Skyrizi
Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
Podmiot odpowiedzialny: Abbvie deutschland gmbh & co. kg
Skyrizi
Opakowania i refundacja
Dawka 75 mg
CENpodskórna| Opakowanie | |
|---|---|
| 2 amp.-strzyk. 0,83 ml + 2 gaziki | Pełna odpłatność |
Standardowe dawkowanie
Dorośli
Dorośli (łuszczyca plackowata): 150 mg we wstrzyknięciu podskórnym w tygodniu 0. i 4., a następnie co 12 tygodni.
Dzieci
Dzieci i młodzież w wieku od 6 do poniżej 18 lat (łuszczyca plackowata): dawka zależna od masy ciała podskórnie w tygodniu 0. i 4., a następnie co 12 tygodni — 55 mg przy masie ciała <40 kg oraz 150 mg przy masie ciała ≥40 kg.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Skyrizi 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 150 mg ryzankizumabu w 1 ml roztworu.
Skyrizi 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
Każda ampułko-strzykawka zawiera 150 mg ryzankizumabu w 1 ml roztworu.
Skyrizi 75 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
Każda ampułko-strzykawka zawiera 75 mg ryzankizumabu w 0,5 ml roztworu.
Ryzankizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym należącym do podklasy 1 immunoglobuliny typu G (IgG1), wytworzonym w komórkach jajnika chomika chińskiego z wykorzystaniem techniki rekombinacji DNA.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Ten produkt leczniczy zawiera 0,2 mg polisorbatu 20 w każdej dawce 150 mg.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie)
Roztwór jest bezbarwny do żółtego i przezroczysty do lekko opalizującego.
Łuszczyca plackowata u dorosłych
Produkt leczniczy Skyrizi jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej u osób dorosłych, które kwalifikują się do leczenia ogólnego.
Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży
Produkt leczniczy Skyrizi jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego.
Łuszczycowe zapalenie stawów
Produkt leczniczy Skyrizi w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) jest wskazany w leczeniu czynnego łuszczycowego zapalenia stawów u osób dorosłych, u których odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) jest niewystarczająca lub które nie tolerują takiego leczenia.
Niniejszy produkt leczniczy jest przeznaczony do stosowania zgodnie z zaleceniami i pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których wskazany jest produkt leczniczy Skyrizi.
Dawkowanie
Łuszczyca plackowata u dorosłych
Zalecana dawka dla pacjentów dorosłych to 150 mg podawane we wstrzyknięciach podskórnych w tygodniu 0. i w tygodniu 4., a następnie co 12 tygodni (dwa wstrzyknięcia dawki 75 mg w ampułko-strzykawce lub jedno wstrzyknięcie dawki 150 mg we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym lub w ampułko-strzykawce).
Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do poniżej 18 lat)
Zalecana dawka dla dzieci i młodzieży jest ustalana na podstawie masy ciała (Tabela 1) i podawana we wstrzyknięciach podskórnych w tygodniu 0. i w tygodniu 4., a następnie co 12 tygodni.
Tabela 1. Zalecana dawka w łuszczycy plackowatej u dzieci i młodzieży
| Masa ciała w momencie dawkowania |
Zalecana dawka |
|---|---|
| <40 kg | 55 mg (podawane jako jedno wstrzyknięcie dawki 55 mg w ampułko-strzykawce)* |
| ≥40 kg | 150 mg (podawane jako dwa wstrzyknięcia dawki 75 mg w ampułko-strzykawce lub jedno wstrzyknięcie dawki 150 mg we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym lub w ampułko-strzykawce) |
*Dla dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 40 kg należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Skyrizi ampułko-strzykawka w dawce 55 mg.
Łuszczycowe zapalenie stawów
Zalecana dawka to 150 mg podawane we wstrzyknięciach podskórnych w tygodniu 0. i w tygodniu 4., a następnie co 12 tygodni (dwa wstrzyknięcia dawki 75 mg w ampułko-strzykawce lub jedno wstrzyknięcie dawki 150 mg we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym lub w ampułko-strzykawce).
W przypadku powyższych wskazań należy rozważyć zaprzestanie leczenia u pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi po 16 tygodniach leczenia. U niektórych pacjentów z łuszczycą plackowatą z początkową częściową odpowiedzią na leczenie może następnie wystąpić poprawa, gdy leczenie jest kontynuowane dłużej niż przez 16 tygodni.
Pominięcie podania dawki
W przypadku pominięcia dawki, należy ją podać jak najszybciej. Kolejną dawkę należy podać w ustalonym pierwotnie czasie.
Specjalne populacje
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Nie przeprowadzono badań w celu oceny wpływu zaburzeń czynności wątroby lub nerek na farmakokinetykę ryzankizumabu. Ogólnie, nie oczekuje się, aby te zaburzenia miały istotny wpływ na farmakokinetykę przeciwciał monoklonalnych i nie uważa się, aby konieczne było dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ryzankizumabu u dzieci i młodzieży z łuszczycowym zapaleniem stawów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
Nie jest właściwe stosowanie ryzankizumabu w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej u dzieci w wieku poniżej 6 lat lub łuszczycowego zapalenia stawów u dzieci w wieku poniżej 5 lat.
Pacjenci z nadwagą
Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
Sposób podawania
Produkt leczniczy Skyrizi podaje się we wstrzyknięciu podskórnym.
Wstrzyknięcie musi być podane w udo lub brzuch. Pacjenci nie powinni wykonywać wstrzyknięć w okolicach, gdzie występuje bolesność skóry, siniaki, zaczerwienienie, stwardnienie lub zmiany łuszczycowe.
Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką podskórnego wstrzykiwania, pacjenci mogą samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt leczniczy Skyrizi. U dzieci i młodzieży w wieku od 10 do poniżej 18 lat zaleca się podawanie produktu leczniczego Skyrizi przez osobę dorosłą lub pod jej nadzorem. U dzieci w wieku od 6 do poniżej 10 lat produkt leczniczy Skyrizi powinna podawać osoba dorosła. Należy poinformować pacjentów o konieczności zapoznania się z „Instrukcją użycia leku” w ulotce dołączonej do opakowania przed podaniem produktu.
Wstrzyknięcia produktu leczniczego Skyrizi w górną zewnętrzną powierzchnię ramienia może wykonywać wyłącznie personel medyczny lub opiekun pacjenta.
Skyrizi 75 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
Aby podać pełną dawkę 150 mg, należy wstrzyknąć zawartość dwóch ampułko-strzykawek. Oba wstrzyknięcia muszą być wykonane w różnych częściach ciała.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Istotne klinicznie czynne zakażenia (np. czynna gruźlica, patrz punkt 4.4).
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
Zakażenia
Ryzankizumab może zwiększać ryzyko zakażenia.
U pacjentów z przewlekłym zakażeniem, nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub znanymi czynnikami ryzyka zakażenia należy zachować ostrożność podczas stosowania ryzankizumabu. Nie należy rozpoczynać leczenia ryzankizumabem u pacjentów z jakimkolwiek istotnym klinicznie czynnym zakażeniem do czasu jego wyleczenia lub do czasu wdrożenia odpowiedniego leczenia.
Pacjentów leczonych ryzankizumabem należy poinformować o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych lub podmiotowych istotnego klinicznie przewlekłego lub ostrego zakażenia. Jeśli u pacjenta wystąpi takie zakażenie lub nie ma odpowiedzi na standardowe leczenie zakażenia, pacjent powinien być ściśle monitorowany, a ryzankizumabu nie należy podawać aż do momentu ustąpienia objawów zakażenia.
Gruźlica
Przed rozpoczęciem leczenia ryzankizumabem, pacjentów należy poddać badaniom w celu wykluczenia zakażenia gruźlicą. Pacjentów otrzymujących ryzankizumab należy monitorować, aby ustalić, czy nie występują u nich objawy przedmiotowe i podmiotowe czynnej gruźlicy. Przed rozpoczęciem podawania ryzankizumabu należy rozważyć zastosowanie terapii przeciwgruźliczej u pacjentów z utajoną lub czynną gruźlicą w wywiadzie, u których nie można potwierdzić właściwie przeprowadzonego leczenia.
Szczepienia
Przed rozpoczęciem leczenia ryzankizumabem należy rozważyć przeprowadzenie wszystkich właściwych szczepień zgodnie z obowiązującymi zaleceniami odnośnie szczepień. Jeśli pacjent otrzymał żywą szczepionkę (wirusową lub bakteryjną) zaleca się, aby zaczekać co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia ryzankizumabem. Pacjenci leczeni ryzankizumabem nie powinni otrzymywać żywych szczepionek w trakcie leczenia i przez co najmniej 21 tygodni po jego zakończeniu (patrz punkt 5.2).
Reakcje nadwrażliwości
Podczas stosowania ryzankizumabu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie ryzankizumabu i rozpocząć właściwe leczenie.
Substancje pomocnicze o znanym działaniu
Polisorbat
Ten produkt leczniczy zawiera 0,2 mg polisorbatu 20 w każdej dawce 150 mg. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w dawce 150 mg to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
Nie oczekuje się, aby ryzankizumab był metabolizowany przez enzymy wątrobowe lub wydalany przez nerki. Nie oczekuje się interakcji pomiędzy ryzankizumabem a inhibitorami, induktorami lub substratami enzymów metabolizujących produkty lecznicze i nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).
Równoczesne stosowanie terapii immunosupresyjnej lub fototerapii
Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ryzankizumabu w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi, w tym z produktami biologicznymi lub fototerapią.
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży w trakcie leczenia i przez co najmniej 21 tygodni po jego zakończeniu.
Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania ryzankizumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania ryzankizumabu w okresie ciąży.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy ryzankizumab przenika do mleka ludzkiego. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny typu G (IgG) przenikają do mleka matki w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie, a wkrótce potem ich stężenie się obniża. W konsekwencji, w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią niemowlęcia. Należy podjąć decyzję, czy przerwać leczenie ryzankizumabem lub go nie stosować, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści leczenia ryzankizumabem dla kobiety.
