Podmiot odpowiedzialny: J.j. bishop health a.s.

Solifenacin SaneXcel

Tabletki powlekane

Opakowania i refundacja

Dawka 5 mg

DCPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 5 mg
Opakowanie
30 tabl.	Pełna odpłatność
100 tabl.	Pełna odpłatność

Dawka 10 mg

DCPdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 10 mg
Opakowanie
30 tabl.	Pełna odpłatność
100 tabl.	Pełna odpłatność

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Solifenacin SaneXcel należy uwzględnić inne przyczyny częstomoczu (niewydolność serca lub choroba nerek). W przypadku zakażenia układu moczowego należy rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne.

Produkt leczniczy Solifenacin SaneXcel należy stosować ostrożnie u pacjentów:

z istotnym klinicznie zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza, z ryzykiem zatrzymania moczu.
z zaburzeniami drożności przewodu pokarmowego.
z ryzykiem zwolnionej perystaltyki przewodu pokarmowego.
z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 mL/min; patrz punkty 4.2 i 5.2); u tych pacjentów nie należy stosować dawki większej niż 5 mg.
z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 w klasyfikacji Child-Pugh; patrz punkty 4.2 i 5.2); u tych pacjentów nie należy stosować dawki większej niż 5 mg.
jednocześnie leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4, np. ketokonazolem (patrz punkty 4.2 i 4.5).
z przepukliną rozworu przełykowego i (lub) refluksem żołądkowo-przełykowym i (lub) jednocześnie stosujących produkty lecznicze mogące spowodować zapalenie przełyku lub mogące

je zaostrzyć (takie jak bisfosfoniany).

z neuropatią autonomicznego układu nerwowego.

U pacjentów, u których występowały czynniki ryzyka, takie jak wcześniej stwierdzony zespół wydłużonego odstępu QT i hipokaliemia, obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes.

Nie ustalono dotąd bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego u pacjentów z nadreaktywnością wypieracza pochodzenia neurogennego.

Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

U niektórych pacjentów przyjmujących solifenacyny bursztynian obserwowano obrzęk naczynioruchowy z niedrożnością dróg oddechowych. Jeżeli u pacjenta wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy przerwać leczenie solifenacyny bursztynianem i wdrożyć odpowiednie leczenie i (lub) stosowne środki zaradcze.

U niektórych pacjentów leczonych solifenacyny bursztynianem obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznej. Jeżeli u pacjenta rozwinie się reakcja anafilaktyczna, należy przerwać leczenie solifenacyny bursztynianem i wdrożyć odpowiednie leczenie i (lub) stosowne środki zaradcze.

Maksymalne działanie produktu leczniczego Solifenacin SaneXcel występuje najwcześniej po 4 tygodniach leczenia.

Interakcje farmakologiczne

Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o własnościach cholinolitycznych może prowadzić do nasilenia działania terapeutycznego i wystąpienia działań niepożądanych. Po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego Solifenacin SaneXcel, należy zachować około tygodniową przerwę przed podjęciem leczenia innym produktem leczniczym o działaniu cholinolitycznym. Działanie terapeutyczne solifenacyny może zmniejszać się w wyniku jednoczesnego stosowania agonistów receptorów cholinergicznych. Solifenacyna może osłabiać działanie produktów leczniczych nasilających perystaltykę przewodu pokarmowego, takich jak metoklopramid i cyzapryd.

Interakcje farmakokinetyczne

W badaniach in vitro wykazano, że terapeutyczne stężenia solifenacyny nie hamują aktywności CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4, pochodzących z mikrosomów ludzkiej wątroby. Z tego względu jest mało prawdopodobne, aby solifenacyna wpływała na zmianę klirensu produktów leczniczych metabolizowanych przez wymienione enzymy.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę solifenacyny

Solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4. Jednocześnie podawany ketokonazol (200 mg/dobę), silny inhibitor CYP3A4, dwukrotnie zwiększał AUC solifenacyny, z kolei ketokonazol w dawce 400 mg/dobę, powodował trzykrotne zwiększenie AUC solifenacyny. Z tego względu podczas podawania ketokonazolu lub innych silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawiru, nelfawiru, itrakonazolu) w dawkach terapeutycznych, największa stosowana jednocześnie dawka produktu leczniczego Solifenacin SaneXcel nie powinna być większa niż 5 mg (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne stosowanie solifenacyny i silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano wpływu indukcji enzymów na farmakokinetykę solifenacyny i jej metabolitów, jak również wpływu substratów o większym powinowactwie do CYP3A4 na ekspozycję na solifenacynę. Solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4, zatem możliwe są interakcje farmakokinetyczne solifenacyny z innymi substratami CYP3A4 o większym powinowactwie (np. werapamil, diltiazem) oraz ze związkami o działaniu indukującym CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina).

