowego, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, hiperpireksja, hiperrefleksja i brak koordynacji. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych lekarz powinien rozważyć odstawienie jednego lub obu produktów leczniczych.

Drobnoustroje niewrażliwe

Przepisywanie tedyzolidu fosforanu w przypadku braku potwierdzonego lub zdecydowanie podejrzewanego zakażenia bakteryjnego zwiększa ryzyko rozwoju lekooporności bakterii.

Zasadniczo tedyzolid nie działa na bakterie Gram-ujemne.

Ograniczenia danych klinicznych

Rodzaje leczonych ABSSSI ograniczały się wyłącznie do zapalenia tkanki łącznej i (lub) róży, ciężkich ropni skórnych i zakażeń ran. Nie badano innych rodzajów zakażeń skóry.

Doświadczenie w zakresie stosowania tedyzolidu fosforanu w leczeniu pacjentów z ostrymi zakażeniami bakteryjnymi skóry i tkanek miękkich ze współistniejącą wtórną bakteriemią jest ograniczone. Nie ma też doświadczenia w leczeniu pacjentów z ostrymi zakażeniami bakteryjnymi skóry i tkanek miękkich ze współistniejącą ciężką posocznicą lub wstrząsem septycznym.

Badania kliniczne z grupą kontrolną nie obejmowały pacjentów z neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1000 komórek/mm³) lub silnie obniżoną odpornością.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Potencjał tedyzolidu fosforanu do wpływania na inne produkty lecznicze

Hamowanie transportera białka oporności raka piersi

W badaniu klinicznym porównującym farmakokinetykę pojedynczej dawki (10 mg) rosuwastatyny (substrat białka oporności raka piersi [ang. BCRP; Breast Cancer Resistance Protein], patrz punkt 5.2), podawanej w monoterapii lub w skojarzeniu z tedyzolidu fosforanem (dawka doustna 200 mg raz na dobę), podczas podawania w skojarzeniu z tedyzolidu fosforanem AUC i Cₘₐₓ rosuwastatyny zwiększyły się odpowiednio o około 70% i 55%. W związku z tym tedyzolidu fosforan podawany doustnie może powodować zahamowanie BCRP na poziomie jelitowym. Jeśli jest to możliwe, należy rozważyć, przerwanie podawania jednocześnie stosowanego produktu leczniczego będącego substratem BCRP (takiego jak imatynib, lapatynib, metotreksat, pitawastatyna, rosuwastatyna, sulfasalazyna i topotekan) podczas 6 dni leczenia tedyzolidu fosforanem podawanym doustnie.

Interakcje serotoninergiczne

Nie badano możliwości wystąpienia interakcji serotoninergicznych ani u pacjentów, ani u zdrowych ochotników (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). W badaniach fazy 3, wykluczono uczestników przyjmujących leki serotoninergiczne, w tym leki przeciwdepresyjne, takie jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRIs, selective serotonin reuptake inhibitors), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne oraz agoniści receptora serotoninowego 5-hydroksytryptaminy (5-HT1) (tryptany), meperydynę lub buspiron.

Zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu: zgłaszano występowanie u pacjentów zespołu serotoninowego podczas stosowania tedyzolidu z lekami serotoninergicznymi (leki przeciwdepresyjne, opioidy), który ustępował po odstawieniu jednego lub obu produktów leczniczych.

Hamowanie oksydazy monoaminowej

Tedyzolid jest odwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy (ang. MAO) w warunkach in vitro (patrz punkt 5.2). Interakcja z inhibitorami MAO nie mogła zostać oceniona w badaniach fazy 2 i 3, ponieważ uczestnicy przyjmujący takie produkty lecznicze zostali wykluczeni z badań.

Interakcje adrenergiczne

Przeprowadzono dwa badania skrzyżowane (ang. crossover) z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w celu oceny potencjału tedyzolidu fosforanu podawanego doustnie w dawce 200 mg w stanie stacjonarnym do nasilenia odpowiedzi presyjnej na pseudoefedrynę i tyraminę u zdrowych ochotników. Nie obserwowano istotnych zmian ciśnienia tętniczego lub częstości akcji serca po podaniu pseudoefedryny. Mediana dawki tyraminy wymagana do spowodowania zwiększenia ciśnienia skurczowego krwi tętniczej o ≥ 30 mmHg w stosunku do wartości wyjściowej przed podaniem dawki, wynosiła 325 mg w przypadku tedyzolidu fosforanu, w porównaniu do 425 mg w przypadku placebo. Nie przewiduje się, aby odpowiedzią organizmu na podawanie produktu leczniczego Sivextro z pokarmem bogatym w tyraminę (tj. zawierającym tyraminę w stężeniu około 100 mg) było zwiększenie ciśnienia tętniczego.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A

