Sovaldi

Sovaldi 400 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuwiru.

Sovaldi 200 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sofosbuwiru.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tabletka powlekana

Sovaldi 400 mg tabletki powlekane

Żółta tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach około 20 mm x 9 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „7977” na drugiej stronie.

Sovaldi 200 mg tabletki powlekane

Żółta tabletka powlekana w kształcie owalnym, o wymiarach około 15 mm x 8 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „200” na drugiej stronie.

Produkt Sovaldi w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych i u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.

Terapia produktem Sovaldi powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Sovaldi u dorosłych to jedna tabletka 400 mg, przyjmowana doustnie, raz na dobę z pożywieniem (patrz punkt 5.2).

Zalecana dawka produktu Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych jest zależna od masy ciała (jak podano w tabeli 2). Produkt Sovaldi należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2).

Do leczenia przewlekłego zakażenia HCV u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, które mają trudności z połknięciem tabletek powlekanych produktu Sovaldi jest dostępny granulat doustny. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Sovaldi granulat 150 mg lub 200 mg.

Produkt Sovaldi należy stosować w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sovaldi w monoterapii (patrz punkt 5.1). Należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi. Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi podano w tabeli 1.

Tabela 1: Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi u dorosłych oraz dzieci i młodzieży

Populacja pacjentów*	Leczenie	Czas trwania
Dorośli pacjenci z pWZW C genotypu 1, 4, 5 lub 6	Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa	12 tygodnia, b
	Sovaldi + rybawirynac Do stosowania tylko u pacjentów niekwalifikujących się lub nietolerujących peginterferonu alfa (patrz punkt 4.4).	24 tygodnie
Pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsi z pWZW C genotypu 2	Sovaldid + rybawirynac, e	12 tygodnib
Pacjenci dorośli z pWZW C genotypu 3	Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa	12 tygodnib
	Sovaldi + rybawirynac	24 tygodnie
Dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsi z pWZW C genotypu 3	Sovaldid + rybawirynae	24 tygodnie
Pacjenci dorośli z pWZW C oczekujący na przeszczepienie wątroby	Sovaldi + rybawirynac	Do przeszczepienia wątrobyf

• W tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). a. U uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 brak jest danych dotyczących leczenia skojarzonego produktem Sovaldi, rybawiryną i peginterferonem alfa (patrz punkt 4.4). b. Należy rozważyć ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia powyżej 12 tygodni i aż do 24 tygodni, zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (np. zaawansowane włóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC, wcześniejszy brak odpowiedzi na leczenie peginterferonem alfa i rybawiryną). c. Dorośli: dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg), podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych. d. Zalecenia dotyczące schematu dawkowania produktu Sovaldi w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 2. e. Zalecenia dotyczące schematu dawkowania rybawiryny w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 3. f. Patrz Szczególne grupy pacjentów – Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby poniżej.

Tabela 2: Dawkowanie produktu Sovaldi tabletki* u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych

Masa ciała w kg	Dawkowanie produktu Sovaldi tabletki	Dobowa dawka sofosbuwiru
≥35	jedna tabletka 400 mg raz na dobę lub dwie tabletki 200 mg raz na dobę	400 mg/dobę
od 17 do <35	jedna tabletka 200 mg raz na dobę	200 mg/dobę

• Produkt Sovaldi jest również dostępny w postaci granulatu do stosowania u dzieci i młodzieży z p WZW C w wieku 3 lat i starszych (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o masie ciała <17 kg. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Sovaldi 150 mg lub 200 mg granulat.

U dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zaleca się następujące dawkowanie rybawiryny w dwóch dawkach podzielonych na dobę, z pożywieniem:

Tabela 3: Wskazówki dotyczące dawkowania rybawiryny stosowanej w skojarzeniu z produktem Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zakażonych HCV

Masa ciała w kg Dobowa dawka rybawiryny* <47 (<103) 15 mg/kg mc./dobę 47-49 (103-108) 600 mg/dobę 50-65 (110-143) 800 mg/dobę 66-80 (145-176) 1000 mg/dobę >81 (178) 1200 mg/dobę

• Dobowa dawka rybawiryny zależy od masy ciała i jest podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych.

Równoczesne podawanie z innymi lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio na HCV, patrz punkt 4.4.

Modyfikacja dawki u dorosłych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi.

Jeśli sofosbuwir jest stosowany w skojarzeniu z peginterferonem alfa i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z tym produktem leczniczym, należy zmniejszyć dawkę peginterferonu alfa lub przerwać jego podawanie. Dodatkowe informacje dotyczące sposobu zmniejszenia dawki i (lub) przerwania podawania peginterferonu alfa, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego peginterferonu alfa.

Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie, aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia. W tabeli 4 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta.

Tabela 4: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny podczas równoczesnego podawania z produktem Sovaldi u dorosłych

Wartości laboratoryjne	Należy zmniejszyć dawkę rybawiryny do 600 mg/dobę, jeśli:	Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
Stężenie hemoglobiny u pacjentów bez choroby serca	<10 g/dl	<8,5 g/dl
Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobą serca w wywiadzie	zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasie dowolnego 4-tygodniowego okresu leczenia	<12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką

Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie jest zalecane zwiększenie dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg na dobę).

Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi.

Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawkowania lub przerwania podawania rybawiryny.

Przerwanie podawania Jeśli podawanie innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi jest przerwane trwale, należy przerwać również podawanie produktu Sovaldi (patrz punkt 4.4).

Wymioty i pominięcie dawki Należy poinformować pacjentów, że jeśli w ciągu 2 godzin od podania dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 2 godziny od podania dawki, nie jest konieczne przyjęcie kolejnej dawki. Zalecenia te są oparte na kinetyce wchłaniania sofosbuwiru i GS-331007 wskazującej, że większość dawki jest wchłaniana w ciągu 2 godzin od jej podania.

Należy poinformować pacjentów, że jeśli pominęli dawkę, a nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, powinni przyjąć dawkę jak najszybciej, a następnie przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, że jeśli minęło więcej niż 18 godzin, powinni odczekać i przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagających hemodializy. Produkt Sovaldi można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a [CPT]) (patrz punkt 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby.

Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby Czas podawania produktu Sovaldi u pacjentów oczekujących na przeszczepienie wątroby powinien być określony na podstawie oceny potencjalnych korzyści i ryzyka indywidualnie dla każdego pacjenta (patrz punkt 5.1).

Pacjenci dorośli po przeszczepieniu wątroby U pacjentów po przeszczepieniu wątroby zaleca się stosowanie produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną przez 24 tygodnie. U dorosłych zaleca się dawkę początkową rybawiryny 400 mg, podawaną doustnie w dwóch dawkach podzielonych, z pożywieniem. Jeśli dawka początkowa rybawiryny jest dobrze tolerowana, dawkę można stopniowo zwiększać do maksymalnie 1000-1200 mg na dobę (1000 mg dla pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg dla pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Jeśli dawka początkowa rybawiryny nie jest dobrze tolerowana, dawkę należy zmniejszyć według wskazań klinicznych na podstawie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1).

Dzieci w wieku <3 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u dzieci w wieku <3 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę(i) w całości. Tabletki(ek) powlekanej(ych) nie należy żuć ani kruszyć z powodu gorzkiego smaku substancji czynnej. Tabletkę(i) należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Sovaldi (patrz punkt 4.5).

Informacje ogólne

Produkt Sovaldi nie jest zalecany do podawania w monoterapii i należy go przepisywać w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi do leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Jeśli podawanie innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi jest przerwane trwale, należy przerwać również podawanie produktu Sovaldi (patrz punkt 4.2). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Sovaldi należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego przepisanych do równoczesnego stosowania produktów leczniczych.

Ciężka bradykardia i blok serca

Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca. Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV.

Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Sovaldi wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane.

Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.

Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Sovaldi.

Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących równocześnie lub niedawno amiodaron o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia.

Równoczesne zakażenie HCV i HBV (wirusem zapalenia wątroby typu B)

W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim lub po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe w kierunku HBV. Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HBV i HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

Uprzednio leczeni pacjenci z zakażeniem HCV genotypu 1, 4, 5 i 6

Produktu Sovaldi nie badano w badaniu III fazy u uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, 4, 5 i 6. Z tego powodu nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia w tej populacji (patrz również punkty 4.2 i 5.1).

Należy rozważyć leczenie tych pacjentów i ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia sofosbuwirem, peginterferonem alfa i rybawiryną powyżej 12 tygodni i aż do 24 tygodni, zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (zaawansowane włóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC).

Leczenie pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 5 lub 6

Dane kliniczne wspierające stosowanie produktu Sovaldi u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 5 i 6 są bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1).

Leczenie bez interferonu zakażenia HCV genotypu 1, 4, 5 i 6

W badaniach III fazy nie badano schematów leczenia produktem Sovaldi niezawierających interferonu u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, 4, 5 i 6 (patrz punkt 5.1). Nie ustalono optymalnego schematu i czasu trwania leczenia. Takie schematy należy stosować tylko u pacjentów nietolerujących lub niekwalifikujących się do leczenia interferonem i wymagających niezwłocznie leczenia.

Równoczesne podawanie z innymi lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio na HCV

Produkt Sovaldi należy podawać równocześnie z innymi przeciwwirusowymi produktami leczniczymi o bezpośrednim działaniu, jeśli na podstawie dostępnych danych można uznać, że korzyści przeważają nad ryzykiem. Brak jest danych wspierających równoczesne podawanie produktu Sovaldi i telaprewiru lub boceprewiru. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Ciąża i równoczesne stosowanie z rybawiryną

W przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną, kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez okres po leczeniu zalecany w Charakterystyce Produktu Leczniczego rybawiryny. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny.

Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp

Produkty lecznicze, będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. modafinil, okskarbazepina i ryfapentyna), mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Sovaldi (patrz punkt 4.5).

Stosowanie u pacjentów z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (ang. direct-acting antiviral, DAA), może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, a tok leczenia cukrzycy należy w razie konieczności modyfikować. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA).

Zaburzenia czynności nerek

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Sovaldi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) oraz ESRD wymagającym hemodializy. Produkt Sovaldi można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). W przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną, u pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) <50 ml/min należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny (patrz również punkt 5.2).

