Staveran 80
Tabletki powlekane
Podmiot odpowiedzialny: Zakłady farmaceutyczne polpharma s.a.
Staveran 80
Refundacja · Ryczałt
dopłata od 3,49 zł
Opakowania i refundacja
Dawka 80 mg
NARdoustna| Opakowanie | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 20 tabl. | 6,53 zł | 5,85 zł | 3,49 zł | Ryczałt | DZS | |
| 60 tabl. | — | — | — | Pełna odpłatność | — | — |
Standardowe dawkowanie
Dorośli
Dorośli i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg: zazwyczaj 120–480 mg chlorowodorku werapamilu na dobę doustnie, w trzech dawkach podzielonych (nadciśnienie) lub w trzech–czterech dawkach podzielonych (choroba wieńcowa, zaburzenia rytmu). Dawka dobowa zwykle wynosi 240–360 mg i nie powinna przekraczać 480 mg w leczeniu długotrwałym.
Dzieci
Dzieci (wyłącznie w zaburzeniach rytmu serca) w wieku 6–14 lat: 80–360 mg chlorowodorku werapamilu na dobę doustnie, w dwóch, trzech lub czterech dawkach podzielonych. Dzieci do 6. roku życia: 80–120 mg na dobę w dwóch lub trzech dawkach podzielonych.
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Staveran 40: Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg werapamilu chlorowodorku (Verapamili hydrochloridum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna, lak z żółcienią pomarańczową (E110). Każda tabletka powlekana 40 mg zawiera 22,50 mg laktozy jednowodnej i 0,10 mg laku z żółcienią pomarańczową.
Staveran 80: Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg werapamilu chlorowodorku (Verapamili hydrochloridum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna, żółcień pomarańczowa (E110). Każda tabletka powlekana 80 mg zawiera 45,00 mg laktozy jednowodnej i 0,10 mg żółcieni pomarańczowej.
Staveran 120: Każda tabletka powlekana zawiera: 120 mg werapamilu chlorowodorku (Verapamili hydrochloridum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda tabletka powlekana 120 mg zawiera 19,99 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana
Staveran 40: tabletki okrągłe, pomarańczowe, obustronnie wypukłe.
Staveran 80: tabletki okrągłe, pomarańczowe, obustronnie wypukłe, z linią podziału po jednej stronie.
Staveran 120: tabletki okrągłe, żółte, obustronnie wypukłe, z linią podziału po jednej stronie.
Staveran jest wskazany do stosowania u dorosłych, dzieci i młodzieży:
-
w leczeniu nadciśnienia tętniczego,
-
w profilaktyce i leczeniu choroby wieńcowej, w tym:
-
przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej,
-
niestabilnej dławicy piersiowej,
-
dławicy Prinzmetala,
-
dławicy po zawale mięśnia sercowego bez niewydolności serca, gdy nie jest wskazane stosowanie leków β-adrenolitycznych,
-
w leczeniu zaburzeń rytmu serca, takich jak:
-
napadowy częstoskurcz nadkomorowy, migotanie lub trzepotanie przedsionków z szybkim przewodzeniem przedsionkowo-komorowym (z wyjątkiem zespołu Wolffa Parkinsona-White’a [WPW] lub zespołu Lowna-Ganonga-Levine’a [LGL]).
Dawkowanie
Dawkę werapamilu chlorowodorku należy dostosować indywidualnie w zależności od nasilenia choroby. Długoletnie doświadczenia kliniczne potwierdzają, że we wszystkich wskazaniach dobowa dawka wynosi zazwyczaj od 240 mg do 360 mg. Podczas długookresowego stosowania dawka dobowa nie powinna przekraczać 480 mg, natomiast w leczeniu krótkookresowym można stosować większą dawkę. Czas stosowania produktu leczniczego jest nieograniczony. Po długim stosowaniu nie wolno gwałtownie odstawiać werapamilu chlorowodorku. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki.
Staveran 40 należy stosować u pacjentów, którzy mogą wykazać zadowalającą reakcję na małe dawki (np. pacjenci z niewydolnością wątroby lub w podeszłym wieku). U pacjentów wymagających większych dawek (np. 240 mg do 480 mg werapamilu chlorowodorku na dobę) należy stosować produkt leczniczy Staveran 80 lub Staveran 120.
Dorośli i młodzież o masie ciała ponad 50 kg
Nadciśnienie: 120 mg do 480 mg na dobę w trzech dawkach podzielonych.
Choroba wieńcowa, napadowy częstoskurcz nadkomorowy, migotanie przedsionków i trzepotanie przedsionków: 120 mg do 480 mg na dobę w trzech lub czterech dawkach podzielonych.
Specjalne populacje Dzieci i młodzież (wyłącznie w zaburzeniach rytmu serca) Wiek do 6 lat: 80 mg do 120 mg werapamilu chlorowodorku na dobę w dwóch lub trzech dawkach podzielonych. Wiek od 6 do 14 lat: 80 mg do 360 mg werapamilu chlorowodorku na dobę w dwóch, trzech lub czterech dawkach podzielonych.