W badaniu klinicznym porównującym farmakokinetykę pojedynczej dawki (2 mg) midazolamu (substrat CYP3A4, patrz punkt 5.2) podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu z tedyzolidu fosforanem (dawka doustna 200 mg raz na dobę przez 10 dni), wartości AUC i Cₘₐₓ midazolamu podawanego w skojarzeniu z tedyzolidu fosforanem stanowiły odpowiednio 81% i 83% AUC i Cₘₐₓ midazolamu podawanego pojedynczo. Działanie to nie jest znaczące klinicznie i podczas leczenia tedyzolidu fosforanem nie ma konieczności dostosowania dawki jednocześnie podawanego substratu CYP3A4.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania tedyzolidu fosforanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na myszach i szczurach wykazały wpływ na rozwój (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zalecane jest unikanie stosowania tedyzolidu fosforanu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tedyzolidu fosforan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Tedyzolid przenika do mleka szczurów (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie tedyzolidu fosforanu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie badano wpływu tedyzolidu fosforanu na płodność u ludzi. Badania tedyzolidu fosforanu na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Sivextro może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ może powodować zawroty głowy, zmęczenie lub niezbyt często senność (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane, występujące u pacjentów otrzymujących tedyzolidu fosforan według zbiorczej analizy wyników badań klinicznych fazy 3 prowadzonych z grupą kontrolną (tedyzolidu fosforan 200 mg raz na dobę przez 6 dni), obejmowały nudności (6,9%), ból głowy (3,5%), biegunkę (3,2%) i wymioty (2,3%), a ich nasilenie było zazwyczaj łagodne lub umiarkowane.

Jeśli porównać pacjentów otrzymujących tedyzolidu fosforan w monoterapii dożylnie z pacjentami, którzy otrzymywali go w monoterapii doustnie, profil bezpieczeństwa był podobny, z wyjątkiem większego odsetka zgłoszeń zaburzeń żołądka i jelit związanych z podawaniem doustnym.

Bezpieczeństwo stosowania zostało dodatkowo ocenione w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w Chinach, na Filipinach, Tajwanie i w Stanach Zjednoczonych w leczeniu ABSSSI z udziałem 292 dorosłych pacjentów leczonych tedyzolidu fosforanem w dawce 200 mg podawanym dożylnie i (lub) doustnie raz na dobę przez 6 dni, oraz z udziałem 297 pacjentów leczonych linezolidem w dawce 600 mg podawanym dożylnie i (lub) doustnie co 12 godzin przez 10 dni. Profil bezpieczeństwa w tym badaniu był podobny do tego z badań klinicznych fazy 3, jednak reakcje w miejscu podania infuzji (zapalenie żyły) zgłaszano z większą częstością (2,7%) u pacjentów leczonych tedyzolidu fosforanem niż w grupie kontrolnej leczonej linezolidem (0%), szczególnie wśród Azjatów. Te wyniki wskazują na większą częstość występowania reakcji w miejscu podania infuzji (zapalenie żyły), niż obserwowane we wcześniejszych badaniach klinicznych z zastosowaniem tedyzolidu fosforanu.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane obserwowano podczas dwóch głównych badań

porównawczych fazy 3 i jednego badania po dopuszczeniu do obrotu u dorosłych przyjmujących produkt leczniczy Sivextro (Tabela 2). Działania niepożądane zostały podane zgodnie z preferowanym nazewnictwem oraz klasyfikacją układów i narządów, oraz częstością występowania. Częstości występowania określono jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia Niezbyt często: Zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenie pasożytnicze grzybicze, zakażenie drożdżakowe sromu i pochwy, ropień, zapalenie okrężnicy wywołane zakażeniem Clostridioides difficile, dermatof toza, zakażeniei drożdżakowe jamy ustnej, zakażenie układu oddechowego
Zaburzenia krwi i układu Niezbyt często: Limfadenopatia, niedokrwistość chłonnego Częstość Trombocytopenia* nieznana*:
Zaburzenia układu Niezbyt często: Nadwrażliwość na leki immunologicznego
Zaburzenia metabolizmu Niezbyt często: Odwodnienie, niedostateczna kontrola glikemii, i odżywiania hiperkaliemia
Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Bezsenność, zaburzenia snu, lęk, koszmary senne
Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy, zawroty głowy Niezbyt często: Senność, zaburzenia smaku, drżenie, parestezje, niedoczulica
Zaburzenia oka Niezbyt często: Niewyraźne widzenie, strąty ciała szklistego
Zaburzenia serca Niezbyt często: Bradykardia
Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: Nagłe zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu Niezbyt często: Kaszel, suchość błon śluzowych nosa, zastój oddechowego, klatki w krążeniu płucnym piersiowej i śródpiersia
Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, biegunka, wymioty Niezbyt często: Ból brzucha, zaparcia, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, suchość w jamie ustnej, niestrawność, ból w nadbrzuszu, wzdęcie z oddawaniem gazów, choroba refluksowa przełyku, obecność świeżej krwi w kale, odruchy wymiotne
Zaburzenia skóry i tkanki Często: Świąd uogólniony podskórnej Niezbyt często: Nadmierne pocenie się, świąd, wysypka, pokrzywka, łysienie, wysypka rumieniowata, wysypka uogólniona, trądzik, świąd na tle uczuleniowym, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, wysypka ze świądem
Zaburzenia mięśniowo-Niezbyt często: Ból stawów, skurcze mięśni, ból pleców, uczucie szkieletowe i tkanki łącznej dyskomfortu w kończynach, ból szyi
Zaburzenia nerek i dróg Niezbyt często: Nieprawidłowy zapach moczu moczowych
Zaburzenia układu Niezbyt często: Świąd sromu i pochwy rozrodczego i piersi
Zaburzenia ogólne i stany Często: Zmęczenie, reakcje w miejscu podania infuzji w miejscu podania (zapalenie żyły) Niezbyt często: Dreszcze, ból w miejscu podania infuzji, drażliwość, gorączka, reakcja związana z infuzją, obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne Niezbyt często: Zmniejszenie siły chwytania, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zmniejszenie liczby białych krwinek

• Na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu. Ponieważ działania te były zgłaszane dobrowolnie przez osoby z populacji o nieznanej liczebności, nie można w sposób wiarygodny oszacować częstości ich występowania, która w związku z tym sklasyfikowana jest jako nieznana.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania tedyzolidu fosforanu u młodzieży oceniono w jednym badaniu klinicznym fazy 3 (patrz punkt 5.1), z udziałem 91 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 12 do < 18 lat) z ABSSSI leczonych dożylnie i (lub) doustnie tedyzolidu fosforanem w dawce 200 mg przez 6 dni oraz 29 pacjentów leczonych komparatorami przez 10 dni.