Substancje pomocnicze

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym. Po podaniu doustnym produktu Sovaldi, sofosbuwir jest szybko wchłaniany i podlega rozległemu metabolizmowi pierwszego przejścia wątrobowemu i jelitowemu. Wewnątrzkomórkowy hydrolityczny rozpad proleku katalizowany przez enzymy, w tym karboksyloesterazę 1, oraz sekwencyjne etapy fosforylacji katalizowane przez kinazy nukleotydowe, prowadzą do utworzenia farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu nukleozydu – urydyny. Główny, nieaktywny, krążący we krwi metabolit GS-331007, który stanowi więcej niż 90% ogólnoustrojowego narażenia na lek i jego pochodne, tworzy się szlakami sekwencyjnymi i równoległymi do tworzenia aktywnego metabolitu. Macierzysty sofosbuwir stanowi około 4% ogólnoustrojowego narażenia na lek i jego pochodne (patrz punkt 5.2). W badaniach klinicznych farmakologii monitorowano sofosbuwir i GS-331007 dla celów analizy farmakokinetycznej.

Sofosbuwir jest substratem transportera leku P-gp i białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), natomiast GS-331007 nim nie jest.

Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) mogą znacznie zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi i tym samym ich stosowanie razem z produktem Sovaldi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. modafinil, okskarbazepina i ryfapentyna), mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Sovaldi (patrz punkt 4.4). Równoczesne podawanie produktu Sovaldi z produktami leczniczymi hamującymi P-gp i (lub) BCRP może zwiększać stężenie sofosbuwiru w osoczu bez zwiększenia stężenia GS-331007 w osoczu, zatem produkt Sovaldi można podawać jednocześnie z inhibitorami P-gp i (lub) BCRP. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami P-gp i BCRP i tym samym nie przewiduje się, że będą zwiększać narażenie na produkty lecznicze będące substratami tych transporterów.

W wewnątrzkomórkowym aktywacyjnym szlaku metabolicznym sofosbuwiru pośredniczy szlak hydrolazy o zasadniczo małym powinowactwie i dużej wydajności i szlak fosforylacji nukleotydów, na które wpływ równocześnie podawanych produktów leczniczych jest mało prawdopodobny (patrz punkt 5.2).

Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K

Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem Sovaldi, zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).

Wpływ leczenia DAA na leki metabolizowane w wątrobie

Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę leków metabolizowanych w wątrobie (np. leków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory kalcyneuryny).

Inne interakcje

Informacje o interakcjach produktu Sovaldi z potencjalnie równocześnie podawanymi produktami leczniczymi są podsumowane w tabeli 5 poniżej (gdzie 90% przedział ufności (CI) stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (ang. geometric least-squares mean, GLSM) był w zakresie „↔”, większy „↑” lub mniejszy „↓” od wstępnie określonych granic równoważności). Tabela nie zawiera wszystkich interakcji.

Tabela 5: Interakcje między produktem Sovaldi i innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax, Cmina,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Sovaldi
ANALEPTYKI
Modafinil	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Sofosbuwir ↔ GS-331007 (Indukcja P-gp)	Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Sovaldi z modafinilem zmniejszy stężenie sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi. Równoczesne podawanie nie jest zalecane.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron	Wpływ na stężenia amiodaronu i sofosbuwiru jest nieznany.	Równoczesne podawanie amiodaronu ze schwodatwmćzwwseąającyemcsężkiejuowir wowe jpo em oe a a yitrpieni iofosb bjamoż e bradykardii. Stosować wyłącznie w przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca się dokładne kontrolowanie w przypadku podawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu z produktem Sovaldi (patrz punkty 4.4 i 4.8).
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Antagoniści witaminy K	Nie zbadano interakcji.	Zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości INR dla wszystkich antagonistów witaminy K. Powodem zalecenia są zmiany czynności wątroby w trakcie leczenia produktem Sovaldi.
Produkty lecznicze według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax, Cmina,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Sovaldi
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital Fenytoina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Sofosbuwir ↔ GS-331007 (Indukcja P-gp)	Stosowanie produktu Sovaldi z fenobarbitalem i fenytoiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Karbamazepina	Sofosbuwir ↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62) ↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59) Cmin (n.d.) GS 331007 ↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04) Cmin (n.d.) (Indukcja P-gp)	Stosowanie produktu Sovaldi z karbamazepiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Okskarbazepina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Sofosbuwir ↔ GS-331007 (Indukcja P-gp)	Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Sovaldi z okskarbazepiną zmniejszy stężenie sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicynaf (600 mg dawka pojedyncza)	Sofosbuwir ↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) Cmin (n.d.) GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03) Cmin (n.d.) (Indukcja P-gp)	Stosowanie produktu Sovaldi z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna	Sofosbuwir ↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77) ↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91) Cmin (n.d.) GS 331007 ↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12) Cmin (n.d.) (Indukcja P-gp)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Syfvalutiywyprzypadku równoczesnego stosowaniar oab d n .
Ryfapentyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Sofosbuwir ↔ GS-331007 (Indukcja P-gp)	Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Sovaldi z ryfapentyną zmniejszy stężenie sofosbuwiru, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Sovaldi. Równoczesne podawanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Produkty lecznicze według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax, Cmina,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Sovaldi
SUPLEMENTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Sofosbuwir ↔ GS-331007 (Indukcja P-gp)	Stosowanie produktu Sovaldi z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HCV: INHIBITORY PROTEAZY HCV
Boceprewir (BOC) Telaprewir (TPV)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↑ Sofosbuwir (TPV) ↔ Sofosbuwir (BOC) ↔ GS-331007 (TPV lub BOC)	Brak danych dotyczących interakcji lekowych dla równoczesnego podawania produktu Sovaldi z boceprewirem lub telaprewirem.
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadonf (Leczenie podtrzymujące metadonem [30 do 130 mg/dobę])	R-metadon ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) ↔ CUC 1,01 (0,85; 1,21)↔ A min 0,94 (0,77; 1,14) S-metadon ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Sofosbuwir ↓ Cmax 0,95c (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30c (1,00; 1,69) Cmin (n.d.) GS-331007 ↓ Cmax 0,73c (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04c (0,89; 1,22) Cmin (n.d.)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub metadonu w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i metadonu.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporynae (600 mg dawka pojedyncza)	Cyklosporyna ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Cmin (n.d.) Sofosbuwir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) Cmin (n.d.) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) Cmin (n.d.)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sozosbuwiia ilch rcywnosporynyowpmdamencierofpoczęcru ub ó kloczesneg o o wania. Później może być wymagane ścisłe monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawkicyklosporyny.
Produkty lecznicze według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax, Cmina,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Sovaldi
Takrolimuse (5 mg dawka pojedyncza)	Takrolimus ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Cmin (n.d.) Sofosbuwir ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) Cmin (n.d.) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13) Cmin (n.d.)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub takrolimusu w momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane ścisłe monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki takrolimusu.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY
Efawirenzf (600 mg raz na dobę)d	Efawirenz ↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03) ↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98) Sofosbuwir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (n.d.) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (n.d.)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub efawirenzu w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i efawirenzu.
Emtrycytabinaf (200 mg raz na dobę)d	Emtrycytabina ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Sofosbuwir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (n.d.) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (n.d.)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub emtrycytabiny w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i emtrycytabiny.
Dizoproksyl tenofowiruf (245 mg raz na dobę)d	Tenofowir ↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05) ↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07) Sofosbuwir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (n.d.) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (n.d.)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub dizoproksylu tenofowiru w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i dizoproksylu tenofowiru.
Produkty lecznicze według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax, Cmina,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Sovaldi
Rylpiwirynaf (25 mg raz na dobę)	Rylpiwiryna ↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09) ↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04) Sofosbuwir ↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27) Cmin (n.d.) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04) Cmin (n.d.)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub rylpiwiryny w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i rylpiwiryny.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY PROTEAZY HIV
Darunawir wzmocniony rytonawiremf (800/100 mg raz na dobę)	Darunawir ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96) Sofosbuwir ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) Cmin (n.d.) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30) Cmin (n.d.)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub darunawiru (wzmocnionego rytonawirem) w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i darunawiru.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE HIV: INHIBITORY INTEGRAZY
Raltegrawirf (400 mg dwa razy na dobę)	Raltegrawir ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) Sofosbuwir ↔ C max 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)C min (n.d.) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08) Cmin (n.d.)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru lub raltegrawiru w przypadku równoczesnego stosowania sofosbuwiru i raltegrawiru.
Produkty lecznicze według obszaru terapeutycznego	Wpływ na stężenie leku. Średni stosunek (90% przedział ufności) dla AUC, Cmax, Cmina,b	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Sovaldi
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat/etynyloestradiol	Norgestromin ↔ Cmax 1,06 (0,93; 1,22) ↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20) Cmin (n.d.) Norgestrel ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44) Cmin (n.d.) Etynyloestradiol ↔ Cmax 1,14 (0,96; 1,36) ↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25) Cmin (n.d.)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki nówgeocymategetynylowatriadsoluswuwzyu adkur or n stzesn u/o poda esn a iofo b pr ir p i norgestymatu/etynyloestradiolu.

n.d. = niedostępne/nie dotyczy a. Średni stosunek (90% CI) farmakokinetyki równocześnie podawanego leku w przypadku podawania z sofosbuwirem/bez sofosbuwiru i średni stosunek sofosbuwiru i GS-331007 z jednocześnie podawanym lekiem/bez jednocześnie podawanego leku. Brak wpływu = 1,00 b. Wszystkie badania interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników c. Porównanie oparte na kontroli historycznej d. Podawane w postaci produktu Atripla e. Granica biorównoważności 80%-125% f. Granica równoważności 70%-143%

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja mężczyzn i kobiet

W przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną należy zachować nadzwyczajną ostrożność w celu uniknięcia ciąży u pacjentek i u partnerek pacjentów. Istotne działania teratogenne i (lub) embriotoksyczne wykazano u wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę (patrz punkt 4.4). Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez okres po zakończeniu leczenia zalecany w Charakterystyce Produktu Leczniczego rybawiryny. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania sofosbuwiru u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. U szczurów i królików nie obserwowano wpływu na rozwój płodu po podaniu największych badanych dawek. Jednak nie było możliwe całkowite oszacowanie marginesów narażenia uzyskiwanych dla sofosbuwiru u szczurów względem narażenia u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikać stosowania produktu Sovaldi w okresie ciąży.