Płodność
Nie badano wpływu ryzankizumabu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność.
Ryzankizumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zakażenia górnych dróg oddechowych (13,0% w łuszczycy).
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
Wykaz działań niepożądanych ryzankizumabu ustalono na podstawie danych z badań klinicznych (Tabela 2) przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości działań niepożądanych przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości.
Tabela 2: Wykaz działań niepożądanych
| Klasyfikacja układów i narządów |
Częstość występowania |
Działania niepożądane |
|---|---|---|
| Zakażenia i zarażenia pasożytnicze |
Bardzo często | Zakażenia górnych dróg oddechowychᵃ |
| Często | Grzybica dermatofitowaᵇ | |
| Niezbyt często | Zapalenie mieszków włosowych | |
| Zaburzenia układu immunologicznego |
Rzadko | Anafilaksja |
| Zaburzenia układu nerwowego |
Często | Ból głowyᶜ |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej |
Często | Świąd Wysypka Wyprysk |
| Niezbyt często | Pokrzywka | |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania |
Często | Uczucie zmęczeniaᵈ Odczyny w miejscu wstrzyknięciaᵉ |
| ᵃ W tym: zakażenie dróg oddechowych (wirusowe, bakteryjne lub nieokreślone), zapalnie zatok (w tym ostre), nieżyt nosa, zapalenie nosogardła, zapalenie gardła (w tym wirusowe), zapalenie migdałków podniebiennych, zapalenie krtani, zapalenie tchawicy ᵇ W tym: grzybica stóp, grzybica pachwin, grzybica skóry gładkiej, łupież pstry, grzybica dłoni, grzybica paznokci, zakażenie grzybicze skóry ᶜ W tym: ból głowy, napięciowy ból głowy, zatokowy ból głowy ᵈ W tym: uczucie zmęczenia, astenia ᵉ W tym: zasinienie, rumień, krwiak, krwotok, podrażnienie, ból, świąd, odczyn, obrzęk, stwardnienie, wysypka w miejscu wstrzyknięcia |
||
Opis wybranych działań niepożądanych
Zakażenia
Częstość występowania zakażeń wynosiła 75,5 zdarzeń/100 pacjentolat w badaniach klinicznych w łuszczycy i 43,0 zdarzeń/100 pacjentolat w badaniach klinicznych w łuszczycowym zapaleniu stawów, włączając długotrwałe narażenie na ryzankizumab. W większości przypadków zakażenia nie były ciężkie, miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie prowadziły do zaprzestania stosowania ryzankizumabu. Częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 1,7 zdarzeń/100 pacjentolat w badaniach klinicznych w łuszczycy i 2,6 zdarzeń/100 pacjentolat w badaniach w łuszczycowym zapaleniu stawów (patrz punkt 4.4).
Immunogenność
U dorosłych pacjentów leczonych ryzankizumabem w zalecanej dawce klinicznej przez okres do 52 tygodni w badaniach klinicznych w łuszczycy, związane z leczeniem przeciwciała przeciwlekowe i przeciwciała neutralizujące wykryto u odpowiednio 24% (263/1079) i 14% (150/1079) zbadanych pacjentów. U pacjentów narażonych na długotrwałe leczenie ryzankizumabem w badaniu przedłużonym profil immunogenności obserwowany w maksymalnym okresie 204 tygodni leczenia był spójny w porównaniu z pierwszymi 52 tygodniami leczenia.
U większości dorosłych pacjentów z łuszczycą obecność przeciwciał przeciw ryzankizumabowi, w tym przeciwciał neutralizujących, nie wiązała się ze zmianami w odpowiedzi klinicznej lub bezpieczeństwie stosowania. U nielicznych pacjentów (w przybliżeniu 1%: 7/1000 w 16. tygodniu i 6/598 w 52. tygodniu) z wysokimi mianami przeciwciał (> 128) odpowiedź kliniczna była zmniejszona. Częstość występowania odczynów w miejscu wstrzyknięcia jest liczbowo większa w grupach z przeciwciałami przeciwlekowymi w porównaniu do grup bez przeciwciał przeciwlekowych w krótkim okresie (16 tygodni: 2,7% vs 1,3%) i dłuższym okresie leczenia (52 tygodnie: 5,0% vs 3,3%). Odczyny w miejscu wstrzyknięcia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego, żaden odczyn nie był ciężki i żaden nie prowadził do zaprzestania stosowania ryzankizumabu.
W badaniu klinicznym dotyczącym łuszczycy u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do poniżej 18 lat leczonych ryzankizumabem w zalecanej dawce klinicznej przez okres do 52 tygodni przeciwciała przeciwlekowe i przeciwciała neutralizujące, pojawiające się w trakcie leczenia, wykryto odpowiednio u 14,8% (13/88) i 2,3% (2/88) badanych pacjentów. Przeciwciała przeciwko ryzankizumabowi nie wiązały się ze zmianami w odpowiedzi klinicznej ani bezpieczeństwem stosowania. Jednakże liczba pacjentów, u których wykryto przeciwciała przeciwko ryzankizumabowi, jest zbyt niska, aby można było wyciągnąć ostateczne wnioski na temat wpływu ryzankizumabu na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leczenia.
U dorosłych pacjentów leczonych ryzankizumabem w zalecanej dawce klinicznej przez okres do 28 tygodni w badaniach klinicznych w łuszczycowym zapaleniu stawów, związane z leczeniem przeciwciała przeciwko lekowi i przeciwciała neutralizujące wykryto u odpowiednio 12,1% (79/652) i 0% (0/652) zbadanych pacjentów. W łuszczycowym zapaleniu stawów obecność przeciwciał przeciw ryzankizumabowi nie wiązała się ze zmianami w odpowiedzi klinicznej ani bezpieczeństwem stosowania.
Łuszczycowe zapalenie stawów
Ogólnie, profil bezpieczeństwa stosowania obserwowany u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów leczonych ryzankizumabem był zgodny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u pacjentów z łuszczycą plackowatą.
Dzieci i młodzież
Bezpieczeństwo stosowania ryzankizumabu oceniano w czteroczęściowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w którym bezpieczeństwo stosowania oceniano przez okres do 52 tygodni u 137 uczestników w wieku od 6 do poniżej 18 lat. Ogólnie biorąc, profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą leczonych ryzankizumabem był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów z łuszczycą plackowatą.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta, aby stwierdzić, czy nie występują jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe działań niepożądanych, oraz natychmiastowe wdrożenie właściwego leczenia objawowego.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin, kod ATC: L04AC18
Mechanizm działania
Ryzankizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym należącym do podklasy 1 immunoglobuliny typu G (IgG1), które z wysokim powinowactwem selektywnie wiąże się z podjednostką p19 ludzkiej cytokiny interleukiny 23 (IL-23) bez wiązania się z IL-12 i hamuje jej interakcję z kompleksem receptora dla IL-23. IL-23 jest cytokiną zaangażowaną w odpowiedź zapalną i immunologiczną. Blokując wiązanie IL-23 z jej receptorem, ryzankizumab hamuje zależną od IL-23 sygnalizację międzykomórkową i uwalnianie cytokin prozapalnych.
Działanie farmakodynamiczne
W badaniu osób z łuszczycą, ekspresja genów związanych z osią IL-23/IL-17 zmniejszyła się w skórze po podaniu pojedynczych dawek ryzankizumabu. Obserwowano również zmniejszenie grubości naskórka, nacieku zapalnego i ekspresji markerów łuszczycy w zmianach łuszczycowych.
W badaniu u osób z łuszczycowym zapaleniem stawów w 24. tygodniu obserwowano statystycznie istotne i klinicznie znaczące zmniejszenie względem wartości wyjściowej biomarkerów związanych z IL-23 i IL-17, w tym stężeń w surowicy IL-17A, IL-17F i IL-22, po leczeniu ryzankizumabem w dawce 150 mg podawanym podskórnie w tygodniu 0, tygodniu 4., a następnie co 12 tygodni.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Łuszczyca plackowata u dorosłych
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ryzankizumabu oceniano u 2 109 pacjentów z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE i IMMVENT). Do badania włączono pacjentów w wieku 18 lat i starszych, którzy mieli łuszczycę plackowatą ze zmienioną chorobowo powierzchnią ciała (ang. body surface area, BSA) na co najmniej 10% powierzchni skóry, ogólną ocenę lekarską (ang. static Physician Global Assessment, sPGA) nasilenia łuszczycy (grubość/stwardnienie zmiany łuszczycowej, rumień oraz złuszczanie) co najmniej 3 w skali od 0 do 4, wynik co najmniej 12 punktów w skali oceny powierzchni i nasilenia łuszczycy (ang. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) i kwalifikowali się do leczenia ogólnego lub fototerapii.
U pacjentów uczestniczących w badaniach mediana początkowej punktacji PASI wynosiła 17,8, mediana BSA wynosiła 20,0% i mediana początkowej punktacji wskaźnika jakości życia zależnej od dolegliwości skórnych (ang. Dermatology Life Quality Index, DLQI) wynosiła 13,0. Początkowa ocena w skali sPGA u 19,3% pacjentów wskazywała na ciężkie nasilenie, a u 80,7% pacjentów na umiarkowane nasilenie. Łącznie 9,8% pacjentów miało rozpoznane łuszczycowe zapalenie stawów w wywiadzie.
We wszystkich badaniach w leczeniu łuszczycy 30,9% pacjentów nie stosowało wcześniej leczenia ogólnego (w tym leczenia niebiologicznego i biologicznego), 38,1% było leczonych wcześniej fototerapią lub fotochemioterapią, 48,3% otrzymało wcześniej niebiologiczne leczenie ogólnoustrojowe, 42,1% otrzymało wcześniej leczenie biologiczne, a 23,7% otrzymało wcześniej co najmniej jeden lek przeciw czynnikowi martwicy nowotworu alfa (TNFα). Pacjenci, którzy ukończyli te badania i inne badania fazy 2/3, mieli możliwość wzięcia udziału w otwartym badaniu kontynuacyjnym LIMMITLESS.
ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2
Do badań ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2 włączono 997 pacjentów [598 losowo przydzielono ryzankizumab w dawce 150 mg, 199 ustekinumab w dawce 45 mg lub 90 mg (dawkowanie ustalone na podstawie początkowej masy ciała), a 200 placebo]. Pacjenci otrzymywali leczenie w tygodniu 0. i w tygodniu 4., a następnie co 12 tygodni. Dwa łączne pierwszorzędowe punkty końcowe badań ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2 stanowił odsetek pacjentów, którzy osiągnęli: 1) odpowiedź PASI 90 oraz 2) ocenę sPGA skóra czysta lub prawie czysta (sPGA 0 lub 1) w 16. tygodniu w porównaniu do otrzymujących placebo. Wyniki dla łącznych pierwszorzędowych i innych punktów końcowych przedstawiono w Tabeli 3 oraz na Rycinie 1.
Tabela 3: Wyniki skuteczności i jakość życia u dorosłych pacjentów z łuszczycą plackowatą w badaniach ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2
| ULTIMMA-1 | ULTIMMA-2 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Ryzankizumab (N=304) n (%) |
Ustekinumab (N=100) n (%) |
Placebo (N=102) n (%) |
Ryzankizumab (N=294) n (%) |
Ustekinumab (N=99) n (%) |
Placebo (N=98) n (%) |
|
| sPGA skóra czysta lub prawie czysta (0 lub 1) | ||||||
| Tydzień 16ᵃ | 267 (87,8) | 63 (63,0) | 8 (7,8) | 246 (83,7) | 61 (61,6) | 5 (5,1) |
| Tydzień 52 | 262 (86,2) | 54 (54,0) | -- | 245 (83,3) | 54 (54,5) | -- |
| sPGA skóra czysta (0) | ||||||
| Tydzień 16 | 112 (36,8) | 14 (14,0) | 2 (2,0) | 150 (51,0) | 25 (25,3) | 3 (3,1) |
| Tydzień 52 | 175 (57,6) | 21 (21,0) | -- | 175 (59,5) | 30 (30,3) | -- |
| PASI 75 | ||||||
| Tydzień 12 | 264 (86,8) | 70 (70,0) | 10 (9,8) | 261 (88,8) | 69 (69,7) | 8 (8,2) |
| Tydzień 52 | 279 (91,8) | 70 (70,0) | -- | 269 (91,5) | 76 (76,8) | -- |
| PASI 90 | ||||||
| Tydzień 16ᵃ | 229 (75,3) | 42 (42,0) | 5 (4,9) | 220 (74,8) | 47 (47,5) | 2 (2,0) |
| Tydzień 52 | 249 (81,9) | 44 (44,0) | -- | 237 (80,6) | 50 (50,5) | -- |
| PASI 100 | ||||||
| Tydzień 16 | 109 (35,9) | 12 (12,0) | 0 (0,0) | 149 (50,7) | 24 (24,2) | 2 (2,0) |
| Tydzień 52 | 171 (56,3) | 21 (21,0) | -- | 175 (59,5) | 30 (30,3) | -- |
| DLQI 0 lub 1ᵇ | ||||||
| Tydzień 16 | 200 (65,8) | 43 (43,0) | 8 (7,8) | 196 (66,7) | 46 (46,5) | 4 (4,1) |
| Tydzień 52 | 229 (75,3) | 47 (47,0) | -- | 208 (70,7) | 44 (44,4) | -- |
| PSS 0 (bez objawów)ᶜ | ||||||
| Tydzień 16 | 89 (29,3) | 15 (15,0) | 2 (2,0) | 92 (31,3) | 15 (15,2) | 0 (0,0) |
| Tydzień 52 | 173 (56,9) | 30 (30,0) | -- | 160 (54,4) | 30 (30,3) | -- |
| Dla wszystkich porównań ryzankizumabu do ustekinumabu i placebo osiągnięto wartość p < 0,001, z wyjątkiem PASI 75 w 52. tygodniu w badaniu ULTIMMA-2, gdzie p = 0,001 ᵃ Łączne pierwszorzędowe punkty końcowe w porównaniu do placebo ᵇ Bez wpływu na jakość życia związaną ze stanem zdrowia ᶜ Wynik w skali oceny objawów łuszczycy (ang. Psoriasis Symptom Scale, PSS) równy 0 oznacza brak objawów bólu, świądu, zaczerwienienia i pieczenia w ciągu poprzedzających 24 godzin. |
||||||
Rycina 1: Średnie procentowe zmiany w początkowej odpowiedzi PASI w badaniach ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2 - przebieg w czasie
| PASI: procent zmiany w stosunku do wartości początkowej | ||
|---|---|---|
| 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 -100 |
RZB UST PBO |
|
| 0 4 8 12 16 22 28 34 40 46 52 | ||
Tygodnie
RZB = ryzankizumab
UST = ustekinumab
PBO = placebo
p < 0,001 w każdym punkcie czasowym
W analizie uwzględniającej wiek, płeć, rasę, masę ciała ≤ 130 kg, początkową punktację PASI, współistniejące łuszczycowe zapalenie stawów, wcześniejsze niebiologiczne leczenie ogólnoustrojowe, wcześniejsze leczenie biologiczne oraz wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego nie stwierdzono różnic w odpowiedzi na ryzankizumab między tymi podgrupami.
U pacjentów leczonych ryzankizumabem obserwowano w 16. tygodniu i 52. tygodniu poprawę stanu skóry w zakresie zmian łuszczycowych na owłosionej skórze głowy, paznokciach oraz na dłoniach i podeszwach stóp.
Tabela 4: Średnie zmiany w początkowej odpowiedzi NAPSI, PPASI i PSSI
| ULTIMMA-1 | ULTIMMA-2 | IMMHANCE | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Ryzankizuma b |
Placeb o |
Ryzankizuma b |
Placeb o |
Ryzankizuma b |
Placeb o |
|
| NAPSI: zmiana w 16. tygodni u (SE) |
N=178; -9,0 (1,17) |
N=56; 2,1 (1,86) *** |
N=177; -7,5 (1,03) |
N=49; 3,0 (1,76) *** |
N=235; -7,5 (0,89) |
N=58; 2,5 (1,70) *** |
| PPASI: zmiana w 16. tygodni u (SE) |
N=95; -5,93 (0,324) |
N=34; -3,17 (0,445) *** |
N=86; -7,24 (0,558) |
N=23; -3,74 (1,025) ** |
N=113; -7,39 (0,654) |
N=26; -0,27 (1,339) *** |
| PSSI: zmiana w 16. tygodni u (SE) |
N=267; -17,6 (0,47) |
N=92; -2,9 (0,69) *** |
N=252; -18,4 (0,52) |
N=83; -4,6 (0,82) *** |
N=357; -20,1 (0,40) |
N=88; -5,5 (0,77) *** |
| NAPSI: zmiana w 52. tygodni u (SE) |
N=178; -15,7 (0,94) |
- | N=183; -16,7 (0,85) |
- | - | - |
| PPASI: zmiana w 52. tygodni u (SE) |
N=95; -6,16 (0,296) |
- | N=89; -8,35 (0,274) |
- | - | |
| PSSI: zmiana w 52. tygodni u (SE) |
N=269; -17,9 (0,34) |
- | N=259; -18,8 (0,24) |
- | - | |
| NAPSI = skala oceny nasilenia łuszczycy paznokci (ang. Nail Psoriasis Severity Index), PPASI = skala oceny nasilenia łuszczycy skóry dłoni i podeszw (ang. Palmoplantar Psoriasis Severity Index), PSSI = skala oceny nasilenia owłosionej skóry głowy (ang. Psoriasis Scalp Severity Index) i SE = błąd standardowy (ang. Standard Error) ** P < 0,01 w porównaniu do ryzankizumabu *** P < 0,001 w porównaniu do ryzankizumabu |
||||||
Poziom lęku i depresji mierzony w Szpitalnej Skali Lęku i Depresji (ang. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) zmniejszył się w 16. tygodniu w grupie leczonej ryzankizumabem w porównaniu do grupy otrzymującej placebo.
Utrzymywanie się odpowiedzi
Zbiorcza analiza pacjentów otrzymujących ryzankizumab w badaniach ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2, którzy osiągnęli odpowiedź PASI 100 w 16. tygodniu, wykazała, że u 79,8% (206/258) pacjentów kontynuujących stosowanie ryzankizumabu odpowiedź na leczenie utrzymywała się w 52. tygodniu. W przypadku pacjentów z odpowiedzią PASI 90 w 16. tygodniu, u 88,4% (398/450) ta odpowiedź utrzymywała się w 52. tygodniu.
Spośród pacjentów, którzy otrzymywali ryzankizumab w badaniach ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2, 525 kontynuowało przyjmowanie ryzankizumabu co 12 tygodni w badaniu LIMMITLESS. Spośród nich 376 (71,6%) ukończyło dodatkowe 252 tygodnie fazy otwartej badania. Wśród uczestników pozostających w badaniu poprawa uzyskana dzięki ryzankizumabowi w zakresie odpowiedzi PASI 90 i oceny w skali sPGA skóra czysta lub prawie czysta w 52. tygodniu utrzymywała się do 304. tygodnia.
Spośród pacjentów, którzy otrzymywali ustekinumab w badaniach ULTIMMA-1 i ULTIMMA-2, 172 otrzymywało ryzankizumab co 12 tygodni w badaniu LIMMITLESS. Spośród nich 116 (67,4%) ukończyło badanie, w tym 252 tygodnie leczenia otwartego ryzankizumabem i obserwację na koniec badania. Wśród uczestników pozostających w badaniu wskaźniki odpowiedzi PASI 90 i oceny w skali sPGA skóra czysta lub prawie czysta wzrosły od 52. tygodnia do 76. tygodnia i utrzymywały się do 304. tygodnia.