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z niewydolnością wątroby, metabolizm produktu jest w różnym stopniu zaburzony w zależności od stopnia niewydolności wątroby, co sprawia, że werapamilu chlorowodorek działa silniej i dłużej. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas określania dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby i w początkowym okresie leczenia podawać małe dawki (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia czynności nerek Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punkcie 4.4. Podczas stosowania werapamilu chlorowodorku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować stan pacjenta.
Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować w trakcie lub bezpośrednio po posiłku, z niewielką ilością płynu. Nie należy spożywać soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5).
Nadwrażliwość na werapamilu chlorowodorek lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Wstrząs kardiogenny. Blok przedsionkowo-komorowy II° lub III° (z wyjątkiem pacjentów ze sprawnym stymulatorem serca).
Zespół chorego węzła zatokowego (z wyjątkiem pacjentów ze sprawnym stymulatorem serca). Niewydolność serca ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej poniżej 35% oraz (lub) ciśnieniem zaklinowania w tętnicy płucnej powyżej 20 mmHg (jeśli nie jest wtórne do częstoskurczu nadkomorowego ustępującego po leczeniu werapamilem). Migotanie/trzepotanie przedsionków z obecnością dodatkowej drogi przewodzenia (np. zespół Wolffa-Parkinsona-White’a [WPW], zespół Lowna-Ganonga-Levine’a [LGL]). W przypadku podania werapamilu chlorowodorku u tych pacjentów istnieje ryzyko wystąpienia tachyarytmii komorowej, w tym migotania komór. Jednoczesne dożylne stosowanie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne (patrz także punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie iwabradyny (patrz punkt 4.5).
Ostry zawał mięśnia sercowego Stosować z zachowaniem ostrożności w ostrym zawale mięśnia sercowego powikłanym rzadkoskurczem, znacznym niedociśnieniem tętniczym lub zaburzeniami czynności lewej komory.
Blok serca/blok przedsionkowo-komorowy I°/rzadkoskurcz/asystolia Werapamilu chlorowodorek działa na węzeł przedsionkowo-komorowy oraz węzeł zatokowo-przedsionkowy i wydłuża czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Należy stosować z zachowaniem ostrożności, ponieważ w przypadku wystąpienia bloku przedsionkowo-komorowego II° lub III° (przeciwwskazanie) lub jednowiązkowego, dwuwiązkowego lub trójwiązkowego bloku pęczka Hisa należy zaprzestać stosowania i, w razie potrzeby, wdrożyć odpowiednie leczenie.
Werapamilu chlorowodorek działa na węzeł przedsionkowo-komorowy i węzeł zatokowo-przedsionkowy i w rzadkich przypadkach może powodować blok przedsionkowo-komorowy II° lub III°, rzadkoskurcz, a w skrajnych przypadkach - asystolię. Jest to bardziej prawdopodobne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego, który występuje częściej u pacjentów w podeszłym wieku.
Asystolia u pacjentów, u których nie występuje zespół chorego węzła zatokowego, jest zazwyczaj krótkotrwała (kilka sekund lub krócej) z samoistnym powrotem rytmu węzłowego lub prawidłowego rytmu zatokowego. Jeśli nie nastąpi to natychmiast, należy bezzwłocznie zastosować odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).
Leki przeciwarytmiczne, leki β-adrenolityczne Wzajemne nasilanie działania na układ krążenia (blok przedsionkowo-komorowy wyższego stopnia, wyraźniejsze zwolnienie czynności serca, wywołanie niewydolności serca i nasilenie niedociśnienia tętniczego). U pacjenta otrzymującego jednocześnie tymolol w kroplach do oczu i werapamilu chlorowodorek doustnie zaobserwowano bezobjawowy rzadkoskurcz (36 skurczów na minutę) z wędrowaniem rozrusznika.
Digoksyna W przypadku jednoczesnego podawania werapamilu z digoksyną, należy zmniejszyć dawkę digoksyny (patrz punkt 4.5).
Niewydolność serca Niewydolność serca u pacjentów z frakcją wyrzutową powyżej 35% należy wyrównać przed rozpoczęciem stosowania werapamilu i następnie przez cały czas stosować odpowiednie leczenie.
Niedociśnienie tętnicze Werapamilu chlorowodorek podawany drogą dożylną często powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego poniżej wartości wyjściowych. Zazwyczaj takie zmniejszenie jest krótkotrwałe i bezobjawowe, choć może powodować zawroty głowy.
