Stocrin

o Tabletka powlekana.

eᵍ

nednej

STOCRIN 600 mg tabletki powlekane

Ciemnożółta, w kształcie kapsułkia, pżo j stronie wyciśnięta jest liczba „225”.

w STOCRIN 50 mg tabletki powlekane

z Żółta, okrągła, dwu twabylpeutkkiła ᶻ napisem ,,113” na jednej stronie.

bᵉ

STOCRIN 200 mg powlekane

y Żółta, okrągła, dwuwzypukła z napisem ,,223” na jednej stronie.

c nⁱ

c e

kᵗ

u leczniczy STOCRIN jest wskazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci ʷPro wdiuekktu od 3 lat, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1).

oᵈ

Produkt leczniczy STOCRIN nie został dostatecznie zbadany u pacjentów z zaawansowanym

Pʳ

zakażeniem HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 <50/mm³ lub po niepowodzeniu schematów leczenia zawierających inhibitor proteazy (PI – protease inhibitor). Chociaż występowanie oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami proteazy nie zostało udowodnione, nie istnieją obecnie wystarczające dane dotyczące skuteczności terapii skojarzonej z zastosowaniem PI, gdy schematy leczenia zawierające produkt leczniczy STOCRIN okażą się nieskuteczne.

Informacje kliniczne i farmakodynamiczne, patrz punkt 5.1.

u Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV.

oᵗ r Dawkowanie

oᵇ

Efawirenz musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi dᵒ

(patrz punkt 4.5).

e i W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). eⁿ z będącymicnhibitorami

Dorośli

z Zalecana dawka efawirenzu w skojarzeniu z analogami nukleozy trdaónwsc,riptase i odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside analogue reverse uˢ inhibitors)

oraz z PI lub bez niego (patrz punkt 4.5), wynosi 600 mg raz na dobę, doustnie.

oᵖ

d Dostosowywanie dawki

awirenzu

Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu nᵃ

musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka ef musi być zmniejszona o 50% tj.

do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazoalem, należy powrócić do początkowej i dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). ampicyną eⁿ

ᵤ Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z ryf oˡ pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć zwiększenie dawki efawwirenz do 800 mg/dobę (patrz punkt 4.5).

z Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat)

pᵒ

W Tabeli 1 przedstawiono zalecaną dawkę efawirenzu w skojarzeniu z PI i (lub) NRTIs u pacjentów w wieku od 3 do 17 lat. Efawirenz w postaci tabletek wolno podawać wyłącznie dzieciom, które potrafią połknąć tabletki. gᵒ

nᵉ

Tabela 1: Dawki pediatryczne podawane raz na dobę* aż

Masa ciała w kg z	Efawirenz Dawka (mg)
13 do <15 e	200
b 15 do <20	250
20 do <25 y	300
z 25,0 do <32,5 c	350
32,5 do <40,0i n	400
≥z0,04	600

∗ Dostępne są tabletki powlekane efawirenzu 50 mg, 200 mg i 600 mg.

eᶜ

l Szczególne populacje pacjentów

kᵗ

u aburzenia czynności nerek

Zₜₒ, że

Noiᵈe badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak ze względu na mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, wpływ

Pʳ

zaburzeń czynności nerek na wydalanie efawirenzu powinien być minimalny (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle zalecanej dawce. Należy uważnie obserwować, czy nie wystąpią zależne od dawki działania niepożądane, szczególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4).

u t Dzieci i młodzież

o Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efawirenzu u dzieci w wiekur poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 13 kg. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 oᵇ i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

poddaᵒniu

Sposób podawania

e i Zalecane jest, aby produkt leczniczy STOCRIN przyjmowany był na pusty żołądek. Pno produktu leczniczego STOCRIN z pokarmem obserwowano zwiększone stężenie efeawirenzu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz pzunkty 4.4 i 5.2).

c z 4.3 Przeciwwskazania

uˢ

p Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

dᵒ

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). nᵃ

Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzapry a dem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na prnzyⁱkład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż efawirenz konkueruje z nimi o izoenzym CYP3A4, co mogłoby l powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i sotwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i (lub) niebezpiecznych dla życia działań niepożądanych (nwa przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużonego działania sedatywnego lub depresji oddechowej) (zpatrz punkt 4.5).

pᵒ

Jednoczesne stosowanie z produktami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), gdyż istnieje ryzyoko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5

).

eᵍ

n Pacjenci z: ż

• stwierdzonym w wywiadziea rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem skorygowanego odstępu QwT (QTc) w badaniu EKG, lub jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc.

z

• objawową arytmią lueb klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcjbą wyrzutową lewej komory w wywiadzie.
• ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej np., hipokaliemią lub hipomagnezemią.

y z Pacjenci, którzy prczyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc (leki o działaniu i proarytmincznym).

Do takich lekó

z w należą:

c

• leki perzeciwarytmiczne klasy IA i III,
• lekil neuroleptyczne, przeciwdepresyjne,
• nitektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, k fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze,

⁻ dᵘ niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna,

• astemizol),

r

• cysapryd,

P

• flekainid,
• niektóre leki przeciwmalaryczne,
• metadon.

Jednoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem ze względu na przewidywane znaczące zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu (patrz punkt 4.5). Wywołuje to indukcja CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz, a przewidywanym skutkiem jest utrata odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir.

u 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania oᵗ r Efawirenzu nie wolno stosować w leczeniu zakażenia wirusem HIV w monoterapii ani dodawać jako oᵇ jedyny lek do nieskutecznego schematu leczenia. Podczas stosowania efawirenzu w monoterapii szybko narasta oporność wirusów. Wybierając nowy lek przeciwretrowirusowy(lub leki) do dᵒ zastosowania w skojarzeniu z efawirenzem, należy uwzględnić możliwość powstawania oporności krzyżowej wirusów (patrz punkt 5.1). e i

Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu z tabletkami złożonymi zawiereajⁿącymi efawirenz, emtrycytabinę oraz tenofowiru dizoproksyl, chyba że konieczna jest modyfikacjaz dawki (na przykład c w przypadku stosowania ryfampicyny). z s Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może znacznie zmniejszać pᵘ

stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem dᵒ

(patrz punkt 4.5).

nᵃ

Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.5).

arz

i Przepisując inne leki do stosowania razem z efawirenzem, leka powinien zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczeycⁿh.

oˡ

Jeśli odstawia się którykolwiek ze stosowanych w swkojarzeniu produktów leczniczych przeciwretrowirusowych ze względu na jego przyzpuszczalną nietolerancję, należy zwrócić uwagę na konieczność jednoczesnego odstawienia pozostałych produktów leczniczych przeciwretrowirusowych. pᵒ