Wpływ solifenacyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Doustne leki antykoncepcyjne Podczas stosowania solifenacyny nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych ze złożonymi, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol + lewonorgestrel).

Warfaryna Podczas stosowania solifenacyny nie stwierdzono zmian farmakokinetyki R-warfaryny i S-warfaryny ani ich wpływu na czas protrombinowy.

Digoksyna Stosowanie solifenacyny nie wpływało na farmakokinetykę digoksyny.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W wyniku farmakologicznego działania solifenacyny, produkt leczniczy Solifenacin SaneXcel może powodować cholinolityczne działania niepożądane, (na ogół) o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Częstość występowania cholinolitycznych działań niepożądanych jest zależna od dawki.

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym w czasie przyjmowania solifenacyny było uczucie suchości w jamie ustnej. Objaw ten występował u 11% pacjentów przyjmujących dawkę 5 mg raz na dobę, u 22% pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg raz na dobę i u 4% pacjentów otrzymujących placebo. Nasilenie uczucia suchości w jamie ustnej było na ogół niewielkie i jedynie sporadycznie było przyczyną przerwania terapii. Generalnie współpraca pacjentów w zakresie przestrzegania zaleceń była bardzo dobra (około 99%) i około 90% pacjentów leczonych solifenacyną ukończyło badanie obejmujące 12 tygodni leczenia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często ≥ 1/10	Często ≥ 1/100, < 1/10	Niezbyt często ≥ 1/1 000, < 1/100	Rzadko ≥ 1/10 000, < 1/1 000	Bardzo rzadko < 1/10 000	Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			Zakażenia układu moczowego wapalenie pęcherza moczowego
Zaburzenia układu immunologicz nego						Reakcja anafilaktyczna*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania					ł	Zmniejszone aknienie* e iperkaliemia*
Zaburzenia psychiczne					Omamy* a ezorientacja*	Majaczenie*
Zaburzenia układu nerwowego			Senność waburzenia smaku	Zawroty głowy* Ból głowy*
Zaburzenia oka		Niewyraźne widzenie	Zespół suchego oka			Jaskra*
Zaburzenia serca					j	Torsade de Pointes* Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie* igotanie przedsionków* h ołatanie serca* Tachykardia*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		j	Suchość w amie nosowej			Dysfonia*
Zaburzenia żołądka i jelit j	Suchość w amie ustnej	Zaparcia k udności Niestrawność Ból brzucha	Refluks żołądkowo- przełykowy puchość w gardle	Niedrożność okrężnicy Zaklinowanie stolca Wymioty*		Niedrożność jelita, dyskomfort w jamie brzusznej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych						Zaburzenia czynności wątroby* k ieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			Suchość skóry	Świąd* Wysypka*	Rumień wielopostaciowy* mokrzywka* Obrzęk naczynioruchowy*	Złuszczające zapalenie skóry*
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej						Osłabienie mięśni*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Trudności w oddawaniu moczu	Zatrzymanie moczu		Zaburzenia czynności nerek*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania			Zmęczenie Obrzęki obwodowe

obserwowane po wprowadzeniu do obrotu

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające rozkurczowo na drogi moczowej, kod ATC: G04BD08.

Mechanizm działania

Solifenacyna jest kompetycyjnym, wybiórczym antagonistą receptora cholinergicznego.

Pęcherz moczowy unerwiony jest przez przywspółczulne włókna nerwowe cholinergiczne. Acetylocholina powoduje skurcz mięśni gładkich wypieracza działając poprzez receptory muskarynowe, z których największą rolę odgrywa podtyp M3. Wyniki badań farmakologicznych prowadzonych w warunkach in vitro i in vivo wskazują, że solifenacyna jest kompetycyjnym inhibitorem podtypu M3 receptora muskarynowego. Stwierdzono ponadto, że solifenacyna jest wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, ponieważ wykazuje małe powinowactwo w stosunku do innych badanych receptorów i kanałów jonowych lub nie wykazuje go wcale.