| Należy zachować ostrożność podczas stosowania werapamilu chlorowodorku u pacjentów z blokiem |
|---|
| przedsionkowo-komorowym I°, bradykardią (poniżej 50 uderzeń/min) i tachykardią komorową (QRS |
| ≥0,12 s) oraz niedociśnieniem tętniczym (ciśnienie skurczowe poniżej 90 mmHg). |
| Inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (statyny) - patrz punkt 4.5. |
Zaburzenia przewodzenia nerwowo-mięśniowego
| Werapamilu chlorowodorek należy stosować z zachowaniem ostrożności w obecności chorób |
|---|
| powodujących zaburzenia przewodzenia nerwowo-mięśniowego [miastenia (myasthenia gravis), |
| zespół Lamberta i Eatona, późne stadia dystrofii mięśniowej Duchenne’a]. |
Inne Specjalne populacje pacjentów
| Zaburzenia czynności nerek |
|---|
| Chociaż w dobrej jakości badaniach porównawczych wykazano, że zaburzenia czynności nerek nie |
| mają wpływu na farmakokinetykę werapamilu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, to |
| kilka opisów przypadków sugeruje, że stosując werapamil u pacjentów z zaburzeniami czynności |
| nerek należy zachować ostrożność i dokładnie kontrolować stan pacjenta. |
| Werapamilu nie można usunąć z ustroju drogą hemodializy. |
Zaburzenia czynności wątroby
| Zachować ostrożność stosując u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (również patrz |
|---|
| zaburzenia czynności wątroby w punkcie 4.2). |
| Informacje o substancjach pomocniczych |
Produkty lecznicze Staveran 40, Staveran 80, Staveran 120 zawierają laktozę jednowodną. Produkty nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Produkt leczniczy Staveran 40 zawiera lak z żółcienią pomarańczową (E110), produkt Staveran 80 zawiera żółcień pomarańczową (E110), produkt Staveran 120 zawiera żółcień chinolinową (E104). Te substancje pomocnicze mogą powodować reakcje alergiczne.
Badania metabolizmu in vitro wskazują, że werapamilu chlorowodorek jest metabolizowany przez izoenzymy CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C18 cytochromu P450. Wykazano, że werapamil jest inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P (Pgp). Informowano o istotnych klinicznie interakcjach z lekami hamującymi CYP3A4, które powodowały zwiększenie stężenia werapamilu chlorowodorku w osoczu oraz lekami pobudzającymi CYP3A4, które powodowały zmniejszenie stężenia werapamilu chlorowodorku w osoczu. Pacjenci powinni zatem pozostawać pod kontrolą pod kątem interakcji.
| W tabeli poniżej przedstawiono listę możliwych interakcji wynikających z właściwości | ||
|---|---|---|
| farmakokinetycznych. | ||
| Potencjalne interakcje związane z układem enzymatycznym cytochromu P-450 | ||
| Jednocześnie stosowany produkt leczniczy | Potencjalne działanie na werapamil lub jednocześnie stosowany produkt leczniczy | Komentarz |
| Leki α-adrenolityczne | ||
| Prazosyna | Zwiększenie Cmax prazosyny (~40%) bez wpływu na okres półtrwania | Addycyjne działanie hipotensyjne. |
| Terazosyna | Zwiększenie AUC terazosyny (~24%) i Cmax (~25%) | |
| Leki przeciwarytmiczne | ||
| Flekainid | Niewielki wpływ na klirens osoczowy flekainidu (<~10%), brak wpływu na klirens osoczowy werapamilu | Patrz punkt 4.4. |
| Chinidyna | Zmniejszenie klirensu chinidyny po podaniu doustnym (~35%) | Niedociśnienie. U pacjentów z kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu wystąpić może obrzęk płuc. |
| Leki rozszerzające oskrzela | ||
| Teofilina | Zmniejszenie klirensu po podaniu doustnym i klirensu układowego (~20%) | U palaczy zmniejszenie klirensu było mniejsze i wynosiło ~11%. |
| Leki przeciwdrgawkowe/przeciwpadaczkowe | ||
| Karbamazepina | Zwiększenie AUC karbamazepiny (~46%) u pacjentów z oporną na leczenie padaczką częściową | Zwiększenie stężenia karbamazepiny. Może to powodować działania niepożądane karbamazepiny, takie jak podwójne widzenie, ból głowy, ataksja lub zawroty głowy. |
| Fenytoina | Zmniejszenie stężenia w osoczu werapamilu | |
| Leki przeciwdepresyjne | ||
| Imipramina | Zwiększenie AUC imipraminy (~15%) | Brak wpływu na stężenie czynnego metabolitu - dezypraminy. |
| Leki przeciwcukrzycowe | ||
| Glibenklamid | Zwiększenie Cmax glibenklamidu (~28%), AUC (~26%) | |
| Leki przeciw dnie moczanowej | ||
| Kolchicyna | Zwiększenie AUC kolchicyny (~2,0-krotny) i Cmax (~1,3- krotnie) | Zmniejszenie dawki kolchicyny (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kolchicyny). |