Po ustąpieniu objawów nietolerancji należy ponownie rozpocząć jednoczesne stosowanie produktów leczniczych przeciwretrowirusowych. Nie zaleca się przerywanej monoterapii ani stopniowego wprowadzania leków przeciwretrowirusogwᵒych, ponieważ zwiększa to ryzyko selekcji opornych szczepów.

nᵉ

Wysypka aż

w W badaniach klinicznych nad efawirenzem opisywano występowanie łagodnej lub średnio nasilonej z kortykosteroidów wysypki, która zwykle ustępowała podczas kontynuowanej terapii. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i b (luᵉb) może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1 % pacjentów leczonych efawirenzem opisano y ciężką wysypkę połązczoną z tworzeniem się pęcherzyków, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub c powstawaniem ow i rzodzeń. Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa−Johnsona wynosiła około się 0n,1 %. Efawirenz trzeba odstawić, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką. Jeśli c przerywa sieę stᶻosowanie efawirenzu, należy zwrócić uwagę na odstawienie innych leków l przeciwretrowirusowych, aby zapobiec rozwojowi wirusów opornych na leki (patrz punkt 4.8).

t

Dośwuiᵏadczenie

dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali stosowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się sotoᵈsowania efawirenzu u pacjentów, u których podczas przyjmowania innych leków z klasy NNRTI stwierdzono groźne dla życia reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona).

Pʳ

Objawy psychiczne

U pacjentów przyjmujących efawirenz odnotowano wśród działań niepożądanych zaburzenia psychiczne. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały zaburzenia psychiczne są bardziej narażeni na tego typu ciężkie działania niepożądane. W szczególności, u chorych z przebytą depresją częściej występowała ciężka depresja. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony samobójcze, omamy, zachowania przypominające psychozy i katatonię. Należy poinformować pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, powinni natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy objawy te mogą mieć u związek z przyjmowaniem efawirenzu.Jeśli tak, konieczne jest określenie, czy ryzyko dalszego oᵗ stosowania leku przeważa nad spodziewanymi korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8). r oᵇ Objawy ze strony układu nerwowego

dᵒ W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m.in. takie działania niepożądane jak: zawroty głowy, bezsenność, seneność, piierwszych zaburzenia koncentracji i nietypowe sny (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu n n erwowego zwykle pojawiały się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały peo 2–4 tygodniach. Należy poinformować pacjentów, że gdyby takie objawy wystąpiły, pzrawdopodobnie c ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i nie zwiastują rozwoju rzadziej wy z stępujących objawów psychicznych. s uᵢₐ

Mogą wystąpić późne działania neurotoksyczne, w tym ataksja i encefalopat (zaburzenia oᵖ

świadomości, splątanie, spowolnienie psychoruchowe, psychoza, majaczenie), w ciągu miesięcy lub d lat po rozpoczęciu leczenia efawirenzem. Niektóre przypadki późnych działań neurotoksycznych występowały u pacjentów z polimorfizmem genu CYP2B6, co wiąże się ze zwiększonym poziomem nᵃ

efawirenzu pomimo standardowego dawkowania produktu leczniczego STOCRIN. Należy niezwłocznie zbadać pacjentów, u których wystąpią objawy p a odmiotowe i przedmiotowe ciężkich i działań niepożądanych o charakterze neurologicznym, abyn ocenić możliwy związek tych działań ze stosowaniem efawirenzu oraz konieczność przerwaniae stosowania produktu leczniczego STOCRIN. oˡ

Napady drgawkowe wdrgawki;

z U pacjentów przyjmujących efawirenz obserwowano zazwyczaj dotyczyło to pacjentów, pᵒ

u których wcześniej występowały już napady drgawkowe. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwdrgawkowe metabolizowane głoównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okreso g we kontrolowanie stężenia tych leków w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny newystępowały i efawirenzu, nastąpiło zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjaenżta wcześniej napady drgawkowe.

w Zdarzenia ze strony wątroby

ᵣₒₜᵤ

eᶻ

Po wprowadzeniu do ob b zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej chorób wątroby ani innych, dających się zidentyfikować y czynników ryzyka (pzatrz punkt 4.8). Należy rozważyć możliwość monitorowania aktywności enzymów wątrobow c ych u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej zaburzeń czynności wątroby, ani innnycⁱh czynników ryzyka.

z Wydłużeni

e e sᶜkorygowanego odstępu QT (QTc)

l pacjenttów przyjmujących efawirenz obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 k ᵁ 5.1u).y

ⁱ

Noaᵈleż rozważyć zastosowanie alternatywnego do efawirenzu produktu leczniczego w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego o potwierdzonym potencjale wywoływania

Pʳ

częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes lub stosowania u pacjentów o podwyższonym ryzyku występowania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.

Wpływ pokarmu

Podawanie efawirenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2) i prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie efawirenzu na pusty żołądek, przed snem. u oᵗ Zespół reaktywacji immunologicznej

ʳ oᵇ U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić dᵒ może reakcja zapalna na niewywołujące dotad objawów lub utajone patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu e obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi pr

ⁱ

zykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zaekⁿażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (znane wcześniej jakoz Pneumocystis c carinii). Należy rozpoznać każdy objaw stanu zapalnego i, w razie koniecznoś z ci, zastosować odpowiednie leczenie. Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w p u rz

ˢ

ebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele

ᵖ miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

dᵒ

Masa ciała i parametry metaboliczne

nᵃ

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwaiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowⁱo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych perzⁿypadkach istnieją dowody, że zmiany l te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. Wwᵒ monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.

Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyćᶻ w klinicznie właściwy sposób.

pᵒ

Martwica kości o

ᵍ Choć uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem nᵉ

kortykosteroidów, spożywaniem alkżoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub)w pᵃoddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sᶻztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

bᵉ

y Szczególne populacjze pacjentów

c Choroba wątrobnyⁱ

Efawirenz jest

z przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3e i 5ᶜ.2) i niezalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, gdyż nie ma wylstarczających danych, aby ustalić czy konieczne jest dostosowanie dawki. Ze względu na znaczny udział cytochromu P450 w metabolizmie efawirenzu oraz ograniczone doświadczenie

ᵗ ᵏ u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, zaleca się zachowanie ostrożności podczas sktloinsoiᵘcwznaneia efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy uważnie mooᵈnitorować pacjentów pod kątem występowania działań niepożądanych zależnych od dawki, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne, aby Pʳ

określić zaawansowanie choroby wątroby (patrz punkt 4.2).

