Spevigo

Każda fiolka zawiera 450 mg spesolimabu w 7,5 ml.

Każdy ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 60 mg spesolimabu.

Po rozcieńczeniu każdy ml roztworu zawiera 9 mg spesolimabu (patrz punkt 6.6).

Spesolimab jest wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera 3 mg polisorbatu 20 (E432).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy).

Przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko brązowawo-żółtego roztwór.

Produkt leczniczy Spevigo jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu zaostrzeń uogólnionej łuszczycy krostkowej (ang. Generalised Pustular Psoriasis, GPP) u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat.

Leczenie powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobami zapalnymi skóry.

Leczenie można rozpocząć w postaci wstrzyknięcia podskórnego za pomocą ampułko-strzykawki w celu zapobiegania zaostrzeniom GPP (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Spevigo 150 mg i 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce) lub za pomocą dawki dożylnej spesolimabu w celu leczenia zaostrzenia GPP.

Dawkowanie

Zalecana dawka w leczeniu zaostrzenia GPP u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg to pojedyncza dawka 900 mg (dwie fiolki po 450 mg) podawana w infuzji dożylnej.

W przypadku utrzymywania się objawów zaostrzenia można podać dodatkową dawkę 900 mg 1 tydzień po podaniu dawki początkowej.

Produktu leczniczego Spevigo nie badano u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg. Na podstawie modelowania farmakokinetycznego i symulacji farmakokinetycznej zalecana dawka dla młodzieży w wieku od 12 lat i o masie ciała ≥ 30 i < 40 kg to pojedyncza dawka 450 mg (jedna fiolka 450 mg) podawana w infuzji dożylnej (patrz punkt 5.2). W przypadku utrzymywania się objawów zaostrzenia można podać dodatkową dawkę 450 mg (jedną fiolkę 450 mg) 1 tydzień po podaniu dawki początkowej.

Dane kliniczne dotyczące leczenia kolejnych zaostrzeń są bardzo ograniczone (patrz punkt 4.4).

Dane kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania innych leków stosowanych w leczeniu GPP ze spesolimabem są ograniczone. Spesolimabu nie należy stosować w celu leczenia zaostrzenia w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu GPP, np. ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi, (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie badano formalnie stosowania spesolimabu w tych grupach pacjentów. Na ogół nie oczekuje się, aby te schorzenia miały jakikolwiek klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę przeciwciał monoklonalnych, i nie uważa się, aby konieczne było dostosowanie dawki.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności spesolimabu u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do infuzji dożylnej. Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub w bolusie.

Po rozcieńczeniu roztworem 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do wstrzykiwań produkt leczniczy podaje się w ciągłej infuzji dożylnej przez dostęp żylny posiadający jałowy, apirogenny filtr wiążący niskocząsteczkowe białka (wielkość porów 0,2 mikrometra) przez 90 minut. Nie należy podawać jednocześnie żadnej innej infuzji przez ten sam dostęp żylny.

W przypadku spowolnienia szybkości infuzji lub jej tymczasowego zatrzymania całkowity czas infuzji (w tym czas zatrzymania) nie powinien przekraczać 180 minut (patrz punkt 4.4).

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Ciężka lub zagrażająca życiu nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4).

Klinicznie istotne czynne zakażenia (np. czynna gruźlica, patrz punkt 4.4).

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Zakażenia

Spesolimab może zwiększać ryzyko zakażeń (patrz punkt 4.8).

U pacjentów z przewlekłym zakażeniem lub nawracającym zakażeniem w wywiadzie należy rozważyć potencjalne ryzyko i spodziewane korzyści kliniczne z leczenia, zanim zaleci się im spesolimab. Nie należy rozpoczynać leczenia spesolimabem u pacjentów z jakimkolwiek istotnym klinicznie czynnym zakażeniem do czasu jego ustąpienia lub do czasu wdrożenia odpowiedniego leczenia. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłoszenia się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych istotnego klinicznie zakażenia po otrzymaniu spesolimabu.

Badanie w celu wykrycia gruźlicy przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia spesolimabem pacjentów należy ocenić w kierunku zakażenia gruźlicą. Spesolimab jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z czynną gruźlicą (patrz punkt 4.3).

Przed rozpoczęciem leczenia spesolimabem należy rozważyć zastosowanie terapii przeciwgruźliczej u pacjentów z utajoną gruźlicą, gruźlicą w wywiadzie lub możliwym wcześniejszym narażeniem na kontakt z chorymi na czynną gruźlicę, u których nie można potwierdzić właściwie przeprowadzonego leczenia. Po otrzymaniu spesolimabu pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnej gruźlicy.