| Leki stosowane w zakażeniach | ||
| Klarytromycyna | Możliwe zwiększenie stężenia werapamilu | |
| Erytromycyna | Możliwe zwiększenie stężenia werapamilu | |
| Ryfampicyna | Zmniejszenie AUC werapamilu (~97%), Cmax (~94%), biodostępności po podaniu doustnym (~92%) | Działanie obniżające ciśnienie krwi może być słabsze. |
| Brak zmian parametrów farmakokinetycznych po podaniu dożylnym werapamilu | ||
| Telitromycyna | Możliwe zwiększenie stężenia werapamilu | |
| Leki przeciwnowotworowe | ||
| Doksorubicyna | Zwiększenie AUC doksorubicyny (104%) i Cmax (61%) po podaniu doustnym werapamilu | U pacjentów z rakiem drobnokomórkowym płuc. |
| Brak zmian parametrów farmakokinetycznych doksorubicyny po podaniu dożylnym werapamilu | U pacjentów z zaawansowanym nowotworem. | |
| Barbiturany | ||
| Fenobarbital | Zwiększenie klirensu werapamilu po podaniu doustnym (~ 5-krotnie) | |
| Benzodiazepiny i inne leki przeciwlękowe | ||
| Buspiron | Zwiększenie AUC buspironu i Cmax (~3,4-krotnie) | |
| Midazolam | Zwiększenie AUC midazolamu (~3-krotnie) i Cmax (~2-krotnie) | |
| Leki β-adrenolityczne | ||
| Metoprolol | Zwiększenie AUC metoprololu (~32,5%) i Cmax (~41%) u pacjentów z dławicą | Patrz punkt 4.4. |
| Propranolol | Zwiększenie AUC propranololu (~65%) i Cmax (~94%) u pacjentów z dławicą | |
| Glikozydy nasercowe | ||
| Digitoksyna | Zmniejszenie całkowitego klirensu digitoksyny | |
| (~27%) i klirensu nerkowego (~29%) | ||
| Digoksyna | Zdrowe osoby: | Zmniejszenie dawki |
| Zwiększenie Cmax digoksyny (~44%) | digoksyny. Patrz także | |
| Zwiększenie C12h digoksyny (~53%) | punkt 4.4. | |
| Zwiększenie CSS o (~44%) | ||
| i zwiększenie AUC (~50%) | ||
| Antagoniści receptora H2 | ||
| Cymetydyna | Zwiększenie AUC R-werapamilu (~25%) | Cymetydyna zmniejsza |
| i S-werapamilu (~40%) z jednoczesnym | klirens werapamilu po | |
| zmniejszeniem klirensu R- i S-werapamilu. | podaniu dożylnym. | |
| Leki immunomodulujące/immunosupresyjne | ||
| Cyklosporyna | Zwiększenie AUC, CSS i Cmax cyklosporyny | |
| o ~45% | ||
| Ewerolimus | Ewerolimus: zwiększenie AUC (~3,5-krotnie) | Oznaczanie |
| i zwiększenie Cmax (~2,3-krotnie) | i dostosowywanie dawki | |
| Werapamil: zwiększenie Ctrough (~2,3-krotnie) | ewerolimusu może być | |
| konieczne. | ||
| Syrolimus | Syrolimus zwiększenie AUC (~2,2-krotnie); | Oznaczanie |
| S-werapamil: zwiększenie AUC (~1,5-krotnie) | i dostosowywanie dawki | |
| syrolimusu może być | ||
| konieczne. | ||
| Takrolimus | Możliwe zwiększenie stężenia takrolimusu | |
| Leki zmniejszające stężenie lipidów (inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A) | ||
| Atorwastatyna | Możliwe zwiększenie stężenia atorwastatyny | Dodatkowe informacje |
| Zwiększenie AUC werapamilu o ~43% | poniżej. | |
| Lowastatyna | Możliwe zwiększenie stężenia lowastatyny | |
| Zwiększenie AUC werapamilu (~63%) i Cmax | ||
| (~32%) | ||
| Symwastatyna | Zwiększenie AUC symwastatyny (~2,6-krotnie) | |
| i Cmax (~4,6-krotnie) | ||
| Antagoniści receptora serotoninowego | ||
| Almotryptan | Zwiększenie AUC almotryptanu (~20%), | |
| zwiększenie Cmax (~24%) | ||
| Leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego z moczem | ||
| Sulfinpyrazon | Zwiększenie klirensu werapamilu po podaniu | Działanie obniżające |
| doustnym (~3-krotnie) | ciśnienie krwi może być | |
| Zmniejszenie biodostępności (~60%) | mniejsze. | |
| Brak zmian parametrów farmakokinetycznych po | ||
| podaniu dożylnym werapamilu | ||
| Inne | ||
| Sok grejpfrutowy | Zwiększenie AUC R-werapamilu (~49%) | Okres półtrwania i klirens |
| i S-werapamilu (~37%), | nerkowy bez zmian. | |
| zwiększenie Cmax R-werapamilu (~75%) | Nie należy stosować soku | |
| i S-werapamilu (~51%) | grejpfrutowego | |
| z werapamilem. | ||
| Dziurawiec | Zmniejszenie AUC R-werapamilu (~78%) i | |
| zwyczajny | S-werapamilu (~80%) z jednoczesnym | |
| zmniejszeniem Cmax | ||
| Interakcje z innymi produktami leczniczymi oraz dodatkowe informacje dotyczące interakcji |
Leki przeciwwirusowe przeciw ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) Ze względu na możliwe działanie hamujące metabolizm wywierane przez niektóre leki przeciwwirusowe przeciw HIV, takie jak rytonawir, może się zwiększyć stężenie werapamilu w osoczu. Należy zachować ostrożność lub zmniejszyć dawkę werapamilu.