Bezpieczeństwo stosowania tedyzolidu fosforanu (dożylnie i [lub] doustnie) oceniono także w 2 badaniach klinicznych, w których podawano wielokrotne dawki 83 dzieciom w wieku < 12 lat. Obejmowały one 44 dzieci w wieku od 6 do < 12 lat otrzymujących medianę dawkowania wynoszącą 9 dni (zakres od 1. do 12 dni), 16 dzieci w wieku od 2 do < 6 lat otrzymujących medianę dawkowania wynoszącą 9 dni (zakres od 2 do 14 dni), 15 dzieci w wieku od 28 dni do < 2 lat otrzymujących medianę dawkowania wynoszącą 10 dni (zakres od 6 do 11 dni) oraz 8 noworodków w wieku < 28 dni (4 urodzone o czasie i 4 wcześniaki) otrzymujących medianę dawkowania wynoszącą 3 dni (zakres 3 dni).

W badaniach klinicznych dotyczących leczenia ABSSSI najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży w wieku < 18 lat otrzymującymi tedyzolidu fosforan były nudności (1,1%), wymioty (1,1%) oraz zapalenie żył (1,1%). Trzech nastolatków (3,3%) w grupie otrzymującej tedyzolid doświadczyło zwiększenia ALT, zwiększenia AST lub nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby.

Profil bezpieczeństwa stosowania tedyzolidu fosforanu u dzieci i młodzieży był ogólnie podobny do profilu obserwowanego u dorosłych na podstawie dostępnych danych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

W przypadku przedawkowania, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Sivextro i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące. Hemodializa usuwa tedyzolid z krążenia ogólnoustrojowego jedynie w niewielkim stopniu. Największa pojedyncza dawka podana w badaniach klinicznych wynosiła 1200 mg. Wszystkie działania niepożądane po podaniu takiej dawki miały łagodne lub umiarkowane nasilenie.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne leki przeciwbakteryjne, kod ATC: J01XX11

Mechanizm działania

Tedyzolidu fosforan jest prolekiem oksazolidynonu fosforanu. Działanie przeciwbakteryjne tedyzolidu jest związane z wiązaniem się z podjednostką 50S rybosomu bakteryjnego, co powoduje zahamowanie syntezy białek.

Tedyzolid działa przede wszystkim na bakterie Gram-dodatnie.

Tedyzolid działa bakteriostatycznie na enterokoki, gronkowce i paciorkowce w warunkach in vitro.

Oporność

Najczęściej obserwowane mutacje u gronkowców i enterokoków, będące przyczyną oporności na oksazolidynony, występują w jednej lub kilku kopiach genów 23S rRNA (G2576U i T2500A). Drobnoustroje oporne na oksazolidynony w wyniku mutacji w genach chromosomowych kodujących 23S rRNA lub białkach rybosomowych (L3 i L4), zwykle wykazują oporność krzyżową na tedyzolid.

Drugi mechanizm oporności jest kodowany przez gen kodujący oporność na chloramfenikol-florfenikol (cfr) przenoszony przez plazmid i związany z transpozonem, kodujący oporność w gronkowcach i enterokokach na oksazolidynony, fenikole, linkozamidy, pleuromutyliny, streptograminę A i makrolidy o 16-członowych pierścieniach. W związku z grupą hydroksymetylową w pozycji C5, tedyzolid zachowuje działanie przeciwko szczepom Staphylococcus aureus z ekspresją genu cfr, przy braku mutacji chromosomowych.

Mechanizm działania jest inny niż w przypadku innych leków przeciwbakteryjnych, nie należących do grupy oksazolidynonów, dlatego wystąpienie oporności krzyżowej pomiędzy tedyzolidem a lekami przeciwbakteryjnymi należącymi do innych grup leków jest bardzo mało prawdopodobne.

Działanie przeciwbakteryjne w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwbakteryjnymi i przeciwgrzybiczymi

Badania in vitro dotyczące stosowania tedyzolidu w skojarzeniu z amfoterycyną B, aztreonamem, ceftazydymem, ceftriaksonem, cyprofloksacyną, klindamycyną, kolistyną, daptomycyną, gentamycyną, imipenemem, ketokonazolem, minocykliną, piperacyliną, ryfampicyną, terbinafiną, trymetoprymem/sulfametoksazolem i wankomycyną wskazują, że nie potwierdzono ani synergii, ani antagonizmu.

Wartości graniczne badania wrażliwości

Kryteria interpretacyjne MIC (minimalnego stężenia hamującego) dla badania wrażliwości zostały ustanowione przez Europejski Komitet ds. Oceny Wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe (EUCAST) dla tedyzolidu. Są one wymienione tutaj:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Stosunek AUC/MIC jest parametrem farmakodynamicznym, dla którego wykazano najlepszą korelację ze skutecznością w modelach zakażeń S. aureus uda i płuca u myszy.