Nadwrażliwość i reakcje związane z infuzją

W przypadku podawania przeciwciał monoklonalnych, takich jak spesolimab, mogą wystąpić nadwrażliwość i reakcje związane z infuzją. Nadwrażliwość może obejmować reakcje typu natychmiastowego, takie jak anafilaksja, oraz reakcje opóźnione, takie jak reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

U pacjentów leczonych spesolimabem zgłaszano występowanie natychmiastowych reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych (patrz punkt 4.8).

W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów anafilaksji lub innej ciężkiej nadwrażliwości należy natychmiast przerwać stosowanie spesolimabu i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.3).

W przypadku wystąpienia u pacjenta nadwrażliwości o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu podczas infuzji dożylnej lub innych reakcji związanych z infuzją leczenie należy przerwać i rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia (np. ogólnoustrojowe leki przeciwhistaminowe i (lub) kortykosteroidy). Po ustąpieniu reakcji podawanie infuzji można rozpocząć ponownie ze zmniejszoną szybkością, stopniowo ją zwiększając, w celu zakończenia infuzji (patrz punkt 4.2).

Stosowanie u pacjentów z zaostrzeniem GPP bezpośrednio zagrażającym życiu

Brak doświadczenia ze stosowaniem spesolimabu u pacjentów z zaostrzeniem GPP bezpośrednio zagrażającym życiu lub zaostrzeniem wymagającym intensywnej opieki medycznej.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu GPP

Nie przeprowadzono systematycznej oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności spesolimabu w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi, w tym lekami biologicznymi (patrz punkt 4.5). W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia zaostrzeń GPP w przypadku większości innych leków (leków biologicznych, innych ogólnoustrojowych leków immunomodulujących) obowiązywał okres wypłukiwania, z kolei niektóre leki odstawiano przed rozpoczęciem leczenia spesolimabem bez zachowania wymaganego okresu wypłukiwania (metotreksat, cyklosporyna, retinoidy, leki o działaniu miejscowym) (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania innych leków immunosupresyjnych i spesolimabu. Podczas rozpoczynania leczenia spesolimabem należy odstawić inne leki stosowane w leczeniu GPP. Nie należy stosować jednocześnie innych leków (np. ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych) w celu leczenia zaostrzenia.

Powtórne leczenie

Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w przypadku powtórnego leczenia spesolimabem kolejnego nowego zaostrzenia. W badaniu Effisayil 1 pięciu pacjentów otrzymało powtórne leczenie z powodu kolejnego nowego zaostrzenia i byli oni obserwowani przez co najmniej 8 tygodni.

Szczepienia

Nie wiadomo, czy spesolimab wpływa na skuteczność szczepionek.

Brak danych dotyczących potencjalnego wtórnego przeniesienia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących spesolimab (patrz punkt 4.5). Odstęp czasu między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia spesolimabem powinien wynosić co najmniej 4 tygodnie. Nie należy podawać żywych szczepionek przez co najmniej 16 tygodni od zakończenia leczenia spesolimabem.

Dodatkowe informacje dotyczące szczepień przed rozpoczęciem leczenia w celu zapobiegania zaostrzeniom GPP, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Spevigo 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.

Neuropatia obwodowa

Zagrożenie wystąpieniem neuropatii obwodowej podczas stosowania spesolimabu jest nieznane. Przypadki neuropatii obwodowej zgłaszano w badaniach klinicznych spesolimabu. Lekarze powinni zwracać uwagę na potencjalne objawy wystąpienia neuropatii obwodowej.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Polisorbaty Produkt leczniczy zawiera 3 mg polisorbatu 20 w każdej 7,5 ml fiolce. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. U pacjentów z GPP nie oczekuje się, aby spesolimab był czynnikiem wywołującym interakcje z udziałem CYP mediowane przez cytokiny.

Nie należy podawać żywych szczepionek jednocześnie ze spesolimabem (patrz punkt 4.4).

Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania spesolimabu z lekami immunosupresyjnymi u pacjentów z GPP (patrz punkt 4.4).

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania spesolimabu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem zastępczego, swoistego dla myszy przeciwciała monoklonalnego anty-IL36R nie wykazano pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że immunoglobuliny ludzkie klasy IgG przenikają przez barierę łożyskową. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania spesolimabu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących przenikania spesolimabu do mleka ludzkiego. U ludzi przenikanie przeciwciał IgG do mleka następuje w pierwszych kilku dniach po porodzie i niedługo po tym zmniejsza się do niskich stężeń. W rezultacie może dojść do przekazania noworodkowi przeciwciał IgG w mleku w pierwszych kilku dniach. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią w tym krótkim okresie. Po tym czasie spesolimab może być stosowany podczas karmienia piersią, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Jeżeli jednak leczenie zostało przerwane przed ostatnim trymestrem ciąży, karmienie piersią można rozpocząć natychmiast po urodzeniu dziecka.