Jednak w przypadku równoczesnego podawania rybawiryny z sofosbuwirem zastosowanie mają przeciwwskazania dotyczące stosowania rybawiryny w okresie ciąży (patrz również Charakterystyka Produktu Leczniczego rybawiryny).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sofosbuwir i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3).

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dlatego produkt Sovaldi nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących działania produktu Sovaldi na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność.

Produkt Sovaldi wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia sofosbuwirem w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną zgłaszano zmęczenie i zaburzenia uwagi, zawroty głowy i niewyraźne widzenie (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa u dorosłych

Ocena działań niepożądanych jest oparta na danych zbiorczych z pięciu badań klinicznych III fazy (z grupą kontrolną i bez grupy kontrolnej).

Produkt Sovaldi badano w skojarzeniu z rybawiryną, z peginterferonem alfa lub bez peginterferonu alfa. W tym kontekście nie zidentyfikowano działań niepożądanych swoistych dla sofosbuwiru. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, występującymi u pacjentów otrzymujących sofosbuwir i rybawirynę lub sofosbuwir, rybawirynę i peginterferon alfa, były: zmęczenie, ból głowy, nudności i bezsenność.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane zidentyfikowano dla sofosbuwiru w skojarzeniu z rybawiryną lub w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną (tabela 6). Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub bardzo rzadko (<1/10 000).

Tabela 6: Działania niepożądane zidentyfikowane dla sofosbuwiru w skojarzeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa i rybawiryną

Częstość występowania	SOFa + RBVb	SOF + PEGc + RBV
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:
Często	zapalenie jamy nosowo gardłowej
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Bardzo często	zmniejszenie stężenia hemoglobiny	niedokrwistość, neutropenia, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie liczby płytek krwi
Często	niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo często	zmniejszenie apetytud	zmniejszenie apetytu
Często		zmniejszenie masy ciała
Częstość występowania	SOFa + RBVb	SOF + PEGc + RBV
Zaburzenia psychiczne:
Bardzo często	bezsenność	bezsenność
Często	depresja	depresja, lęk, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często	ból głowy	zawroty głowy, ból głowy
Często	zaburzenia uwagi	migrena, zaburzenia pamięci, zaburzenia uwagi
Zaburzenia oka:
Często		niewyraźne widzenie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:
Bardzo często		duszność, kaszel
Często	duszność, duszność wysiłkowa, kaszel	duszność wysiłkowa
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często	nudności	biegunka, nudności, wymioty
Często	uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcia, niestrawność	zaparcia, suchość w jamie ustnej, refluks żołądkowo-przełykowy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Bardzo często	zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi	zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo często		wysypka, świąd
Często	łysienie, sucha skóra, świąd	łysienie, sucha skóra
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Bardzo często		ból stawów, ból mięśni
Często	ból stawów, ból pleców, skurcze mięśni, ból mięśni	ból pleców, skurcze mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często	zmęczenie, drażliwość	dreszcze, zmęczenie, objawy grypopodobne, drażliwość, ból, gorączka
Często	gorączka, astenia	ból w klatce piersiowej, astenia

a. SOF = sofosbuwir; b. RBV = rybawiryna; c. PEG = peginterferon alfa; d. Zmniejszenie apetytu zidentyfikowano jako działanie niepożądane w przypadku stosowania leku Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną w postaci roztworu doustnego u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <12 lat

Opis wybranych działań niepożądanych

Arytmie serca Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca obserwowano, gdy schematy leczenia zawierające sofosbuwir stosowano w skojarzeniu z innym DAA (w tym daklataswirem, symeprewirem i ledipaswirem) i jednocześnie podawano amiodaron i (lub) inne produkty lecznicze zmniejszające częstość uderzeń serca (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zaburzenia skóry Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona

Inne specjalne grupy pacjentów

Równoczesne zakażenie HIV i HCV Profil bezpieczeństwa sofosbuwiru i rybawiryny u dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów tylko z zakażeniem samym HCV, leczonych sofosbuwirem i rybawiryną w badaniach klinicznych III fazy (patrz punkt 5.1).

Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby Profil bezpieczeństwa sofosbuwiru i rybawiryny u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV przed przeszczepieniem wątroby był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów leczonych sofosbuwirem i rybawiryną w badaniach klinicznych III fazy (patrz punkt 5.1).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Sofosbuwir w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem podawano przez 12 tygodni 18 pacjentom z genotypem 1 CHC i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 0154). Bezpieczeństwo stosowania sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem lub welpataswirem badano u 154 pacjentów z ESRD wymagających dializy (badanie 4062 i badanie 4063). W tych warunkach ekspozycja na metabolit sofosbuwiru GS-331007 jest 20-krotnie większa, przekraczając stężenia, przy których obserwowano występowanie działań niepożądanych w badaniach przedklinicznych. W tym ograniczonym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego odsetek zdarzeń niepożądanych oraz zgonów nie był wyraźnie wyższy, czego się spodziewano w przypadków pacjentów z ESRD.

Pacjenci dorośli po przeszczepieniu wątroby Profil bezpieczeństwa sofosbuwiru i rybawiryny u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu wątroby z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów leczonych sofosbuwirem i rybawiryną w badaniach klinicznych III fazy (patrz punkt 5.1). W badaniu 0126 zmniejszenie stężenia hemoglobiny w trakcie leczenia występowało bardzo często, przy czym u 32,5% (13/40 pacjentów) zmniejszenie stężenia hemoglobiny wyniosło <10 g/dl, w tym u jednego pacjenta osiągnęło <8,5 g/dl. Ośmiu pacjentów (20%) otrzymało epoetynę i (lub) produkt krwi. U 5 pacjentów (12,5%) odstawiono leki badane, zmodyfikowano lub przerwano ich podawanie z powodu działań niepożądanych.

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych określono na podstawie danych pochodzących z otwartego badania klinicznego II fazy, w którym udział wzięło 106 pacjentów leczonych produktem Sovaldi i rybawiryną przez 12 tygodni (pacjenci z genotypem 2) oraz przez 24 tygodnie (pacjenci z genotypem 3). Nie zidentyfikowano działań niepożądanych swoistych dla produktu Sovaldi. Obserwowane działania niepożądane były ogólnie zgodne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniach klinicznych produktu Sovaldi oraz rybawiryny u dorosłych (patrz tabela 6). Zmniejszenie apetytu było bardzo często obserwowanym działaniem niepożądanym w przypadku stosowania produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną w postaci roztworu doustnego u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <12 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Największą udokumentowaną dawką sofosbuwiru była pojedyncza dawka supraterapeutyczna 1200 mg sofosbuwiru, podana 59 zdrowym osobom. W tym badaniu nie obserwowano żadnych nieprzewidywalnych działań przy takiej dawce, a częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych były podobne do tych zgłaszanych w grupie otrzymującej placebo i grupie otrzymującej 400 mg sofosbuwiru. Działanie większych dawek jest nieznane.

Brak swoistego antidotum na przedawkowanie produktu Sovaldi. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia. Leczenie przedawkowania produktu Sovaldi polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit GS-331007 (53% współczynnik ekstrakcji). 4-godzinna sesja hemodializy usuwała 18% podanej dawki.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki działające bezpośrednio na wirusy; kod ATC: J05AP08

Mechanizm działania

Sofosbuwir jest pan-genotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do utworzenia farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może być przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha. W teście biochemicznym GS-461203 hamował aktywność polimerazy rekombinowanego NS5B z HCV genotypu 1b, 2a, 3a i 4a z 50% stężeniem hamującym (ang. inhibitory concentration, IC50) w zakresie od 0,7 do 2,6 μM. GS-461203 (czynny metabolit sofosbuwiru) nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA ani nie jest inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA.

Aktywność przeciwwirusowa

W testach z zastosowaniem replikonu HCV wartości stężenia skutecznego (EC 50) sofosbuwiru wobec replikonów pełnej długości genotypu 1a, 1b, 2a, 3a i 4a wynosiły odpowiednio: 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 i 0,04 μM oraz wartości EC 50 sofosbuwiru wobec chimerycznych replikonów 1b kodujących NS5B genotypu 2b, 5a lub 6a wynosiły od 0,014 do 0,015 μM. Średnie wartości ± SD EC50 sofosbuwiru wobec chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS5B z izolatów klinicznych wynosiło 0,068 ± 0,024 μM dla genotypu 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM dla genotypu 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM dla genotypu 2 (n = 15) i 0,085 ± 0,034 μM dla genotypu 3a (n = 106). W tych testach aktywność przeciwwirusowa in vitro sofosbuwiru wobec mniej powszechnych genotypów 4, 5 i 6 była podobna do obserwowanej w przypadku genotypów 1, 2 i 3.

Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciw HCV.

Oporność

W hodowli komórkowej Replikony HCV ze zmniejszoną wrażliwością na sofosbuwir były wybrane z hodowli komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Zmniejszona wrażliwość na sofosbuwir była powiązana z głównym podstawieniem S282T w NS5B we wszystkich badanych genotypach replikonu. Mutageneza ukierunkowana podstawienia S282T w replikonach 8 genotypów warunkowała 2- do 18-krotnie zmniejszoną wrażliwość na sofosbuwir i zmniejszyła zdolność replikacji wirusa o 89% do 99% w porównaniu z odpowiednim typem dzikim. W testach biochemicznych rekombinowana polimeraza NS5B z genotypów 1b, 2a, 3a i 4a z ekspresją podstawienia S282T wykazywała zmniejszoną wrażliwość na GS-461203 w porównaniu do odpowiednich typów dzikich.