Ryciny 2 i 3 przedstawiają wskaźniki odpowiedzi PASI 90 i oceny w skali sPGA skóra czysta lub prawie czysta, odpowiednio u uczestników, którzy ukończyli 252 tygodni fazy otwartej badania LIMMITLESS.
Rycina 2: Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź PASI 90 (obserwowane przypadki) w badaniu LIMMITLESS
Wskaźnik odpowiedzi (%)
Ryzankizumab (N)
Z ustekinumabu na ryzankizumab
(N)
Tydzień
Leczenie Ryzankizumab Z ustekinumabu na ryzankizumab
Rycina 3: Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli ocenę w skali sPGA skóra czysta lub prawie czysta do czasu wizyty (obserwowane przypadki) w badaniu LIMMITLESS
Wskaźnik odpowiedzi (%)
Ryzankizumab (N)
Z ustekinumabu na ryzankizumab
(N)
Tydzień
Leczenie Ryzankizumab Z ustekinumabu na
ryzankizumab
Poprawa wskaźnika jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych (ang. Dermatology Life Quality Index, DLQI 0 lub 1) utrzymywała się u pacjentów otrzymujących ciągłe leczenie ryzankizumabem do 304. tygodnia w otwartym badaniu kontynuacyjnym LIMMITLESS.
Profil bezpieczeństwa stosowania ryzankizumabu z ponad 5 letnią ekspozycją był zgodny z profilem obserwowanym w okresie do 16 tygodni.
IMMHANCE
Do badania IMMHANCE włączono 507 pacjentów (407 losowo przydzielono ryzankizumab w dawce 150 mg, a 100 placebo). Pacjenci otrzymywali leczenie w tygodniu 0. i w tygodniu 4., a następnie co 12 tygodni. Pacjenci, którzy pierwotnie otrzymywali ryzankizumab i uzyskali ocenę skóra czysta lub prawie czysta w skali sPGA w 28. tygodniu byli powtórnie randomizowani i przydzieleni do grupy kontynuującej stosowanie ryzankizumabu co 12 tygodni do tygodnia 88. włącznie (z okresem kontrolnej obserwacji trwającym 16 tygodni po podaniu ostatniej dawki ryzankizumabu) lub do grupy, w której odstawiono leczenie.
W 16. tygodniu, ryzankizumab wykazał wyższą skuteczność niż placebo w osiąganiu łącznych pierwszorzędowych punktów końcowych: oceny sPGA skóra czysta lub prawie czysta (ryzankizumab 83,5% vs placebo 7,0%) oraz odpowiedzi PASI 90 (ryzankizumab 73,2% vs placebo 2,0%).
Spośród 31 uczestników badania IMMHANCE z utajoną gruźlicą, u których nie zastosowano profilaktycznego leczenia przeciwgruźliczego w okresie uczestniczenia w badaniu, u żadnego nie rozwinęła się czynna postać gruźlicy w trwającym średnio 55 tygodni okresie obserwacji, gdy otrzymywali ryzankizumab.
Spośród uczestników badania IMMHANCE z oceną sPGA skóra czysta lub prawie czysta w 28. tygodniu, u 81,1% (90/111) pacjentów powtórnie randomizowanych i kontynuujących leczenie ryzankizumabem, taka odpowiedź utrzymywała się w 104. tygodniu w porównaniu z 7,1% (16/225) powtórnie randomizowanych i przydzielonych do grupy, której odstawiono leczenie ryzankizumabem. Z tych uczestników badania, 63,1% (70/111) pacjentów powtórnie randomizowanych i przydzielonych do grupy kontynuującej stosowanie ryzankizumabu uzyskało ocenę skóra czysta w skali sPGA w 104. tygodniu w porównaniu z 2,2% (5/225) osób, powtórnie randomizowanych i przydzielonych do grupy, w której odstawiono leczenie ryzankizumabem.
Spośród uczestników badania, którzy uzyskali ocenę sPGA skóra czysta lub prawie czysta w 28. tygodniu i u których po odstawieniu leczenia ryzankizumabem doszło do nawrotu zmian skórnych o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim w skali sPGA, 83,7% (128/153) odzyskało ocenę sPGA skóra czysta lub prawie czysta po 16 tygodniach ponownego leczenia. Utrata oceny sPGA skóra czysta lub prawie czysta była obserwowana już 12 tygodni po pominięciu dawki leku. Spośród uczestników badania powtórnie randomizowanych i przydzielonych do grupy, w której odstawiono leczenie, u 80,9% (182/225) doszło do nawrotu, a mediana czasu do nawrotu wynosiła 295 dni. Nie zidentyfikowano charakterystycznych parametrów pozwalających na określenie przewidywanego czasu do utraty odpowiedzi na leczenie lub prawdopodobieństwa odzyskania takiej odpowiedzi indywidualnie dla danego pacjenta.
IMMVENT
Do badania IMMVENT włączono 605 pacjentów (301 losowo przydzielono leczenie ryzankizumabem i 304 adalimumabem). Pacjenci, którym losowo przydzielono leczenie ryzankizumabem otrzymywali dawkę 150 mg w tygodniu 0. i tygodniu 4., a następnie co 12 tygodni. Pacjenci, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem otrzymywali dawkę 80 mg w tygodniu 0., dawkę 40 mg w tygodniu 1. oraz dawkę 40 mg co drugi tydzień do 15. tygodnia włącznie. Począwszy od 16. tygodnia, pacjenci, którzy otrzymywali adalimumab kontynuowali stosowanie tego leku lub doszło do zmiany leczenia na podstawie odpowiedzi na dotychczasowe leczenie
- < PASI 50 zmiana na ryzankizumab
- PASI 50 do < PASI 90 powtórna randomizacja do grupy kontynuującej stosowanie adalimumabu lub zmiana leczenia na ryzankizumab
- PASI 90 kontynuowanie stosowania adalimumabu.
Wyniki przedstawiono w Tabeli 5.
Tabela 5: Wyniki skuteczności i jakość życia w 16. tygodniu u dorosłych pacjentów z łuszczycą plackowatą w badaniu IMMVENT
| Ryzankizumab (N=301) n (%) |
Adalimumab (N=304) n (%) |
|
|---|---|---|
| sPGA skóra czysta lub prawie czystaᵃ |
252 (83,7) | 183 (60,2) |
| PASI 75 | 273 (90,7) | 218 (71,7) |
| PASI 90ᵃ | 218 (72,4) | 144 (47,4) |
| PASI 100 | 120 (39,9) | 70 (23,0) |
| DLQI 0 lub 1ᵇ | 198 (65,8) | 148 (48,7) |
| Dla wszystkich porównań osiągnięto p < 0,001 ᵃ Łączne pierwszorzędowe punkty końcowe ᵇ Bez wpływu na jakość życia związaną ze stanem zdrowia |
||
U pacjentów, którzy w 16. tygodniu osiągnęli odpowiedź PASI 50 do < PASI 90 stosując adalimumab i zostali powtórnie randomizowani, różnice w odsetkach odpowiedzi PASI 90 między pacjentami, którzy zmienili leczenie na ryzankizumab, a kontynuującymi leczenie adalimumabem stwierdzono 4 tygodnie po powtórnej randomizacji (odpowiednio 49,1% vs 26,8%).
Wyniki osiągnięte 28 tygodni po powtórnej randomizacji przedstawiono w Tabeli 6 i na Rycinie 4.
Tabela 6: Wyniki skuteczności leczenia osiągnięte 28 tygodni po powtórnej randomizacji w badaniu IMMVENT
| Zmiana leczenia na ryzankizumab (N=53) n (%) |
Kontynuacja leczenia adalimumabem (N=56) n (%) |
|
|---|---|---|
| PASI 90 | 35 (66,0) | 12 (21,4) |
| PASI 100 | 21 (39,6) | 4 (7,1) |
| Dla wszystkich porównań osiągnięto p < 0,001 | ||
Rycina 4: Odpowiedź PASI 90 po powtórnej randomizacji w badaniu IMMVENT- przebieg w czasie
| Odsetek uczestników badania | |
|---|---|
| Tygodnie po powtórnej randomizacji |
ADA/ADA: Pacjenci, którym losowo przydzielono adalimumab i kontynuowali leczenie adalimumabem
ADA/RZB: Pacjenci, którym losowo przydzielono adalimumab i zmieniono leczenie na ryzankizumab
P < 0,05 w tygodniu 4 i p < 0,001 w każdym punkcie czasowym począwszy od tygodnia 8
U 270 uczestników badania, którzy zmienili leczenie z adalimumabu na ryzankizumab bez okresu wypłukiwania, profil bezpieczeństwa stosowania ryzankizumabu był podobny jak u uczestników, którzy rozpoczęli stosowanie ryzankizumabu po okresie wypłukiwania każdego przyjmowanego wcześniej leku o działaniu ogólnym.
Łuszczyca plackowata obejmująca owłosioną skórę głowy lub okolice narządów płciowych
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ryzankizumabu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby oraz placebo w grupie kontrolnej (UNLIMMITED), w którym uczestniczyły osoby w wieku 18 lat i starsze z łuszczycą owłosionej skóry głowy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (UNLIMMITED-S) według skali oceny nasilenia łuszczycy owłosionej skóry głowy (ang. Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) ≥12, globalnej oceny owłosionej skóry głowy dokonanej przez badacza (ang. scalp Investigator Global Assessment, scalp IGA) ≥3 oraz ze zmienioną chorobowo powierzchnią skóry głowy w ≥30%, lub z łuszczycą narządów płciowych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (UNLIMMITED-G) według statycznej globalnej oceny narządów płciowych dokonanej przez lekarza (ang. static Physician’s Global Assessment of Genitalia, sPGA-G) ≥3 w okresie wyjściowym. U wszystkich pacjentów wyjściowa wartość BSA wynosiła ≥1%, a wyjściowa wartość sPGA ≥3.