Płodność

Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu spesolimabu na płodność u ludzi. W badaniach na myszach z zastosowaniem zastępczego, swoistego dla myszy przeciwciała monoklonalnego anty IL36R nie wykazano pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność w wyniku antagonizmu IL36R (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Spevigo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zakażenia (17,1%), przy czym zakażenie dróg moczowych zgłoszono jako ciężkie u 1 pacjenta (2,9%) (patrz Opis wybranych działań niepożądanych).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Tabela 1 zawiera zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i kategorii częstości zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane Częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażeniea) Bardzo często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwośćb) Nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Bardzo częstoc) podania Zmęczenie Często a) Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami było zakażenie dróg moczowych (często) i zakażenie górnych dróg oddechowych (bardzo często) b) Dane pochodzą z otwartych badań rozszerzonych i doświadczenia zebranego po wprowadzeniu do obrotu c) Nie zgłaszano w badaniu Effisayil 1

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia Podczas 1‑tygodniowego okresu z grupą kontrolną placebo w badaniu Effisayil 1 zakażenia zgłaszano u 17,1% pacjentów leczonych spesolimabem w porównaniu z 5,6% pacjentów leczonych placebo. W badaniu Effisayil 1 ciężkie zakażenie (zakażenie dróg moczowych) zgłoszono u 1 pacjenta (2,9%) w grupie spesolimabu i nie zgłoszono takich przypadków u żadnego pacjenta w grupie placebo. Podczas trwającego do 48 tygodni badania Effisayil 2 z grupą kontrolną placebo zakażenia zgłaszano u 33,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym Spevigo i 33,3% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu Effisayil 2 ciężkie zakażenie zgłoszono u 3 pacjentów (3,2%) w grupie stosującej produkt leczniczy Spevigo i u żadnego pacjenta w grupie placebo. Zakażenia obserwowane w badaniach klinicznych spesolimabu miały na ogół nasilenie łagodne do umiarkowanego, bez wyraźnej tendencji w odniesieniu do czynnika chorobotwórczego lub rodzaju zakażenia.

Nadwrażliwość Nadwrażliwość obejmuje natychmiastowe ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości, w tym reakcję anafilaktyczną. Natychmiastowe ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości zgłaszano w otwartych badaniach rozszerzonych i po wprowadzeniu do obrotu.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują rumień, obrzęk, ból, stwardnienie, ocieplenie, złuszczanie się skóry, grudki, świąd, wysypkę i pokrzywkę w miejscu wstrzyknięcia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia miały zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego.

Dzieci i młodzież

Dostępne dane dotyczące młodzieży są ograniczone. 8 pacjentów z populacji młodzieży z GPP, w wieku od 14 do 17 lat, włączono do badania Effisayil 2 (patrz punkt 5.1). Ogółem profil bezpieczeństwa stosowania u młodzieży leczonej spesolimabem (n = 6) był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania u dorosłych i nie zidentyfikowano żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Największa dawka spesolimabu podawana w badaniach klinicznych wynosiła 1 200 mg dożylnie lub podskórnie. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów otrzymujących dawkę pojedynczą lub dawki wielokrotne do 1 200 mg były spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania spesolimabu.

W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin, kod ATC: L04AC22

Mechanizm działania

Spesolimab to humanizowane antagonistyczne przeciwciało monoklonalne immunoglobuliny G1 (IgG1) blokujące przekazywanie sygnału przez ludzki receptor interleukiny 36 (IL36R). Wiązanie spesolimabu z IL36R zapobiega następowej aktywacji IL36R przez jego ligandy (IL36 α, β i γ) oraz aktywacji szlaków prozapalnych na dalszym etapie sekwencji zdarzeń.