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności efawirenzu u pacjentów z nasilonymi zaburzeniami wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy leczeni byli skojarzonymi lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby, które mogą być przyczyną zgonu. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, występuje zwiększona częstość zaburzeń czynności wątroby po stosowaniu skojarzonym leków przeciwretrowirusowych. Pacjentów tych należy kontrolować zgodnie z obowiązującymi standardami. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie u aktywności aminotransferaz do wartości powyżej 5 razy ponad górny zakres wartości prawidłowych,oᵗ należy rozważyć korzyści z kontynuowania leczenia efawirenzem wobec ewentualnego ryzyka r znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub oᵇ odstawienie leku (patrz punkt 4.8).

o dosowania U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych. W przypadku skojarzonegeo st i leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się również z Charakterystykami Produktów Leczniczych odpowiednich produktówe lⁿeczniczych.

z Jednakcₑ

Niewydolność nerek z

Nie zbadano farmakokinetyki leku u pacjentów z niewydolnością nerek. z względu na to, że w postaci niezmienionej w moczu jest wydalane poniżej 1 % dawki efawire uns4zu.2,)w. pływ niewydolności pₑₛₜ

nerek na wydalanie efawirenzu jest przypuszczalnie minimalny (patrz punkt Nie ma doświadczenia u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, stąd zalecane j uważne monitorowanie dᵒ

tej grupy pacjentów.

nᵃ

Pacjenci w wieku podeszłym

W badaniach klinicznych uczestniczyła niewystarczająca liczaba pacjentów w podeszłym wieku, aby i możliwe było określenie, czy ich reakcja na lek jest inna niż osób młodszych.

eⁿ

Dzieci i młodzież oˡ

Nie określono działania efawirenzu u dzieci w wiekwu poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 13 kg.

Z tego względu nie należy stosować efawirenzu uz dzieci w wieku poniżej 3 lat.

pᵒ

U 26 z 57 dzieci (46%) leczonych efawirenzem przez 48 tygodni stwierdzono wysypkę; u trojga z nich wysypka miała ciężki przebie ogd.p Porwzeiedd rnoizcphoczęciem terapii efawirenzem u dzieci można rozważyć gᵒ leków profilaktyczne zastosowanie przeciwhistaminowych.

nᵉ

Laktoza być

aż

Produkt leczniczy nie powinienw stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Takie z osoby mogą przyjmować efawirenz w postaci roztworu doustnego, który nie zawiera laktozy.

bᵉ

Sód

yawie

z Ten produkt leczni

c czy z ra mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy lek i uznaje się za „wnolzny od sodu”.

z

l t awirenz in vivo indukuje enzymy CYP3A4, CYP2B6 oraz UGT1A1. Podczas jednoczesnego

ᴱᶠ uᵏ z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, może następować sᶻtmosnoiewjsazneinaie ich stężenia w osoczu. W warunkach in vitro efawirenz jest także inhibitorem enzymu CoYᵈP3A4. Z tego powodu teoretycznie efawirenz może początkowo zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na substraty CYP3A4 i dlatego zaleca się ostrożność w wypadku stosowania leków

Pʳ

będących substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.3). Efawirenz może indukować enzymy CYP2C19 oraz CYP2C9, chociaż in vitro wykazano również ich hamowanie, dlatego ostateczny efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów nie jest znany (patrz punkt 5.2).

Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmami (np. sokiem grejpfrutowym), które obniżają aktywność CYP3A4 lub CYP2B6.

Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciągi z Ginkgo biloba i ziela dziurawca zwyczajnego) u t indukujące te enzymy mogą doprowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesnoe podawanie ziela dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się r jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.4).

oᵇ Podawanie efawirenzu jednocześnie z metamizolem, który jest induktorem aktywności enzymów dᵒ metabolizujących, w tym CYP2B6 oraz CYP3A4, może spowodować zmniejszenie stężeń efawirenzu w osoczu z potencjalnym zmniejszeniem jego skuteczności klinicznej. Dlatego zaleca sieę zachowanie i ostrożności w przypadku podawania metamizolu jednocześnie z efawirenzem; w zależności od potrzeb, należy monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie produktu lecznicezeⁿgo.

z c Leki wydłużające odstęp QT z sgą

Przeciwwskazane jest stosowanie efawirenzu jednocześnie z lekami, które mo powodować pᵘ

wydłużenie odstępu QTc lub wystąpienie częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre dᵒ

antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające nᵃ

działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki a przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).

i

Dzieci i młodzież eⁿ

ᵢₑ

oˡ

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłąwczn u dorosłych.

z Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania

pᵒ

Efawirenzu nie wolno stosować jednocześnie z: terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem,

g b ᵒ eprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż wpływ na hamowanie ich nᵉ

metabolizmu może doprowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń, zagrażających życiu (patrz punkt 4.3). aż w Efawirenzu nie wolno stosować w połączeniu z elbaswirem/grazoprewirem ze względu na z przewidywane znaczące zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu wywołane indukcją enzymów metabolizującybchᵉ produkty lecznicze i (lub) białek transportowych, czego przewidywanym skutkiem jest utrata odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir (patrz punkt 4.5).

y z c Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)

nⁱ

Jednoczesne p

z od

ᵢₑ

a ₗ

w ₑ

anie efawirenzu i ziela dziurawca zwyczajnego lub produktów ziołowych c zawierający e ch z dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawcal zwyczajnego może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia efawirenzu w osoczu z powodu indukcji enzymów metabolizujących lek i (lub) transportu białek przez składniki ziela dziurawca kᵗ

u . Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca zwyczajnego, należy odstawić produkt, szpwryaₖcwzᵢdazjnićegpooziom wiremii i, w miarę możliwości, stężenie efawirenzu. Po odstawieniu ziela dozᵈiurawca zwyczajnego stężenie efawirenzu może się zwiększyć i może być wymagane dostosowanie daw efawirenzu. Indukujący wpływ ziela dziurawca zwyczajnego może utrzymywać się przez co

Pʳ

najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.3).