W badaniach klinicznych – Dorośli W zbiorczej analizie 991 pacjentów otrzymujących sofosbuwir w badaniach III fazy, 226 pacjentów zakwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego lub wczesnego przerwania przyjmowania badanego leku i obecności miana RNA HCV >1000 j.m./ml. Sekwencje NS5B po punkcie początkowym były dostępne dla 225 z 226 pacjentów, z danymi z głębokiego sekwencjonowania (wartość graniczna testu 1%) od 221 z tych pacjentów. Podstawienia S282T związanego z opornością na sofosbuwir nie wykryto u żadnej z tych pacjentów metodą głębokiego sekwencjonowania lub sekwencjonowania populacyjnego. Podstawienie S282T w NS5B oznaczono u jednej osoby otrzymującej produkt Sovaldi w monoterapii w badaniu II fazy. U tej osoby znajdowało się <1% S282T HCV w punkcie początkowym i rozwinęło się S282T (>99%) 4 tygodnie po leczeniu, co prowadziło do 13,5-krotnej zmiany EC50 sofosbuwiru i zmniejszonej zdolności replikacji wirusa. Podstawienie S282T powróciło do typu dzikiego w ciągu następnych 8 tygodni i nie było już oznaczalne metodą głębokiego sekwencjonowania 12 tygodni po leczeniu.

W badaniach klinicznych III fazy w próbkach pobranych od wielu pacjentów zakażonych HCV genotypu 3 z nawrotem po leczeniu, wykryto dwa podstawienia NS5B, L159F i V321A. W izolatach od osób z takimi podstawieniami nie wykryto przesunięcia wrażliwości fenotypowej na sofosbuwir lub rybawirynę. Ponadto podstawienia S282R i L320F wykryto podczas leczenia metodą głębokiego sekwencjonowania u osób przed przeszczepieniem z częściową odpowiedzią na leczenie. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.

Wpływ początkowych polimorfizmów HCV na wynik leczenia

Dorośli Początkowe sekwencje NS5B uzyskano dla 1 292 pacjentów z badań III fazy metodą sekwencjonowania populacyjnego, a podstawienie S282T nie było wykryte u żadnej osoby z dostępną sekwencją początkową. W analizie oceniającej wpływ polimorfizmów początkowych na wynik leczenia nie zaobserwowano statystycznie znamiennego związku między obecnością jakiegokolwiek wariantu NS5B HCV w punkcie początkowym i wynikiem leczenia.

Dzieci i młodzież Obecność RAV NS5B nie miała wpływu na wynik leczenia; wszyscy pacjenci z RAV (ang. Resistance-Associated Variants, RAV) nukleozydowego inhibitora NS5B na wizycie początkowej, osiągnęli SVR po leczeniu sofosbuwirem.

Oporność krzyżowa

Replikony HCV z ekspresją podstawienia S282T związanego z opornością na sofosbuwir były całkowicie wrażliwe na inne grupy leków przeciw HCV. Sofosbuwir zachował aktywność wobec podstawień L159F i L320F w NS5B związanych z opornością na inne inhibitory nukleozydów. Sofosbuwir był całkowicie aktywny wobec podstawień związanych z opornością na inne leki działające bezpośrednio na wirusy z różnymi mechanizmami działania, takie jak nienukleozydowe inhibitory NS5B, inhibitory proteazy NS3 i inhibitory NS5A.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność sofosbuwiru oceniano w pięciu badaniach III fazy z udziałem łącznie 1568 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu od 1 do 6. Jedno badanie było przeprowadzane z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 1, 4, 5 lub 6 w skojarzeniu z peginterferonem alfa 2a i rybawiryną, a pozostałe cztery badania były przeprowadzane z udziałem pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 2 lub 3 w skojarzeniu z rybawiryną, w tym jedno z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów, jedno z udziałem pacjentów nietolerujących, niekwalifikujących się lub niechętnych leczeniu interferonem, jedno z udziałem pacjentów uprzednio leczonych schematem opartym na interferonie i jedno z udziałem wszystkich pacjentów niezależnie od uprzedniej historii leczenia lub możliwości leczenia interferenom. Pacjenci w tych badaniach mieli wyrównaną chorobę wątroby, w tym marskość wątroby. Sofosbuwir podawano w dawce 400 mg raz na dobę. Dawka rybawiryny wynosiła 1000-1200 mg na dobę w zależności od masy ciała, podawane w dwóch dawkach podzielonych, a dawka peginterferonu alfa 2a wynosiła 180 μg na tydzień, jeśli właściwe. Czas trwania leczenia był stały we wszystkich badaniach i nie zależał od miana RNA HCV poszczególnych pacjentów (algorytm oparty o brak odpowiedzi).

Wartości RNA HCV w osoczu były mierzone podczas badań klinicznych testem COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0) do stosowania z High Pure System. Test miał dolną granicę oznaczalności (ang. lower limit of quantification, LLOQ) 25 j.m./ml. Trwała odpowiedź wirusologiczna (ang. sustained virologic response, SVR) była pierwszorzędowym punktem końcowym do ustalenia wyleczalności HCV dla wszystkich badań, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach po zakończeniu leczenia (SVR12).

Badania kliniczne u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 1, 4, 5 i 6

Dorośli pacjenci uprzednio nieleczeni – badanie NEUTRINO (badanie 110) NEUTRINO było otwartym, prowadzonym w jednej grupie badaniem oceniającym 12-tygodniowe leczenie sofosbuwirem w skojarzeniu z peginterferonem alfa 2a i rybawiryną pacjentów uprzednio nieleczonych z zakażeniem HCV wywołanym wirusem genotypu 1, 4, 5 lub 6.

U leczonych pacjentów (n = 327) mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres od 19 do 70); 64% pacjentów było płci męskiej; 79% było rasy białej; 17% było rasy czarnej; 14% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 29 kg/m2 (zakres od 18 do 56 kg/m2); 78% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log10 j.m./ml; 17% miało marskość wątroby; 89% miało HCV genotypu 1 i 11% miało HCV genotypu 4, 5 lub 6. Tabela 7 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir, peginterferon alfa i rybawirynę.

Tabela 7: Odsetki odpowiedzi w badaniu NEUTRINO

	SOF+PEG+RBV
	12 tygodni
	(n = 327)
Ogólne SVR12	91% (296/327)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	0/327
Nawróta	9% (28/326)
Innyb	1% (3/327)

a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. (Innpn.ynoibedejomstuęjpenpyadcojendtaólswz,ykcthóorzbysenriweauczjyi)s.kali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego

Odsetki odpowiedzi dla wybranych podgrup są przedstawione w tabeli 8. Tabela 8: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup w badaniu NEUTRINO

	SOF+PEG+RBV
	12 tygodni
	(n = 327)
Genotyp
Genotyp 1	90% (262/292)
Genotyp 4, 5 lub 6	97% (34/35)
Marskość wątroby
Nie	93% (253/273)
Tak	80% (43/54)
Rasa
czarna	87% (47/54)
inna niż czarna	91% (249/273)

Odsetki SVR12 były podobnie duże u pacjentów z początkowym allelem IL28B C/C [94/95 (99%)] i allelem innym niż C/C (C/T lub T/T) [202/232 (87%)]. 27/28 pacjentów z HCV genotypu 4 uzyskało SVR12. Jedna osoba z zakażeniem HCV genotypu 5 i wszystkich 6 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 6 w tym badaniu uzyskały SVR12.

Badania kliniczne u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 2 i 3

Osoby dorosłe uprzednio nieleczone– badanie FISSION (badanie 1231) FISSION było randomizowanym, otwartym badaniem z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, oceniającym 12-tygodniowe leczenie sofosbuwirem i rybawiryną w porównaniu z 24-tygodniowym leczeniem peginterferonem alfa 2a i rybawiryną z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych z zakażeniem HCV genotypu 2 lub 3. Dawki rybawiryny, stosowane w grupie otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę i grupie otrzymującej peginterferon alfa 2a i rybawirynę, wynosiły odpowiednio 1000-1200 mg/dobę w zależności od masy ciała i 800 mg/dobę niezależnie od masy ciała. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 i stratyfikowani według marskości wątroby (obecność wobec braku), genotypu HCV (2 wobec 3) i początkowego miana RNA HCV (<6 log10 j.m./ml wobec ≥6 log10 j.m./ml). Pacjenci z HCV genotypu 2 lub 3 byli włączeni do badania w stosunku około 1:3.

U leczonych pacjentów (n = 499) mediana wieku wynosiła 50 lat (zakres od 19 do 77); 66% pacjentów było płci męskiej; 87% było rasy białej; 3% było rasy czarnej; 14% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 28 kg/m2 (zakres od 17 do 52 kg/m2); 57% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log10 j.m./ml; 20% miało marskość wątroby; 72% miało HCV genotypu 3. Tabela 9 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę i grupy otrzymującej peginterferon alfa i rybawirynę.

Tabela 9: Odsetki odpowiedzi w badaniu FISSION

Ogólne SVR12
Genotyp 2
Genotyp 3
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia
Nawrótb
Innyc

SOF+RBV PEG+RBV 12 tygodni 24 tygodnie (n = 256)a (n = 243) 67% (171/256) 67% (162/243) 95% (69/73) 78% (52/67) 56% (102/183) 63% (110/176)

<1% (1/256) 7% (18/243) 30% (76/252) 21% (46/217) 3% (8/256) 7% (17/243) a. Analiza skuteczności obejmuje 3 pacjentów z zakażeniem HCV rekombinowanego genotypu 2/1. b. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. c. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji).

Różnica w ogólnym odsetku SVR12 między grupą otrzymującą sofosbuwir i rybawirynę a grupą otrzymującą peginterferon alfa i rybawirynę wynosiła 0,3% (95% przedział ufności: -7,5% do 8,0%) i badanie spełniło wstępnie określone kryterium równoważności.

Odsetki odpowiedzi dotyczących pacjentów z marskością wątroby w punkcie początkowym są przedstawione w tabeli 10 według genotypu HCV.

