Risankizumab

Lek immunosupresyjny z grupy inhibitorów interleukin (kod ATC L04AC18). Ryzankizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 (podklasa 1), które z wysokim powinowactwem selektywnie wiąże się z podjednostką p19 ludzkiej interleukiny 23 (IL-23), bez wiązania IL-12, i hamuje jej interakcję z kompleksem receptora dla IL-23. IL-23 to cytokina uczestnicząca w odpowiedzi zapalnej i immunologicznej. Blokada wiązania IL-23 z receptorem hamuje zależną od IL-23 sygnalizację międzykomórkową oraz uwalnianie cytokin prozapalnych. Efekty farmakodynamiczne: w łuszczycy po pojedynczych dawkach zmniejsza się w skórze ekspresja genów osi IL-23/IL-17 oraz grubość naskórka, naciek zapalny i ekspresja markerów łuszczycy w zmianach chorobowych. W łuszczycowym zapaleniu stawów obserwowano zmniejszenie stężeń w surowicy biomarkerów związanych z IL-23 i IL-17, w tym IL-17A, IL-17F i IL-22. W chorobie Leśniowskiego-Crohna po dawkach wielokrotnych zmniejsza się w tkankach jelita ekspresja genów osi IL-23/Th17, a także obniżają się stężenia kalprotektyny w kale (FCP), białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy oraz IL-22. Podobne obniżenie FCP, CRP i IL-22 w surowicy stwierdzono we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego.

Umiarkowana do ciężkiej łuszczyca plackowata u dorosłych kwalifikujących się do leczenia ogólnego. U dzieci i młodzieży od 6 lat – umiarkowana do ciężkiej łuszczyca plackowata u kwalifikujących się do leczenia ogólnego. Łuszczycowe zapalenie stawów: czynne łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią lub nietolerancją co najmniej jednego leku modyfikującego przebieg choroby (DMARD), w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem. Czynna choroba Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią, utratą odpowiedzi lub nietolerancją leczenia konwencjonalnego lub biologicznego. Czynne wrzodziejące zapalenie jelita grubego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią, utratą odpowiedzi lub nietolerancją leczenia konwencjonalnego lub biologicznego.

Ryzankizumab podaje się we wstrzyknięciu podskórnym, a w schematach indukcyjnych choroby zapalnej jelit – we wlewie dożylnym. Łuszczyca plackowata (dorośli): zalecana dawka to 150 mg podawane we wstrzyknięciach podskórnych w tygodniu 0. i w tygodniu 4., a następnie co 12 tygodni. Łuszczyca plackowata (dzieci i młodzież od 6 do poniżej 18 lat): dawka jest ustalana na podstawie masy ciała i podawana we wstrzyknięciach podskórnych w tygodniu 0. i w tygodniu 4., a następnie co 12 tygodni. Przy masie ciała ≥40 kg – 150 mg. Łuszczycowe zapalenie stawów: zalecana dawka to 150 mg podawane we wstrzyknięciach podskórnych w tygodniu 0. i w tygodniu 4., a następnie co 12 tygodni. W tych wskazaniach należy rozważyć zaprzestanie leczenia u pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi po 16 tygodniach leczenia. U niektórych pacjentów z łuszczycą plackowatą z początkową częściową odpowiedzią poprawa może wystąpić przy kontynuacji leczenia dłużej niż przez 16 tygodni. Choroba Leśniowskiego-Crohna: dawka 600 mg we wlewie dożylnym w tygodniu 0., tygodniu 4. i tygodniu 8., a następnie 360 mg we wstrzyknięciu podskórnym w tygodniu 12. i później co 8 tygodni. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono korzyści terapeutycznych do tygodnia 24. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego: dawka indukcyjna 1200 mg we wlewie dożylnym w tygodniu 0., tygodniu 4. i tygodniu 8. Począwszy od tygodnia 12., a następnie co 8 tygodni, dawka podtrzymująca zależy od indywidualnego stanu pacjenta: przy odpowiedniej poprawie aktywności choroby po indukcji – 180 mg podskórnie, przy niewystarczającej poprawie – 360 mg podskórnie. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów bez dowodów na korzyści terapeutyczne do tygodnia 24. Podanie dożylne: dawkę 600 mg podaje się przez co najmniej jedną godzinę, a dawkę 1200 mg – przez co najmniej dwie godziny. Miejsce podania podskórnego: udo lub brzuch; wstrzyknięcia w górną zewnętrzną powierzchnię ramienia może wykonywać wyłącznie personel medyczny lub opiekun. Nie należy wstrzykiwać w okolice bolesności skóry, siniaków, zaczerwienienia, stwardnienia ani zmian łuszczycowych. Pominięcie dawki: należy ją podać jak najszybciej, a kolejną dawkę w ustalonym pierwotnie czasie. Populacje szczególne: u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki, choć dane o stosowaniu u osób w wieku ≥65 lat są ograniczone. Przy zaburzeniach czynności nerek lub wątroby nie oczekuje się istotnego wpływu na farmakokinetykę przeciwciał monoklonalnych i nie uważa się dostosowania dawki za konieczne. U pacjentów z nadwagą dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności w chorobie Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego u dzieci w wieku 0–17 lat – nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności w łuszczycowym zapaleniu stawów u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie jest właściwe stosowanie w umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej u dzieci poniżej 6 lat ani w łuszczycowym zapaleniu stawów u dzieci poniżej 5 lat. U dzieci i młodzieży w wieku od 10 do poniżej 18 lat zaleca się podawanie przez osobę dorosłą lub pod jej nadzorem, a u dzieci w wieku od 6 do poniżej 10 lat lek powinna podawać osoba dorosła.