Prazykwantel

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania prazykwantelu ze względu na istotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu, co związane jest z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawki prazykwantelu. u t o Inne interakcje r

,

oᵇ W tabeli 2 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między efawirenzem a inhibitorami proteazy lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy oraz innymi, nie „↑”, dᵒ przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, raz co 8 lub 12 godzin jeako „co 8 h” i lub „co 12 h”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% lub 95% przedziały ufności. Badania przeprowadzono z udziałem zdrowych osób, chyba że wskazano inaczej. eⁿ zᵤ

c Tabela 2: Interakcje pomiędzy efawirenzem i innymi produktami leczniczzymi dorosłych s

Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm) a	Zaleuosowanyazące jednoczesnegocenia doti c st z efawirenzem oᵖ d nᵃ
LEKI PRZECIWZAKAŹNE i
Leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV eⁿ
Inhibitory proteazy (PI)
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę, wszystkie podawane z pokarmem)	Atazanawir (po oˡ połudnw):iu AUC: ↔* (z 9 do ↑ 10)↓ Cₘₐₓ: ↑ 17o * (↑ 8 do% ↑p 7) 2 Cₘᵢₙ:o 42%* (↓ 31 do ↓ ↓ 51) eᵍ	Nie jest zalecane jednoczesne podawanie efawirenzu z atazanawirem/rytonawirem. Jeżeli wymagane jest jednoczesne podawanie atazanawiru z NNRTI, można rozważyć zwiększenie dawki zarówno atazanawiru, jak i rytonawiru do odpowiednio 400 mg i 200 mg, w skojarzeniu z efawirenzem z zachowaniem ścisłej obserwacji klinicznej.
Atazanawir/rytonawir/Efawirenz(400 mg raz na dobę/200 mg raz na żadobę/600 mg raz na dobę, wszystkiewpodawane z pokarmem)zbᵉyzcnⁱzceltuᵏoᵈPʳ	nAtazanawir (po południu): AUC: ↔/** (↓ 10 do ↑ 26) Cₘₐₓ: ↔/** (↓ 5 do ↑ 26) Cₘᵢₙ: ↑ 12%*/** (↓ 16 do ↑ 49) (indukcja CYP3A4). * Kiedy porównujemy z atazanawirem 300 mg /rytonawirem 100 mg podawanym raz na dobę wieczorem bez efawirenzu. Obniżenie Cₘᵢₙ dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru. ** oparte na wcześniejszym porównaniu
Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ
Darunawir/rytonawir/Efawirenz (300 mg dwa razy na dobę*/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) *mniej niż dawki zalecane; podobne wyniki są oczekiwane dla dawek zalecanych.	Darunawir: AUC : ↓ 13% Cₘᵢₙ : ↓ 31% Cₘₐₓ: ↓ 15% (indukcja CYP3A4) Efawirenz: AUC : ↑ 21% Cₘᵢₙ: ↑ 17% Cₘₐₓ: ↑ 15% (inhibicja CYP3A4)	Efawirenz w skojarzeniu bʳ z darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100o mg raz na dobę może powodować zmniejszenie Cₘᵢₙ darunawiru do wartości suboptymalnych. dᵒ Jeśli efawirenz ma być stosowany w skojarzeniu z darunawirem/rytonawiree , należy stosowaćm schemat dawkowania: daiunawir/rytonawirr 600/100 mg dwa razy n ⁿ dobę. Połączenie toe a należy stosować oszożnie.tr Patrz także poniżc punkt dotyczący rytonawiru.ej
Fozamprenawir/rytonawir/Efawirenz (700 mg dwa razy na dobę/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	zₚᵤₙₖₜ Nie jest konieczne dostosowywanie dawki s któregokolwiek z tych produktów leczniczych. Patrz też poᵘżej dotyczący rytonawiru.p ni o
Fozamprenawir/Nelfinawir/ Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	jedt konieczne dostosowywanie dawkis z tych produktów leczniczych. ktⁱóregokolwiekᴺaᵉ n
Fozamprenawir/Sakwinawir/ Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących a i interakcji.	Niezalecane, ze względu na spodziewane znaczne zmniejszenie stężenia obydwu inhibitorów proteazy (PIs).
Indynawir/Efawirenz (800 mg co 8 h/200 mg raz na dobę) aż w z bᵉ	Indynawir: eⁿ AUC : ↓ 31% (↓ 8 do ↓ oˡ 47) w Cₘᵢₙ : ↓ 40% z Podobne zmniejszenie stężeniapndynawiru iᵒ o indynawir otb⁰erwagwan 8, h g z y¹⁰s⁰ wonoo o ds oso m c e aᵍ irenzem 600 mg razw n(iᶠ dukcjaᵉ n na dobę. CYP3A4) Efawirenz: Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Chociaż nie ustalono dotychczas znaczenia klinicznego zmniejszenia stężenia indynawiru, to obserwowaną interakcję farmakokinetyczną należy brać pod uwagę przy wyborze schematu leczenia z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem. Podczas stosowania z indynawirem lub indynawirem/rytonawirem nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu. Patrz też poniżej punkt dotyczący rytonawiru.