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie solifenacyną w dawkach 5 mg i 10 mg na dobę było przedmiotem kilku randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych, prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby u mężczyzn i kobiet z pęcherzem nadreaktywnym. Jak przedstawiono w poniższej tabeli, zarówno dawka 5 mg jak i dawka 10 mg solifenacyny powodowała statystycznie istotną poprawę w odniesieniu do pierwotnych i drugorzędowych punktów końcowych, w porównaniu z placebo. Skuteczność leczenia stwierdzano po upływie tygodnia od jego rozpoczęcia i działanie to stabilizowało się w okresie 12 tygodni. W długoterminowym badaniu otwartym wykazano, że skuteczność utrzymuje się przez co najmniej 12 miesięcy. Wśród pacjentów, u których przed leczeniem stwierdzono nietrzymanie moczu, po 12 tygodniach leczenia nietrzymanie moczu całkowicie ustąpiło u około 50% pacjentów, natomiast u 35% leczonych częstość oddawania moczu zmniejszyła się do mniej niż 8 mikcji na dobę. Leczenie objawów pęcherza nadreaktywnego wpływało też korzystnie na liczne parametry jakości życia, takie jak ogólne poczucie zdrowia, wpływ nietrzymania moczu na jakość życia, ograniczenia pełnionej roli, ograniczenia natury fizycznej, ograniczenia społeczne, emocje, ciężkość objawów, nasilenie objawów oraz jakość snu i (lub) witalność.

Wyniki (zsumowane) czterech kontrolowanych badań III. fazy, w których leczenie trwało 12 tygodni

	Placebo	Solifenacyna 5 mg raz na dobę	Solifenacyna 10 mg raz na dobę	Tolterodyna 2 mg dwa razy na dobę
Liczba mikcji/dobę
Średnia wartość wyjściowa Średnie zmniejszenie względem wartości wyjściowej % zmiany względem wartości wyjściowej n Wartość p*	11,9 1,4 (12%) 1138	12,1 2,3 (19%) 552 < 0,001	11,9 2,7 (23%) 1158 < 0,001	12,1 1,9 (16%) 250 0,004
Liczba incydentów parcia naglącego/dobę
Średnia wartość wyjściowa Średnie zmniejszenie względem wartości wyjściowej % zmiany względem wartości wyjściowej n Wartość p*	6,3 2,0 (32%) 1124	5,9 2,9 (49%) 548 < 0,001	6,2 3,4 (55%) 1151 < 0,001	5,4 2,1 (39%) 250 0,031
Liczba incydentów nietrzymania moczu/dobę
Średnia wartość wyjściowa Średnie zmniejszenie względem wartości wyjściowej % zmiany względem wartości wyjściowej n Wartość p*	2,9 1,1 (38%) 781	2,6 1,5 (58%) 314 < 0,001	2,9 1,8 (62%) 778 < 0,001	2,3 1,1 (48%) 157 0,009
Liczba incydentów nykturii/dobę
Średnia wartość wyjściowa Średnie zmniejszenie względem wartości wyjściowej % zmiany względem wartości wyjściowej n Wartość p*	1,8 0,4 (22%) 1005	2,0 0,6 (30%) 494 0,025	1,8 0,6 (33%) 1035 < 0,001	1,9 0,5 (26%) 232 0,199
Objętość moczu/jedną mikcję
Średnia wartość wyjściowa Średnie zmniejszenie względem wartości wyjściowej % zmiany względem wartości wyjściowej n Wartość p*	166 mL 9 mL (5%) 1135	146 mL 32 mL (21%) 552 < 0,001	163 mL 43 mL (26%) 1156 < 0,001	147 mL 24 mL (16%) 250 < 0,001
Liczba podpasek/dobę
Średnia wartość wyjściowa Średnie zwiększenie względem wartości wyjściowej % zmiany względem wartości wyjściowej n Wartość p*	3,0 0,8 (27%) 238	2,8 1,3 (46%) 236 < 0,001	2,7 1,3 (48%) 242 < 0,001	2,7 1,0 (37%) 250 0,010

Uwaga: W 4 kluczowych badaniach klinicznych stosowano solifenacynę w dawce 10 mg i placebo. W 2 spośród tych 4 badań stosowano również solifenacynę w dawce 5 mg, z kolei w jednym z nich podawano także tolterodynę w dawce 2 mg dwa razy na dobę. Nie wszystkie parametry i nie wszystkie badane grupy były oceniane w każdym z badań. Z tego względu podana liczba pacjentów może różnić się w odniesieniu do poszczególnych parametrów i leczonych grup.