Tabela 10: Odsetki SVR12 według marskości wątroby i genotypu w badaniu FISSION

Marskość wątroby
Nie
Tak

Genotyp 2 Genotyp 3 SOF+RBV PEG+RBV SOF+RBV PEG+RBV 12 tygodni 24 tygodnie 12 tygodni 24 tygodnie (n = 73)a (n = 67) (n = 183) (n = 176)

97% (59/61) 81% (44/54) 61% (89/145) 71% (99/139) 83% (10/12) 62% (8/13) 34% (13/38) 30% (11/37) a. Analiza skuteczności obejmuje 3 pacjentów z zakażeniem HCV rekombinowanego genotypu 2/1.

Osoby dorosłe nietolerujące, niekwalifikujące się lub niechętne leczeniu interferonem – badanie POSITRON (badanie 107) POSITRON było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniającym 12-tygodniowe leczenie sofosbuwirem i rybawiryną (n = 207) w porównaniu do placebo (n = 71) z udziałem pacjentów nietolerujących, niekwalifikujących się lub niechętnych leczeniu interferonem. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 3:1 i stratyfikowani według marskości wątroby (obecność wobec braku).

U leczonych pacjentów (n = 278) mediana wieku wynosiła 54 lata (zakres od 21 do 75); 54% pacjentów było płci męskiej; 91% było rasy białej; 5% było rasy czarnej; 11% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 28 kg/m2 (zakres od 18 do 53 kg/m2); 70% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log j.m./ml; 16% miało 10 marskość wątroby; 49% miało HCV genotypu 3. Odsetek pacjentów, którzy nie tolerowali leczenia interferonem, nie kwalifikowali się do leczenia interferonem lub byli niechętni leczeniu interferonem, wynosił odpowiednio 9%, 44% i 47%. Większość pacjentów nie była uprzednio leczona z powodu HCV (81,3%). Tabela 11 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę oraz grupy otrzymującej placebo.

Tabela 11: Odsetki odpowiedzi w badaniu POSITRON

	SOF+RBV	Placebo
	12 tygodni	12 tygodni
	(n = 207)	(n = 71)
Ogólne SVR12	78% (161/207)	0/71
Genotyp 2	93% (101/109)	0/34
Genotyp 3	61% (60/98)	0/37
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	0/207	97% (69/71)
Nawróta	20% (42/205)	0/0
Innyb	2% (4/207)	3% (2/71)

a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji).

Odsetek SVR12 w grupie otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę był statystycznie znamienny w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (p <0,001).

Tabela 12 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby i klasyfikacji leczenia interferonem.

Tabela 12: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu POSITRON

	SOF+RBV
	12 tygodni
	Genotyp 2	Genotyp 3
	(n = 109)	(n = 98)
Marskość wątroby
Nie	92% (85/92)	68% (57/84)
Tak	94% (16/17)	21% (3/14)
Klasyfikacja leczenia interferonem
Niekwalifikujący się	88% (36/41)	70% (33/47)
Brak tolerancji	100% (9/9)	50% (4/8)
Niechętny	95% (56/59)	53% (23/43)

Osoby dorosłe uprzednio leczone – badanie FUSION (badanie 108) FUSION było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem oceniającym 12- lub 16-tygodniowe leczenie sofosbuwirem i rybawiryną u pacjentów, którzy nie uzyskali SVR podczas uprzedniego leczenia opartego na interferonie (pacjenci z nawrotem lub niereagujący na leczenie). Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 i stratyfikowani według marskości wątroby (obecność wobec braku) i genotypu HCV (2 wobec 3).

U leczonych pacjentów (n = 201) mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres od 24 do 70); 70% pacjentów było płci męskiej; 87% było rasy białej; 3% było rasy czarnej; 9% było pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średni wskaźnik masy ciała wynosił 29 kg/m2 (zakres od 19 do 44 kg/m2); 73% miało początkowe miano RNA HCV większe niż 6 log10 j.m./ml; 34% miało marskość wątroby; 63% miało HCV genotypu 3; 75% miało uprzednio nawrót. Tabela 13 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni i 16 tygodni.

Tabela 13: Odsetki odpowiedzi w badaniu FUSION

	SOF+RBV	SOF+RBV
	12 tygodni	16 tygodni
	(n = 103)a	(n = 98)a
Ogólne SVR12	50% (51/103)	71% (70/98)
Genotyp 2	82% (32/39)	89% (31/35)
Genotyp 3	30% (19/64)	62% (39/63)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	0/103	0/98
Nawrótb	48% (49/103)	29% (28/98)
Innyc	3% (3/103)	0/98

a. Analiza skuteczności obejmuje 6 pacjentów z zakażeniem HCV rekombinowanego genotypu 2/1. b. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. c. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji).

Tabela 14 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby i odpowiedzi na uprzednie leczenie HCV.

Tabela 14: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu FUSION

	Genotyp 2		Genotyp 3
	SOF+RBV	SOF+RBV	SOF+RBV	SOF+RBV
	12 tygodni	16 tygodni	12 tygodni	16 tygodni
	(n = 39)	(n = 35)	(n = 64)	(n = 63)
Marskość wątroby
Nie	90% (26/29)	92% (24/26)	37% (14/38)	63% (25/40)
Tak	60% (6/10)	78% (7/9)	19% (5/26)	61% (14/23)
Odpowiedź na uprzednie leczenie HCV
Osoba z nawrotem	86% (25/29)	89% (24/27)	31% (15/49)	65% (30/46)
Osoba niereagująca na leczenie	70% (7/10)	88% (7/8)	27% (4/15)	53% (9/17)

Osoby dorosłe uprzednio nieleczone i leczone – badanie VALENCE (badanie 133) VALENCE było badaniem III fazy oceniającym sofosbuwir w skojarzeniu z rybawiryną w zależności masy ciała w leczeniu zakażenia HCV genotypu 2 lub 3 u uprzednio nieleczonych pacjentów lub pacjentów, którzy nie uzyskali SVR podczas uprzedniego leczenia opartego na interferonie, w tym pacjentów z wyrównaną marskością wątroby. Badanie było zaplanowane jako bezpośrednie porównanie sofosbuwiru i rybawiryny z placebo przez 12 tygodni. Jednak na podstawie pojawiających się danych badanie zostało odślepione i wszyscy pacjenci z zakażeniem HCV genotypu 2 nadal otrzymywali sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni, podczas gdy leczenie pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 przedłużono do 24 tygodni. W momencie zmiany 11 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 ukończyło już leczenie sofosbuwirem i rybawiryną przez 12 tygodni.

U leczonych pacjentów (n = 419) mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres od 19 do 74); 60% pacjentów było płci męskiej; mediana wskaźnika masy ciała wynosiła 25 kg/m2 (zakres od 17 do 44 kg/m2); średnie początkowe miano RNA HCV wynosiło 6,4 log10 j.m./ml; 21% miało marskość wątroby; 78% miało HCV genotypu 3; 65% miało uprzednio nawrót. Tabela 15 przedstawia odsetki odpowiedzi dla grupy otrzymującej sofosbuwir i rybawirynę przez 12 tygodni i 24 tygodnie.

Osoby otrzymujące placebo nie są przedstawione w tabelach, ponieważ żadna z nich nie osiągnęła SVR12.

Tabela 15: Odsetki odpowiedzi w badaniu VALENCE

	Genotyp 2	Genotyp 3	Genotyp 3
	SOF+RBV 12 tygodni	SOF+RBV 12 tygodni	SOF+RBV 24 tygodnie
	(n = 73)	(n = 11)	(n = 250)
Ogólne SVR12	93% (68/73)	27% (3/11)	84% (210/250)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	0% (0/73)	0% (0/11)	0,4% (1/250)
Nawróta	7% (5/73)	55% (6/11)	14% (34/249)
Innyb	0% (0/73)	18% (2/11)	2% (5/250)

a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. (Innpn.ynoibedejomstuęjpenpyadcojendtaólswz,ykcthóorzbysenriweauczjyi)s.kali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego

Tabela 16 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby i narażenia na uprzednie leczenie HCV. Tabela 16: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu VALENCE

	Genotyp 2 Genotyp 3
	SOF+RBV 12 tygodni SOF+RBV 24 tygodnie
	(n = 73) (n = 250)
Uprzednio nieleczeni	97% (31/32) 93% (98/105)
Bez marskości wątroby	97% (29/30) 93% (86/92)
Z marskością wątroby	100% (2/2) 92% (12/13)
Uprzednio leczeni	90% (37/41) 77% (112/145)
Bez marskości wątroby	91% (30/33) 85% (85/100)
Z marskością wątroby	88% (7/8) 60% (27/45)

Zgodność SmViRęd1z2ydSoVSRV1R224i SVR24 (SVR 24 tygodnie po zakończeniu leczenia) po leczeniu sdoofdoastbnuiąwwiraermtowśćspkroejdayrzkecnyijunązwryybnaowszirąycnąą9l9u%b zi ruyjebmawniąrywnaąrtiopśećgpyrleodwyakncyymjnąinwteyrnfeorsoznąecmą 9w9y%k.azuje

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w specjalnych grupach pacjentów

Dorośli pacjenci z równoczesnym zakażeniem HCV i HIV – PHOTON-1 (badanie 123) Sofosbuwir był badany w otwartym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 12- lub 24-tygodniowego leczenia sofosbuwirem i rybawiryną u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C wywołanym wirusem genotypu 1, 2 lub 3, z równoczesnym zakażeniem HIV-1. Pacjenci z genotypem 2 i 3 byli uprzednio nieleczeni lub leczeni, natomiast pacjenci z genotypem 1 byli uprzednio nieleczeni. Czas trwania leczenia wynosił 12 tygodni u uprzednio nieleczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 2 lub 3 i 24 tygodnie u uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3, jak również u wszystkich pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1. Pacjenci otrzymywali 400 mg sofosbuwiru i rybawirynę w zależności od masy ciała (1 000 mg w przypadku pacjentów o masie ciała <75 kg lub 1200 mg w przypadku pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Pacjenci albo nie otrzymywali leczenia przeciwretrowirusowego mając liczbę komórek CD4+ >500 komórek/mm3, albo występowała u nich supresja wiremii HIV-1 z liczbą komórek CD4+ >200 komórek/mm3. 95% pacjentów otrzymywało leczenie przeciwretrowirusowe w momencie włączenia do badania. Wstępne dane SVR12 są dostępne dla 210 pacjentów.