Bezwzględne przeciwwskazania: - istotne klinicznie czynne zakażenia, w tym czynna gruźlica Ostrożnie: - przewlekłe lub nawracające zakażenia w wywiadzie oraz znane czynniki ryzyka zakażenia - utajona lub czynna gruźlica w wywiadzie bez potwierdzonego prawidłowego leczenia - niedawne szczepienie żywą szczepionką oraz konieczność unikania żywych szczepionek w trakcie leczenia i przez co najmniej 21 tygodni po jego zakończeniu - ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja

Nie jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe ani wydalany przez nerki, wobec czego nie przewiduje się interakcji z inhibitorami, induktorami ani substratami enzymów metabolizujących leki i nie ma konieczności dostosowania dawki. Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi, w tym z produktami biologicznymi, oraz z fototerapią.

Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych (obejmujące m.in. zapalenie zatok, nieżyt nosa, zapalenie nosogardła, zapalenie gardła, zapalenie migdałków podniebiennych, zapalenie krtani i zapalenie tchawicy). Odnotowywano je z częstością 15,6% w chorobie Leśniowskiego-Crohna i 26,2% we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego oraz 13,0% w łuszczycy. Często: grzybica dermatofitowa (m.in. grzybica stóp, grzybica pachwin, grzybica skóry gładkiej, łupież pstry, grzybica dłoni, grzybica paznokci); ból głowy (w tym napięciowy ból głowy i zatokowy ból głowy); świąd, wysypka, wyprysk; uczucie zmęczenia oraz odczyny w miejscu wstrzyknięcia (m.in. zasinienie, rumień, krwiak, krwotok, podrażnienie, ból, świąd, obrzęk, stwardnienie). Niezbyt często: zapalenie mieszków włosowych; pokrzywka. Rzadko: anafilaksja. Zakażenia: w większości przypadków nie były ciężkie, miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie prowadziły do zaprzestania stosowania. Częstość zakażeń wynosiła 75,5 zdarzeń/100 pacjentolat w badaniach klinicznych w łuszczycy i 43,0 zdarzeń/100 pacjentolat w łuszczycowym zapaleniu stawów, przy czym częstość ciężkich zakażeń wynosiła 1,7 zdarzeń/100 pacjentolat w łuszczycy i 2,6 zdarzeń/100 pacjentolat w łuszczycowym zapaleniu stawów. W chorobie Leśniowskiego-Crohna w fazie indukcji częstość zakażeń wyniosła 83,3 zdarzeń/100 pacjentolat przy dawce 600 mg dożylnie wobec 117,7 zdarzeń/100 pacjentolat w grupie placebo, a częstość ciężkich zakażeń – 3,4 wobec 16,7 zdarzeń/100 pacjentolat. We wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego w fazie indukcji częstość zakażeń wyniosła 78,3 zdarzenia/100 pacjentolat przy dawce 1200 mg dożylnie wobec 74,2 w grupie placebo. Immunogenność: u większości dorosłych z łuszczycą obecność przeciwciał przeciw ryzankizumabowi, w tym neutralizujących, nie wiązała się ze zmianami w odpowiedzi klinicznej lub bezpieczeństwie stosowania. Jedynie u nielicznych pacjentów (ok. 1%) z wysokimi mianami przeciwciał (> 128) odpowiedź kliniczna była zmniejszona. Częstość odczynów w miejscu wstrzyknięcia była liczbowo większa w grupach z przeciwciałami przeciwlekowymi niż bez nich (16 tygodni: 2,7% vs 1,3%; 52 tygodnie: 5,0% vs 3,3%); odczyny te miały nasilenie łagodne do umiarkowanego, żaden nie był ciężki i żaden nie prowadził do zaprzestania stosowania.