Wartość p w porównaniu do placebo

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Maksymalne stężenie solifenacyny w osoczu (C max) po przyjęciu w postaci tabletek występuje po 3 do 8 godzinach. Czas t max jest niezależny od dawki. Wartość Cmax i pole pod krzywą (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 mg do 40 mg. Całkowita dostępność biologiczna wynosi około 90%. Przyjmowanie posiłków nie wpływa na wartości C max i AUC solifenacyny.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji solifenacyny po podaniu dożylnym wynosi około 600 L. Solifenacyna w znacznym stopniu (około 98%) wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z kwaśną α 1-glikoproteiną.

Metabolizm

Solifenacyna w większości jest metabolizowana w wątrobie, przede wszystkim przez układ cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Istnieją również alternatywne szlaki metaboliczne, które mogą uczestniczyć w przemianach solifenacyny. Klirens układowy solifenacyny wynosi około 9,5 L/godzinę, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 45-68 godzin. Po podaniu doustnym produktu leczniczego wyodrębniono w osoczu jeden metabolit czynny farmakologicznie (4R-hydroksysolifenacyna) i trzy metabolity farmakologicznie nieczynne (N-glukuronid, N-tlenek i 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny).

Eliminacja

Po 26 dobach od podania pojedynczej dawki 10 mg solifenacyny znakowanej radioizotopem 14C, około 70% aktywności promieniotwórczej wykryto w moczu, a 23% w kale. Około 11% aktywności promieniotwórczej w moczu pochodziło z substancji czynnej w postaci niezmienionej; około 18% pochodziło z metabolitu N-tlenku, 9% z metabolitu 4R-hydroksy-N-tlenku i 8% z 4R hydroksy metabolitu (czynny metabolit).

Liniowość lub nieliniowość

W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka solifenacyny jest liniowo zależna od dawki.

Inne szczególne populacje

Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki produktu leczniczego w zależności od wieku pacjenta nie jest konieczne. Wyniki badań prowadzonych u osób w podeszłym wieku wykazały, że ekspozycja na solifenacynę (wyrażona jako AUC) po podaniu solifenacyny bursztynianu (5 mg i 10 mg raz na dobę) była podobna u zdrowych osób w podeszłym wieku (65-80 lat) i u osób młodych (w wieku poniżej 55 lat). Średnia szybkość wchłaniania wyrażona jako t max była nieco mniejsza u osób w podeszłym wieku, natomiast okres półtrwania w fazie końcowej był w tej grupie pacjentów o około 20% dłuższy. Te umiarkowane różnice nie były istotne klinicznie. Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u dzieci i młodzieży.

Płeć Farmakokinetyka solifenacyny nie jest zależna od płci.

Rasa Farmakokinetyka solifenacyny nie jest zależna od rasy.

Zaburzenia czynności nerek Wartości AUC i C max solifenacyny u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie różniły się istotnie od tych, które stwierdzano u zdrowych ochotników. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 mL/min) ekspozycja na solifenacynę była istotnie większa niż w grupie kontrolnej, co wyrażało się zwiększeniem C max o około 30%, AUC o ponad 100% oraz t 1/2 o ponad 60%. Wykazano istotną statystycznie zależność pomiędzy klirensem kreatyniny i klirensem solifenacyny. Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddawanych hemodializie.

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 w klasyfikacji Child-Pugh) wartość C nie ulegała zmianie, AUC zwiększała się o 60%, natomiast t wydłużał się dwukrotnie. max 1/2 Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na rozrodczość, wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas prenatalnych i pourodzeniowych badań wykonywanych na myszach stwierdzono, że podawanie solifenacyny karmiącym samicom powodowało zależne od dawki, istotne klinicznie zmniejszenie liczby żywych urodzeń, zmniejszenie wagi urodzeniowej i zwolnienie rozwoju fizycznego potomstwa. U młodych myszy, którym od 10. lub od 21. dnia po urodzeniu podawano dawki wywołujące działanie farmakologiczne, występowało, zależne od dawki, zwiększenie śmiertelności bez uprzednich objawów klinicznych, w obydwu grupach śmiertelność była większa niż u dorosłych myszy. U młodych myszy leczonych od 10. dnia po urodzeniu, ekspozycja w osoczu była większa niż u dorosłych myszy; od 21. dnia po urodzeniu, ogólnoustrojowa ekspozycja była porównywalna z ekspozycją u dorosłych myszy. Kliniczne następstwa zwiększonej śmiertelności u młodych myszy nie są znane.