Lit Informowano o zwiększonej wrażliwości na działanie litu (neurotoksyczność) podczas jednoczesnego leczenia werapamilu chlorowodorkiem i litem bez zmian lub ze zwiększeniem stężenia litu w surowicy. Dodanie werapamilu chlorowodorku powodowało jednak również zmniejszenie stężenia litu w surowicy u pacjentów przewlekle otrzymujących drogą doustną stałe dawki litu. Należy dokładnie kontrolować stan pacjentów otrzymujących obydwa leki.
Leki blokujące przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe Dane kliniczne i uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują, że werapamilu chlorowodorek może nasilać działanie leków blokujących przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe (leki kuraropodobne i depolaryzujące). Konieczne może być zmniejszenie dawki werapamilu chlorowodorku i (lub) dawki leku blokującego przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe, gdy leki te są stosowane jednocześnie.
Kwas acetylosalicylowy Zwiększona skłonność do krwawień.
Alkohol etylowy Zwiększenie stężenia etanolu w osoczu.
Inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (statyny) Leczenie inhibitorami reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (np. symwastatyną, atorwastatyną lub lowastatyną) u pacjentów stosujących werapamil należy rozpocząć od podawania najmniejszej możliwej dawki, którą następnie dostosowuje się przez stopniowe zwiększanie. Jeśli stosowanie werapamilu rozpoczyna się u pacjentów już przyjmujących inhibitor reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (np. symwastatynę, atorwastatynę lub lowastatynę), należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny, a następnie powtórnie ją dostosować uwzględniając stężenie cholesterolu w surowicy.
| Fluwastatyna, prawastatyna i rozuwastatyna nie są metabolizowane przez CYP3A4 |
|---|
| i prawdopodobieństwo interakcji z werapamilem jest mniejsze. |
Leki hipotensyjne, moczopędne i rozszerzające naczynia krwionośne
| Nasilenie działania hipotensyjnego. |
|---|
Iwabradyna
| Jednoczesne stosowanie iwabradyny jest przeciwwskazane ze względu na dodatkowy, zmniejszający |
|---|
| częstość akcji serca wpływ werapamilu na iwabradynę (patrz punkt 4.3). |
Dabigatran Podczas podawania eteksylanu dabigatranu (150 mg), substratu P-glikoproteiny (P-gp), jednocześnie z doustnym podawaniem werapamilu, Cmax i AUC dabigatranu zwiększyły się, ale nasilenie tej zmiany było różne, w zależności od czasu podania i postaci farmaceutycznej werapamilu. Po podaniu 120 mg werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu godzinę przed podaniem pojedynczej dawki eteksylanu dabigatranu obserwowano zwiększenie Cmax dabigatranu o około 180% i AUC o około 150%. Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po podaniu eteksylanu dabigatranu (zwiększenie Cmax o około 10% i AUC o około 20%). Podczas jednoczesnego podawania werapamilu i eteksylanu dabigatranu zalecany jest ścisły nadzór kliniczny, w szczególności jeśli wystąpi krwawienie, zwłaszcza u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
Metformina Jednoczesne podawanie werapamilu i metforminy może zmniejszyć skuteczność metforminy.
Ciąża Działanie teratogenne Brak jest danych z odpowiednich i prawidłowo kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego działania związanego z toksycznym wpływem na rozród. Badania wpływu na rozród przeprowadzone na zwierzętach nie zawsze pozwalają na przewidzenie reakcji u ludzi i dlatego ten produkt należy stosować u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne (patrz punkt 5.3).
Werapamil przenika przez barierę łożyska. Substancję tę wykrywano w krwi pępowinowej.
Karmienie piersią Werapamilu chlorowodorek oraz jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ograniczone dane uzyskane od pacjentek przyjmujących doustnie werapamil i karmiących piersią oraz od ich dzieci wskazują, że względna dawka jaką otrzymuje dziecko matki przyjmującej werapamil i karmiącej piersią wynosi 0,1-1% dawki doustnej przyjętej przez matkę. Nie można wykluczyć ryzyka u noworodków i niemowląt. Jednak, ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt, werapamil można stosować w okresie laktacji jedynie wtedy, gdy jest to istotne dla zdrowia matki.
Ze względu na działanie przeciwnadciśnieniowe, w zależności od indywidualnej reakcji na leczenie, werapamilu chlorowodorek może wpływać na zdolność reagowania w takim stopniu, że zaburza zdolność prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub pracy w stwarzających zagrożenie warunkach. Występuje to zwłaszcza w początkowym okresie leczenia, w okresie zwiększania dawki, podczas zmiany leku i w przypadku jednoczesnego spożywaniu alkoholu. Werapamil może zwiększać stężenie alkoholu we krwi i opóźniać jego wydalanie. Z tego powodu działanie alkoholu może być nasilone.
