Spesolimab

Klasa: lek immunosupresyjny z grupy inhibitorów interleukin (kod ATC L04AC22); humanizowane antagonistyczne przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 blokujące przekazywanie sygnału przez ludzki receptor interleukiny 36 (IL36R). Mechanizm: związanie z IL36R hamuje jego aktywację przez ligandy IL36 α, β i γ oraz blokuje pobudzenie szlaków prozapalnych na dalszym etapie sekwencji zdarzeń. Działanie farmakodynamiczne: po podaniu dożylnym w GPP obserwowano zmniejszenie stężeń CRP, IL6, cytokin mediowanych przez limfocyty T‑pomocnicze (Th1/Th17), markerów zapalenia mediowanego przez keratynocyty, mediatorów neutrofilów oraz cytokin prozapalnych w surowicy i skórze już w tygodniu 1, co wiązało się z redukcją nasilenia objawów klinicznych. Spadek tych biomarkerów był wyraźniejszy przy oznaczeniu w tygodniu 8.

Zaostrzenia uogólnionej łuszczycy krostkowej (GPP) – monoterapia; dorośli i młodzież od 12 lat. Zapobieganie zaostrzeniom uogólnionej łuszczycy krostkowej (GPP); dorośli i młodzież od 12 lat.

Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem lekarzy z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobami zapalnymi skóry. Leczenie uogólnionej krostkowej łuszczycy (GPP): terapię można rozpocząć podskórnie w celu zapobiegania zaostrzeniom GPP lub dawką dożylną w celu leczenia zaostrzenia GPP. Leczenie zaostrzenia GPP (dożylnie), dorośli i młodzież ≥12 lat o masie ciała ≥40 kg: pojedyncza dawka 900 mg (dwie fiolki po 450 mg) w infuzji dożylnej. Przy utrzymywaniu się objawów można podać dodatkową dawkę 900 mg tydzień po dawce początkowej. Zapobieganie zaostrzeniom GPP (podskórnie), dorośli i młodzież ≥12 lat o masie ciała ≥40 kg: dawka nasycająca 600 mg (cztery wstrzyknięcia po 150 mg lub dwa po 300 mg), a następnie 300 mg (dwa wstrzyknięcia po 150 mg lub jedno 300 mg) podskórnie co 4 tygodnie. Całkowitą dawkę 300 mg podaje się jako dwie ampułko-strzykawki 150 mg jedna po drugiej lub jedną ampułko-strzykawkę 300 mg. Młodzież ≥12 lat o masie ciała ≥30 i <40 kg (zapobieganie, podskórnie): dawka nasycająca 300 mg (dwie ampułko-strzykawki 150 mg jedna bezpośrednio po drugiej lub jedna ampułko-strzykawka 300 mg), następnie dawka 150 mg (jedna ampułko-strzykawka 150 mg). Masa ciała: nie badano u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg. Pominięcie dawki (postać podskórna): podać możliwie jak najszybciej, następnie wznowić dawkowanie o normalnej zaplanowanej porze. Szczególne grupy: u osób w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki. Stosowania w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby nie badano formalnie; nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu tych schorzeń na farmakokinetykę przeciwciał monoklonalnych i nie uważa się dostosowania dawki za konieczne. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci poniżej 12 lat; dane nie są dostępne. Sposób podawania – postać dożylna: wyłącznie w infuzji dożylnej; nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) podaje się w ciągłej infuzji dożylnej przez dostęp żylny z jałowym, apirogennym filtrem wiążącym niskocząsteczkowe białka (pory 0,2 µm) przez 90 minut. Przez ten sam dostęp żylny nie należy podawać jednocześnie żadnej innej infuzji. W razie spowolnienia lub tymczasowego zatrzymania infuzji całkowity czas infuzji (łącznie z czasem zatrzymania) nie powinien przekraczać 180 minut. Sposób podawania – postać podskórna: wstrzyknięcie podskórne w górną część ud lub brzuch. Nie wstrzykiwać w miejsca, gdzie skóra jest tkliwa, zasiniona, zaczerwieniona, stwardniała lub pokryta bliznami. Przy kolejnych wstrzyknięciach za każdym razem wybierać inne miejsce, oddalone co najmniej o 2 cm od poprzednich. Podskórną dawkę nasycającą 600 mg powinien podać fachowy personel medyczny. Kolejne dawki podskórne 300 mg, jeśli lekarz uzna to za właściwe, mogą być podawane samodzielnie przez pacjenta lub przez opiekuna po odpowiednim przeszkoleniu w technice wstrzykiwania podskórnego. U młodzieży o masie ciała ≥30 i <40 kg podanie powinien wykonać wyłącznie fachowy personel medyczny.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka lub zagrażająca życiu nadwrażliwość - klinicznie istotne czynne zakażenia, w tym czynna gruźlica Ostrożnie: - zwiększone ryzyko zakażeń - przewlekłe lub nawracające zakażenie w wywiadzie - utajona gruźlica, gruźlica w wywiadzie lub możliwe wcześniejsze narażenie na kontakt z chorymi na czynną gruźlicę - ryzyko nadwrażliwości i reakcji związanych z infuzją, w tym reakcji natychmiastowych typu anafilaksji oraz reakcji opóźnionych typu DRESS - zaostrzenie GPP bezpośrednio zagrażające życiu lub wymagające intensywnej opieki medycznej - jednoczesne stosowanie innych leków immunosupresyjnych - stosowanie żywych szczepionek w okresie okołoterapeutycznym - ryzyko neuropatii obwodowej

Nie oczekuje się, aby u pacjentów z GPP spesolimab wywoływał interakcje z udziałem CYP mediowane przez cytokiny. Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji. Nie zaleca się jednoczesnego podawania żywych szczepionek. Ograniczone doświadczenie dotyczące równoczesnego stosowania z lekami immunosupresyjnymi.