y z c nⁱ

z

eᶜ

l t

ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ
Indynawir/rytonawir/Efawirenz (800 mg dwa razy na dobę/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Indynawir: AUC: ↓ 25% (↓ 16 do ↓ 32)ᵇ Cₘₐₓ: ↓ 17% (↓ 6 do ↓ 26)ᵇ Cₘᵢₙ: ↓ 50% (↓ 40 do ↓ 59)ᵇ Efawirenz: Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Średnia geometryczna Cₘᵢₙ indynawiru (0,33 mg/l) podawanego z rytonawirem i efawirenzem była wyższa, niż średnia wcześniejsza Cₘᵢₙ (0,15 mg/l) indynawiru a i podawanego w monoterapii, w daweeⁿc 800 mg co 8 godzin. oˡ Farmakokinetyka indynawiru i ewwirenzufa u pacjentówz akażonych z wirusem HIV- 1 (n=6), pᵒ była porównywalna do armokokinetykia ᶠiezakażonychn eᵍ	ʳoᵇdᵒeⁱeⁿzczuˢᵖdᵒnᵃ
Lopinawir/rytonawir kapsułki miękkie lub roztwór doustny/Efawirenz aż w Lopinawir/rytonawir tabletki/Efzwirenza (400/100 mg dwa razy na dbᵉ600 mgobę/ raz na dobę) y z (500/125 mg dwa razc na dobę/600 mgy raz na dobę) nⁱ z c e l t	nZchotnice wmniejszeniestnżenąakóz .o ęaczi lopinawiru. Stężenie lopinawiru: ↓ 30-40% Stężenie lopinawiru: podobne do lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg stosowanego dwa razy na dobę bez efawirenzu	W przypadku stosowania z efawirenzem należy rozważyć zwiększenie dawek lopinawiru i rytonawiru w postaci kapsułek miękkich lub roztworu doustnego o 33% (4 kapsułki/około 6,5 ml dwa razy na dobę zamiast 3 kapsułek/5 ml dwa razy na dobę). Należy zachować ostrożność, ponieważ taka zmiana dawki może być niewystarczająca u niektórych pacjentów. Dawka tabletek lopinawiru/rytonawiru powinna być zwiększona do 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawane są jednocześnie z efawirenzem 600 mg raz na dobę. Patrz też poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
i awirenz ᴺᵉˡᶠuaᵏ cr/Ef h/600 mg raz na dobę)n g io 8 mw ⁽⁷⁵d⁰ o Pʳ	Nelfinawir: AUC: ↑ 20% (↑ 8 do ↑ 34) Cₘₐₓ: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 33) Takie skojarzenie jest na ogół dobrze tolerowane.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Rytonawir/Efawirenz(500 mg dwa razy na dobę/600 mg razna dobę)ażwᶻbᵉyzcnⁱz	Rytonawir: Rano AUC: ↑ 18% (↑ 6 do ↑ 33) Wieczorem AUC: ↔ Rano Cₘₐₓ: ↑ 24% (↑ 12 do ↑ 38) Wieczorem Cₘₐₓ: ↔ Rano Cₘᵢₙ: ↑ 42% (↑ 9 do ↑ 86) b Wieczorem Cₘᵢₙ: ↑ 24% (↑ 3 do ↑ 50)ᵇ Efawirenz: AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34) Cₘₐₓ: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26) Cₘᵢₙ: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46)ᵇ (hamowanie a i oksydacyjnych szlaków metabolicznych, eⁿ w których pośredniczy oˡ CYP) Podczas podaw niawa efawirenzu z z rytonawirem w dawce pᵒ 500 mg lub 600 mg dwa oa dobę n ʳᵃwʸerdzono złąstᶻ i eᵍ tego nsolojrarncjnia leków₍k e a ze ęt występowały na przykład zawroty głowy, nudności, parestezje oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Brak wystarczających danych dotyczących tolerancji efawirenzu podawanego z małą dawką rytonawiru (100 mg raz lub dwa razy na dobę).	Podczas podawania efewirenzu z małą ʳ awką d rytonawiru należy rozważyć możlioᵇćwoś zwiększenia częstości zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu z dᵒ powodu możliwej interakcji farmakodynamicznej. e ⁱ eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ nᵃ
eᶜ Sakwinawir/rytonawir/Efawirenzl kᵗ ᵘ	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki. Patrz też powyżej punkt dotyczący rytonawiru. Nie zaleca się stosowania efawirenzu razem z sakwinawirem jako jedynym inhibitorem proteazy.

oᵈ Pʳ

Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z efawirenzemutor
Antagoniści CCR5
Marawirok/Efawirenz (100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Marawirok: AUC₁₂: ↓ 45% (↓ 38 do ↓ 51) Cₘₐₓ: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62) Nie mierzono stężeń efawirenzu, wpływ nie jest spodziewany.	Należy zapoznać się z Charakterysoᵇą ProduktutykLeczniczego dla produktu leczniczegozawierającego marawirok.dᵒeinez
Inhibitor transferu łańcucha integrazy c dostosowywanie
Raltegrawir/Efawirenz (400 mg pojedyncza dawka/ - )	Raltegrawir: AUC: ↓ 36% C₁₂: ↓ 21% Cₘₐₓ: ↓ 36% (indukcja UGT1A1)	z Nie jest konieczne dawki raltegrawiruuˢ. oᵖ d
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej aⱼₑₛₜ transkryptazy (NNRTIs) n
NRTIs/Efawirenzażwzebyzcnⁱz	Nie przeprowadzono badań dotyczących a i swoistych interakcji n między efawirenzeme a nukleozydowymi oˡ inhibitorami odwrotnej w transkryptazy innymi niż z lamiwudyua,owirn zydowupyᵒa orazd n dizoproksyl. ᴺⁱᵉ należy spodziewaćo ᵗᵉⁿᵒᶠ istotnych klinicznie eᵍ ponieważ nnnękreozydowychiiuelakcji,s t metabolizm inhibitorów odwrotnej transkryptazy przebiega innym szlakiem niż efawirenzu i nie jest prawdopodobne, aby występowało konkurowanie o te same enzymy metabolizujące leki lub o szlaki eliminacji.	Nie konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
cNNRTIs/Efawirenzeltkᵘ	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Ponieważ nie wykazano korzyści pod względem skuteczności i bezpieczeństwa ze stosowania dwóch leków z grupy NNRTIs, jednoczesne stosowanie efawirenzu i innego leku z grupy NNRTI nie jest zalecane.

oᵈ Pʳ

Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ r
Leki przeciwwirusowe stosowane w zapaleniu wątroby typu C go
Boceprewir/Efawirenz (800 mg 3 razy na dobę/ 600 mg raz na dobę	Boceprewir: AUC: ↔ 19%* Cₘₐₓ: ↔ 8% Cₘᵢₙ: ↓ 44% Efawirenz: AUC: ↔ 20% Cₘₐₓ: ↔ 11% (indukcja CYP3A4 – wpływ na boceprewir) *0-8 godzin Brak wpływu (↔) oznacza średni procentowy spadek o <20% lub średni procentowy wzrost o <25%)	Minimalne stężenia boceprewiru wo oᵇoczus zmniejszyły się, kiedy podawano z efawirenzem. Skutek kliniczny tej obserwowanej dᵒ redukcji minimalnych stężeń boceprewiru nie został jeszcze bezpośrednie oceniony.o ⁱ eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ aazie nlaprewirem, telaprewi
Telaprewir/Efawirenz (1125 mg co 8 godzin/ 600 mg raz na dobę) aż w	Telaprewir (w odniesieniu do dawkia i 750 mg co 8 godzin): AUC: ↓ 18% (↓ 8 deⁿo ↓ 27) oˡ Cₘₐₓ: ↓ 14% (↓ 3 do w ₄ 24) Cₘᵢₙ: ↓ 25%z↓ ( 1 do ↓ ↓ 34) pᵒ awirenz: ᴱᶠUC: ↓ 18% (↓ 10 doA ↓ 2gᵒ6⁾ ₘₐₓ: ↓ 24% (↓ 15 do nC ↓Ce 32) ₘᵢₙ: ↓ 10% (↑ 1 do ↓ 19) (indukcja CYP3A przez efawirenz)	W r jednoczesnego podawania efawirenzu z te r należy stosować w dawce 1125 mg co 8 godzin.