Następujące działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu werapamilu w badaniach klinicznych, po wprowadzeniu do obrotu lub w badaniach IV fazy wymieniono poniżej wg klasyfikacji układów i narządów według częstości występowania: często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności, zaparcia i bóle brzucha, jak również rzadkoskurcz, częstoskurcz, kołatanie serca, niedociśnienie tętnicze, zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca, obrzęki obwodowe i uczucie zmęczenia.
| Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu werapamilu do obrotu oraz w badaniach | ||||
|---|---|---|---|---|
| klinicznych. | ||||
| Klasyfikacja układów i narządów | Często | Niezbyt często | Rzadko | Nieznane |
| Zaburzenia układu immunologicznego | Reakcje nadwrażliwości | |||
| Zaburzenia psychiczne | Senność | |||
| Zaburzenia układu nerwowego | Ośrodkowe zawroty głowy Ból głowy | Parestezja Drżenie mięśni | Zaburzenia pozapiramidowe Porażenie (niedowład czterokończynowy)1 Napady drgawkowe | |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Hiperkaliemia | |||
| Zaburzenia oka | Zaburzenia widzenia | |||
| Zaburzenia ucha i błędnika | Szum uszny | Obwodowe zawroty głowy | ||
| Zaburzenia serca | Rzadkoskurcz | Kołatanie serca Częstoskurcz | Blok przedsionkowo komorowy (I°, II°, III°) Niewydolność serca Zatrzymanie akcji węzła zatokowego Rzadkoskurcz zatokowy Asystolia | |
| Zaburzenia naczyniowe | Zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca Niedociśnienie tętnicze | |||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Skurcz oskrzeli Duszność Obrzęk płuc | |||
| Zaburzenia żołądka i jelit | Zaparcie Nudności | Ból brzucha Biegunka | Wymioty Suchość błony śluzowej jamy ustnej | Dyskomfort w jamie brzusznej Przerost dziąseł Niedrożność jelit |
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Nadmierne pocenie się | Obrzęk naczynioruchowy Zespół Stevensa-Johnsona Rumień wielopostaciowy Łysienie |
| Swędzenie Świąd Plamica Wysypka plamkowo grudkowa Pokrzywka | |||
|---|---|---|---|
| Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej | Bóle stawów Osłabienie siły mięśni Bóle mięśni | ||
| Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Niewydolność nerek Częste oddawanie moczu | ||
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Zaburzenia erekcji Mlekotok Ginekomastia | ||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Obrzęki obwodowe | Uczucie zmęczenia | |
| Badania diagnostyczne | Zwiększenie stężenia prolaktyny we krwi Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Wystąpienie cech uszkodzenia komórek wątrobowych | ||
| 1 Po wprowadzeniu do obrotu informowano o jednym przypadku porażenia (niedowład | |||
| czterokończynowy) po jednoczesnym zastosowaniu werapamilu i kolchicyny. Mógł on być | |||
| spowodowany przez kolchicynę, która przeniknęła barierę krew-mózg w wyniku zahamowania przez | |||
| werapamil CYP3A i Pgp (patrz punkt 4.5). |
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
| Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. |
|---|
Objawy Niedociśnienie tętnicze, rzadkoskurcz, zwolnienie szybkości przewodzenia, aż do bloku przedsionkowo-komorowego wysokiego stopnia i zatrzymania akcji węzła zatokowego,
hiperglikemia, osłupienie (stupor), kwasica metaboliczna, zespół ostrej niewydolności oddechowej. W wyniku przedawkowania dochodziło do zgonów.
Leczenie W przedawkowaniu werapamilu chlorowodorku należy zastosować przede wszystkim leczenie podtrzymujące, określane indywidualnie. W leczeniu celowego przedawkowania przyjętego doustnie werapamilu chlorowodorku skutecznie zastosowano stymulację β-adrenergiczną oraz (lub) parenteralnie wapń (wapnia chlorek). W razie wystąpienia istotnej klinicznie reakcji w postaci niedociśnienia tętniczego lub bloku przedsionkowo-komorowego wyższego stopnia należy zastosować odpowiednio leki wazopresyjne lub elektrostymulację serca. W przypadku asystolii należy zastosować standardowe postępowanie, w tym stymulację β-adrenergiczną (np. izoprenaliny chlorowodorek), inne leki wazopresyjne lub resuscytację krążeniowo-oddechową. Jeśli dojdzie do przedawkowania werapamilu chlorowodorku w postaci o przedłużonym uwalnianiu, z powodu wolniejszego wchłaniania leku należy hospitalizować i obserwować pacjenta przez okres do 48 godzin. Werapamilu chlorowodorku nie można usunąć z organizmu drogą hemodializy.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoteraupetyczna: wybiórczy antagoniści wapnia o bezpośrednim działaniu nasercowym, kod ATC: C08DA01
Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Werapamil hamuje przechodzenie jonów wapnia (i być może jonów sodu) przez wolne kanały do wnętrza zdolnych do rozprowadzania impulsów elektrycznych i kurczliwych komórek mięśnia sercowego oraz komórek mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych. Jak się wydaje, przeciwarytmiczne działanie werapamilu wynika z jego działania na wolny kanał w komórkach układu przewodzącego serca.
