Tedizolid

Grupa: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, inne leki przeciwbakteryjne; kod ATC J01XX11; tedyzolidu fosforan jest prolekiem oksazolidynonu fosforanu. Mechanizm: działanie przeciwbakteryjne wynika z wiązania z podjednostką 50S rybosomu bakteryjnego, co hamuje syntezę białek. Spektrum: aktywność głównie wobec bakterii Gram-dodatnich. In vitro działa bakteriostatycznie na enterokoki, gronkowce i paciorkowce. Oporność: najczęstsze mutacje warunkujące oporność na oksazolidynony u gronkowców i enterokoków dotyczą jednej lub kilku kopii genów 23S rRNA (G2576U i T2500A). Szczepy oporne na oksazolidynony wskutek mutacji chromosomowych w genach 23S rRNA lub w białkach rybosomowych (L3 i L4) zwykle wykazują oporność krzyżową na tedyzolid. Drugi mechanizm koduje przenoszony przez plazmid i związany z transpozonem gen cfr (oporność na chloramfenikol/florfenikol), warunkujący u gronkowców i enterokoków oporność na oksazolidynony, fenikole, linkozamidy, pleuromutyliny, streptograminę A i makrolidy o 16-członowych pierścieniach. Dzięki grupie hydroksymetylowej w pozycji C5 tedyzolid zachowuje aktywność wobec szczepów Staphylococcus aureus z ekspresją genu cfr przy braku mutacji chromosomowych. Odmienność mechanizmu wobec leków spoza grupy oksazolidynonów sprawia, że oporność krzyżowa z innymi klasami jest bardzo mało prawdopodobna. W skojarzeniu: badania in vitro z amfoterycyną B, aztreonamem, ceftazydymem, ceftriaksonem, cyprofloksacyną, klindamycyną, kolistyną, daptomycyną, gentamycyną, imipenemem, ketokonazolem, minocykliną, piperacyliną, ryfampicyną, terbinafiną, trymetoprymem/sulfametoksazolem i wankomycyną nie wykazały ani synergii, ani antagonizmu. Farmakokinetyczno-farmakodynamiczne: najlepszą korelację ze skutecznością w mysich modelach zakażeń S. aureus (udo, płuco) wykazuje stosunek AUC/MIC. W mysim modelu zakażenia uda S. aureus działanie przeciwbakteryjne było zmniejszone przy braku granulocytów – u myszy z neutropenią stosunek AUC/MIC potrzebny do bakteriostazy był co najmniej szesnastokrotnie większy niż u zwierząt z prawidłowym układem odpornościowym.

Ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich (ABSSSI). Postać dożylna (proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji) – od urodzenia. Postać doustna (tabletki) – dorośli, młodzież oraz dzieci o masie ciała co najmniej 35 kg.

Postać doustna (tabletki) oraz dożylna (proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji) mogą być stosowane w leczeniu początkowym. Jeśli jest to klinicznie wskazane, możliwa zmiana z postaci pozajelitowej na doustną. Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ≥35 kg: 200 mg raz na dobę przez 6 dni. Dzieci i młodzież o masie <35 kg – dożylnie, dwa razy na dobę przez 6 dni we wlewie trwającym 1 godzinę, wg masy ciała: od 1 do mniej niż 3 kg – 6 mg; od 3 do mniej niż 6 kg – 12 mg; od 6 do mniej niż 10 kg – 20 mg; od 10 do mniej niż 14 kg – 30 mg; od 14 do mniej niż 20 kg – 40 mg; od 20 do mniej niż 35 kg – 60 mg, dwa razy na dobę. Pominięcie dawki: należy ją przyjąć najszybciej jak to możliwe, w ciągu 8 godzin przed kolejną planowaną dawką; jeśli do kolejnej dawki pozostało mniej niż 8 godzin, poczekać do następnej planowanej dawki; nie stosować dawki podwójnej. Szczególne grupy: u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) nie jest konieczna zmiana dawki. Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku ≥75 lat jest ograniczone. W zaburzeniach czynności wątroby oraz nerek nie jest konieczna zmiana dawki. Postacie: tabletki 200 mg dla młodzieży i dzieci o masie ≥35 kg; dla młodzieży i dzieci o masie <35 kg – proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Sposób podania – doustnie: tabletki powlekane można przyjmować z posiłkiem lub bez. Czas do maksymalnego stężenia po podaniu na czczo jest o 6 godzin krótszy niż po podaniu z bardzo tłustym, kalorycznym posiłkiem. Gdy konieczne jest szybkie działanie przeciwbakteryjne, należy rozważyć podanie dożylne. Dożylnie: podanie w infuzji dożylnej trwającej 60 minut.