Kobiety w wieku rozrodczym: skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej 21 tygodni po jego zakończeniu. Ciąża: brak lub ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego. ludzkie immunoglobuliny G (IgG) przenikają do mleka matki w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie, a wkrótce potem ich stężenie się obniża, wobec czego w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią niemowlęcia. Decyzję o przerwaniu lub niepodejmowaniu leczenia należy podjąć z uwzględnieniem korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści leczenia dla matki. Płodność: wpływu na płodność u ludzi nie badano. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność.

Bez wpływu lub o nieistotnym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym maksymalne stężenie w osoczu osiągane między 3.–14. dniem, a oszacowana bezwzględna biodostępność wynosiła 74–89%. Farmakokinetyka liniowa, z proporcjonalnym do dawki zwiększeniem ekspozycji w zakresach 18 mg do 360 mg i 0,25 mg/kg mc. do 1 mg/kg mc. po podaniu podskórnym oraz 200 mg do 1800 mg i 0,01 mg/kg mc. do 5 mg/kg mc. po podaniu dożylnym. Wykazano biorównoważność pomiędzy pojedynczym wstrzyknięciem 150 mg a dwoma wstrzyknięciami 75 mg w ampułko-strzykawce, a także pomiędzy dawką 150 mg w ampułko-strzykawce a wstrzykiwaczem półautomatycznym napełnionym. Dystrybucja: ograniczona głównie do przestrzeni naczyniowej i śródmiąższowej; objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (VSS) u pacjentów z łuszczycą wynosiła 11,4 (±2,7) l; u typowego, ważącego 70 kg pacjenta z chorobą Leśniowskiego-Crohna Vss wyniosła 7,68 l. Metabolizm: jako przeciwciało monoklonalne IgG rozkładane do mniejszych peptydów i aminokwasów za pośrednictwem szlaków katabolicznych, w taki sam sposób jak endogenne immunoglobuliny typu G (IgG). Nie oczekuje się, aby ryzankizumab był metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Eliminacja: średni klirens ogólnoustrojowy u pacjentów z łuszczycą wynosił 0,3 (±0,1) l/dobę; średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił od 28 do 29 dni. U typowego, ważącego 70 kg pacjenta z chorobą Leśniowskiego-Crohna CL wyniósł 0,30 l/dobę, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił 21 dni. Jako przeciwciało monoklonalne IgG1 nie jest usuwany przez nerki w procesie filtracji kłębuszkowej ani wydalany z moczem jako nienaruszona cząsteczka; głównie wydalany w wyniku wewnątrzkomórkowych procesów katabolicznych. Interakcje metaboliczne: brak klinicznie istotnych interakcji z udziałem CYP – ekspozycja na kofeinę (substrat CYP1A2), warfarynę (substrat CYP2C9), omeprazol (substrat CYP2C19), metoprolol (substrat CYP2D6) i midazolam (substrat CYP3A) po leczeniu ryzankizumabem była porównywalna do ekspozycji przed leczeniem. Na ekspozycję na ryzankizumab nie wpływało równoczesne przyjmowanie produktów leczniczych u pacjentów z łuszczycą plackowatą, chorobą Leśniowskiego-Crohna ani wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Zaburzenia czynności nerek/wątroby: nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę. Stężenie kreatyniny w surowicy, klirens kreatyniny oraz markery czynności wątroby (AlAT/AspAT/bilirubina) nie miały znaczącego wpływu na klirens ryzankizumabu; nie oczekuje się metabolizmu z udziałem wątrobowych enzymów cytochromu P450 ani wydalania przez nerki. Masa ciała: klirens i objętość dystrybucji zwiększają się wraz ze wzrostem masy ciała, co może prowadzić do zmniejszonej skuteczności u pacjentów z dużą masą ciała (> 130 kg), choć obserwacja dotyczy ograniczonej liczby pacjentów z łuszczycą plackowatą, a masa ciała nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję ani skuteczność w łuszczycowym zapaleniu stawów, chorobie Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. Nie zaleca się dostosowywania dawki w zależności od masy ciała. Wiek, płeć, rasa: wiek nie wywierał istotnego wpływu na ekspozycję na ryzankizumab; nie stwierdzono różnic w ekspozycji między młodszymi i starszymi pacjentami. Płeć ani rasa nie wpływały istotnie na klirens, a u uczestników chińskich i japońskich nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic w ekspozycji w porównaniu z rasą kaukaską. Dzieci i młodzież: ekspozycja u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 18 lat z łuszczycą plackowatą była podobna do obserwowanej u dorosłych; u uczestników z chorobą Leśniowskiego-Crohna w wieku 16–17 lat ekspozycja była zbliżona do obserwowanej u dorosłych.