W badaniu UNLIMMITED uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących ryzankizumab w dawce 150 mg lub placebo podskórnie w tygodniach 0 i 4. Począwszy od tygodnia 16. wszyscy uczestnicy otrzymywali ryzankizumab w dawce 150 mg co 12 tygodni aż do ostatniej dawki w tygodniu 40.
Obszar owłosionej skóry głowy (UNLIMMITED-S)
Do badania UNLIMMITED-S włączono 105 uczestników. Wyjściowy wskaźnik powierzchni ciała zajętej przez zmiany łuszczycowe (BSA) wynosił ≥10% u 61,9% uczestników i <10% u 38,1% uczestników. Średni wyjściowy wskaźnik powierzchni ciała zajętej przez zmiany łuszczycowe (BSA) wynosił 16,8%. W punkcie wyjściowym badania 76,2% pacjentów miało sPGA = 3, a 23,8% miało sPGA = 4.
W punkcie wyjściowym badania 54,3% uczestników nie otrzymywało wcześniej żadnego leczenia systemowego (w tym terapii niebiologicznych i biologicznych), 0% uczestników otrzymywało wcześniej fototerapię, 15,2% otrzymywało wcześniej niebiologiczne leczenie systemowe, a 37,1% otrzymywało wcześniej terapię biologiczną.
Wyniki dla pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w Tabeli 7.
Tabela 7: Wyniki skuteczności leczenia u dorosłych z łuszczycą skóry głowy w badaniu UNLIMMITED-S w tygodniu 16.
| Punkt końcowy | Ryzankizumab (N=51) n (%) |
Placebo (N=54) n (%) |
Różnica pomiędzy metodami leczenia (95% CI) |
|---|---|---|---|
| Ocena owłosionej skóry głowy wg IGA skóra czysta lub prawie czysta (0 lub 1)ᵃ |
31 (60,8) | 7 (13,0) | 47,0 [31,2; 62,8] |
| PSSI 75ᵇ | 38 (74,5) | 12 (22,2) | 52,9 [37,5; 68,3] |
| PSSI 90ᶜ | 27 (52,9) | 7 (13,0) | 39,8 [24,4; 55,2] |
| PSSI 100ᵈ | 23 (45,1) | 7 (13,0) | 31,2 [15,4; 46,9] |
| Średnia zmiana od wartości wyjściowej według PSS |
N=44 -6,0 |
N=49 -1,0 |
-5,0 [-6,6; -3,3] |
| We wszystkich porównaniach uzyskano p <0,001, skorygowana różnica między metodami leczenia (95% CI) ᵃ Pierwszorzędowy punkt końcowy ᵇ Poprawa ≥75% w stosunku do wartości wyjściowej według PSSI ᶜ Poprawa ≥90% w stosunku do wartości wyjściowej według PSSI ᵈ Poprawa 100% w stosunku do wartości wyjściowej według PSSI |
|||
U większego odsetka pacjentów leczonych ryzankizumabem osiągnięto wynik IGA w odniesieniu do skóry głowy równy 0 w tygodniu 16. w porównaniu do placebo (odpowiednio 41,2% w porównaniu do 11,1%).
Odpowiedź według numerycznej skali oceny (ang. Numeric Rating Scale, NRS) nasilenia świądu skóry głowy zdefiniowana jako osiągnięcie ≥4-punktowej poprawy (zmniejszenia) w stosunku do wartości wyjściowej w skali NRS świądu skóry głowy u pacjentów z wynikami wyjściowymi ≥4, osiągnięto u większego odsetka pacjentów leczonych ryzankizumabem w tygodniu 16. w porównaniu do placebo (odpowiednio 50,0% w porównaniu do 11,1%).
U większego odsetka pacjentów leczonych ryzankizumabem osiągnięto wynik dotyczący jakości życia zależnej od dolegliwości skórnych (ang. Dermatology Life Quality Index, DLQI) równy 0 lub 1 (brak wpływu na jakość życia związaną ze zdrowiem) w tygodniu 16. w porównaniu do placebo (odpowiednio 47,1% w porównaniu do 11,1%).
Obszar narządów płciowych (UNLIMMITED-G)
W badaniu UNLIMMITED-G wzięło udział 109 pacjentów. Wyjściowy wskaźnik zmian chorobowych BSA wynosił ≥10% u 63,3% pacjentów i <10% u 36,7% pacjentów. Średni wyjściowy wskaźnik zmian chorobowych BSA wynosił 17,2%. W punkcie wyjściowym badania 80,7% pacjentów miało sPGA = 3, a 19,3% miało sPGA = 4.
W punkcie wyjściowym badania 61,5% uczestników nie otrzymywało wcześniej żadnego leczenia systemowego (w tym terapii niebiologicznych i biologicznych), 2,8% uczestników otrzymywało wcześniej fototerapię, 16,5% otrzymywało wcześniej niebiologiczne leczenie systemowe, a 25,7% otrzymywało wcześniej terapię biologiczną.
Wyniki dla pierwszorzędowych i wszystkich drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w Tabeli 8.
Tabela 8: Wyniki skuteczności leczenia u dorosłych z łuszczycą narządów płciowych w badaniu UNLIMMITED-G w tygodniu 16.
| Punkt końcowy | Ryzankizumab (N=55) n (%) |
Placebo (N=54) n (%) |
Różnica pomiędzy metodami leczenia (95% CI) |
|---|---|---|---|
| sPGA-G skóra czysta lub minimalne zmiany (0 czysta 1)ᵃ |
38 (69,1) | 7 (13,0) | 57,0 [42,3; 71,7] |
| sPGA-G skóra czysta (0) | 28 (50,9) | 3 (5,6) | 46,7 [32,6; 60,8] |
| DLQI 0 lub 1ᵇ | 33 (60,0) | 2 (3,7) | 56,5 [43,0; 70,0] |
| GPI-NRS zmniejszenie o ≥4 punkty w stosunku do wartości wyjściowejᶜ |
N=41 20 (48,8) |
N=45 3 (6,7) |
43,0 [26,6; 59,3] |
| GenPs-SFQ w punkcie 2 wynik 0 (nigdy) lub 1 (rzadko)ᵈ,ᵉ |
N=31 22 (71,0) |
N=32 7 (21,9) |
46,1 [26,7; 65,6] |
| We wszystkich porównaniach uzyskano p <0,001, skorygowana różnica między metodami leczenia (95% CI) ᵃ Pierwszorzędowy punkt końcowy ᵇ Całkowity wynik DLQI 0 lub 1 wskazuje, że stan skóry nie ma wpływu na jakość życia pacjenta związaną ze zdrowiem ᶜ Poprawa nasilenia świądu narządów płciowych określona jako zmniejszenie o co najmniej 4 punkty w 11-punktowej numerycznej skali oceny (ang. Numeric Rating Scale, NRS) nasilenia świądu łuszczycy narządów płciowych (ang. Genital Psoriasis Itch, GPI) dla skali oceny objawów łuszczycy narządów płciowych (ang. Genital Psoriasis Symptom Scale, GPSS) u pacjentów z wynikiem wyjściowym ≥4 ᵈ Kwestionariusz częstotliwości kontaktów seksualnych w łuszczycy narządów płciowych (ang. Genital Psoriasis Sexual Frequency Questionnaire, GenPs-SFQ) w punkcie 2 mierzy postrzegany przez pacjenta wpływ łuszczycy narządów płciowych na zdrowie seksualne w odniesieniu do częstotliwości aktywności seksualnej (stosunek seksualny lub inna aktywność |
|||
seksualna) w ciągu ostatniego tygodnia (stosuje skalę od 0 do 4, gdzie wyższe wyniki oznaczają większe ograniczenia).
ᵉ U pacjentów z wynikiem wyjściowym ≥2
U pacjentów leczonych ryzankizumabem obserwowano większe zmniejszenie nasilenia objawów łuszczycy w okolicy narządów płciowych (swędzenie, ból, dyskomfort, kłucie, pieczenie, zaczerwienienie, łuszczenie i pękanie skóry) w porównaniu z wartością wyjściową, mierzoną za pomocą skali GPSS w tygodniu 16., w porównaniu do placebo. Zmiana w całkowitych wynikach GPSS w tygodniu 16. leczenia ryzankizumabem w porównaniu do placebo wynosiła odpowiednio - 26,5 i -1,0.
U większego odsetka pacjentów leczonych ryzankizumabem w porównaniu do placebo osiągnięto co najmniej 2-punktowe zmniejszenie w skali globalnej oceny łuszczycy narządów płciowych dokonywanej przez pacjenta (ang. Patient’s Global Assessment of Genital Psoriasis, PatGA-Genital) u pacjentów z wynikiem wyjściowym ≥2 (odpowiednio 71,7% i 22,9%).
Profil bezpieczeństwa ryzankizumabu w badaniach UNLIMMITED-S i UNLIMMITED-G był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w poprzednich badaniach pacjentów z łuszczycą plackowatą.
Łuszczycowe zapalenie stawów
Wykazano, że u dorosłych osób z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów (ŁZS), ryzankizumab powoduje poprawę objawów przedmiotowych i podmiotowych, funkcjonowania fizycznego i jakości życia związanej ze zdrowiem oraz zwiększa odsetek uczestników, u których nie stwierdzono postępu choroby w badaniu radiologicznym.
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ryzankizumabu oceniano u 1 407 osób z czynnym ŁZS uczestniczących w 2 randomizowanych badaniach klinicznych podwójnie zaślepionych z grupą kontrolną otrzymującą placebo (964 w badaniu KEEPSAKE1 i 443 w badaniu KEEPSAKE2).
