Werapamil

Fenyloalkiloaminowy antagonista wapnia; należy do klasy IV leków przeciwarytmicznych. Hamuje przechodzenie jonów wapnia (i być może jonów sodu) przez wolne kanały do wnętrza komórek mięśnia sercowego oraz komórek mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych zdolnych do rozprowadzania impulsów elektrycznych i kurczliwych. Działanie przeciwarytmiczne wynika prawdopodobnie z wpływu na wolny kanał w komórkach układu przewodzącego serca. Wpływ na układ przewodzący: generowanie sygnałów elektrycznych przez węzeł zatokowo-przedsionkowy i przedsionkowo-komorowy zależy w istotnym stopniu od napływu wapnia przez wolny kanał, którego zahamowanie zwalnia przewodzenie przedsionkowo-komorowe i wydłuża czas trwania efektywnego okresu refrakcji w węźle przedsionkowo-komorowym w sposób powiązany z częstością pracy serca. Zwolnienie przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym zmniejsza zwiększoną częstość odpowiedzi komór występującą w migotaniu i trzepotaniu przedsionków. Przerywając pobudzenie nawrotne w węźle przedsionkowo-komorowym, może przywrócić prawidłowy rytm zatokowy u pacjentów z napadowymi częstoskurczami nadkomorowymi. Nie wpływa na przewodzenie dodatkowymi drogami. Elektrofizjologia komórkowa: nie zmienia prawidłowego czasu trwania potencjału czynnościowego przedsionków ani przewodzenia wewnątrzkomorowego, ale zmniejsza amplitudę oraz prędkość przenoszenia się depolaryzacji i przewodzenia we włóknach przedsionków, na które oddziałuje. Wpływ hemodynamiczny i naczyniowy: działanie przeciwdławicowe wynika głównie z rozszerzenia naczyń wieńcowych i obwodowych oraz z hamowania skurczu tętnic wieńcowych; zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego redukuje pracę serca i oszczędza wewnątrzkomórkowe zużycie tlenu w mięśniu sercowym. Zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego może również tłumaczyć działanie przeciwnadciśnieniowe. Zmniejsza obciążenie następcze i kurczliwość mięśnia sercowego. U większości pacjentów, w tym z organiczną chorobą serca, ujemne działanie inotropowe jest równoważone zmniejszeniem obciążenia następczego, a wskaźnik sercowy zazwyczaj nie ulega zmniejszeniu; jednak u pacjentów z umiarkowanie ciężkim do ciężkiego zaburzeniem czynności serca (ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej powyżej 20 mmHg, frakcja wyrzutowa poniżej 30%) może wystąpić ostre pogorszenie niewydolności serca. Nie wywołuje skurczu tętnic obwodowych ani nie zmienia całkowitego stężenia wapnia w surowicy. Stereochemia: stosowany jako mieszanina racemiczna, w której S-werapamil jest 3,3 razy silniejszy niż mieszanina racemiczna i 11 razy silniejszy niż R-werapamil.

Nadciśnienie tętnicze. Nadciśnienie tętnicze Choroba wieńcowa – stany charakteryzujące się niewystarczającym zaopatrzeniem mięśnia sercowego w tlen, w tym: przewlekła stabilna dławica piersiowa; niestabilna dławica piersiowa (z narastającym bólem, z bólem w spoczynku); dławica Prinzmetala; dławica po zawale mięśnia sercowego bez niewydolności serca, gdy nie jest wskazane stosowanie leków β-adrenolitycznych. Zaburzenia rytmu serca: napadowy częstoskurcz nadkomorowy, migotanie lub trzepotanie przedsionków z szybkim przewodzeniem przedsionkowo-komorowym (z wyjątkiem zespołu Wolffa-Parkinsona-White’a [WPW] lub zespołu Lowna-Ganonga-Levine’a [LGL]). Stosowanie: u dorosłych, dzieci i młodzieży; postać o przedłużonym uwalnianiu – u dorosłych.