ᶻ bᵉ y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u t o
Symeprewir/Efawirenz (150 mg raz na dobę /600 mg raz na dobę)	Symeprewir: AUC: ↓ 71% (↓ 67 do ↓ 74) Cₘₐₓ: ↓ 51% (↓ 46 do ↓ 56) Cₘᵢₙ: ↓ 91% (↓ 88 do ↓ 92) Efawirenz: AUC: ↔ Cₘₐₓ: ↔ Cₘᵢₙ: ↔ Brak działania (↔) jest równoznaczny ze spadkiem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤20% lub wzrostem średniego szacunkowego a wskaźnika o ≤25% nⁱ e (Indukcja enzymu oˡ CYP3A4)	Jednoczesne podawanie symeprewiru zʳ efawirenzem spowodowało znacząoeᵇ bniżeniec o stężenia symeprewiru w osoczu wywołane indukcją CYP3A przez efawirenz. Może to dᵒ prowadzić do utraty działania terapeutycznego symeprewiru. Jednoczesnee podawanie symeprewiru z efawirenzem nie jest zalecane.ⁱ eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ nᵃ
Elbaswir/Grazoprewir aż w	w Elbaswir: AUC: ↓54%z o Cₘₐₓ: ↓45% p GrUCᵒpr83%:Agzo ↓ ewira : max: ↓87% nCᵉ	Jednoczesne podawanie produktu leczniczego STOCRIN z elbaswirem/grazoprawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir. Przyczyną jest znaczące zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu wywołane indukcją CYP3A4 lub P-gp (dodatkowe informacje: patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla elbaswiru/grazoprewiru).
Sofosbuwir/WelpataswirSofosbuwir/Welpataswir/WoksizaprewirlbᵉyzcnⁱzceltkdᵘoPʳ	Sofosbuwir: Cₘₐₓ ↑38% Welpataswir: AUC ↓53% Cₘₐₓ ↓47% Cₘᵢₙ ↓57% Przewidywane: ↓Woksilaprewir	Wykazano, że jednoczesne podawanie efawirenzu/emtrycytabiny/ tenofowiru dizoproksylu z sofosbuwirem/welpataswirem powoduje znaczące zmniejszenie stężenia welpataswiru w osoczu wywołane indukcją CYP3A przez efawirenz. W efekcie może dojść do utraty terapeutycznego działania welpataswiru. Choć nie było to badane, przewiduje się podobne zmniejszenie ekspozycji na woksilaprewir. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego STOCRIN z sofosbuwirem/welpataswirem ani z sofosbuwirem/welpataswirem/woksilaprewirem (dodatkowe informacje: patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla sofosbuwiru/welpataswiru oraz sofosbuwiru/welpataswiru/woksilaprewiru).
Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z efawirenzemutor
Glekaprewir/pibrentaswir	↓glekaprewir ↓pibrentaswir	Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawoenzem możeirᵇ powodować znaczne zmniejszenie stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, dᵒ prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zalee się jednoczesnegoca podawania glekaprewirn/pibrentaswiruui z efawirenzem. Więc e informacji na tematej glekaprewiru/pibrezaswiru podanont w informacjach dctyczących przepisywaniao leków. z
Antybiotyki uₑˢₖ
Azytromycyna/Efawirenz (600 mg dawka pojedyncza/400 mg raz na dobę)	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest kpnieczne dostosowywanie dawkio któregokolwi z tych leków. dᵒ a
Klarytromycyna/Efawirenz (500 mg co 12 h/400 mg raz na dobę) aż w z bᵉ y	Klarytromycyna: AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46) a i 14-h:y ↓r 26% me 1ab dot ↓Cₘₐₓ d oksy (↓ t 5 oli 35) eⁿ oˡ klarytromycyny: w AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ z 53) Cₘₐₓ: ↑ pᵒ (↑ 32 do ↑ 49% ᴱᶠawirenz:o ⁶⁹UC: ↔A ⁾ nCU( e inm ᵍ duax : k ↑ c 1 ja 1% (↑ 3 do ↑ 19) CYP3A4) 46% niezakażonych ochotników przyjmujących efawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka.	Kliniczne znaczenie tych zmian stężeń n klarytromycyny w osoczu nie jest znane. Można rozważyć zastosowanie innego antybiotyku niż klarytromycyna (np., azytromycyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Inne antybiotyki makrolidowez (np. erytromycyna)/iEcawirenzf n	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki.
Leki przeciwprztkoweą
cRyfabutyna/Efawirenze(300 mg raz na dobę/600 mg raz naldobę) tkudor	Ryfabutyna: AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47) Cₘₐₓ: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) Cₘᵢₙ: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56) Efawirenz: AUC: ↔ Cₘₐₓ: ↔ Cₘᵢₙ: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1) (indukcja CYP3A4)	Dawkę dobową ryfabutyny należy zwiększyć o 50% w przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu. Jeżeli ryfabutyna podawana jest 2 lub 3 razy w tygodniu, należy rozważyć podwojenie jej dawki w skojarzeniu z efawirenzem.Efekt kliniczny takiego dostosowania dawki nie został dostatecznie oceniony. Dostosowując dawkę, należy uwzględnić indywidualną tolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2).

P

Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ
Ryfampicyna/Efawirenz (600 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Efawirenz: AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36) Cₘₐₓ: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28) Cₘᵢₙ: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) (indukcja CYP3A4 i CYP2B6)	W przypadku przyjmowania z ryfampiʳyną przezc pacjentów o masie ciała 50 kg lub oᵇkszej wię zwiększenie dawki dobowej efawirenzu do 800 mg może okazać się równoważne dᵒ zastosowaniu dawki dobowej 600 mg przyjmowanej bez ryfampeyny. Działanieic kliniczne tego dostosowania dawki nie zostałoⁱ odpowiednio ocenione ⁿ Dostosowując dawkę e . należy uwzględnićz dywidualną tolerancję oraz in odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2). Niec jest konieczne dzytmsowywanie dawkios o ryfampicynuˢ t dawki 600 mg.y, w
Leki przeciwgrzybicze p
Itrakonazol/Efawirenz (200 mg co 12 h/600 mg raz na dobę) aż w	Itrakonazol: AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53) Cₘₐₓ: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51) Cₘᵢₙ: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ a 58) ⁱ (zmniejszenie stężeeⁿnia itrakonazolu: indukcjal CYP3A4) wᵒ Hydroksyitrakonazol: AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ ᶻ 55) pᵒ ₘₐₓ: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ C C²g:ᵒ 43% (↓ 18 do ↓⁵ ₘᵢₙ ↓⁾ n⁶⁰akBr⁾ᵉ Efawirenz: istotnych klinicznie zmian farmakokinetycznych.	Ponieważ nie mogą być ustalone zalecenia otycdąᵒe dawki itrakonazolu, należy rozważyćz c leczenie przeciwgrzybicze. ᵈlternatywnea nᵃ
Pozakonazol/Efawirenz z- /400 mg raz na dobębᵉyzcnⁱzeᶜlᵗᵏᵘ	Pozakonazol: AUC: ↓ 50% Cₘₐₓ: ↓ 45% (indukcja UDP-G)	Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu chyba, że korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