Bardzo często: zakażenia – najczęściej zakażenie górnych dróg oddechowych (bardzo często) oraz zakażenie dróg moczowych (często); reakcje w miejscu wstrzyknięcia (bardzo często; nie zgłaszane w badaniu Effisayil 1). Zakażenia stanowiły najczęstsze działanie niepożądane; na ogół miały nasilenie łagodne do umiarkowanego, bez wyraźnej tendencji w odniesieniu do czynnika chorobotwórczego lub rodzaju zakażenia. Zgłaszano też ciężkie zakażenia, w tym zakażenie dróg moczowych zgłoszone jako ciężkie. Często: świąd; zmęczenie. Częstość nieznana: nadwrażliwość – obejmująca natychmiastowe ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości, w tym reakcję anafilaktyczną. Charakter reakcji w miejscu wstrzyknięcia: rumień, obrzęk, ból, stwardnienie, ocieplenie, złuszczanie się skóry, grudki, świąd, wysypka i pokrzywka; zazwyczaj o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Dzieci i młodzież: profil bezpieczeństwa u młodzieży był spójny z profilem u dorosłych i nie zidentyfikowano żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa.

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są brak lub ograniczone. W badaniach nieklinicznych z zastępczym, swoistym dla myszy przeciwciałem monoklonalnym anty-IL36R nie stwierdzono pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu na rozród. Ludzkie immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez łożysko. W ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania w ciąży. Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego. Przenikanie przeciwciał IgG do mleka u ludzi zachodzi w pierwszych kilku dniach po porodzie, po czym szybko zmniejsza się do niskich stężeń, wskutek czego noworodek może otrzymać przeciwciała IgG z mlekiem w tym początkowym okresie. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią w tym krótkim czasie. Po jego upływie stosowanie w okresie karmienia piersią jest możliwe, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Gdy leczenie przerwano przed ostatnim trymestrem, karmienie piersią można rozpocząć bezpośrednio po urodzeniu. Płodność: brak danych u ludzi. W badaniach na myszach z zastępczym, swoistym dla myszy przeciwciałem monoklonalnym anty-IL36R nie wykazano pośredniego ani bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność w wyniku antagonizmu IL36R.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym pojedynczej dawki u zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu osiągane w ciągu 5,5 do 7,0 dni od podania. Po podaniu w brzuch biodostępność bezwzględna nieznacznie większa przy większych dawkach: 58%, 65% i 72% odpowiednio dla 150 mg, 300 mg i 600 mg; w udzie ok. 85% po dawce 300 mg (dane ograniczone). Po podaniu 300 mg w brzuch biodostępność podobna niezależnie od schematu (jedno wstrzyknięcie 300 mg lub dwa po 150 mg). Dystrybucja: typowa objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 6,4 l. Metabolizm: szlak metaboliczny nie scharakteryzowany. Jako humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 ulega rozkładowi na mniejsze peptydy i aminokwasy w szlakach katabolicznych, tak jak endogenna IgG. Eliminacja: w liniowym zakresie dawek (0,3–20 mg/kg) klirens u typowego pacjenta z GPP o masie 70 kg bez ADA wynosił 0,184 l/dobę. Okres półtrwania w fazie końcowej 25,5 dnia. Liniowość: po podaniu dożylnym farmakokinetyka liniowa, ze wzrostem ekspozycji proporcjonalnym do dawki pojedynczej w zakresie 0,3–20 mg/kg. Klirens i okres półtrwania w fazie końcowej niezależne od dawki. Po podaniu podskórnym ekspozycja rosła nieco bardziej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie 150–600 mg, z powodu nieznacznie zwiększonej biodostępności przy większych dawkach. Masa ciała: stężenie mniejsze u pacjentów o większej masie ciała i większe u pacjentów o mniejszej masie ciała; nie badano u pacjentów z GPP o masie powyżej 164 kg. Populacje szczególne: wiek, płeć i rasa nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę. nie oczekuje się eliminacji przez wątrobę ani nerki; nie przeprowadzono formalnego badania wpływu zaburzeń czynności wątroby lub nerek. W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby ani łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek na ekspozycję ogólnoustrojową. Dzieci i młodzież: farmakokinetyki nie badano u dzieci i młodzieży poniżej 14 lat; właściwości farmakokinetyczne w osoczu u młodzieży spójne z obserwowanymi u dorosłych.