Działanie farmakodynamiczne

Po leczeniu dożylnym spesolimabem u pacjentów z GPP obserwowano zmniejszenie stężenia białka C‑reaktywnego (CRP), IL6, cytokin mediowanych przez komórki T‑pomocnicze (Th1/Th17), markerów zapalenia mediowanego przez keratynocyty, mediatorów neutrofilów oraz cytokin prozapalnych w surowicy i skórze w tygodniu 1 w porównaniu z punktem początkowym i było to związane ze zmniejszeniem nasilenia objawów klinicznych. Zmniejszenie stężenia tych biomarkerów było bardziej wyraźne podczas ostatniego oznaczenia w tygodniu 8 w badaniu Effisayil 1.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Effisayil 1 (1368‑0013) Przeprowadzono badanie z randomizacją, metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną placebo (Effisayil 1) w celu oceny skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa spesolimabu u dorosłych pacjentów z zaostrzeniami uogólnionej łuszczycy krostkowej (ang. Generalised Pustular Psoriasis, GPP), rozpoznanej zgodnie z kryteriami Europejskiej Sieci Ekspertów ds. Rzadkich i Ciężkich Postaci Łuszczycy (ang. European Rare And Severe Psoriasis Expert Network, ERASPEN), niezależnie od statusu mutacji IL36RN. Pacjenci zostali zrandomizowani, jeśli występowało u nich zaostrzenie GPP o nasileniu umiarkowanym do silnego, zdefiniowane wynikiem całkowitej punktacji w łącznej ocenie lekarza dotyczącej nasilenia zmian skórnych w przebiegu uogólnionej łuszczycy krostkowej (ang. Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment, GPPGA) (zakres od 0 [brak] do 4 [ciężkie]) równym co najmniej 3 (nasilenie umiarkowane), obecnością świeżych zmian krostkowych (wystąpienie nowych zmian krostkowych lub nasilenie istniejących już zmian krostkowych), wynikiem w podkategorii zmian krostkowych w GPPGA równym co najmniej 2 (nasilenie łagodne) oraz co najmniej 5% powierzchni ciała pokrytymi rumieniem oraz obecnością zmian krostkowych. U pacjentów wymagane było zaprzestanie terapii ogólnoustrojowej i miejscowej GPP przed randomizacją (patrz tabela 2). Pacjenci z zaostrzeniem GPP bezpośrednio zagrażającym życiu lub wymagającym intensywnej opieki medycznej byli wykluczeni z udziału w badaniu.

Tabela 2: Minimalny czas od odstawienia niedozwolonych leków stosowanych w leczeniu GPP do randomizacji (badanie Effisayil 1)*

Czas trwania okresu wypłukiwania	Leki lub klasa leków
2 miesiące	adalimumab, alemtuzumab, briakinumab, brodalumab, efalizumab, guselkumab, infliksymab, iksekizumab, natalizumab, ryzankizumab, rytuksymab, sekukinumab, tyldrakizumab, ustekinumab, wizylizumab, produkty eksperymentalne w leczeniu łuszczycy (inne niż leki biologiczne)
6 tygodni	etanercept
30 dni	ogólnoustrojowe leki immunomodulujące (np. kortykosteroidy**, cyklofosfamid), tofacytynib, apremilast; inne leki ogólnoustrojowe stosowane w leczeniu łuszczycy (np. fumarany), wszelkie wyroby lub produkty eksperymentalne (poza produktami stosowanymi w leczeniu łuszczycy); fotochemioterapia (np. PUVA); afereza adsorpcyjna granulocytów i monocytów
7 dni	anakinra

• Nie rozpoczynano leczenia 1 tydzień przed randomizacją: fototerapia (np. UVA, UVB), leki o działaniu miejscowym stosowane w leczeniu łuszczycy lub innych schorzeń skóry (np. kortykosteroidy stosowane miejscowo, analogi witaminy D o działaniu miejscowym, smoła, antralina, retinoidy o działaniu miejscowym); nie rozpoczynano leczenia 2 tygodnie przed randomizacją, nie zwiększano dawki w ciągu 2 tygodni przed randomizacją i nie przerywano leczenia przed otrzymaniem pierwszej dawki: metotreksat, cyklosporyna, retinoidy. ** Brak ograniczeń dotyczących wziewnych kortykosteroidów w leczeniu astmy lub kortykosteroidów w postaci kropli podawanych do oczu lub uszu.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów z wynikiem w podkategorii zmian krostkowych w GPPGA równym 0 (oznaczającym brak widocznych zmian krostkowych) w tygodniu 1 po otrzymaniu leczenia. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów z wynikiem całkowitej punktacji w GPPGA równym 0 lub 1 (oznaczającym brak lub niemalże brak zmian skórnych) w tygodniu 1. W przypadku zastosowania terapii alternatywnej (leczenie według wyboru badacza w przypadku nasilenia choroby) i ratunkowej (pojedyncza dożylna dawka 900 mg spesolimabu) oraz braku danych jako wynik w podkategorii zmian krostkowych GPPGA równy 0 i wynik całkowitej punktacji w GPPGA wynoszący 0/1 przyjęto brak odpowiedzi na leczenie.

Zrandomizowano łącznie 53 pacjentów (2:1) do otrzymania pojedynczej dawki dożylnej 900 mg spesolimabu (n = 35) lub placebo (n = 18). Pacjenci, w obu ramionach leczenia, u których nadal występowały objawy zaostrzenia w tygodniu 1, kwalifikowali się do otrzymywania pojedynczej dożylnej dawki 900 mg spesolimabu metodą otwartej próby, w skutek czego 12 pacjentów (34%) w ramieniu leczenia spesolimabem otrzymało drugą dawkę spesolimabu i 15 pacjentów (83%) w ramieniu leczenia placebo otrzymało jedną dawkę spesolimabu w dniu 8. Dodatkowo 6 pacjentów (4 w ramieniu leczenia spesolimabem; 2 w ramieniu leczenia placebo) otrzymało terapię zaostrzenia pojedynczą dawką dożylną 900 mg spesolimabu z powodu ponownego wystąpienia zaostrzenia po dniu 8.