Osoby uczestniczące w tych badaniach miały ŁZS rozpoznane od co najmniej 6 miesięcy na podstawie kryteriów klasyfikacyjnych łuszczycowego zapalenia stawów (ang. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR), wyjściowo mediana czasu trwania ŁZS wynosiła 4,9 lat, stwierdzono obecność ≥ 5 bolesnych i ≥ 5 obrzękniętych stawów oraz wyjściowo czynną łuszczycę plackowatą lub łuszczycę paznokci. U 55,9% osób czynna łuszczyca plackowata zajmowała ≥ 3% powierzchni ciała, a odpowiednio 63,4% i 27,9% osób miało zapalenie przyczepów ścięgnistych i zapalenie palców. W badaniu KEEPSAKE1, w którym uczestników dodatkowo oceniano pod kątem łuszczycy paznokci, łuszczycę paznokci miało 67,3%.
W obu badaniach, uczestnikom losowo przydzielano ryzankizumab w dawce 150 mg lub placebo w tygodniach 0, 4. i 16. Począwszy od 28. tygodnia wszyscy uczestnicy otrzymywali ryzankizumab co 12 tygodni.
W badaniu KEEPSAKE1 wszyscy uczestnicy wcześniej wykazali niewystarczającą odpowiedź na leczenie lekami z grupy niebiologicznych DMARDs lub takiego leczenia nie tolerowali i nie otrzymali wcześniej leczenia biologicznego. W badaniu KEEPSAKE2 53,5% uczestników wcześniej wykazało niewystarczającą odpowiedź na leczenie lekami z grupy niebiologicznych DMARDs lub takiego leczenia nie tolerowali, a u 46,5% uczestników wcześniejsza odpowiedź na leczenie biologiczne była niewystarczająca lub takiego leczenia nie tolerowali.
W obu badaniach 59,6% uczestników otrzymywało jednocześnie metotreksat (MTX), 11,6% otrzymywało jednocześnie leki z grupy niebiologicznych DMARDs inne niż MTX, a 28,9% otrzymywało ryzankizumab w monoterapii.
Odpowiedź kliniczna
W 24. tygodniu leczenie ryzankizumabem w porównaniu z placebo skutkowało istotną poprawą w miarach aktywności choroby. W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek uczestników, którzy w 24. tygodniu osiągnęli odpowiedź ACR20 (poprawa o ≥20% wg American College of Rheumatology). Istotne wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 9.
Tabela 9. Wyniki skuteczności w badaniach KEEPSAKE1 i KEEPSAKE2
| KEEPSAKE1 | KEEPSAKE2 | |||
|---|---|---|---|---|
| Punkt końcowy | Placebo N=481 n (%) |
Ryzankizumab N=483 n (%) |
Placebo N=219 n (%) |
Ryzankizumab N=224 n (%) |
| Odpowiedź ACR20 | ||||
| Tydzień 16. | 161 (33,4) | 272 (56,3)ᵃ | 55 (25,3) | 108 (48,3)ᵃ |
| Tydzień 24. | 161 (33,5) | 277 (57,3)ᵃ | 58 (26,5) | 115 (51,3)ᵃ |
| Tydzień 52.* | - | 338/433 (78,1) | - | 131/191 (68,6) |
| Odpowiedź ACR50 | ||||
| Tydzień 24. | 54 (11,3) | 162 (33,4)ᵇ | 20 (9,3) | 59 (26,3)ᵇ |
| Tydzień 52.* | - | 209/435 (48,0) | - | 72/192 (37,5) |
| Odpowiedź ACR70 | ||||
| Tydzień 24. | 23 (4,7) | 74 (15,3)ᵇ | 13 (5,9) | 27 (12,0)ᶜ |
| Tydzień 52.* | - | 125/437 (28,6) | - | 37/192 (19,3) |
| Ustąpienie zapalenia przyczepów ścięgnistych (LEI=0) | ||||
| Tydzień 24.* | 156/448 (34,8)ᵈ | 215/444 (48,4)ᵃ, ᵈ | - | - |
| Tydzień 52.* | - | 244/393 (62,1)ᵈ | - | - |
| Ustąpienie zapalenia palców (LDI=0) | ||||
| Tydzień 24.* | 104/204 (51,0)ᵉ | 128/188 (68,1)ᵃ, ᵉ | - | - |
| Tydzień 52.* | - | 143/171 (83,6)ᵉ | - | - |
| Osiągnięcie minimalnej aktywności choroby (ang. Minimal Disease Activity, MDA) | ||||
| Tydzień 24. | 49 (10,2) | 121 (25,0)ᵃ | 25 (11,4) | 57 (25,6)ᵃ |
| Tydzień 52.* | - | 183/444 (41,2) | - | 61/197 (31,0) |
| *dane dla dostępnych uczestników badania przedstawiono w formacie n/N obserwowanych (%) a) kontrolowane na wielokrotność p≤0,001, porównanie ryzankizumab vs placebo b) nominalna wartość p≤0,001, porównanie ryzankizumab vs placebo c) nominalna wartość p≤0,05, porównanie ryzankizumab vs placebo d) Podsumowanie z połączonych danych z badań KEEPSAKE1 i KEEPSAKE2 dla uczestników z wyjściowym wskaźnikiem LEI >0. e) Podsumowanie z połączonych danych z badań KEEPSAKE1 i KEEPSAKE2 dla uczestników z wyjściowym wskaźnikiem LDI >0. |
||||
Odpowiedź na leczenie – przebieg w czasie
W badaniu KEEPSAKE1 większy odsetek odpowiedzi ACR20 obserwowano w grupie otrzymującej ryzankizumab w porównaniu z placebo już w 4. tygodniu (25,7%) i ta różnica między grupami utrzymywała się do 24. tygodnia (Rycina 5).
Rycina 5. Procent uczestników osiągających odpowiedź ACR20 w badaniu KEEPSAKE1 do 24. tygodnia włącznie
| Częstość odpowiedzi ACR20 (%) | |
|---|---|
| Wizyta • Placebo (N=481) ──■── Ryzankizumab (N=483) |
Większy odsetek odpowiedzi ACR20 dla ryzankizumabu versus placebo obserwowano już w 4. tygodniu u 19,6% uczestników badania KEEPSAKE2.
W grupach otrzymujących ryzankizumab obserwowane odpowiedzi na leczenie były podobne niezależnie od jednocześnie stosowanych leków z grupy niebiologicznych DMARDs, liczby wcześniej stosowanych leków z grupy niebiologicznych DMARDs, wieku, płci, rasy i BMI. W badaniu KEEPSAKE2 odpowiedzi na leczenie obserwowano niezależnie od wcześniej stosowanego leczenia biologicznego.
Profil bezpieczeństwa stosowania ryzankizumabu przy narażeniu przez okres do 52 tygodni był zgodny z profilem obserwowanym w okresie do 24 tygodni.
W obu badaniach odsetek uczestników spełniających zmodyfikowane kryteria PsARC (ang. PsA Response Criteria) w 24. tygodniu był większy u uczestników otrzymujących ryzankizumab w porównaniu z placebo. Ponadto, uczestnicy otrzymujący ryzankizumab osiągnęli większą poprawę ocenianą wskaźnikiem aktywności choroby (ang. Disease Activity Score) (dla 28 stawów) z uwzględnieniem stężenia białka C-reaktywnego (DAS28-CRP) w porównaniu z placebo w 24. tygodniu. Poprawa mierzona PsARC i DAS28-CRP utrzymywała się do 52. tygodnia włącznie.
Leczenie ryzankizumabem skutkowało poprawą w zakresie poszczególnych składowych kryteriów ACR, w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia – wskaźnik niepełnosprawności (ang. Health Assessment Questionnaire – Disability Index, HAQ-DI), w ocenie dolegliwości bólowych oraz stężeniu wysoko czułego białka C-reaktywnego (hsCRP) w porównaniu z placebo.
U uczestników z ŁZS leczenie ryzankizumabem skutkowało statystycznie istotną poprawą skórnych objawów łuszczycy.
Leczenie ryzankizumabem skutkowało statystycznie istotną poprawą zmodyfikowanego wskaźnika nasilenia łuszczycy paznokci (ang. modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI) oraz 5 punktowej ogólnej oceny łuszczycy paznokci przez lekarza (ang. Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) u uczestników z łuszczycą paznokci w czasie rozpoczynania udziału w badaniu KEEPSAKE1 (67,3%). Ta poprawa utrzymywała się do 52. tygodnia włącznie (patrz Tabela 10).
Tabela 10. Wyniki skuteczności w łuszczycy paznokci w badaniu KEEPSAKE1
| Placebo N=338 |
Ryzankizumab N=309 |
|
|---|---|---|
| mNAPSI – zmiana względem wartości wyjściowejᵃ | ||
| Tydzień 24. | -5,57 | -9,76 b |
| Tydzień 52. | - | -13,64 |
| PGA-F - zmiana względem wartości wyjściowejᵃ | ||
| Tydzień 24. | -0,4 | -0,8 b |
| Tydzień 52. | - | -1,2 |
| PGA-F czysta/minimalna i poprawa ≥2. stopniaᶜ | ||
| Tydzień 24. n (%) | 30 (15,9) | 71 (37,8)ᵈ |
| Tydzień 52. n (%) | - | 105 (58,0) |
| a) Podsumowanie dla uczestników z wyjściową łuszczycą paznokci (placebo N=338; ryzankizumab N=309; w 52. tygodniu, dla mNAPSI, obserwowani uczestnicy otrzymujący ryzankizumab N=290, dla PGA-F, obserwowani uczestnicy otrzymujący ryzankizumab N=291). b) Kontrolowane na wielokrotność p≤0,001, porównanie ryzankizumab vs placebo. c) Podsumowanie dla uczestników z łuszczycą paznokci i wyjściową ogólną oceną w skali PGA-F „łagodna”, „umiarkowana” lub „ciężka” (placebo N=190; ryzankizumab N=188, w 52. tygodniu obserwowani uczestnicy otrzymujący ryzankizumab N=181). d) Nominalna wartość p≤0,001, porównanie ryzankizumab vs placebo. |
||
Odpowiedź radiologiczna
W badaniu KEEPSAKE1 zahamowanie postępu uszkodzeń strukturalnych oceniano metodą radiologiczną i wyrażano jako zmianę w 24. tygodniu względem wartości wyjściowej w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (ang. modified Total Sharp Score, mTSS). Ocenę w skali mTSS zmodyfikowano uwzględniając w niej dystalne stawy międzypaliczkowe (DIP) rąk.