Dawkowanie ustala się indywidualnie zależnie od nasilenia choroby. We wszystkich wskazaniach dobowa dawka wynosi zazwyczaj od 240 mg do 360 mg; podczas długookresowego stosowania dawka dobowa nie powinna przekraczać 480 mg, natomiast w leczeniu krótkookresowym można stosować większą dawkę. Czas stosowania jest nieograniczony. Po długim stosowaniu nie wolno gwałtownie odstawiać werapamilu; zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Dorośli i młodzież o masie ciała ponad 50 kg. Nadciśnienie: 120 mg do 480 mg na dobę w trzech dawkach podzielonych. Choroba wieńcowa, napadowy częstoskurcz nadkomorowy, migotanie przedsionków i trzepotanie przedsionków: 120 mg do 480 mg na dobę w trzech lub czterech dawkach podzielonych. W postaci o przedłużonym uwalnianiu tę samą dawkę dobową 120 mg do 480 mg podaje się w jednej lub dwóch dawkach podzielonych – zarówno w nadciśnieniu tętniczym, jak i w chorobie wieńcowej, napadowym częstoskurczu nadkomorowym, migotaniu przedsionków i trzepotaniu przedsionków: 120 mg do 480 mg na dobę w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. Małe dawki zaleca się u pacjentów, którzy mogą wykazać zadowalającą reakcję na małe dawki (np. pacjenci z niewydolnością wątroby lub w podeszłym wieku). Dzieci i młodzież (wyłącznie w zaburzeniach rytmu serca). Wiek do 6 lat: 80 mg do 120 mg na dobę w dwóch lub trzech dawkach podzielonych. Wiek od 6 do 14 lat: 80 mg do 360 mg na dobę w dwóch, trzech lub czterech dawkach podzielonych. U dzieci nie należy stosować postaci o przedłużonym uwalnianiu; należy stosować produkty o niemodyfikowanym uwalnianiu. Zaburzenia czynności wątroby: metabolizm jest w różnym stopniu zaburzony zależnie od stopnia niewydolności wątroby, przez co werapamil działa silniej i dłużej; należy zachować szczególną ostrożność przy ustalaniu dawki i w początkowym okresie leczenia podawać małe dawki. Zaburzenia czynności nerek: należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować stan pacjenta. Sposób podania: doustnie. Tabletki przyjmuje się w trakcie lub bezpośrednio po posiłku, popijając niewielką ilością płynu; postać o przedłużonym uwalnianiu połyka się w całości (bez ssania i rozgryzania). Nie należy spożywać soku grejpfrutowego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - wstrząs kardiogenny - blok przedsionkowo-komorowy II° lub III°, poza pacjentami ze sprawnym stymulatorem serca - zespół chorego węzła zatokowego, poza pacjentami ze sprawnym stymulatorem serca - niewydolność serca z frakcją wyrzutową poniżej 35% i (lub) ciśnieniem zaklinowania w tętnicy płucnej powyżej 20 mmHg, o ile nie jest wtórna do ustępującego po werapamilu częstoskurczu nadkomorowego - migotanie lub trzepotanie przedsionków z dodatkową drogą przewodzenia (m.in. zespół WPW, zespół LGL) z uwagi na ryzyko tachyarytmii komorowej, w tym migotania komór - jednoczesne dożylne podawanie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne - jednoczesne stosowanie iwabradyny Ostrożnie: - ostry zawał mięśnia sercowego powikłany rzadkoskurczem, znacznym niedociśnieniem tętniczym lub zaburzeniami czynności lewej komory - blok przedsionkowo-komorowy I° oraz jedno-, dwu- lub trójwiązkowy blok pęczka Hisa - bradykardia poniżej 50 uderzeń/min - tachykardia komorowa z zespołem QRS ≥0,12 s - niedociśnienie tętnicze z ciśnieniem skurczowym poniżej 90 mmHg - niewydolność serca z frakcją wyrzutową powyżej 35%, wymagająca wyrównania przed rozpoczęciem leczenia - jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych i β-adrenolityków - jednoczesne podawanie digoksyny, wymagające zmniejszenia jej dawki - choroby z zaburzeniami przewodzenia nerwowo-mięśniowego (miastenia, zespół Lamberta i Eatona, późne stadia dystrofii mięśniowej Duchenne'a) - zaburzenia czynności nerek - ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Werapamil