oᵈ Pʳ

Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ
Worykonazol/Efawirenz (200 mg dwa razy na dobę/400 mg raz na dobę) Worykonazol/Efawirenz (400 mg dwa razy na dobę/300 mg raz na dobę)	Worykonazol: AUC: ↓ 77% Cₘₐₓ: ↓ 61% Efawirenz: AUC: ↑ 44% Cₘₐₓ: ↑ 38% Worykonazol: AUC: ↓ 7% (↓ 23 do ↑ 13) * Cₘₐₓ: ↑ 23% (↓ 1 do ↑ 53) * Efawirenz: AUC: ↑ 17% (↑ 6 do ↑ 29) ** Cₘₐₓ: ↔** * w porównaniu do samego 200 mg dwa razy na dobę. ** w porównaniu do a i samego 600 mg raz na dobę. eⁿ (kompetycyjne oˡ hamowanie oksydacyjnycw zlakówh s metabolicznzᶜʰ⁾y pᵒ	Podczas jednoczesnego stosowania efaʳ irenzu zw worykonazolem, dawka podtrzymująᵇao c worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg dwa razy na dobę, a dawka efawirenzu musi być dᵒ zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należye powrócić do początkowe ⁱ j dawki efawirenzu. eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ nᵃ
Flukonazol/Efawirenz (200 mg raz na dobę/400 mg raz na dobę)	Brak istotnych o interakcji ᶠarnicznikinetycznych.klimako e eᵍ	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
Ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybicze aż w	nbadań Nie przeprowadzono dotyczących interakcji.	Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki.

ᶻ bᵉ y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ
LEKI PRZECIWMALARYCZNE ʳ
Artemeter/lumefantryna/efawirenz (20/120 mg, 6 dawek po 4 tabletki każda, przez 3 dni/600 mg raz na dobę)	Artemeter: AUC: ↓ 51% Cₘₐₓ: ↓ 21% Dihydroartemisynina: AUC: ↓ 46% Cₘₐₓ: ↓ 38% Lumefantryna: AUC: ↓ 21% Cₘₐₓ: ↔ Efawirenz: AUC: ↓ 17% Cₘₐₓ: ↔ (indukcja CYP3A4)	Podczas jednoczesnego stosowaniao eᵇ wirenzu zfa tabletkami zawierającymi artemeter/lumefantrynę zaleca się ostrożność, dᵒ ponieważ zmniejszenie stężenia artemeteru, dihydroartemisyniny lub lemefantryny możeu spowodować osłabienie skuteczności działania i przeciwmalarycznego.ⁿe z c z ˢ ᵤₙpᵘ o
Atowakwon i chlorowodorek proguanilu/Efawirenz (250/100 mg dawka pojedyncza/600 mg raz na dobę)	Atowakwon: AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84) Cₘₐₓ: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61) a i Proguanil: eⁿ AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ oˡ 65) Cₘₐₓ: ↔ w oᶻ	ależd ikać jednoczesnego stosowaniay z efawirenzem. ᴺowakwonu/proguaniluat nᵃ
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE p
Glinu wodorotlenek-magnezu wodorotlenek-symetikon zobojętniający kwas/Efawirenz (30 ml dawka pojedyncza/400 mg dawka pojedyncza) Famotydyna/Efawirenz aż (40 mg dawka pojedyncza/400 mgw dawka pojedyncza)	leki zobojętniające ᴬⁿⁱ o ające glinu lub ᶻᵃpgyᵉwzuy wodorotlenek,maʷⁱneałw g ʳł e famotydyna nie nwchᵃⁿⁱ na łanianie efawirenzu.	Jednoczesne podawanie efawirenzu z lekami zmieniającymi pH w żołądku prawdopodobnie nie wpływa na wchłanianie efawirenzu.
LEKI PRZECIWLĘKOWE ᶻ
bᵉ Lorazepam/Efawirenz (2 mg dawka pojedynczay600 mg raz na/ dobę) z c nⁱ z eᶜ l	Lorazepam: AUC: ↑ 7% (↑ 1 do ↑ 14) Cₘₐₓ: ↑ 16% (↑ 2 do ↑ 32) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWEt
arkna/Efawirenzy ᵂᵃʳnokumarol/EfAceᶠ awirenz ᵘ oᵈ Pʳ	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Efawirenz może zwiększać lub zmiejszać stężenia w osoczu i działanie warfaryny i acenokumarolu.	Może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny i acenokumarolu.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE ʳ
Karbamazepina/Efawirenz (400 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) aż w	Karbamazepina: AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33) Cₘₐₓ: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24) Cₘᵢₙ: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44) Efawirenz: AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40) Cₘₐₓ: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26) Cₘᵢₙ: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcja CYP3A4; obniżenie stężeń a i efawirenzu: indukcja CYP3A4 i CYP2B6eⁿ) Wartości AUC, Cₘₐₓ i oˡ Cₘᵢₙ epoksydu, w aktywnego metabolitu z karbamazepiny pozostawały pᵒ niezmienione. Nie o badań pozepzowych onodrtycrąc adz eᵍ ndtadwowzesnejeosek anias noc w goększychi efawirenzu lub karbamazepiny.	Nie ma zaleceń dotyczących dawkoᵇależyi. N rozważyć alternatywną metodę leczenia przeciwdrgawkowego. Należy okresowo dᵒ kontrolować stężenia karbamazepiny w osoczu. e ⁱ eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ nᵃ
Fenytoina, fenobarbital i inne lekiprzeciwdrgawkowe, będące subzratamistizoenzymów CYP450 ebyzcnⁱzcelᵗ	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP450 podczas jednoczesnego podania z efawirenzem.	W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z lekami przeciwdrgawkowymi będącymi substratami izoenzymów CYP450, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń leków przeciwdrgawkowych.