W 24. tygodniu średni postęp uszkodzenia strukturalnego w grupie otrzymującej ryzankizumab (średnia ocena mTSS 0,23) nie był statystycznie istotny w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (średnia ocena mTSS 0,32). W 24. tygodniu odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono postępu choroby w badaniu radiologicznym (definiowany jako zmiana mTSS ≤ 0 względem wartości wyjściowej) był większy w grupie otrzymującej ryzankizumab (92,4%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (87,7%). Odpowiedź ta utrzymywała się do 52. tygodnia włącznie.
Funkcjonowanie fizyczne i jakość życia związana ze zdrowiem
W obu badaniach w 24. tygodniu u uczestników leczonych ryzankizumabem wykazano statystycznie istotną poprawę względem wartości wyjściowej w zakresie funkcjonowania fizycznego na podstawie oceny wskaźnika HAQ-DI (KEEPSAKE1, -0,31) w porównaniu z placebo (-0,11) (p≤ 0,001), (KEEPSAKE2, -0,22) w porównaniu z placebo (-0,05) (p≤0,001). W 24. tygodniu u istotnie większego odsetka uczestników osiągnięto klinicznie znaczące zmniejszenie wskaźnika HAQ-DI o co najmniej 0,35 od wartości wyjściowej w grupie otrzymującej ryzankizumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Poprawę w zakresie funkcjonowania fizycznego utrzymano do 52. tygodnia włącznie.
W obu badaniach w 24. tygodniu u uczestników leczonych ryzankizumabem wystąpiła istotna poprawa łącznego wyniku oceny składowych dotyczących zdrowia fizycznego w kwestionariuszu SF-
36 V2 oraz wyniku dotyczącego zmęczenia w skali FACIT-Fatigue w porównaniu z placebo. Poprawę utrzymano do 52. tygodnia włącznie.
Wyjściowo zgłoszono występowanie postaci osiowej łuszczycowego zapalenia stawów u 19,6% uczestników w badaniu KEEPSAKE1 (u 7,9% rozpoznanie na podstawie badania rentgenowskiego lub rezonansem magnetycznym) i u 19,6% uczestników w badaniu KEEEPSAKE2 (u 5% rozpoznanie na podstawie badania rentgenowskiego lub rezonansem magnetycznym). W 24. tygodniu uczestnicy z klinicznym rozpoznaniem postaci osiowej łuszczycowego zapalenia stawów, których leczono ryzankizumabem wykazali poprawę wskaźnika aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo. Poprawa utrzymywała się do 52. tygodnia włącznie. Dowody na skuteczność ryzankizumabu u uczestników z artropatią łuszczycową przypominającą zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa potwierdzoną badaniem rentgenowskim lub rezonansu magnetycznego są niewystarczające z powodu niewielkiej liczby przebadanych osób.
Dzieci i młodzież
Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży
Skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę ryzankizumabu oceniano łącznie u 137 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do poniżej 18 lat w czteroczęściowym badaniu (OptIMMize-1), w którym wzięło udział odpowiednio 12, 82, 13 i 30 pacjentów w Częściach 1., 2., 3. i 4. Uczestnicy, którzy ukończyli to badanie mieli możliwość wzięcia udziału w otwartym badaniu kontynuacyjnym OptIMMize-2.
OptIMMize-1
Część 2. badania była randomizowaną, zaślepioną dla oceniającego pod względem oceny skuteczności kohortą z czynnym leczeniem, która obejmowała dzieci i młodzież w wieku od 12 do poniżej 18 lat. Część 4. badania była jednoramienną kohortą leczenia otwartego, która obejmowała dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat. U pacjentów włączonych do badania występowała łuszczyca plackowata o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, definiowana jako zmieniona chorobowo powierzchnia ciała (BSA) ≥10% z wynikiem sPGA ≥3 lub wynikiem PASI ≥12.
W Części 2. i Części 4. pacjenci o masie ciała ≥40 kg otrzymywali ryzankizumab w dawce 150 mg, a pacjenci o masie ciała <40 kg otrzymywali ryzankizumab w dawce 55 mg w tygodniu 0. i tygodniu 4., a następnie co 12 tygodni. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: sPGA – stan czysty lub prawie czysty (0 lub 1) oraz PASI 75 w tygodniu 16.
W Części 2. mediana wyjściowego wyniku PASI u pacjentów wynosiła 15,7, a mediana BSA wynosiła 18,0%. Łącznie 3,7% pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie biologiczne. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej ryzankizumab (N=54) lub ustekinumab (N=28). Uczestnicy zrandomizowani do grupy otrzymującej ustekinumab otrzymywali dawkę 0,75 mg/kg w przypadku pacjentów o masie ciała <60 kg; 45 mg u pacjentów o masie ciała od 60 do <100 kg; 90 mg u pacjentów o masie ciała ≥100 kg w tygodniu 0. i tygodniu 4. W tygodniu 16. pacjentów otrzymujących ustekinumab przestawiono na ryzankizumab co 12 tygodni. Czas trwania leczenia wynosił do 68 tygodni.
W Części 4. mediana wyjściowego wyniku PASI u pacjentów wynosiła 14,7, a mediana powierzchni ciała (BSA) 14,5%. Łącznie 3,3% pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie biologiczne. Czas trwania leczenia wynosił 52 tygodnie.
Wyniki dotyczące skuteczności z wykorzystaniem statystyki opisowej w badaniu OptIMMize-1 w 16. tygodniu początkowego leczenia przedstawiono poniżej (patrz Tabela 11).
Tabela 11. Wyniki skuteczności w badaniu OptIMMize-1 w tygodniu 16.
| Część 2. | Część 4. | ||
|---|---|---|---|
| Ryzankizumab (N=54) n (%) |
Ustekinumab (N=28) n (%) |
Ryzankizumab (N=30) n (%) |
|
| sPGA skóra czysta lub prawie czysta (0 lub 1)ᵃ |
43 (79,6) | 21 (75,0) | 27 (90,0) |
| PASI 75 a | 46 (85,2) | 24 (85,7) | 26 (86,7) |
| PASI 90 | 35 (64,8) | 17 (60,7) | 23 (76,7) |
| PASI 100 | 22 (40,7) | 5 (17,9) | 13 (43,3) |
| sPGA skóra czysta (0) | 22 (40,7) | 5 (17,9) | 13 (43,3) |
| ᵃ Łączne pierwszorzędowe punkty końcowe | |||
Skuteczność utrzymywała się do tygodnia 52., co oceniono na podstawie punktów końcowych przedstawionych w Tabeli 11.
W Części 2. pacjenci początkowo leczeni ryzankizumabem, którzy osiągnęli wynik sPGA skóra czysta lub prawie czysta w tygodniu 16., zostali ponownie zrandomizowani do kontynuowania leczenia ryzankizumabem co 12 tygodni do tygodnia 52. (N=22) lub do przerwania leczenia (N=21). W 52. tygodniu 95,5% (21/22) pacjentów kontynuujących leczenie ryzankizumabem utrzymało wynik sPGA skóra czysta lub prawie czysta w porównaniu z 42,9% (9/21) w przypadku pacjentów, którzy przerwali leczenie ryzankizumabem.
W Części 2. zgłoszono poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem w porównaniu z wartością wyjściową u pacjentów leczonych ryzankizumabem i ustekinumabem, mierzoną wskaźnikiem jakości życia w dermatologii dziecięcej (ang. Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI: odpowiednio -7,4 i -6,8) w tygodniu 16. leczenia początkowego.
W Części 2., wśród pacjentów z wyjściowym wynikiem oceny świądu wynoszącym co najmniej 4 punkty, u 64,9% (24/37) pacjentów leczonych ryzankizumabem i u 57,1% (8/14) pacjentów leczonych ustekinumabem obserwowano poprawę świądu w 16. tygodniu leczenia początkowego, mierzoną zmniejszeniem o co najmniej 4 punkty w 11-punktowej numerycznej skali oceny świądu (ang. Itch Numeric Rating Scale, ITCH NC).
OptIMMize-2
W badaniu OptIMMize-2 oceniano długoterminową skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i tolerancję ryzankizumabu w dawce 150 mg lub 55 mg (w zależności od masy ciała) podawanego co 12 tygodni u 129 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do poniżej 18 lat z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą, które ukończyły udział w badaniu OptIMMize-1. W badaniu OptiIMMize-2 wskaźniki odpowiedzi PASI 75/90/100 i sPGA (skóra czysta lub prawie czysta) utrzymały się u 36 pacjentów, którzy kontynuowali leczenie ryzankizumabem do tygodnia 108.
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Skyrizi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu łuszczycowego zapalenia stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2 Farmakokinetyka
Farmakokinetyka ryzankizumabu była podobna u uczestników badań klinicznych z łuszczycą plackowatą i z łuszczycowym zapaleniem stawów.
Wchłanianie
Ryzankizumab wykazał liniową farmakokinetykę z proporcjonalnym do dawki zwiększeniem ekspozycji w zakresach wielkości dawki 18 mg do 300 mg i 0,25 mg/kg mc. do 1 mg/kg mc. po podaniu podskórnym oraz 200 mg do 1200 mg i 0,01 mg/kg mc. do 5 mg/kg mc. po podaniu dożylnym.
Po wstrzyknięciu podskórnym, ryzankizumab osiągał maksymalne stężenie w osoczu między
-
-
- dniem, a oszacowana bezwzględna biodostępność wynosiła 89%. Po podaniu dawki 150 mg w tygodniu 0. i w tygodniu 4., a następnie co 12 tygodni, oszacowane maksymalne i minimalne stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 12 μg/ml i 2 μg/ml.