W mysim modelu zakażenia uda S. aureus przeciwbakteryjne działanie tedyzolidu było zmniejszone w przypadku braku granulocytów. Stosunek AUC/MIC do osiągnięcia bakteriostazy u myszy z neutropenią był co najmniej szesnastokrotnie większy niż u zwierząt z prawidłowo działającym układem immunologicznym (patrz punkt 4.4).

Skuteczność kliniczna przeciwko określonym drobnoustrojom chorobotwórczym

W badaniach klinicznych wykazano skuteczność przeciwko drobnoustrojom chorobotwórczym, wymienionym pod każdym wskazaniem, które były wrażliwe na tedyzolid w warunkach in vitro.

Ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich

• Staphylococcus aureus

• Streptococcus pyogenes

• Streptococcus agalactiae

• grupa Streptococcus anginosus (w tym S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus)

Działanie przeciwbakteryjne przeciwko innym istotnym drobnoustrojom chorobotwórczym

Nie określono skuteczności klinicznej przeciwko następującym drobnoustrojom chorobotwórczym, jednak badania in vitro sugerują, że te drobnoustroje będą wrażliwe na tedyzolid przy braku nabytego mechanizmu oporności:

• Staphylococcus lugdunensis

Dzieci i młodzież

Randomizowane badanie z zaślepieniem badacza, przeprowadzone u 120 dzieci i młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat z ABSSSI, oceniało bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tedyzolidu fosforanu w postaci dożylnej i (lub) doustnej w dawce 200 mg raz na dobę przez 6 dni, w porównaniu z komparatorem w postaci dożylnej i (lub) doustnej, wybranym przez badacza, stosowanym przez 10 dni. Dziewięćdziesięciu jeden (91) pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej tedyzolidu fosforan, a 29 do grupy otrzymującej komparator. Skuteczność była drugorzędowym punktem końcowym analizowanym opisowo w populacji zgodnej z zasadą zamiaru leczenia (ang. ITT, intent to treat). Sukces kliniczny w dniach od 18 do 25 po zakończeniu leczenia wyniósł 96,7% w grupie otrzymującej tedyzolid i 93,1% w grupie porównawczej (różnica 3,6%; 95% CI: -6,3; 13,5). Wczesna odpowiedź kliniczna zdefiniowana jako co najmniej 20% zmniejszenie wielkości zmiany po 48-72 godzinach od rozpoczęcia leczenia wyniosła 92,3% w grupie otrzymującej tedyzolid i 96,6% w grupie porównawczej (różnica -4,2%, 95% CI: -12,9; 4,4).

Dodatkowo, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tedyzolidu fosforanu u dzieci i młodzieży w wieku od 28 dni do < 12 lat oceniono w randomizowanym badaniu z zaślepieniem badacza, aktywnie kontrolowanym, z udziałem 100 pacjentów z klinicznie udokumentowanym ABSSSI (75 otrzymujących tedyzolid, 25 otrzymujących komparator wybrany przez badacza). Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 3:1 do grupy otrzymującej tedyzolidu fosforan przez 6 do 10 dni lub komparator przez 10 do 14 dni. Tedyzolidu fosforan (dożylnie i (lub) doustnie) podawano w dawce zależnej od masy ciała wynoszącej 2-2,5 mg/kg mc. co 12 godzin lub w dawce 200 mg raz na dobę. Skuteczność była drugorzędowym punktem końcowym analizowanym opisowo. Sukces kliniczny w dniach od 22 do 29 po zakończeniu leczenia w populacji ITT wyniósł 93,3% w grupie otrzymującej tedyzolid i 92,0% w grupie porównawczej (różnica 1,3%; 95% CI: -10,7; 13,4).

W żadnym z badań nie zaplanowano ani nie przeprowadzono testowania hipotez. Skuteczność u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie uzyskania ekspozycji podobnej jak u dorosłych (patrz punkt 5.2).

5.2 Farmakokinetyka

Doustny i dożylny tedyzolidu fosforan jest prolekiem, który jest szybko przekształcany przez fosfatazy do tedyzolidu, substancji mikrobiologicznie czynnej. W niniejszym punkcie omówiono wyłącznie profil farmakokinetyczny tedyzolidu. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u zdrowych ochotników, a analizy farmakokinetyczne populacji przeprowadzono u uczestników badań fazy 3.

Wchłanianie

Średnie wartości (SD) Cₘₐₓ tedyzolidu w stanie stacjonarnym wynoszące odpowiednio 2,2 (0,6) i 3,0 (0,7) mcg/ml oraz wartości pola pod krzywą (AUC) wynoszące 25,6 (8,5) i 29,2 (6,2) mcg h/ml były podobne po doustnym i dożylnym podaniu tedyzolidu fosforanu. Bezwzględna biodostępność tedyzolidu wynosi ponad 90%. Maksymalne stężenia tedyzolidu w osoczu występują po około trzech godzinach po podaniu doustnym tedyzolidu fosforanu na czczo.

Maksymalne stężenia (Cₘₐₓ) tedyzolidu są zmniejszone o około 26%, jeśli tedyzolidu fosforan został przyjęty po bardzo tłustym posiłku, i pojawiają się z 6-godzinnym opóźnieniem w porównaniu do pacjentów będących na czczo. Całkowite narażenie (AUC0-∞) natomiast pozostaje niezmienione zarówno u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy po posiłku, jak i będących na czczo.

Dystrybucja

Tedyzolid z białkami ludzkiego osocza wiąże się średnio w około 70-90%.