Bezwzględne przeciwwskazania: - stosowanie leków hamujących perystaltykę w przebiegu biegunki związanej z C. difficile Ostrożnie: - znana nadwrażliwość na inne oksazolidynony z uwagi na możliwą nadwrażliwość krzyżową - neutropenia (liczba granulocytów obojętnochłonnych <1000 komórek/mm³) lub silnie obniżona odporność, niebadane w kontrolowanych badaniach klinicznych - niewydolność nerek z uwagi na możliwy związek z trombocytopenią - zahamowanie czynności szpiku kostnego (trombocytopenia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i liczby granulocytów obojętnochłonnych) wymagające obserwacji, ponownej oceny korzyści do ryzyka i ścisłego monitorowania morfologii krwi - leczenie dłuższe niż zalecane z uwagi na hamowanie syntezy białek mitochondrialnych i ryzyko kwasicy mleczanowej, niedokrwistości oraz neuropatii nerwu wzrokowego i obwodowej, obserwowanych przy innym oksazolidynonie stosowanym ponad zalecany czas - wystąpienie zaburzeń widzenia (zmiany ostrości i widzenia kolorów, niewyraźne widzenie, zaburzenia pola widzenia) wymagające pilnego badania okulistycznego - ciężka biegunka po antybiotykoterapii z podejrzeniem zakażenia C. difficile, także do ponad dwóch miesięcy po leczeniu - jednoczesne stosowanie leków serotoninergicznych, w tym przeciwdepresyjnych i opioidów, z uwagi na ryzyko zespołu serotoninowego - zakażenia bez potwierdzonej lub zdecydowanie podejrzewanej etiologii bakteryjnej z uwagi na ryzyko lekooporności - zakażenia skóry i tkanek miękkich ze współistniejącą wtórną bakteriemią (ograniczone doświadczenie) oraz z ciężką posocznicą lub wstrząsem septycznym (brak doświadczenia)

Substraty BCRP: doustny tedyzolid hamuje BCRP na poziomie jelitowym – jednoczesne podanie z rosuwastatyną (substrat BCRP) zwiększa jej AUC o ok. 70%, a Cmax o ok. 55%. W związku z tym w miarę możliwości należy rozważyć przerwanie podawania substratów BCRP (m.in. imatynib, lapatynib, metotreksat, pitawastatyna, rosuwastatyna, sulfasalazyna, topotekan) na czas 6 dni leczenia doustnego. Substraty CYP3A4: brak istotnej interakcji – jednoczesne podanie z midazolamem (substrat CYP3A4) obniżało jego AUC i Cmax do ok. 81% i 83% wartości uzyskiwanych przy podaniu samego midazolamu, co nie ma znaczenia klinicznego i nie wymaga dostosowania dawki substratu CYP3A4. Hamowanie MAO: tedyzolid jest odwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy in vitro, jednak porównanie IC50 dla hamowania MAO-A z przewidywanym narażeniem osoczowym u ludzi nie wskazuje na spodziewaną interakcję. Nie stwierdzono istotnych zmian ciśnienia tętniczego ani częstości akcji serca po podaniu pseudoefedryny ani klinicznie istotnego wzrostu wrażliwości na tyraminę. Leki serotoninergiczne: możliwość interakcji serotoninergicznych nie była badana ani u pacjentów, ani u zdrowych ochotników. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano zespół serotoninowy podczas stosowania tedyzolidu z lekami serotoninergicznymi (leki przeciwdepresyjne, opioidy), ustępujący po odstawieniu jednego lub obu leków.