-
Wykazano biorównoważność pomiędzy pojedynczym wstrzyknięciem ryzankizumabu w dawce 150 mg a dwoma wstrzyknięciami ryzankizumabu w dawce 75 mg w ampułko-strzykawce. Biorównoważność wykazano również pomiędzy ryzankizumabem w dawce 150 mg w ampułko-strzykawce a wstrzykiwaczem półautomatycznym napełnionym.
Dystrybucja
W badaniach III fazy u pacjentów z łuszczycą średnia (±odchylenie standardowe) objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (VSS) ryzankizumabu wynosiła 11,4 (±2,7) l, co wskazuje, że dystrybucja ryzankizumabu jest przede wszystkim ograniczona do przestrzeni naczyniowej i śródmiąższowej.
Metabolizm
Stosowane w lecznictwie przeciwciała monoklonalne IgG są zwykle rozkładane do mniejszych peptydów i aminokwasów za pośrednictwem szlaków katabolicznych, w taki sam sposób jak endogenne immunoglobuliny typu G (IgG). Nie oczekuje się, aby ryzankizumab był metabolizowany przez enzymy cytochromu P450.
Eliminacja
W badaniach III fazy u pacjentów z łuszczycą, średni (±odchylenie standardowe) klirens ogólnoustrojowy (CL) ryzankizumabu wynosił 0,3 (±0,1) l/dobę. W badaniach III fazy u pacjentów z łuszczycą, średni okres półtrwania ryzankizumabu w końcowej fazie eliminacji wynosił od 28 do 29 dni.
Ryzankizumab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG1 i dlatego nie oczekuje się, aby był usuwany przez nerki w procesie filtracji kłębuszkowej lub wydalany z moczem jako nienaruszona cząsteczka.
Liniowość lub nieliniowość
Po podaniu podskórnym u zdrowych osób lub pacjentów z łuszczycą ryzankizumab wykazywał liniową farmakokinetykę z w przybliżeniu proporcjonalnym do dawki zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej (Cₘₐₓ oraz AUC) w ocenianych zakresach wielkości dawki 18 mg do 300 mg lub 0,25 mg/kg mc. do 1 mg/kg mc. podanej podskórnie.
Interakcje
U pacjentów z łuszczycą plackowatą przeprowadzono badanie interakcji, aby ocenić wpływ wielokrotnego podawania ryzankizumabu na farmakokinetykę substratów markerów aktywności cytochromu P450 (CYP). Ekspozycja na kofeinę (substrat CYP1A2), warfarynę (substrat CYP2C9), omeprazol (substrat CYP2C19), metoprolol (substrat CYP2D6) i midazolam (substrat CYP3A) po leczeniu ryzankizumabem była porównywalna do ekspozycji przed leczeniem ryzankizumabem, co wskazuje na brak klinicznie istotnych interakcji z udziałem tych enzymów.
Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że na ekspozycję na ryzankizumab nie wpływało równoczesne leczenie stosowane przez niektórych pacjentów z łuszczycą plackowatą lub łuszczycowym zapaleniem stawów podczas badań klinicznych.
Specjalne grupy pacjentów
Dzieci i młodzież
Ekspozycja na ryzankizumab u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 18 lat z łuszczycą plackowatą była podobna do obserwowanej u dorosłych. W zalecanych schematach dawkowania ocenianych u tych pacjentów szacowane mediany maksymalnego i minimalnego stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 15,7 i 2,3 µg/ml u pacjentów o masie ciała ≥40 kg oraz 11,1 i 1,6 µg/ml u pacjentów o masie ciała <40 kg.
Pacjenci w podeszłym wieku
Spośród 2 234 pacjentów z łuszczycą plackowatą otrzymujących ryzankizumab, 243 pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 24 pacjentów miało 75 lat lub więcej. Spośród 1 542 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów otrzymujących ryzankizumab, 246 pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 34 pacjentów miało 75 lat i więcej. Ogólnie, nie stwierdzono różnic w ekspozycji na ryzankizumab między młodszymi i starszymi pacjentami, którzy otrzymali ryzankizumab.
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby
Nie przeprowadzono specjalnych badań w celu oceny wpływu zaburzeń czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę ryzankizumabu. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej można stwierdzić, że stężenie kreatyniny w surowicy, klirens kreatyniny oraz markery czynności wątroby (AlAT/AspAT/bilirubina) nie miały znaczącego wpływu na klirens ryzankizumabu u osób z łuszczycą plackowatą lub z łuszczycowym zapaleniem stawów.
Jako przeciwciało monoklonalne IgG1 ryzankizumab jest głównie wydalany w wyniku wewnątrzkomórkowych procesów katabolicznych i nie oczekuje się, aby był metabolizowany z udziałem enzymów wątrobowych cytochromu P450 lub wydalany przez nerki.
Masa ciała
Klirens i objętość dystrybucji ryzankizumabu zwiększają się wraz ze zwiększaniem się masy ciała, co może prowadzić do zmniejszonej skuteczności u pacjentów z dużą masą ciała (> 130 kg). Jednakże powyższa obserwacja dotyczy ograniczonej liczby pacjentów. Obecnie nie zaleca się dostosowywania dawki w zależności od masy ciała u pacjentów dorosłych.
Płeć lub rasa
Płeć lub rasa nie wpływały istotnie na klirens ryzankizumabu u dorosłych osób z łuszczycą plackowatą lub łuszczycowym zapaleniem stawów. W klinicznym badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic w ekspozycji na ryzankizumab u chińskich i japońskich uczestników badania w porównaniu z uczestnikami rasy kaukaskiej.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, w tym badania bezpieczeństwa farmakologicznego oraz wzmocnione badanie toksyczności rozwojowej przed i po urodzeniu u małp cynomolgus nie ujawniły żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. Małpom podawano dawki do 50 mg/kg mc./tydzień [co dawało ekspozycję około 70 razy większą niż ekspozycja kliniczna po podaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD)].
Nie badano potencjalnego działania mutagennego lub rakotwórczego ryzankizumabu. W trwającym 26 tygodni badaniu toksyczności przewlekłej na małpach cynomolgus, w którym stosowano dawki do 50 mg/kg mc./tydzień (ekspozycja była około 70 razy większa niż ekspozycja kliniczna po podaniu MRHD) nie zaobserwowano zmian przednowotworowych lub nowotworowych oraz nie stwierdzono niepożądanych działań immunotoksycznych lub oddziaływania na układ sercowo-naczyniowy.
6.1 Substancje pomocnicze
Sodu octan trójwodny
Kwas octowy
Trehaloza dwuwodna
Polisorbat 20
Woda do wstrzykiwań
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności.
6.3 Okres ważności
2 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać.
Przechowywać wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony lub ampułko-strzykawkę(-i) w opakowaniu zewnętrznym (pudełku tekturowym) w celu ochrony przed światłem.
Produkt leczniczy Skyrizi we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym lub w ampułko-strzykawce można przechowywać poza lodówką (w temperaturze do maksymalnie 25°C) przez okres do 24 godzin w oryginalnym pudełku tekturowym w celu ochrony przed światłem.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Skyrizi 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Ampułko-strzykawka ze szkła we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym z automatyczną osłonką igły.
Skyrizi 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
Ampułko-strzykawka ze szkła z zamocowaną na stałe igłą z nasadką osłaniającą oraz z automatycznym zabezpieczeniem igły.
Produkt leczniczy Skyrizi 150 mg jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony lub 1 ampułko-strzykawkę.
Skyrizi 75 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
Ampułko-strzykawka ze szkła z zamocowaną na stałe igłą z nasadką osłaniającą oraz z automatycznym zabezpieczeniem igły.
Produkt leczniczy Skyrizi 75 mg jest dostępny w opakowaniach zawierających 2 ampułko-strzykawki.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Skyrizi 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym
Przed wykonaniem wstrzyknięcia należy wyjąć z lodówki produkt leczniczy w pudełku tekturowym i pozostawić do osiągnięcia temperatury pokojowej, chroniąc przed bezpośrednim światłem słonecznym (odczekać 30 do 90 minut). Nie wyjmować wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego z pudełka tekturowego.
Roztwór powinien być bezbarwny do żółtego i przezroczysty do lekko opalizującego.
Skyrizi 150 mg i 75 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
Przed wykonaniem wstrzyknięcia, można wyjąć z lodówki produkt leczniczy w pudełku tekturowym i pozostawić do osiągnięcia temperatury pokojowej, chroniąc przed bezpośrednim światłem słonecznym (odczekać 15 do 30 minut). Nie wyjmować ampułko-strzykawki z pudełka tekturowego.
Roztwór powinien być bezbarwny do żółtego i przezroczysty do lekko opalizującego.
Aby podać pełną dawkę 150 mg, należy wstrzyknąć zawartość dwóch ampułko-strzykawek w dawce 75 mg.
Ogólne specjalne środki ostrożności
Przed podaniem należy dokładnie obejrzeć każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony lub każdą ampułko-strzykawkę. Roztwór może zawierać kilka przezroczystych lub białych cząstek pochodzących z produktu. Produktu leczniczego Skyrizi nie należy stosować, jeśli rozwór jest mętny lub ma zmienioną barwę, lub zawiera duże cząstki. Nie wstrząsać wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego ani ampułko-strzykawki.
Szczegółowe instrukcje użycia leku znajdują się w ulotce dołączonej do opakowania.
Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony lub każda ampułko-strzykawka przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użycia.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Niemcy
8. Numer pozwolenia
Skyrizi 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym EU/1/19/1361/002
Skyrizi 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
EU/1/19/1361/003
Skyrizi 75 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce
EU/1/19/1361/001
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 kwietnia 2019
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 5 stycznia 2024