U zdrowych dorosłych ochotników (n=8) średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 200 mg tedyzolidu fosforanu wynoszącej wynosiła od 67 l do 80 l.

Metabolizm

Tedyzolidu fosforan jest przekształcany przez endogenne fosfatazy osoczowe i fosfatazy tkankowe do tedyzolidu – substancji mikrobiologicznie czynnej. Oprócz tedyzolidu, który stanowi około 95% całkowitego AUC w osoczu znakowanego izotopem węgla, nie ma innych istotnych krążących metabolitów. Tedyzolid podczas inkubacji z pulą mikrosomów ludzkiej wątroby pozostawał stabilny, co sugeruje, że nie jest substratem dla enzymów wątrobowych CYP450. W metabolizmie tedyzolidu uczestniczy kilka enzymów sulfotransferazy - SULT (SULT1A1, SULT1A2 i SULT2A1), tworząc nieaktywny i niekrążący koniugat siarczanowy wykrywany w wydalinach.

Eliminacja

Tedyzolid jest usuwany z wydalinami, głównie w postaci niekrążącego koniugatu siarczanowego. Po pojedynczym podaniu na czczo tedyzolidu fosforanu znakowanego ¹⁴C, jest on w większości usuwany z organizmu przez wątrobę. W kale wykrywane jest 81,5%, a w moczu 18% dawki radioaktywnej. Eliminacja w większości (> 85%) następuje w ciągu 96 godzin. Mniej niż 3% podanej dawki tedyzolidu fosforanu jest wydalane w postaci czynnego tedyzolidu. Okres półtrwania tedyzolidu wynosi około 12 godzin, a klirens całkowity wynosi 6-7 l/godzinę.

Liniowość lub nieliniowość

Tedyzolid wykazuje farmakokinetykę liniową w odniesieniu do dawki i czasu. Wartości Cₘₐₓ i AUC tedyzolidu zwiększyły się, w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki, po podaniu pojedynczej dawki doustnej od 200 mg do 1200 mg i po podaniu dawki dożylnej od 100 mg do 400 mg. Stężenia w stanie stacjonarnym występują w ciągu 3 dni i są zgodne z przewidywanymi, na podstawie okresu półtrwania wynoszącego około 12 godzin. Wskazują one na umiarkowaną kumulację substancji czynnej wynoszącą około 30% po kilku podaniach tedyzolidu raz na dobę doustnie lub dożylnie.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 200 mg tedyzolidu fosforanu ośmiu uczestnikom badania z ciężką niewydolnością nerek szacowana wielkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 30 ml/min, wartość Cₘₐₓ pozostawała zasadniczo niezmieniona, a wartość AUC0-∞ uległa zmianie o mniej niż 10% w porównaniu do tych wartości u 8 zdrowych uczestników z grupy kontrolnej. Hemodializa usuwa tedyzolidu fosforan z krążenia ogólnoustrojowego jedynie w niewielkim stopniu, co oceniono u uczestników ze schyłkową chorobą nerek (eGFR < 15 ml/min). Współczynnik eGFR obliczono stosując równanie MDRD4.

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 200 mg tedyzolidu fosforanu parametry farmakokinetyczne tedyzolidu nie ulegają zmianie u pacjentów z umiarkowanym (n=8) lub ciężkim (n=8) zaburzeniem czynności wątroby (grupa B i C w skali Childa-Pugha).

Pacjenci w podeszłym wieku

Parametry farmakokinetyczne tedyzolidu u zdrowych ochotników w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starszych, z co najmniej pięcioma uczestnikami w wieku co najmniej 75 lat; n=14) były porównywalne z parametrami u młodszych uczestników z grupy kontrolnej (w wieku od 25 do 45 lat; n=14) po podaniu pojedynczej dawki doustnej 200 mg tedyzolidu fosforanu.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę tedyzolidu oceniano u młodzieży (12 do < 18 lat; n=91) otrzymującej tedyzolidu fosforan w dawce 200 mg dożylnie lub doustnie co 24 godziny przez 6 dni. Przybliżone średnie (% CV) wartości Cₘₐₓ i AUC0-24godz. w stanie stacjonarnym tedyzolidu u młodzieży wynosiły 3,37 (42,2%) mcg/ml i 30,8 (50,2%) mcg·godz./ml, podobnie jak u dorosłych.

W Tabeli 3 przedstawiono średnie parametry farmakokinetyczne tedyzolidu po podaniu wielokrotnym tedyzolidu fosforanu w postaci infuzji dożylnej i w postaci doustnej u dzieci i młodzieży w wieku < 12 lat. W porównaniu z pacjentami dorosłymi otrzymującymi tedyzolidu fosforan w dawce 200 mg raz na dobę, ekspozycje na tedyzolid w stanie stacjonarnym (AUC0-24godz. i Cₘₐₓ) są wyższe u dzieci i młodzieży w wieku < 12 lat, które otrzymują zalecane dawki tedyzolidu fosforanu.