Tabela 17 przedstawia odsetki odpowiedzi według genotypu i narażenia na uprzednie leczenie HCV.

Tabela 17: Odsetki odpowiedzi w badaniu PHOTON-1

	Genotyp 2/3	Genotyp 2/3	Genotyp 1
	uprzednio nieleczeni	uprzednio leczeni	uprzednio nieleczeni
	SOF+RBV	SOF+RBV	SOF+RBV
	12 tygodni	24 tygodnie	24 tygodnie
	(n = 68)	(n = 28)	(n = 114)
Ogólne SVR12	75% (51/68)	93% (26/28)	76% (87/114)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	1% (1/68)	0/28	1% (1/114)
Nawróta	18% (12/67)	7% (2/28)	22% (25/113)
Innyb	6% (4/68)	0/28	1% (1/114)

a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV <LLOQ podczas ostatniej oceny w czasie leczenia. b. Inny obejmuje pacjentów, którzy nie uzyskali SVR12 i nie spełnili kryteriów niepowodzenia wirusologicznego (np. niedostępny do dalszych obserwacji).

Tabela 18 przedstawia analizę podgrup według genotypu dla marskości wątroby.

Tabela 18: Odsetki SVR12 dla wybranych podgrup według genotypu w badaniu PHOTON-1

	HCV genotypu 2		HCV genotypu 3
	SOF+RBV	SOF+RBV	SOF+RBV	SOF+RBV
	12 tygodni	24 tygodnie	12 tygodni	24 tygodnie
	TN (n = 26)	TE (n = 15)	TN (n = 42)	TE (n = 13)
Łącznie	88% (23/26)	93% (14/15)	67% (28/42)	92% (12/13)
Bez marskości wątroby	88% (22/25)	92% (12/13)	67% (24/36)	100% (8/8)
Marskość wątroby	100% (1/1)	100% (2/2)	67% (4/6)	80% (4/5)

TN = uprzednio nieleczeni (ang. treatment-naïve, TN); TE = uprzednio leczeni (ang. treatment-experienced, TE). Dorośli pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby – badanie 2025 Sofosbuwir badano u pacjentów z zakażeniem HCV przed przeszczepieniem wątroby w otwartym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sofosbuwiru i rybawiryny podawanych przed przeszczepieniem w celu zapobiegnięcia ponownemu zakażeniu HCV po przeszczepieniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była odpowiedź wirusologiczna po przeszczepieniu (ang. post-transplant virologic response, pTVR, RNA HCV <LLOQ 12 tygodni po przeszczepieniu). Pacjenci zakażeni HCV niezależnie od genotypu z rakiem wątrobowokomórkowym (ang. hepatocellular carcinoma, HCC), spełniający kryteria MILAN, otrzymywali 400 mg sofosbuwiru i 1000-1200 mg rybawiryny codziennie przez maksymalnie 24 tygodnie, następnie zmienione na 48 tygodni, lub do czasu przeszczepienia wątroby, co wystąpiło pierwsze. Analizę przejściową przeprowadzono u 61 pacjentów, którzy otrzymywali sofosbuwir i rybawirynę; większość pacjentów z HCV genotypu 1, 44 pacjentów miało stopień A według klasyfikacji CPT i 17 pacjentów miało stopień B według klasyfikacji CPT. U tych 61 pacjentów 44 pacjentów było poddanych przeszczepieniu wątroby po maksymalnie 48-tygodniowym leczeniu sofosbuwirem i rybawiryną; 41 miało miano RNA HCV <LLOQ w momencie przeszczepienia. Odsetki odpowiedzi wirusologicznej 41 pacjentów po przeszczepieniu z mianem RNA HCV <LLOQ są opisane w tabeli 19. Czas trwania supresji wirusa przed przeszczepieniem był najbardziej predykcyjnym czynnikiem dla pTVR u osób, których miano RNA HCV było <LLOQ w momencie przeszczepienia.

Tabela 19: Odpowiedź wirusologiczna po przeszczepieniu u pacjentów z mianem RNA HCV < LLOQ w momencie przeszczepienia wątroby

Tydzień 12 po przeszczepieniu (pTVR)b

Odpowiedź wirusologiczna 23/37 (62%) u pacjentów podlegających oceniea

a. pPrazcejpenrocwi paoddzlaengiaająacnyaloizcyenpirezesjąśczidoewfienji.owani jako ci, którzy osiągnęli określony punkt czasowy w momencie b. pTVR: odpowiedź wirusologiczna po przeszczepieniu (RNA HCV <LLOQ 12 tygodni po przeszczepieniu).

U pacjentów, którzy przerwali leczenie po 24 tygodniach, zgodnie z protokołem, częstość nawrotów wynosiła 11/15.

Dorośli pacjenci po przeszczepieniu wątroby – badanie 0126 Sofosbuwir badano w otwartym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 24-tygodniowego leczenia sofosbuwirem i rybawiryną pacjentów po przeszczepieniu wątroby z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Kwalifikujący się pacjenci byli w wieku ≥18 lat i zostali poddani przeszczepieniu wątroby od 6 do 150 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Pacjenci ci mieli miano RNA HCV ≥104 j.m./ml w badaniu przesiewowym i udowodnione przewlekłe zakażenie HCV przed przeszczepieniem na podstawie dokumentacji. Dawka początkowa rybawiryny wynosiła 400 mg, podawana w podzielonej dawce dobowej. Jeśli u pacjentów badanych utrzymywało się stężenie hemoglobiny ≥12 g/dl, dawkę rybawiryny zwiększano w tygodniu 2. i 4. oraz maksymalnie co 4 tygodnie aż do osiągnięcia odpowiedniej dawki zależnej od masy ciała (1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała <75 kg, 1200 mg na dobę u pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Mediana dawki rybawiryny wynosiła 600 mg-800 mg na dobę w tygodniach 4.-24.

Włączono czterdziestu pacjentów (33 z zakażeniem HCV genotypu 1, 6 z zakażeniem HCV genotypu 3 i 1 z zakażeniem HCV genotypu 4), spośród których u 35 nie powiodło się leczenie oparte na interferonie, a 16 miało marskość wątroby. 28 z 40 (70%) pacjentów osiągnęło SVR12: 22/33 (73%) z zakażeniem HCV genotypu 1, 6/6 (100%) z zakażeniem HCV genotypu 3 i 0/1 (0%) z zakażeniem HCV genotypu 4. Wszyscy pacjenci, którzy osiągnęli SVR12, osiągnęli również SVR24 i SVR48.

Przegląd wyników według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami

Poniższe tabele (tabela 20– tabela 23) przedstawiają dane z badań II fazy i III fazy dotyczące dawkowania w celu pomocy klinicystom w określeniu najlepszego schematu dla poszczególnych pacjentów.

Tabela 20: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 1

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa)	Schemat/Czas trwania	Podgrupa	Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczenia (NEUTRINO)	SOF+PEG+RBV 12 tygodni	Łącznie	90% (262/292)
		Genotyp 1a	92% (206/225)
		Genotyp 1b	83% (55/66)
		Bez marskości wątroby	93% (253/273)
		Marskość wątroby	80% (43/54)

Uprzednio nieleczeni i równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 24 tygodnie Łącznie Genotyp 1a Genotyp 1b Bez marskości wątroby Marskość wątroby	76% (87/114)
		82% (74/90)
		54% (13/24)
		77% (84/109)
		60% (3/5)
Uprzednio nieleczeni (QUANTUMb i 11-1-0258b)	SOF+RBV 24 tygodnie Łączniec Genotyp 1ac Genotyp 1bc Bez marskości wątrobyc Marskość wątrobyc	65% (104/159)
		69% (84/121)
		53% (20/38)
		68% (100/148)
		36% (4/11)

n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. a. U uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 brak danych dotyczących skojarzenia sofosbuwiru, peginterferonu alfa i rybawiryny. Należy rozważyć leczenie tych pacjentów i ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia sofosbuwirem, peginterferonem alfa i rybawiryną powyżej 12 tygodni i do 24 tygodni; zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (wcześniejszy brak odpowiedzi na leczenie peginterferonem alfa i rybawiryny, zaawansowane zwłóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC). b. Są to badania rozpoznawcze lub II fazy. Wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności, ponieważ liczby osób są małe, a na odsetki SVR może mieć wpływ dobór pacjentów. c. Dane sumaryczne z obu badań.

Tabela 21: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 2

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa)	Schemat/Czas trwania	Podgrupa	Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczeni (FISSION)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	95% (69/73)
		Bez marskości wątroby	97% (59/61)
		Marskość wątroby	83% (10/12)
Nietolerujący, niekwalifikujący się lub niechętni leczeniu interferonem (POSITRON)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	93% (101/109)
		Bez marskości wątroby	92% (85/92)
		Marskość wątroby	94% (16/17)
Uprzednio leczeni (FUSION)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	82% (32/39)
		Bez marskości wątroby	90% (26/29)
		Marskość wątroby	60% (6/10)
Uprzednio nieleczeni (VALENCE)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	97% (31/32)
		Bez marskości wątroby	97% (29/30)
		Marskość wątroby	100% (2/2)
Uprzednio leczeni (VALENCE)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	90% (37/41)
		Bez marskości wątroby	91% (30/33)
		Marskość wątroby	88% (7/8)
Uprzednio leczeni (FUSION)	SOF+RBV 16 tygodni	Łącznie	89% (31/35)
		Bez marskości wątroby	92% (24/26)
		Marskość wątroby	78% (7/9)
Uprzednio nieleczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	88% (23/26)
		Bez marskości wątroby	88% (22/25)
		Marskość wątroby	100% (1/1)
Uprzednio leczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 24 tygodnie	Łączniea	93% (14/15)
		Bez marskości wątrobya	92% (12/13)
		Marskość wątrobya	100% (2/2)
Uprzednio nieleczeni (ELECTRONb i PROTONb)	SOF+PEG+RBV 12 tygodni	Łączniec	96% (25/26)

Populacja pacjentów (Numer Schemat/Czas Podgrupa Odsetek SVR12 % badania/nazwa) trwania (n/N)
Uprzednio leczeni SOF+PEG+RBV Łącznie 96% (22/23) (LONESTAR-2b) 12 tygodni Bez marskości wątroby 100% (9/9) Marskość wątroby 93% (13/14)

n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. a. Dane te są wstępne. b. Są to badania rozpoznawcze lub II fazy. Wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności, ponieważ liczby osób są małe, a na odsetki SVR może mieć wpływ dobór pacjentów. W badaniu ELECTRON (N = 11) czas trwania leczenia peginterferonem alfa mieścił się w zakresie 4-12 tygodni w skojarzeniu z sofosbuwirem i rybawiryną. c. W tych dwóch badaniach wszyscy pacjenci nie mieli marskości wątroby.