Generowanie sygnałów elektrycznych przez węzły: zatokowo-przedsionkowy i przedsionkowo komorowy zależy, w istotnym stopniu, od napływu wapnia przez wolny kanał. Hamując ten napływ, werapamil zwalnia przewodzenie przedsionkowo-komorowe i wydłuża czas trwania efektywnego okresu refrakcji w węźle przedsionkowo-komorowym w sposób powiązany z częstością pracy serca. Powoduje to zmniejszenie częstości pracy (skurczów) komór u pacjentów z trzepotaniem przedsionków i (lub) migotaniem przedsionków. Przerywając pobudzenie nawrotne w węźle przedsionkowo-komorowym, werapamil może przywrócić prawidłowy rytm zatokowy u pacjentów z napadowymi częstoskurczami nadkomorowymi (ang. paroxysmal supraventricular tachycardias, PSVT). Werapamil nie wywiera działania na przewodzenie dodatkowymi drogami.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Werapamil nie zmienia prawidłowego czasu trwania potencjału czynnościowego przedsionków lub przewodzenia wewnątrzkomorowego, ale zmniejsza amplitudę oraz prędkość przenoszenia się depolaryzacji i przewodzenia we włóknach przedsionków, na które oddziaływuje.
W izolowanym sercu królika, stężenia werapamilu, które w znacznym stopniu oddziaływały na włókna węzła zatokowo-przedsionkowego lub włókna w górnym i środkowym regionie węzła przedsionkowo-komorowego, działały w bardzo niewielkim stopniu na włókna w niższym regionie węzła przedsionkowo-komorowego (region NH) i nie wywierały żadnego działania na czas trwania potencjału czynnościowego przedsionków lub włókna pęczka Hisa.
Werapamil nie wywołuje skurczu tętnic obwodowych ani nie zmienia całkowitego stężenia wapnia w surowicy.
Werapamil zmniejsza obciążenie następcze i kurczliwość mięśnia sercowego. U większości pacjentów, w tym chorych z organiczną chorobą serca, ujemne działanie inotropowe werapamilu jest
równoważone zmniejszeniem obciążenia następczego, a wskaźnik sercowy zazwyczaj nie ulega zmniejszeniu, ale u pacjentów z umiarkowanie ciężkim do ciężkiego zaburzeniem czynności serca (ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej powyżej 20 mmHg, frakcja wyrzutowa poniżej 30%), można zaobserwować ostre pogorszenie niewydolności serca.
5.2 Farmakokinetyka
Werapamilu chlorowodorek jest mieszaniną racemiczną składającą się w równych częściach z enancjomeru R i enancjomeru S. Werapamil jest w znacznym stopniu metabolizowany. Norwerapamil jest jednym z 12 metabolitów stwierdzonych w moczu, ma 10 do 20% działania farmakologicznego werapamilu i stanowi 6% ilości wydalanego produktu leczniczego. W stanie stacjonarnym stężenia norwerapamilu i werapamilu są podobne. Stan stacjonarny po wielokrotnym podaniu dawki raz na dobę osiągany jest po trzech-czterech dniach.
Wchłanianie Po podaniu doustnym więcej niż 90% werapamilu szybko wchłania się z jelita cienkiego. Średnia układowa biodostępność niezmienionego związku po podaniu pojedynczej dawki werapamilu o niemodyfikowanym uwalnianiu wynosi 22%, a werapamilu o przedłużonym uwalnianiu - około 33%, w wyniku znacznego stopnia efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Biodostępność jest około 2 razy większa podczas podawania dawek wielokrotnych.
Maksymalne stężenie w osoczu obserwuje się po 1-2 godzinach po podaniu dawki produktu leczniczego o niemodyfikowanym uwalnianiu oraz po 4-5 godzinach po podaniu produktu o przedłużonym uwalnianiu. Maksymalne stężenie norwerapamilu w osoczu obserwuje się po 1 godzinie i po 5 godzinach po podaniu odpowiednio produktu o niemodyfikowanym uwalnianiu i produktu o przedłużonym uwalnianiu. Pokarm nie ma wpływu na biodostępność werapamilu.
Dystrybucja Werapamil ulega szerokiej dystrybucji w tkankach organizmu, a objętość dystrybucji wynosi od 1,8 do 6,8 l/kg mc. u zdrowych osób. Werapamil wiąże się z białkami osocza w około 90%.
Metabolizm Werapamil jest w znacznym stopniu metabolizowany. Badania metaboliczne in vitro wykazują, że werapamil jest metabolizowany przy udziale izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C18. U zdrowych ludzi, podany doustnie werapamilu chlorowodorek jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Zidentyfikowano dwanaście metabolitów, większość w zaledwie śladowych ilościach. Główne metabolity zidentyfikowano w rozmaitych N- i O-dealkilowanych produktach werapamilu. Spośród tych metabolitów tylko norwerapamil ma znaczące działanie farmakologiczne (około 20% działania leku macierzystego), co stwierdzono w badaniach u psów.