jest na ogół dobrze tolerowany, jednak działania niepożądane związane z jego wpływem na przewodzenie w sercu mogą być szczególnie nasilone u pacjentów z uprzednim uszkodzeniem mięśnia sercowego lub kardiomiopatią przerostową; obejmują rzadkoskurcz, blok przedsionkowo-komorowy, nasilenie niewydolności serca oraz przemijającą asystolię. Objawy ze strony serca występują częściej po podaniu pozajelitowym niż doustnym. Do najczęściej obserwowanych objawów należą: ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, zaparcia, bóle brzucha), rzadkoskurcz, częstoskurcz, kołatanie serca, niedociśnienie tętnicze, zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca, obrzęki obwodowe oraz uczucie zmęczenia. Często: ośrodkowe zawroty głowy; ból głowy; rzadkoskurcz; zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca; niedociśnienie tętnicze; zaparcie; nudności; obrzęki obwodowe. Niezbyt często: kołatanie serca; częstoskurcz; ból brzucha; biegunka; uczucie zmęczenia. Rzadko: senność; parestezje; drżenie mięśni; szum uszny; wymioty; suchość błony śluzowej jamy ustnej; nadmierne pocenie się; bóle stawów; osłabienie siły mięśni; bóle mięśni; niewydolność nerek; częste oddawanie moczu; zaburzenia erekcji; mlekotok; ginekomastia. Rzadko obserwuje się także zwiększenie stężenia prolaktyny we krwi, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz cechy uszkodzenia komórek wątrobowych. Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości; zaburzenia pozapiramidowe; porażenie (niedowład czterokończynowy); napady drgawkowe; hiperkaliemia; zaburzenia widzenia; obwodowe zawroty głowy; blok przedsionkowo-komorowy (I°, II°, III°); niewydolność serca; zatrzymanie akcji węzła zatokowego; rzadkoskurcz zatokowy; asystolia; skurcz oskrzeli; duszność; obrzęk płuc; dyskomfort w jamie brzusznej; przerost dziąseł; niedrożność jelit. Do reakcji skórnych o nieznanej częstości należą: obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, łysienie, świąd, plamica, wysypka plamkowo-grudkowa oraz pokrzywka. Opisano jeden przypadek porażenia (niedowładu czterokończynowego) po jednoczesnym zastosowaniu werapamilu i kolchicyny; mógł on być spowodowany przez kolchicynę, która przeniknęła barierę krew-mózg wskutek zahamowania przez werapamil CYP3A i Pgp. W przypadku przedawkowania może wystąpić ciężka kardiotoksyczność i głębokie niedociśnienie.

Brak danych z odpowiednich i prawidłowo kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego działania związanego z toksycznym wpływem na rozród. Ze względu na to, że badania nad rozrodem u zwierząt nie zawsze pozwalają przewidzieć reakcje u ludzi, stosowanie w ciąży dopuszczalne tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Werapamil przenika przez barierę łożyska; wykrywany w krwi pępowinowej. Laktacja: ograniczone – werapamilu chlorowodorek oraz jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ograniczone dane od karmiących pacjentek przyjmujących werapamil doustnie oraz ich dzieci wskazują, że względna dawka otrzymywana przez dziecko wynosi 0,1–1% dawki doustnej matki. Nie można wykluczyć ryzyka u noworodków i niemowląt. Z uwagi na możliwość ciężkich działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia, stosowanie w okresie laktacji tylko wtedy, gdy jest to istotne dla zdrowia matki.

Werapamil, działając przeciwnadciśnieniowo, może – zależnie od indywidualnej reakcji na leczenie – upośledzać zdolność reagowania w stopniu utrudniającym prowadzenie pojazdów, obsługę maszyn oraz pracę w warunkach zagrożenia. Dotyczy to zwłaszcza początkowego okresu leczenia, fazy zwiększania dawki, zmiany leku oraz jednoczesnego spożywania alkoholu. Ponadto zwiększa stężenie alkoholu we krwi i opóźnia jego eliminację, przez co działanie alkoholu może ulec nasileniu.