Tabela 22: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 3

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa)	Schemat/Czas trwania	Podgrupa	Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczeni (FISSION)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	56% (102/183)
		Bez marskości wątroby	61% (89/145)
		Marskość wątroby	34% (13/38)
Nietolerujący, niekwalifikujący się lub niechętni leczeniu interferonem (POSITRON)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	61% (60/98)
		Bez marskości wątroby	68% (57/84)
		Marskość wątroby	21% (3/14)
Uprzednio leczeni (FUSION)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	30% (19/64)
		Bez marskości wątroby	37% (14/38)
		Marskość wątroby	19% (5/26)
Uprzednio leczeni (FUSION)	SOF+RBV 16 tygodni	Łącznie	62% (39/63)
		Bez marskości wątroby	63% (25/40)
		Marskość wątroby	61% (14/23)
Uprzednio nieleczeni (VALENCE)	SOF+RBV 24 tygodnie	Łącznie	93% (98/105)
		Bez marskości wątroby	94% (86/92)
		Marskość wątroby	92% (12/13)
Uprzednio leczeni (VALENCE)	SOF+RBV 24 tygodnie	Łącznie	77% (112/145)
		Bez marskości wątroby	85% (85/100)
		Marskość wątroby	60% (27/45)
Uprzednio nieleczeni, równocześnie zakażeni HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 12 tygodni	Łącznie	67% (28/42)
		Bez marskości wątroby	67% (24/36)
		Marskość wątroby	67% (4/6)
Uprzednio leczeni, równoTOeNn1e zakażeni HIV(PHO cz ś-i )	SOF+RBV 24 tygodnie	Łączniea	92% (12/13)
		Bez marskości wątrobya	100% (8/8)
		Marskość wątrobya	80% (4/5)
Uprzednio nieleczeni (ELECTRONb i PROTONb)	SOF+PEG+RBV 12 tygodni	Łączniec	97% (38/39)
Uprzednio leczeni (LONESTAR-2b)	SOF+PEG+RBV 12 tygodni	Łącznie	83% (20/24)
		Bez marskości wątroby	83% (10/12)
		Marskość wątroby	83% (10/12)

n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. a. Dane te są wstępne. b. Są to badania rozpoznawcze lub II fazy. Wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności, ponieważ liczby osób są małe, a na odsetki SVR może mieć wpływ dobór pacjentów. W badaniu ELECTRON (N = 11) czas trwania leczenia peginterferonem alfa mieścił się w zakresie 4-12 tygodni w skojarzeniu z sofosbuwirem i rybawiryną. c. W tych dwóch badaniach wszyscy pacjenci nie mieli marskości wątroby.

Tabela 23: Wyniki według schematu terapeutycznego i czasu trwania leczenia, porównanie między badaniami dotyczącymi zakażenia HCV genotypu 4, 5 i 6

Populacja pacjentów (Numer badania/nazwa)	Schemat/Czas trwania	Podgrupa	Odsetek SVR12 % (n/N)
Uprzednio nieleczeni (NEUTRINO)	SOF+PEG+RBV 12 tygodni	Łącznie	97% (34/35)
		Bez marskości wątroby	100% (33/33)
		Marskość wątroby	50% (1/2)

n = liczba pacjentów z odpowiedzią SVR12; N = łączna liczba pacjentów na grupę. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Badanie 0154 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 24-tygodniowego leczenia sofosbuwirem w skojarzeniu z rybawiryną u 20 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy, zakażonych HCV z genotypem 1 lub 3. Po zakończeniu leczenia sofosbuwirem w dawce 200 mg lub 400 mg w skojarzeniu z rybawiryną odsetek SVR12 u pacjentów z ESRD wyniósł odpowiednio 40% oraz 60%. W ramach badania 0154 oceniano również bezpieczeństwo stosowania i skuteczność 12-tygodniowego leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem u 18 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagających dializy, zakażonych HCV z genotypem 1. Na początku leczenia dwóch pacjentów miało marskość wątroby, a średni eGFR wynosił 24,9 ml/min (zakres: 9,0–39,6). SVR12 została osiągnięta u 100% (18/18) pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem.

Badanie 4063 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby oceniającym podawanie sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem u 95 pacjentów zakażonych HCV i z ESRD wymagającym dializy. Odsetek SVR dla grup leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem przez 8, 12 i 24 tygodnie wyniósł odpowiednio 93% (42/45), 100% (31/31) oraz 79% (15/19). Spośród siedmiu pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u żadnego nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne ani nawrót.

Badanie 4062 było badaniem klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby oceniającym podawanie sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z welpataswirem u 59 pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy. Odsetek SVR wyniósł 95% (56/59); spośród trzech pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12, u jednego pacjenta po zakończeniu leczenia sofosbuwirem i weltapaswirem nastąpił nawrót.

Dzieci i młodzież Skuteczność sofosbuwiru u pacjentów zakażonych HCV w wieku 3 lat i starszych była poddana ocenie w otwartym badaniu klinicznym II fazy, w którym udział wzięło 106 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 31) lub genotypu 3 (n = 75). Pacjenci zakażeni HCV genotypu 2 i 3 byli leczeni w badaniu sofosbuwirem i rybawiryną odpowiednio przez 12 lub 24 tygodnie.

Pacjenci w wieku od 12 do <18 lat: Skuteczność sofosbuwiru poddano ocenie u 52 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 13) lub genotypu 3 (n = 39). Mediana wieku wynosiła 15 lat (zakres: od 12 do 17 lat); 40% pacjentów było płci żeńskiej, 90% pacjentów było rasy białej, 4% rasy czarnej, 2% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 4% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 60,4 kg (zakres: od 29,6 do 75,6 kg); 17% pacjentów było uprzednio leczonych; u 65% pacjentów miano RNA HCV na początku leczenia było większe lub równe 800000 j.m./ml; w badaniu nie brali udziału pacjenci z rozpoznaną marskością wątroby. U większości pacjentów (69%) doszło do zakażenia wertykalnego.

Całkowity odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 wynosił 98% (100% [13/13] pacjentów z genotypem 2 i 97% [38/39] pacjentów z genotypem 3). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia; jeden pacjent zakażony HCV genotypu 3 osiągnął SVR4, ale nie zgłosił się na wizytę SVR12.

Pacjenci w wieku od 6 do <12 lat: Skuteczność sofosbuwiru poddano ocenie u 41 pacjentów w wieku od 6 do <12 lat z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 13) lub genotypu 3 (n = 28). Mediana wieku wynosiła 9 lat (zakres: od 6 do 11 lat); 73% pacjentów było płci żeńskiej, 71% pacjentów było rasy białej, 20% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 15% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 33,7 kg (zakres: od 15,1 do 80,0 kg); 98% pacjentów nie było uprzednio leczonych; u 46% pacjentów miano RNA HCV na początku leczenia było większe lub równe 800000 j.m./ml; w badaniu nie brali udziału pacjenci z rozpoznaną marskością wątroby. U większości pacjentów (98%) doszło do zakażenia wertykalnego.

Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 wynosił 100% (100% [13/13] pacjentów z genotypem 2 i 100% [28/28] pacjentów z genotypem 3). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia.

Pacjenci w wieku od 3 do <6 lat: Skuteczność sofosbuwiru poddano ocenie u 13 pacjentów w wieku od 3 do <6 lat z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 2 (n = 5) lub genotypu 3 (n = 8). Mediana wieku wynosiła 4 lata (zakres: od 3 do 5 lat); 77% pacjentów było płci żeńskiej, 69% pacjentów było rasy białej, 8% rasy czarnej, 8% stanowili pacjenci pochodzenia azjatyckiego i 8% stanowili pacjenci pochodzenia iberyjskiego lub latynoamerykańskiego; średnia masa ciała wynosiła 16,8 kg (zakres: od 13,0 do 19,2 kg); 100% pacjentów nie było uprzednio leczonych; u 23% pacjentów miano RNA HCV na początku leczenia było większe lub równe 800000 j.m./ml; w badaniu nie brali udziału pacjenci z rozpoznaną marskością wątroby. U większości pacjentów (85%) doszło do zakażenia wertykalnego.

Całkowity odsetek pacjentów, którzy osiągnęli SVR12 wynosił 92% (80% [4/5] u pacjentów z genotypem 2 i 100% [8/8] u pacjentów z genotypem 3). U żadnego z pacjentów nie stwierdzono niepowodzenia wirusologicznego ani nawrotu podczas leczenia; jeden pacjent zakażony HCV genotypu 2 przedwcześnie zakończył przyjmowanie leku badanego po trzech dniach leczenia z powodu nietypowego smaku leku i nie zgłosił się na wizytę w tygodniu 12 po zakończeniu leczenia.

5.2 Farmakokinetyka

Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który jest w znacznym stopniu metabolizowany. Aktywny metabolit tworzy się w hepatocytach i nie obserwuje się jego występowania w osoczu. Główny (>90%) metabolit – GS-331007, jest nieaktywny. Tworzy się szlakami sekwencyjnymi i równoległymi do tworzenia aktywnego metabolitu.

Wchłanianie

Właściwości farmakokinetyczne sofosbuwiru i głównego, krążącego we krwi metabolitu GS-331007 oceniano u zdrowych osób dorosłych i u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Po podaniu doustnym sofosbuwir był wchłaniany szybko, a maksymalne stężenie w osoczu było obserwowane ~0,5-2 godzin po podaniu dawki, niezależnie od wielkości dawki. Maksymalne stężenie GS-331007 w osoczu było obserwowane między 2 do 4 godzin po podaniu dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 do 6 (n = 986) AUC0-24 w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru i GS-331007 wynosiło odpowiednio 1 010 ng•h/ml i 7 200 ng•h/ml. W porównaniu do osób zdrowych (n = 284), AUC0-24 dla sofosbuwiru i GS-331007 były odpowiednio o 57% większe i 39% mniejsze u pacjentów zakażonych HCV.