Populacja badania obejmowała 32% mężczyzn i 68% kobiet. Średni wiek wynosił 43 (zakres: 21 do 69) lata; 55% pacjentów miało pochodzenie azjatyckie, a 45% pochodzenie kaukaskie. Większość pacjentów włączonych do badania miało w podkategorii zmian krostkowych GPPGA równe 3 (43%) lub 4 (36%) oraz całkowity wynik w GPPGA równy 3 (81%) lub 4 (19%). 24,5% pacjentów było wcześniej leczonych terapią biologiczną z powodu GPP.

Pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności W tygodniu 1 obserwowano statystycznie istotną różnicę w odsetku pacjentów uzyskujących wynik w podkategorii zmian krostkowych GPPGA równy 0 (oznaczający brak widocznych zmian krostkowych) oraz całkowity wynik w GPPGA równy 0 lub 1 (brak lub niemalże brak zmian skórnych) w ramieniu leczenia spesolimabem w porównaniu z placebo (patrz tabela 3).

Tabela 3: Wynik w podkategorii zmian krostkowych w GPPGA i całkowity wynik w GPPGA w tygodniu 1 (badanie Effisayil 1)

	Placebo	Spesolimab 900 mg iv.
Liczba pacjentów poddanych analizie	18	35
Pacjenci, którzy uzyskali wynik w podkategorii zmian krostkowych w GPPGA równy 0, n (%)	1 (5,6)	19 (54,3)
Wartość p*	0,0004
Pacjenci, którzy uzyskali całkowity wynik w GPPGA równy 0 lub 1, n (%)	2 (11,1)	15 (42,9)
Wartość p*	0,0118

GPPGA = łączna ocena lekarza dotycząca nasilenia zmian skórnych w przebiegu uogólnionej łuszczycy krostkowej (ang. Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment); iv. = dożylnie

• Wartość p w teście jednostronnym

Zarówno w przypadku pierwszorzędowego, jak i kluczowego drugorzędowego punktu końcowego wpływ leczenia był obserwowany u wszystkich pacjentów, niezależnie od statusu mutacji IL36RN.

Effisayil 2 (1368-0027) W badaniu fazy II b prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i grupą kontrolną placebo (Effisayil 2) oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania spesolimabu do podawania podskórnego u pacjentów z populacji dorosłych i młodzieży z GPP w wywiadzie, rozpoznaną zgodnie z kryteriami ERASPEN, niezależnie od statusu mutacji IL36RN, u których w przeszłości wystąpiły co najmniej dwa zaostrzenia GPP o nasileniu umiarkowanym do silnego. Pacjenci zostali zrandomizowani, jeśli uzyskali całkowity wynik w GPPGA równy 0 lub 1 w okresie przesiewu i w momencie randomizacji. U pacjentów wymagane było zaprzestanie terapii ogólnoustrojowej i miejscowej GPP przed randomizacją lub w momencie randomizacji. Pacjenci ci musieli mieć dodatni wywiad w kierunku zaostrzeń w trakcie jednoczesnego leczenia GPP lub dodatni wywiad w kierunku zaostrzeń po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu stosowania tych jednocześnie przyjmowanych leków.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do pierwszego zaostrzenia GPP do tygodnia 48 (zdefiniowanego jako wynik w podkategorii zmian krostkowych GPPGA ≥ 2 i wzrost całkowitego wyniku w GPPGA ≥ 2 od punktu wyjściowego). Kluczowy drugorzędowy punkt końcowy badania obejmował wystąpienie co najmniej jednego zaostrzenia GPP do tygodnia 48. Dodatkowymi drugorzędowymi punktami końcowymi w tygodniu 48 był czas do pierwszego pogorszenia wyniku w skali oceny objawów łuszczycy (ang. Psoriasis Symptom Scale, PSS) i wskaźnika wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia (ang. Dermatology Life Quality Index, DLQI) zdefiniowanego jako 4-punktowy wzrost łącznego wyniku od punktu wyjściowego.

Łącznie 123 pacjentów zostało randomizowanych (1:1:1:1) do otrzymywania jednego z czterech sposobów leczenia (patrz tabela 4).