Tabela 3: Średnia geometryczna (%CV) przewidywanych, szacunkowych parametrów farmakokinetycznych populacji tedyzolidu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia* do poniżej 12 lat

Masa ciała (kg)	Schemat dawkowania	Całkowita dawka dobowa	Droga podania	AUC0-24godz. w stanie stacjonarnym (mcg·h/ml) †	Cₘₐₓ w stanie stacjonarnym (mcg/ml)
od 1 do mniej niż 3 (N = 14)	6 mg Dwa razy na dobę	12 mg	Dożylna	28,41 (48,25)	2,22 (34,36)
			Doustna (zawiesina)	24,27 (48,25)	1,35 (43,05)
od 3 do mniej niż 6 (N = 13)	12 mg Dwa razy na dobę	24 mg	Dożylna	26,40 (34,38)	2,40 (20,71)
			Doustna (zawiesina)	22,55 (34,38)	1,40 (28,20)
od 6 do mniej niż 10 (N = 13)	20 mg Dwa razy na dobę	40 mg	Dożylna	22,54 (43,87)	2,22 (20,37)
			Doustna (zawiesina)	19,26 (43,87)	1,33 (29,42)
od 10 do mniej niż 14 (N = 17)	30 mg Dwa razy na dobę	60 mg	Dożylna	27,61 (32,14)	2,68 (19,57)
			Doustna (zawiesina)	23,58 (32,14)	1,53 (27,01)
od 14 do mniej niż 20 (N = 25)	40 mg Dwa razy na dobę	80 mg	Dożylna	28,44 (22,09)	2,74 (12,95)
			Doustna (zawiesina)	24,30 (22,09)	1,61 (12,69)
od 20 do mniej niż 35 (N = 42)	60 mg Dwa razy na dobę	120 mg	Dożylna	31,84 (30,43)	2,64 (22,06)
			Doustna (zawiesina)	27,20 (30,43)	1,63 (25,66)
Co najmniej 35 (N = 16)	200 mg Raz na dobę	200 mg	Dożylna	38,70 (32,00)	5,02 (15,73)
			Doustna (tabletka)	36,96 (32,00)	3,21 (21,16)
			Doustna (zawiesina)	24,62 (25,41)	2,91 (21,14)

AUC, pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu; Cₘₐₓ, stężenie maksymalne; %CV, współczynnik zmienności.

• W tym noworodki (N=22) w wieku ciążowym wynoszącym co najmniej 26 tygodni.

† AUC0–24godz.=2 AUC0–12godz. dla dawkowania dwa razy na dobę.

Płeć

Wpływ płci na parametry farmakokinetyczne tedyzolidu fosforanu oceniano u zdrowych mężczyzn i kobiet podczas badań klinicznych oraz podczas analizy farmakokinetyki populacji. Farmakokinetyka tedyzolidu była podobna u mężczyzn i u kobiet.

Badania interakcji produktów leczniczych

Wpływ innych produktów leczniczych na tedyzolidu fosforan

Badania in vitro wykazały, że nie należy się spodziewać interakcji między tedyzolidem a inhibitorami lub induktorami izoenzymów cytochromu P450 (CYP).

W badaniach in vitro zidentyfikowano kilka izoenzymów sulfotransferaz (ang. SULT, Sulfotransferase - SULT1A1, SULT1A2 oraz SULT2A1), które mają zdolność do koniugacji z tedyzolidem, co sugeruje że nie ma jednego izoenzymu, odgrywającego decydującą rolę dla klirensu tedyzolidu.

Wpływ tedyzolidu fosforanu na inne produkty lecznicze

Enzymy metabolizujące produkty lecznicze

Badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że tedyzolidu fosforan i tedyzolid nie hamują w znacznym stopniu metabolizmu przebiegającego z udziałem któregokolwiek z następujących izoenzymów CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4). Tedyzolid nie zmieniał aktywności wybranych izoenzymów CYP, ale w badaniach in vitro obserwowano indukcję CYP3A4 mRNA w hepatocytach.

Transportery błonowe

Badano in vitro możliwości tedyzolidu lub tedyzolidu fosforanu w zakresie hamowania transportu substratów wzorcowych przez ważne transportery biorące udział w wychwycie (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 i OCT2) i aktywnym usuwaniu leków (P-gp i BCRP). Nie oczekuje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z tymi transporterami, po podaniu leku w postaci pozajelitowej.

Hamowanie monoaminooksydazy

Tedyzolid jest odwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy (MAO) w warunkach in vitro, jednak nie przewiduje się żadnych interakcji, porównując wartości IC₅₀ i przewidywane narażenie organizmu na tedyzolid znajdujący się w osoczu u ludzi.

Leki serotoninergiczne

Działanie serotoninergiczne tedyzolidu fosforanu w dawkach będących maksymalnie 30-krotnością odpowiedniej dawki stosowanej u ludzi, nie różniło się od działania serotoninergicznego podłoża produktu leczniczego w modelu mysim, który prognozuje działanie serotoninergiczne na mózg.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono długotrwałych badań działania rakotwórczego tedyzolidu fosforanu.

Podawanie wielokrotne doustne i dożylne tedyzolidu fosforanu szczurom podczas jednomiesięcznych i trzymiesięcznych badań toksyczności, powodowało ubogokomórkowość szpiku kostnego (komórek mieloidalnych, erytroidalnych i megakariocytów), zależną od dawki i czasu, z towarzyszącym temu zmniejszeniem liczby krążących krwinek czerwonych, białych i płytek krwi. Te działania wskazywały na istnienie odwracalności i wystąpiły przy narażeniu organizmu na tedyzolid w osoczu (wyrażonym za pomocą AUC), co najmniej sześciokrotnie większym niż narażenie na tedyzolid znajdujący się w osoczu po podaniu dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi. Podczas miesięcznego badania immunotoksyczności u szczurów wykazano, że wielokrotne doustne stosowanie tedyzolidu fosforanu spowodowało znaczne zmniejszenie liczby komórek B i komórek T śledziony oraz zmniejszenie miana IgG w osoczu. Te objawy występowały przy narażeniu na tedyzolid znajdujący się w osoczu (AUC) co najmniej trzykrotnie większym, niż przewidywane narażenie na tedyzolid znajdujący się w osoczu u ludzi, po podaniu dawki terapeutycznej.