Wpływ pożywienia W przypadku przyjmowania na czczo, podanie dawki pojedynczej sofosbuwiru ze standaryzowanym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów spowolniało szybkość wchłaniania sofosbuwiru. Stopień wchłaniania sofosbuwiru zwiększył się około 1,8-krotnie, z małym wpływem na stężenie maksymalne. Narażenie na GS-331007 nie było zmienione w obecności posiłku o dużej zawartości tłuszczów.

Dystrybucja

Sofosbuwir nie jest substratem transporterów wychwytu wątrobowego, polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP) 1B1 lub 1B3 ani transportera kationów organicznych (OCT) 1. GS-331007 nie jest substratem transporterów nerkowych, w tym transportera anionów organicznych (OAT) 1 lub 3, OCT 2, MRP2, P-gp, BCRP lub MATE1 w czasie gdy podlega czynnemu wydzielaniu kanalikowemu. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leku P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1. GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OCT2 ani MATE1.

Sofosbuwir wiąże się w około 85% z białkami osocza ludzkiego (dane ex vivo), a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami było minimalne w osoczu ludzkim. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego 14C u osób zdrowych stosunek radioaktywności 14C w krwi do osocza wynosił około 0,7.

Metabolizm

Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trifosforanu analogu nukleozydu GS-461203. Aktywacyjny szlak metaboliczny obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty karboksyloestrowej katalizowaną przez ludzką katepsynę A (CatA) lub karboksyloesterazę 1 (CES1) i rozpad fosforamidazowy przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1 (HINT1), a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji i który nie wykazuje aktywności przeciw HCV in vitro. Sofosbuwir i GS-331007 nie są substratami ani inhibitorami enzymów UGT1A1 ani CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego 14C, sofosbuwir i GS-331007 stanowiły odpowiednio około 4% i >90% ogólnoustrojowego narażenia na lek i jego pochodne (suma AUC skorygowanego według masy cząsteczkowej dla sofosbuwiru i jego metabolitów).

Eliminacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego 14C, średni całkowity odzysk dawki był większy niż 92%, z czego około 80%, 14% i 2,5% było odzyskane odpowiednio w moczu, kale i wydychanym powietrzu. Większość dawki sofosbuwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było odzyskane w postaci sofosbuwiru. Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007 z dużą częścią aktywnie wydalaną. Mediana końcowych okresów półtrwania sofosbuwiru i GS-331007 wynosiła odpowiednio 0,4 i 27 godzin.

Liniowość lub nieliniowość

Liniowość dawki sofosbuwiru i jego głównego metabolitu GS-331007 była oceniana u osób zdrowych na czczo. AUC dla sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 200 mg do 400 mg.

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Płeć i rasa Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sofosbuwiru i GS-331007 ze względu na płeć lub rasę.

Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (od 19 do 75 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na narażenie na sofosbuwir i GS-331007. Badania kliniczne sofosbuwiru obejmowały 65 pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Odsetki odpowiedzi obserwowane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat były podobne do tych u pacjentów młodszych we wszystkich grupach terapeutycznych.

Zaburzenia czynności nerek W tabeli 24 przedstawiono streszczenie wpływu różnych stopni zaburzenia czynności nerek (ang. Renal Impairment, RI) na ekspozycję na sofosbuwir i GS-331007 w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek, zgodnie z opisem poniżej.

Tabela 24: Wpływ różnych stopni zaburzenia czynności nerek na ekspozycję (AUC) na sofosbuwir i GS-331007 w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek

	Uczestnicy z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV					Uczestnicy zakażeni HCV
	Łagodne RI (eGFR ≥50 oraz <80 ml/min/ 1,73 m2)	Umiarkowan e RI (eGFR ≥30 oraz <50 ml/min/ 1,73 m2)	Ciężkie RI (eGFR <30 ml/min/ 1,73 m2)	ESRD wyma dializy Dawka podana 1 godz. przed dializą	gający Dawka pododz. po1 g ana dializie	Ciężkie RI (eGFR <30 ml/min/ 1,73 m2)	ESRD wymagający dializy
Sofosbuwi r	1,6-krotnie ↑	2,1-krotnie↑	2,7-krotnie ↑	1,3-krotnie↑	1,6-krotnie↑	~2-krotnie ↑	1,9-krotnie ↑
GS-331007	1,6-krotnie ↑	1,9-krotnie↑	5,5-krotnie ↑	≥10-krotnie ↑	≥20-krotnie ↑	~7-krotnie ↑	21-krotnie↑

Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u pacjentów dorosłych z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV, z łagodnymi (eGFR ≥50 i <80 ml/min/1,73 m2), umiarkowanymi (eGFR ≥30 i <50 ml/min/1,73 m2), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) i u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru w porównaniu z pacjentami dorosłymi z prawidłową czynnością nerek (eGFR >80 ml/min/1,73 m2). GS-331007 jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru 4-godzinna hemodializa usuwała 18% podanej dawki sofosbuwiru.

U pacjentów dorosłych zakażonych HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych sofosbuwirem w dawce 200 mg z rybawiryną (n = 10) lub leczonych sofosbuwirem w dawce 400 mg z rybawiryną (n = 10) przez 24 tygodnie lub ledipaswirem/sofosbuwirem 90/400 mg (n = 18) przez 12 tygodni farmakokinetyka sofosbuwiru oraz GS-331007 pokrywała się z farmakokinetyką obserwowaną u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ujemnym wynikiem oznaczenia HCV.

Farmakokinetykę sofosbuwiru oraz GS-331007 badano u pacjentów dorosłych zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy, leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem (n = 94) przez 8, 12 lub 24 tygodnie lub sofosbuwirem/welpataswirem (n = 59) przez 12 tygodni i w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń czynności nerek w badaniach fazy II/III ledipaswiru/sofosbuwiru oraz sofosbuwiru/welpataswiru (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym podawaniu dawki 400 mg sofosbuwiru u pacjentów dorosłych zakażonych HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). U pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC0-24 dla sofosbuwiru było odpowiednio o 126% i 143% większe w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby, podczas gdy AUC 0-24 dla GS-331007 było odpowiednio o 18% i 9% większe. Analiza farmakokinetyki populacji u pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby nie miała istotnego klinicznie wpływu na narażenie na sofosbuwir i GS-331007. Nie ma zaleceń odnośnie dostosowania dawki sofosbuwiru u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież Narażenia na sofosbuwir i GS-331007 u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych były podobne do narażenia u dorosłych z badań II/III fazy po podaniu sofosbuwiru. Nie określono farmakokinetyki sofosbuwiru i GS-331007 u dzieci i młodzieży w wieku <3 lat (patrz punkt 4.2).

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wykazano, że skuteczność pod względem szybkiej odpowiedzi wirusologicznej, jest zależna od narażenia na sofosbuwir i GS-331007. Jednak nie potwierdzono, aby którakolwiek z tych substancji była ogólnym markerem zastępczym skuteczności (SVR12) po podaniu dawki terapeutycznej 400 mg.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksykologicznych po podaniu dawki wielokrotnej szczurom i psom, duże dawki diastereomerycznej mieszaniny 1:1 powodowały działania niepożądane ze strony wątroby (psy) i serca (szczury) oraz reakcje żołądkowo-jelitowe (psy). Nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir w badaniach na gryzoniach, prawdopodobnie z powodu dużej aktywności esterazy. Jednak narażenie na główny metabolit GS-331007 po podaniu dawki powodującej działania niepożądane było 29-krotnie (szczury) i 123-krotnie (psy) większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru. W badaniach toksyczności przewlekłej nie zaobserwowano zmian w wątrobie ani sercu przy narażeniu 9-krotnie (szczury) i 27-krotnie (psy) większym niż narażenie kliniczne.

Sofosbuwir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro lub in vivo, w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u myszy.

Badania nad rakotwórczością u myszy i szczurów nie wskazują na potencjał rakotwórczy sofosbuwiru podawanego w dawkach do 600 mg/kg/dobę u myszy i 750 mg/kg/dobę u szczurów. Narażenie na GS-331007 w tych badaniach było do 30-krotnie (myszy) i 15-krotnie (szczury) większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru.

Sofosbuwir nie miał wpływu na żywotność zarodków i płodów ani na płodność u szczurów i nie miał działania teratogennego w badaniach rozwoju szczurów i królików. Nie zgłaszano działań niepożądanych związanych z zachowaniem, reprodukcją ani rozwojem potomstwa u szczurów. W badaniach na królikach narażenie na sofosbuwir było 9-krotnie większe niż oczekiwane narażenie kliniczne. W badaniach na szczurach nie było możliwe oznaczenie narażenia na sofosbuwir, ale marginesy narażenia w oparciu o główny metabolit u ludzi były od 8- do 28-krotnie większe niż narażenie kliniczne po podaniu 400 mg sofosbuwiru.

Pochodne sofosbuwiru były transportowane przez łożysko u ciężarnych szczurów i do mleka karmiących szczurów.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

Otoczka

Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek Makrogol Talk Żelaza tlenek żółty

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

6 lat.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki Sovaldi 400 mg są dostarczane w butelkach z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierających 28 tabletek powlekanych z osuszającym żelem krzemionkowym i spiralą poliestrową.

Tabletki Sovaldi 200 mg są dostarczane w butelkach z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci i spiralą poliestrową, zawierających 28 tabletek powlekanych.

Dostępne są następujące wielkości opakowań:

• pudełka tekturowe zawierające 1 butelkę z 28 tabletkami powlekanymi
• oraz tylko dla tabletek 400 mg, pudełka tekturowe zawierające 84 (3 butelki po 28 tabletek) tabletki powlekane.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Irlandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/13/894/001 EU/1/13/894/002 EU/1/13/894/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 stycznia 2014 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 września 2018