Tabela 4: Grupy leczenia w badaniu Effisayil 2

Dawka nasycająca Kolejne dawki Spesolimab 600 mg podskórnie 300 mg podskórnie co 4 tygodnie Spesolimab 600 mg podskórnie 300 mg podskórnie co 12 tygodni Spesolimab 300 mg podskórnie 150 mg podskórnie co 12 tygodni Placebo leczenie podskórne leczenie podskórne co 4 tygodnie

Populacja badana składała się z 38,2% mężczyzn i 61,8% kobiet. Średni wiek wynosił 40,4 (zakres: od 14 do 75) roku, przy czym 8 (6,5%) pacjentów było z populacji młodzieży (2 w każdej grupie leczenia); 64,2% pacjentów miało pochodzenie azjatyckie i 35,8% pochodzenie kaukaskie. Pacjenci włączeni do badania mieli wynik w podkategorii zmian krostkowych GPPGA równy 1 (28,5%) lub 0 (71,5%) oraz całkowity wynik w GPPGA równy 1 (86,2%) lub 0 (13,8%). W momencie randomizacji 74,8% pacjentów było leczonych terapią ogólnoustrojową z powodu GPP, którą przerwano w momencie rozpoczęcia randomizacji do badanych grup leczenia

Podczas gdy w badaniu Effisayil 2 badano 3 schematy dawkowania, zalecany schemat dawkowania w zapobieganiu zaostrzeniom GPP to podskórna dawka nasycająca 600 mg spesolimabu, po której podaje się dawkę podskórną 300 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 4.2). Wyniki podsumowane poniżej są zalecanym schematem dawkowania.

Pacjenci, u których wystąpiło zaostrzenie, kwalifikowali się do otrzymania maksymalnie dwóch dożylnych dawek 900 mg spesolimabu metodą otwartej próby (patrz punkt 4.2). 2 (6,7%) pacjentów w grupie otrzymującej zalecaną dawkę spesolimabu i 15 (48.4%) pacjentów w grupie placebo otrzymało dożylną terapię zaostrzenia.

Leczenie zalecaną dawką spesolimabu w porównaniu z placebo prowadziło do statystycznie istotnej poprawy stwierdzonej na podstawie pierwszorzędowego i kluczowego drugorzędowego punktu końcowego (patrz tabela 5).

Tabela 5: Czas do pierwszego zaostrzenia GPP i wystąpienie co najmniej jednego zaostrzenia GPP do tygodnia 48 (badanie Effisayil 2)

	Placebo	Zalecana dawka spesolimabu
Liczba pacjentów poddanych analizie, N	31	30
Pacjenci z zaostrzeniami GPP, N (%)*	16 (51,6)	3 (10,0)
Ryzyko bezwzględne (hazard ratio, HR)** dla czasu do pierwszego zaostrzenia w porównaniu z placebo (95% CI)	0,16 (0,05; 0,54)
wartość p***	0,0005
Różnica ryzyka występowania zaostrzeń GPP w porównaniu z placebo (95% CI)	-39,0% (-62,1; -15,9)
wartość p****	0,0013

• Stosowanie leczenia dożylnego spesolimabem lub zleconej przez badacza terapii standardowej w leczeniu nasilenia GPP uznawano za wystąpienie zaostrzenia GPP ** Model regresji Coxa stratyfikowany według stosowania ogólnoustrojowych leków z powodu GPP w momencie randomizacji *** Test log-rank stratyfikowany według stosowania ogólnoustrojowych leków z powodu GPP w momencie randomizacji, jednostronna wartość p **** Test Cochran-Mantel-Haenszel po wielokrotnej imputacji, stratyfikowany według stosowania ogólnoustrojowych leków z powodu GPP w momencie randomizacji, jednostronna wartość p

Skuteczność zalecanej dawki podskórnej spesolimabu w porównaniu z placebo obserwowano krótko po randomizacji i utrzymywała się ona do tygodnia 48 (patrz rycina 1).

Rycina 1: Czas do pierwszego zaostrzenia GPP do tygodnia 48 (badanie Effisayil 2)

Zarówno dla pierwszorzędowego i kluczowego drugorzędowego punktu końcowego obserwowano efekt leczenia u wszystkich pacjentów niezależnie od statusu mutacji IL36RN.

Jeden pacjent z populacji młodzieży w grupie placebo otrzymał zleconą przez badacza terapię standardową w celu leczenia nasilenia GPP i uznano, że wystąpiło zaostrzenie GPP. U żadnego pacjenta z populacji młodzieży z grupy otrzymującej zalecaną dawkę spesolimabu nie wystąpiło zaostrzenie GPP.

Obserwowano również zapobieganie nasileniu GPP w zakresie PSS i DLQI, jak wykazano na podstawie ryzyka bezwzględnego dla PSS równego 0,42 (95% CI 0,20; 0,91) i dla DLQI równego 0,26 (95% CI 0,11; 0,62).