W badaniach na młodych szczurach nie zaobserwowano żadnych specyficznych ani unikalnych organów docelowych toksyczności w porównaniu do tych już określonych w badaniach toksyczności powtarzanych dawek doustnych u dorosłych szczurów. Jednak ekspozycja na poziomie bez obserwowanych działań niepożądanych (ang. NOAEL, no observed adverse effect level) (na podstawie AUC0-24godz.) w badaniu dotyczącym toksyczności u młodych była 2-krotnie niższa w porównaniu do ekspozycji w 28-dniowym badaniu na dorosłych szczurach. W związku z tym poziomy ekspozycji w osoczu w badaniu dotyczącym toksyczności u młodych były podobne do poziomów u dzieci i młodzieży przy dawce terapeutycznej u ludzi.

Specjalne badanie neuropatologiczne przeprowadzono na szczurach biało-czarnych rasy Long-Evans, którym podawano codziennie tedyzolidu fosforan maksymalnie do 9 miesięcy. W badaniu wykorzystano czułą ocenę morfologiczną tkanek obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego utrwalonych za pomocą perfuzji. Nie stwierdzono objawów neurotoksyczności, w tym zmian neurobehawioralnych ani neuropatii nerwu wzrokowego lub neuropatii obwodowych związanych z doustnym podawaniem tedyzolidu przez 1, 3, 6 lub 9 miesięcy w dawkach do wielkości powodujących narażenie organizmu na lek znajdujący się w osoczu (AUC) ośmiokrotnie większe, niż narażenie na lek znajdujący się w osoczu u ludzi, spodziewane po podaniu doustnej dawki terapeutycznej.

Tedyzolidu fosforan nie wykazywał genotoksyczności we wszystkich badaniach in vitro (testy mutacji powrotnych bakterii [test Amesa], aberracji chromosomowych na komórkach płucnych chomika chińskiego (CHL)) i we wszystkich badaniach in vivo (test mikrojądrowy szpiku kostnego myszy, badanie nieplanowanej syntezy DNA w komórkach wątroby szczura). Tedyzolid powstały po aktywacji metabolicznej z tedyzolidu fosforanu (in vitro i in vivo) badano również pod kątem genotoksyczności. Wynik badania genotoksyczności tedyzolidu w teście in vitro aberracji chromosomowych na komórkach płucnych chomika chińskiego (CHL) był dodatni, a ujemny w innych badaniach in vitro (test Amesa, badanie mutagenności na komórkach chłoniaka myszy) i in vivo w teście mikrojądrowym szpiku kostnego myszy.

Tedyzolidu fosforan nie miał niepożądanego wpływu na płodność i zdolności rozrodcze samców szczurów, w tym spermatogenezę, po podaniu dawek doustnych do maksymalnej badanej dawki wynoszącej 50 mg/kg mc./dobę, ani dorosłych samic szczurów po podaniu dawek doustnych do maksymalnej dawki badanej wynoszącej 15 mg/kg mc./dobę. Te wielkości dawek odpowiadają marginesom narażenia większym co najmniej 5,3-krotnie w przypadku samców i co najmniej 4,2-krotnie w przypadku samic, względem wartości AUC0-24godz. tedyzolidu w osoczu u ludzi, po podaniu doustnych dawek terapeutycznych.

Badania rozwoju zarodka/płodu u myszy i szczurów nie wykazały działania teratogennego przy poziomie narażenia stanowiącym czterokrotność i sześciokrotność narażenia u ludzi. W badaniach zarodka/płodu wykazano, że tedyzolidu fosforan działa toksycznie na rozwój płodów u myszy i szczurów. Działanie na rozwój płodowy u myszy przy braku objawów toksycznych u matki obejmowało zmniejszenie masy ciała płodu i zwiększenie częstości występowania połączenia chrząstki żebrowej (nasilenie naturalnych skłonności genetycznych do występowania nieprawidłowości w budowie mostka u myszy szczepu CD-1) po podaniu dużej dawki

25 mg/kg mc./dobę (szacunkowa czterokrotność poziomu narażenia występującego u ludzi na podstawie wartości AUC). U szczurów obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów i zwiększenie częstości występowania zmian szkieletowych, w tym zmniejszenia mineralizacji kości segmentów mostka płodowego, kręgów i czaszki, po podaniu dużych dawek 15 mg/kg mc./dobę (szacowana sześciokrotność narażenia występującego u ludzi na podstawie wartości AUC), które wiązały się z działaniem toksycznym u matek (zmniejszenie masy ciała matek). NOAEL w zakresie toksyczności u płodów myszy (5 mg/kg mc./dobę) oraz toksyczności u matek i płodów szczurów (2,5 mg/kg mc./dobę), były związane z wartościami pola pod krzywą (AUC) tedyzolidu znajdującego się w osoczu, w przybliżeniu odpowiadającymi wartości AUC tedyzolidu u ludzi po podaniu doustnej dawki terapeutycznej.

Tedyzolid przenika do mleka karmiących samic szczurów, a stężenia tedyzolidu w mleku były podobne do stężeń w osoczu.