Profil bezpieczeństwa oparty na badaniach z dawką tedyzolidu fosforanu 200 mg raz na dobę przez 6 dni; działania niepożądane zwykle łagodne lub umiarkowane. Najczęstsze: nudności (6,9%), ból głowy (3,5%), biegunka (3,2%) i wymioty (2,3%). Przy podaniu doustnym częstsze zaburzenia żołądkowo-jelitowe niż przy podaniu dożylnym. Często: ból głowy, zawroty głowy; nudności, biegunka, wymioty; świąd uogólniony; zmęczenie. Ponadto przy podaniu dożylnym często reakcje w miejscu podania infuzji (zapalenie żyły); częstość ok. 2,7% u leczonych tedyzolidu fosforanem wobec 0% w grupie kontrolnej leczonej linezolidem, szczególnie wśród Azjatów. Niezbyt często: Zakażenia: zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenie grzybicze, zakażenie drożdżakowe sromu i pochwy, ropień, zapalenie okrężnicy wywołane zakażeniem Clostridioides difficile, dermatofitoza, zakażenie drożdżakowe jamy ustnej, zakażenie układu oddechowego. Krew i układ chłonny: limfadenopatia. Układ immunologiczny: nadwrażliwość na leki. Metabolizm: odwodnienie, niedostateczna kontrola glikemii, hiperkaliemia. Psychika: bezsenność, zaburzenia snu, lęk, koszmary senne. Układ nerwowy: senność, zaburzenia smaku, drżenie, parestezje, niedoczulica. Oko: niewyraźne widzenie, strąty ciała szklistego. Serce: bradykardia. Naczynia: nagłe zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca. Układ oddechowy: kaszel, suchość błon śluzowych nosa, zastój w krążeniu płucnym. Żołądek i jelita: ból brzucha, zaparcia, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, suchość w jamie ustnej, niestrawność, ból w nadbrzuszu, wzdęcie z oddawaniem gazów, choroba refluksowa przełyku, obecność świeżej krwi w kale, odruchy wymiotne. Skóra: nadmierne pocenie się, świąd, wysypka, pokrzywka, łysienie, wysypka rumieniowata, wysypka uogólniona, trądzik, świąd na tle uczuleniowym, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa, wysypka ze świądem. Układ mięśniowo-szkieletowy: ból stawów, skurcze mięśni, ból pleców, uczucie dyskomfortu w kończynach, ból szyi. Nerki i drogi moczowe: nieprawidłowy zapach moczu. Układ rozrodczy: świąd sromu i pochwy. Zaburzenia ogólne: dreszcze, ból w miejscu podania infuzji, drażliwość, gorączka, reakcja związana z infuzją, obrzęk obwodowy. Badania diagnostyczne: zmniejszenie siły chwytania, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zmniejszenie liczby białych krwinek. Częstość nieznana (zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu): trombocytopenia. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby: jedyne działania niepożądane zgłoszone w jednym badaniu porównawczym fazy III u pacjentów w wieku od 12 lat.

Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na myszach i szczurach obserwowano wpływ na rozwój. Z ostrożności zaleca się unikanie stosowania w ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy tedyzolid fosforan i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów wykazano przenikanie tedyzolidu do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Wymaga decyzji o przerwaniu karmienia piersią lub odstawieniu leku, z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: wpływu na płodność u ludzi nie badano. W badaniach na zwierzętach nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność.

Możliwy niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; wynika z ryzyka zawrotów głowy, zmęczenia oraz, niezbyt często, senności.

Prolek – fosforan tedyzolidu jest szybko przekształcany przez fosfatazy do tedyzolidu, substancji mikrobiologicznie czynnej. Wchłanianie: bezwzględna biodostępność tedyzolidu wynosi ponad 90%. Maksymalne stężenia w osoczu po podaniu doustnym na czczo występują po około trzech godzinach. Cmax i AUC po podaniu doustnym i dożylnym są zbliżone. Pokarm: po bardzo tłustym posiłku Cmax jest zmniejszone o około 26% i pojawia się z 6-godzinnym opóźnieniem; całkowite narażenie (AUC0-∞) pozostaje niezmienione. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza średnio około 70-90%; średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po dawce dożylnej 200 mg wynosi od 67 l do 80 l. Metabolizm: fosforan tedyzolidu jest przekształcany przez endogenne fosfatazy osoczowe i tkankowe do czynnego tedyzolidu. Tedyzolid stanowi około 95% całkowitego AUC znakowanego izotopem węgla; brak innych istotnych krążących metabolitów. W inkubacji z mikrosomami ludzkiej wątroby pozostaje stabilny, co sugeruje, że nie jest substratem enzymów CYP450. W metabolizmie uczestniczy kilka sulfotransferaz (SULT1A1, SULT1A2, SULT2A1), tworząc nieaktywny i niekrążący koniugat siarczanowy. Brak pojedynczego izoenzymu decydującego dla klirensu. Eliminacja: wydalany głównie w postaci niekrążącego koniugatu siarczanowego; po podaniu na czczo usuwany w większości przez wątrobę. W kale wykrywane jest 81,5%, a w moczu 18% dawki radioaktywnej. Eliminacja w >85% następuje w ciągu 96 godzin. Mniej niż 3% dawki wydalane w postaci czynnego tedyzolidu. Okres półtrwania około 12 godzin; klirens całkowity 6-7 l/godzinę. Liniowość i kumulacja: farmakokinetyka liniowa względem dawki i czasu; Cmax i AUC rosną w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki (doustnie 200-1200 mg, dożylnie 100-400 mg); stan stacjonarny w ciągu 3 dni. Umiarkowana kumulacja około 30% przy podaniu raz na dobę doustnie lub dożylnie. Nerki: badano pojedynczą dawkę dożylną 200 mg u uczestników z ciężką niewydolnością nerek. Płeć: farmakokinetyka podobna u mężczyzn i kobiet.