Immunogenność U pacjentów z GPP leczonych dożylnie spesolimabem w badaniu Effisayil 1 46% pacjentów wytworzyło przeciwciała przeciwko lekowi (ang. Anti-Drug Antibodies, ADA). Większość pacjentów, którzy mieli dodatni wynik badania na obecność ADA, wytworzyła również przeciwciała neutralizujące. W badaniu Effisayil 2, po wielokrotnym podaniu podskórnym dawek spesolimabu, 41% pacjentów wytworzyło ADA. Większość pacjentów, którzy mieli dodatni wynik badania na obecność ADA, wytworzyła również przeciwciała neutralizujące. Klirens spesolimabu wzrastał wraz ze zwiększającym się mianem ADA. Ponieważ u większości pacjentów nie występowało kolejne nowe zaostrzenie w badaniu Effisayil 1, dane dotyczące ponownego leczenia pacjentów z ADA (n = 4) są ograniczone. Obecnie nie wiadomo, czy istnieje korelacja między obecnością ADA przeciwko spesolimabowi a utrzymaniem skuteczności w leczeniu zaostrzeń. Po podskórnym podaniu spesolimabu w badaniu Effisayil 2 nie obserwowano żadnego widocznego wpływu obecności ADA na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Spevigo w populacji dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat w leczeniu uogólnionej łuszczycy krostkowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Dopuszczenie warunkowe

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Model farmakokinetyki populacyjnej opracowano na podstawie danych zebranych od zdrowych osób, pacjentów z GPP i pacjentów z innymi chorobami. Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 900 mg oszacowana na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej wartości AUC0‑∞ (95% CI) i Cmax (95% CI) u typowego pacjenta z GPP, który nie wytworzył ADA, wynosiły odpowiednio 4 750 (4 510, 4 970) µg·dobę/ml i 238 (218, 256) µg/ml. Po podaniu podskórnej dawki nasycającej 600 mg spesolimabu, a następnie 300 mg spesolimabu podskórnie co 4 tygodnie średnie (CV%) stężenie minimalne w stanie stacjonarnym mieściło się w zakresie od 33,4 µg/ml (37,6%) do 42,3 µg/ml (43,0%).

Wchłanianie

Po podaniu podskórnym dawki pojedynczej spesolimabu u zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu było osiągane w ciągu 5,5 do 7,0 dni od podania dawki. Po podaniu podskórnym w brzuch biodostępność bezwzględna była nieznacznie większa w przypadku większych dawek z szacowanymi wartościami 58%, 65% i 72% przy dawce odpowiednio 150 mg, 300 mg i 600 mg. Na podstawie ograniczonych danych biodostępność bezwzględna w udzie wynosiła około 85% po podaniu podskórnej dawki 300 mg spesolimabu.

Dystrybucja

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej typowa objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 6,4 l.

Metabolizm

Nie scharakteryzowano szlaku metabolicznego spesolimabu. Oczekuje się, że jako humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 spesolimab jest rozkładany na mniejsze peptydy i aminokwasy za pośrednictwem szlaków katabolicznych, w taki sam sposób jak endogenna IgG.

Eliminacja

W liniowym zakresie dawek (od 0,3 do 20 mg/kg), w oparciu o model farmakokinetyki populacyjnej, klirens spesolimabu (95% CI) u typowego pacjenta z GPP o masie 70 kg, który nie wytworzył przeciwciał przeciwko lekowi ADA, wynosił 0,184 l/dobę. Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynosił 25,5 dnia.

Liniowość lub nieliniowość

W przypadku podawania dożylnego spesolimab wykazywał linearną farmakokinetykę z proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji w przypadku dawek pojedynczych z zakresu od 0,3 do 20 mg/kg. Zarówno klirens, jak i okres półtrwania w fazie końcowej nie zależały od dawki. Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki spesolimabu ekspozycja wzrosła nieznacznie bardziej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 150 mg do 600 mg z powodu nieznacznie zwiększonej biodostępności w przypadku stosowania większych dawek.

Masa ciała

Stężenie spesolimabu było mniejsze u pacjentów o większej masie ciała i większe u pacjentów o mniejszej masie ciała. Spesolimabu nie badano u pacjentów z GPP o masie ciała powyżej 164 kg. Na podstawie modelingu farmakokinetycznego i symulacji farmakokinetycznej zalecana dawka dla młodzieży w wieku od 12 lat o masie ciała ≥ 30 i < 40 kg to połowa zalecanej dawki dla dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg (patrz punkt 4.2). Oczekuje się, że ekspozycja u pacjentów o masie ciała ≥ 30 i < 40 kg otrzymujących zmniejszony schemat dawkowania będzie porównywalna z ekspozycją obserwowaną w badaniach GPP.