Wchłanianie: po podaniu doustnym ponad 90% werapamilu szybko wchłania się z jelita cienkiego. Znaczny efekt pierwszego przejścia przez wątrobę ogranicza biodostępność: średnia układowa biodostępność niezmienionego związku po podaniu pojedynczej dawki werapamilu o niemodyfikowanym uwalnianiu wynosi 22%, a werapamilu o przedłużonym uwalnianiu – około 33%, w wyniku znacznego stopnia efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Biodostępność jest około 2 razy większa podczas podawania dawek wielokrotnych. Pokarm nie ma wpływu na biodostępność werapamilu. Maksymalne stężenie w osoczu: po 1–2 godzinach po podaniu dawki produktu leczniczego o niemodyfikowanym uwalnianiu oraz po 4–5 godzinach po podaniu produktu o przedłużonym uwalnianiu. Początek działania: w ciągu 5 minut po podaniu dożylnym oraz w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu doustnym. Dystrybucja: szeroka dystrybucja tkankowa, objętość dystrybucji 1,8 do 6,8 l/kg mc. u osób zdrowych; wiązanie z białkami osocza w około 90%. Stereochemia: chlorowodorek werapamilu jest mieszaniną racemiczną złożoną w równych częściach z enancjomeru R i S. S-werapamil jest 3,3 razy silniejszy od mieszaniny racemicznej i 11 razy silniejszy od R-werapamilu. Po podaniu doustnym stężenia izomeru R w osoczu są istotnie wyższe niż silniejszego izomeru S, co wynika ze stereoselektywnego metabolizmu pierwszego przejścia przez wątrobę i tłumaczy pozornie mniejszą siłę działania werapamilu podanego doustnie. Metabolizm: werapamil jest w znacznym stopniu metabolizowany przy udziale izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C18. Zidentyfikowano dwanaście metabolitów, większość w zaledwie śladowych ilościach; główne metabolity to N- i O-dealkilowane pochodne werapamilu. Aktywny metabolit: norwerapamil ma 10 do 20% działania farmakologicznego werapamilu i stanowi 6% ilości wydalanego produktu leczniczego. W stanie stacjonarnym stężenia norwerapamilu i werapamilu są podobne. Stan stacjonarny po wielokrotnym podaniu dawki raz na dobę osiągany jest po trzech-czterech dniach. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi trzy do siedmiu godzin; przy powtarzanych dawkach doustnych wydłuża się do 4,5 do 12 godzin. Wydalanie: około 50% podanej dawki wydalane jest przez nerki w ciągu 24 godzin, a 70% w ciągu pięciu dni; z kałem wydalane jest do 16% dawki; w postaci niezmienionej wydalane jest przez nerki około 3 do 4%. Całkowity klirens werapamilu ma nieomal tę samą wartość co objętość krwi przepływającej przez wątrobę, w przybliżeniu jeden l/h/kg mc. Werapamil przenika przez łożysko i do mleka kobiecego. Niewydolność nerek: zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę werapamilu, jak to wykazano w badaniach porównawczych u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i osób z prawidłową czynnością nerek; dostosowanie dawki nie jest uznawane za konieczne. Werapamilu i norwerapamilu nie można w istotnym stopniu usunąć drogą hemodializy; eliminacja nie ulega zmianie także pod wpływem hemofiltracji ani dializy otrzewnowej i u pacjentów poddawanych tym zabiegom nie jest wymagane uzupełnianie dawki. Niewydolność wątroby: dawki werapamilu należy zmniejszyć u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Okres półtrwania werapamilu jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na mniejszy klirens po podaniu doustnym i większą objętość dystrybucji. W ciężkiej niewydolności wątroby zaleca się zmniejszenie dawek doustnych do około jednej trzeciej dawki zwykłej. W marskości wątroby stężenia werapamilu w stanie stacjonarnym były dwukrotnie wyższe po podaniu dożylnym i pięciokrotnie wyższe po podaniu doustnym, a okres półtrwania wydłużony około czterokrotnie. Osoby w podeszłym wieku: okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony u pacjentów w podeszłym wieku; u osób starszych stwierdzano zmniejszenie klirensu oraz zwiększone stężenia w osoczu. Dzieci: stężenia w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym u dzieci i młodzieży wydają się nieco niższe w porównaniu do obserwowanych u dorosłych.