6.1 Substancje pomocnicze

Mannitol

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH)

Kwas solny (do dostosowania pH)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Produkt leczniczy Sivextro nie wykazuje zgodności z roztworami zawierającymi dwuwartościowe kationy (np. Ca²⁺, Mg²⁺), w tym z płynem Ringera z mleczanami do wstrzykiwań i roztworem Hartmanna.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Łączny czas przechowywania (od rekonstytucji do rozcieńczenia do podania) nie może przekroczyć 24 godzin, jeśli produkt leczniczy jest przechowywany w temperaturze pokojowej lub w lodówce (2°C - 8°C).

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Szklana fiolka z przezroczystego szkła borokrzemionkowego typu I (10 ml) z silikonowanym korkiem z szarego kauczuku chlorobutylowego. Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 i 6 fiolek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Fiolki z produktem leczniczym Sivextro są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku.

Produkt leczniczy musi być podany wyłącznie w infuzji dożylnej. Produktu leczniczego nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym.

Podczas przygotowania roztworu do infuzji należy przestrzegać zasad techniki aseptycznej. Zawartość fiolki należy rozpuścić w 4 ml wody do wstrzykiwań i delikatnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Należy unikać wstrząsania lub szybkich ruchów, ponieważ mogą powodować powstawanie piany.

W celu podania produktu leczniczego, roztwór uzyskany po rozpuszczeniu proszku (rekonstytucji) trzeba dodatkowo rozcieńczyć w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań jak opisano poniżej. Nie wolno wstrząsać worka infuzyjnego. Powstały roztwór jest klarowny, bezbarwny lub jasnożółty i należy go podawać pacjentowi w przybliżeniu przez 1 godzinę.

Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące zgodności produktu leczniczego Sivextro z innymi substancjami do podawania dożylnego, dlatego nie należy dodawać substancji dodatkowych lub innych produktów leczniczych do fiolek do jednorazowego użycia zawierających produkt leczniczy Sivextro ani nie podawać ich w tym samym czasie w infuzji. Jeśli ta sama linia dożylna jest używana do kolejnych infuzji kilku różnych produktów leczniczych, należy ją przepłukać 0,9% roztworem chlorku sodu przed infuzją i po niej.

Przed podaniem roztwór należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych. Roztwór zawierający widoczne cząstki należy wyrzucić.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Instrukcje dotyczące aseptycznej rekonstytucji:

1. Używając jałowej strzykawki, wstrzyknąć 4 ml wody do wstrzykiwań do fiolki zawierającej proszek produktu leczniczego Sivextro.

2. Delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Nie wstrząsać ani nie poruszać gwałtownie, aby uniknąć pienienia.

Instrukcje dotyczące aseptycznego rozcieńczania roztworu po rekonstytucji i przygotowanie dawek

W celu przygotowania dawki produktu leczniczego Sivextro 200 mg do wlewu raz na dobę (dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ciała ≥ 35 kg):

1. Pobrać 4 ml roztworu po rekonstytucji z fiolki za pomocą strzykawki i dodać do worka do infuzji zawierającego 250 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań.

2. Cały worek podawać we wlewie trwającym 1 godzinę.

Do przygotowywania dawek zależnych od masy ciała do wlewu dwa razy na dobę (dla młodzieży i dzieci o masie ciała < 35 kg):

1. Przygotowanie roztworu podstawowego (100 ml 0,8 mg/ml tedyzolidu fosforanu):

Pobrać 1,6 ml roztworu po rekonstytucji z fiolki za pomocą strzykawki i dodać do worka do infuzji zawierającego 98,4 ml 0,9% chlorku sodu do wstrzykiwań. Należy pamiętać, że wstępnie napełnione worki do infuzyji są przepełnione; dlatego w celu uzyskania właściwego stężenia istotne jest upewnienie się, że na tym etapie użyto dokładnie 98,4 ml rozcieńczalnika.

2. Przygotowanie dawek z roztworu podstawowego:

a. Należy określić odpowiednią ilość produktu leczniczego Sivextro w mg, korzystając z poniższej tabeli dawkowania.

Tabela 4. Przygotowanie produktu leczniczego Sivextro do infuzji dla dzieci i młodzieży o masie ciała < 35 kg ze 100 ml roztworu podstawowego tedyzolidu fosforanu o stężeniu 0,8 mg/ml

Masa ciała (kg)	Ilość (mg) produktu leczniczego Sivextro na dawkę (podawana dwa razy na dobę)	Objętość (ml) roztworu podstawowego do podania pacjentowi
od 1 do mniej niż 3	6	7,5
od 3 do mniej niż 6	12	15
od 6 do mniej niż 10	20	25
od 10 do mniej niż 14	30	37,5
od 14 do mniej niż 20	40	50
od 20 do mniej niż 35	60	75

b. Należy przenieść odpowiednią objętość roztworu podstawowego do worka do infuzji lub strzykawki infuzyjnej o odpowiedniej wielkości. W przypadku mniejszych objętości może być konieczne zaokrąglenie do najbliższego znaku podziałki na strzykawce o odpowiedniej wielkości.

c. Podawać we wlewie trwającym 1 godzinę za pomocą pompy infuzyjnej lub strzykawkowej d. Ten proces powtarza się dla drugiej dawki danego dnia

Uwaga: Obie dawki należy zużyć w wymaganym okresie przechowywania (patrz punkt 6.3)

7. Podmiot odpowiedzialny

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/15/991/002

EU/1/15/991/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23 marca 2015 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 9 stycznia 2020 r.