Eliminacja Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi trzy do siedmiu godzin. Około 50% podanej dawki wydalane jest przez nerki w ciągu 24 godzin, a 70% - w ciągu pięciu dni. Z kałem wydalane jest do 16% podanej dawki. Około 3 do 4% produktu leczniczego wydalanego przez nerki jest w postaci niezmienionej. Całkowity klirens werapamilu ma nieomal tę samą wartość co objętość krwi przepływającej przez wątrobę, w przybliżeniu jeden l/h/kg mc. (zakres: 0,7-1,3 l/h/kg mc.).
Specjalne populacje Dzieci i młodzież. Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u dzieci i młodzieży są ograniczone. Wydaje się, że stężenia w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym u dzieci i młodzieży są nieco niższe w porównaniu do obserwowanych u dorosłych.
Osoby w podeszłym wieku. Starzenie się organizmu może wpływać na farmakokinetykę werapamilu podawanego pacjentom z nadciśnieniem. Okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony u pacjentów w podeszłym wieku. Stwierdzono, że działanie hipotensyjne werapamilu nie jest zależne od wieku pacjenta.
Niewydolność nerek. Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę werapamilu, jak to wykazano w badaniach porównawczych u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i osób z prawidłową czynnością nerek. Werapamilu i norwerapamilu nie można w istotnym stopniu usunąć drogą hemodializy.
Niewydolność wątroby. Okres półtrwania werapamilu jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na mniejszy klirens po podaniu doustnym i większą objętość dystrybucji.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność przewlekła W licznych badaniach na zwierzętach, którym podawano z pożywieniem werapamil w dawkach od 10 mg/kg mc. do 62,5 mg/kg mc. (szczury) i od 10 mg/kg mc. do 85 mg/kg mc. (psy rasy Beagle) wykazano dobrą tolerancję werapamilu. Jedynie w badaniu, w którym psom Beagle podawano werapamil w dawkach toksycznych (60 mg/kg mc. i większe) stwierdzono bradykardię, zwolnienie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego i obniżenie ciśnienia tętniczego. Obserwowano również przerost dziąseł, ustępujący po odstawieniu werapamilu.
Działanie teratogenne Podawanie werapamilu samicom królików w dawce 5 mg/kg mc. i 15 mg/kg mc. oraz samicom szczurów w dawce 15 mg/kg mc. do 60 mg/kg mc. nie wykazało działania teratogennego. Embriotoksyczne działanie obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek toksycznych, tzn. większych niż 60 mg/kg mc. (większy współczynnik resorpcji płodów w porównaniu z kontrolą). Badania wpływu na rozród wykonano u królików i szczurów, którym podawano doustnie dawki werapamilu odpowiednio do 1,5 razy (15 mg/kg mc. na dobę) i 6 razy (60 mg/kg mc. na dobę) większe od stosowanej doustnie dawki dobowej u ludzi. Badania te nie ujawniły dowodów na działanie teratogenne. U szczurów jednak ta wielokrotność dawki stosowanej u ludzi była letalna dla zarodka oraz opóźniała wzrost i rozwój płodu, prawdopodobnie z powodu działania niepożądanego u matek, wyrażającego się zmniejszeniem przyrostu ich masy ciała. Wykazano również, że taka dawka doustna powoduje niedociśnienie tętnicze u szczurów. Nie ma jednak odpowiednich i prawidłowo kontrolowanych badań u kobiet w ciąży.
Działanie genotoksyczne Genotoksyczność werapamilu badano stosując następujące testy: • test Amesa, • test aberracji chromosomalnej na ludzkich limfocytach in vitro, • test indukcji siostrzanych chromatyd (z użyciem ludzkich limfocytów in vitro, na komórkach szpiku kostnego chińskiego chomika), • test transformacji komórkowej na embrionalnych komórkach chomika syryjskiego. W żadnym z tych testów nie stwierdzono genotoksycznego działania werapamilu.
Działanie rakotwórcze Podawanie szczurom werapamilu w dawce od 10 mg/kg mc. do 120 mg/kg mc. przez 24 miesiące nie wykazało potencjalnego działania rakotwórczego werapamilu.
6.1 Substancje pomocnicze
Rdzeń: żelatyna celuloza krystaliczna laktoza jednowodna krzemionka koloidalna bezwodna magnezu stearynian talk skrobia ziemniaczana.
Otoczka: hypromeloza makrogol 6000 tytanu dwutlenek talk lak z żółcienią pomarańczową (E110) (tylko Staveran 40) żółcień pomarańczowa (E110) (tylko Staveran 80) żółcień chinolinowa (E104) (tylko Staveran 120).
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Blistry z folii Aluminium/PVC. Opakowanie zawiera 20 lub 60 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
7. Podmiot odpowiedzialny
Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański
8. Numer pozwolenia
Staveran 40: Pozwolenie nr R/0452 Staveran 80: Pozwolenie nr R/0453 Staveran 120: Pozwolenie nr R/0454
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Staveran 40: Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18.05.1990 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22.08.2013 r.
Staveran 80: Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.04.1990 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22.08.2013 r.
Staveran 120: Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12.07.1990 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22.08.2013 r.