Osoby w podeszłym wieku/płeć/rasa

W oparciu o analizy farmakokinetyki populacyjnej wiek, płeć i rasa nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę spesolimabu.

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Nie oczekuje się, aby spesolimab jako przeciwciało monoklonalne ulegał eliminacji przez wątrobę lub nerki. Nie przeprowadzono żadnego formalnego badania wpływu zaburzeń czynności wątroby lub nerek na farmakokinetykę spesolimabu. W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie zidentyfikowano żadnego wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby lub łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek na ekspozycję ogólnoustrojową spesolimabu.

Dzieci i młodzież

Nie badano dotychczas farmakokinetyki spesolimabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 14 lat. Właściwości farmakokinetyczne spesolimabu w osoczu obserwowane u młodzieży były spójne z właściwościami farmakokinetycznymi obserwowanymi u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach nieklinicznych na myszach z zastosowaniem zastępczego przeciwciała skierowanego przeciwko mysiemu IL36R nie wykazano pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka i (lub) płodu lub płodność.

Genotoksyczność

Nie prowadzono badań spesolimabu dotyczących genotoksyczności.

Rakotwórczość

Nie prowadzono badań spesolimabu dotyczących rakotwórczości i mutagenności.

6.1 Substancje pomocnicze

Octan sodu trójwodny (E262) Kwas octowy lodowaty (E260) (w celu dostosowania pH) Sacharoza

Chlorowodorek argininy Polisorbat 20 (E432) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata.

Po otwarciu

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy po otwarciu należy rozcieńczyć i niezwłocznie podać w infuzji.

Po przygotowaniu infuzji

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną rozcieńczonego roztworu przez 24 godziny w temperaturze od 2 °C do 30 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony roztwór do infuzji należy użyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, za warunki przechowywania produktu odpowiada osoba podająca produkt leczniczy, a przechowywanie nie powinno trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C, chyba że rozcieńczenie produktu leczniczego nastąpiło w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Począwszy od momentu przygotowania do momentu rozpoczęcia podawania roztwór do infuzji należy chronić przed światłem, przestrzegając lokalnych standardowych procedur.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2 °C‑8 °C).

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Przed użyciem, nieotwartą fiolkę można pozostawić w temperaturze do 30 °C na maksymalnie 24 godziny, jeśli jest przechowywana w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po otwarciu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

7,5 ml koncentratu w przezroczystej 10 ml szklanej fiolce (szkło typu I), zamkniętej powlekanym gumowym korkiem i aluminiowym karbowanym wieczkiem z niebieskim plastikowym przyciskiem.

Opakowanie zawierające 2 fiolki.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Ten produkt leczniczy jest kompatybilny z zestawami do infuzji wykonanymi z polichlorku winylu

(PVC), polietylenu (PE), polipropylenu (PP), polibutadienu i poliuretanu (PUR) oraz membranami filtrującymi wykonanymi z polieterosulfonu (PES, naładowanego obojętnie i dodatnio) i dodatnio naładowanego poliamidu (PA).

Instrukcja przygotowania produktu leczniczego do stosowania

• Fiolkę należy ocenić wzrokowo przed zastosowaniem. Jeśli roztwór jest mętny, zmienił barwę lub zawiera duże lub kolorowe cząstki stałe, fiolkę należy usunąć.
• Produkt leczniczy Spevigo jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.
• W celu przygotowania roztworu do infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki. o W przypadku zalecanej dawki 900 mg pobrać i odrzucić 15 ml ze 100 ml pojemnika z 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań i powoli zastąpić, dodając 15 ml jałowego koncentratu spesolimabu (dwie fiolki po 450 mg/7,5 ml). o W przypadku zalecanej dawki 450 mg pobrać i odrzucić 7,5 ml ze 100 ml pojemnika z 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań i powoli zastąpić, dodając 7,5 ml jałowego koncentratu spesolimabu (jedna fiolka 450 mg/7,5 ml). o Delikatnie wymieszać przed użyciem. Rozcieńczony roztwór spesolimabu do infuzji należy użyć natychmiast.
• Nie mieszać produktu leczniczego Spevigo z innymi produktami leczniczymi. Podłączony wcześniej dostęp żylny można wykorzystać do podawania rozcieńczonego roztworu spesolimabu do infuzji, przy uwzględnieniu powyższych informacji dotyczących zgodności. Przed rozpoczęciem infuzji i po jej zakończeniu dostęp żylny musi być przepłukany 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Nie należy podawać jednocześnie żadnej innej infuzji przez ten sam dostęp żylny.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Dania

8. Numer pozwolenia

EU/1/22/1688/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 9 grudnia 2022 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 24 października 2025 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.