ᵏ ᵘ oᵈ Pʳ

Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u t oᵢ
Kwas walproinowy/Efawirenz (250 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)	Brak istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę efawirenzu. Ograniczone dane wskazują, że brak jest istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kwasu walproinowego.	Nie jest konieczne dostosowywanie daʳ kw efawirenzu. Pacjentów należy monoorować poditᵇ kątem kontroli napadów drgawkowych. dᵒ e ⁱ eⁿ z c
Wigabatryna/Efawirenz Gabapentyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji, gdyż wigabatryna i gabapentyna są eliminowane z moczem wyłącznie w postaci a niezmienionej. Jest małio prawdopodobne, abeⁿy konkurowały o te sameₙₑ oˡ enzymy metabolicz i w szlaki eliminacji, co z efawirenz.	z Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwieˢ z tych leków.u k ᵖ dᵒ nᵃ
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE pᵒ
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
Sertralina/Efawirenz(50 mg raz na dobę/600 mg raz nadobę)ażwzbᵉyzc	Sertrol ↓na:a i AUC: 39% (↓ 27 do ↓ eᵍ n₄⁰⁾⁵₀₎ Cₘₐₓ: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ Cₘᵢₙ: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58) Efawirenz: AUC: ↔ Cₘₐₓ: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16) Cₘᵢₙ: ↔ (indukcja CYP3A4)	Zwiększenie dawki sertraliny powinno być ustalane w oparciu o efekty kliniczne. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
Paroksetyna/Efawnenzirⁱ (20 mg raz na dobę/600 mg raz naz dobę) eᶜ l	Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z efawirenzemutoᵢr
Fluoksetyna/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Fluoksetyna ma podobny szlak metaboliczny jak paroksetyna, tzn., wykazuje silny efekt hamujący CYP2D6, można więc oczekiwać, że interakcje z fluoksetyną nie wystąpią.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawkktóregokolwiek z tych leków. oᵇdᵒeⁱeⁿzczuˢ
Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy
Bupropion/Efawirenz [150 mg dawka pojedyncza (o przedłużonym uwalnianiu)/600 mg raz na dobę]	Bupropion: AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62) Cₘₐₓ: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47) Hydroksybupropion: a AUC: ↔ ⁱ Cₘₐₓ: ↑ 50% (↑ 20 deⁿo ↑ 80) l (indukcja CYP2B6) wᵒ	Zwięksoᵖe dawki bupropionu należy ustalać wzeni żności od odpowiedzi klinicznej, lecz nied przekraczać maksymalnej zalecanej nᵃażyᶻaˡᵉle dawki. Nie jest konieczne dostosowywanie n dawki efawirenzu.
z LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
Cetyryzyna/Efawirenz (10 mg pojedyncza dawka/600 mg raz na dobę) aż w z bᵉ	pᵒ ↔ Cₘty:ryz 24% (↓ 18 do ↓CeₐC: ↓ yna:AUₓ 30goiany) m e z nie są nklᵉnicznie.ᵀ i uważane za istotne Efawirenz: Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ r
LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE iltiazemu
Antagoniści kanału wapniowego oᵇ
Diltiazem/Efawirenz (240 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) aż w z bᵉ y	Diltiazem: AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79) Cₘₐₓ: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68) Cₘᵢₙ: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75) Dezacetylodiltiazem: AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84) Cₘₐₓ: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69) Cₘᵢₙ: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75) N- monodemetylodiltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ a i 52) Cₘₐₓ: ↓ 28% (↓ 7 doe ↓ⁿ 44) oˡ Cₘᵢₙ: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ w 52) z Efawirenz: AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ pᵒ Cₘₐₓo ↑ 16% (↑ 6 do ↑: ¹⁸⁾²⁶⁾ eₘᵍ: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ᵢₙ n(CYP3A4C 26) indukcja) Podwyższenie parametrów farmakokinetycznych efawirenzu nie zostało uznane za istotne klinicznie.	Należy dostosować dawkę d w oroduktu zależności od odpowiedzi klinicznej (należy d zapoznać się z Charakterystyką P Leczniczego dla diltiazeme). Nie jest konieczneu dostosowywanie dawki eⁱawirenzu.f eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ nᵃ
Werapamil, felodypinaz nifedypina, i nikardypina c nⁱ z eᶜ l ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ Pʳ	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z antagonistą kanału wapniowego, będącego substratem enzymu CYP3A4, możliwe jest zmniejszenie stężenia antagonisty kanału wapniowego w osoczu.	Należy dostosować dawkę w zależności od odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla blokera kanału wapniowego).
Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ
LEKI OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW ʳ
Inhibitory reduktazy HMG-CoA oᵇ
Atorwastatyna/Efawirenz (10 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Atorwastatyna: AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50) Cₘₐₓ: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26) 2-hydroksy atorwastatyna: AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40) Cₘₐₓ: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23) 4-hydroksy atorwastatyna: AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31) Cₘₐₓ: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ a 51) i Wszystkie aktywne n inhibitory reduktazey HMG-CoA: o AUC: ↓ 34%w₂ 2ˡ do ↓ (↓ 1 41) z Cₘₐₓ: ↓ 20% (↓ do ↓ pᵒ	Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymdᵒ a zmiana dawkiagan atorwastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produk i e Leczniczego dlatu atorwastatyny). Nie jesn koniecznet dostosowywanie dawei efawirenzu.k z c z uˢ ᵖ dᵒ nᵃ
Prawastatyna/Efawirenz (40 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) ż	Prawastatyna: ²⁶⁾ AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ gᵒ 57) nᵉ ₘₐₓ:C ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12)	Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki prawastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla prawastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ
Symwastatyna/Efawirenz (40 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)	Symwastatyna: AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73) Cₘₐₓ: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79) Symwastatyna w postaci kwasu: AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68) Cₘₐₓ: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58) Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG-CoA: AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68) Cₘₐₓ: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78) (CYP3A4 indukcja) a i Jednoczesne stosowanie efawirenzu z eⁿ atorwastatyną, oˡ prawastatyną lub wrtości symwastatyną nie wpływało nzwaa AUC lupᵒₘₐₓb C awirenzu.	Należy okresowo kontrolować stężenie ʳ cholesterolu. Może być wymaganaoᵇiana dawki zm symwastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla dᵒ symwastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efewirenzu.a ⁱ eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ nᵃ
Rozuwastatyna/Efawirenz aż w z bᵉ	Nie przeprowadzonoo ᵉᶠdań dotyczącychba eᵍ nintżeakcji.duerj Rozuwastatyna jest w mierze wydalana w postaci niezmienionej z kałem, dlatego nie są spodziewane interakcje z efawirenzem.	Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych.

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ r
HORMONALNE PRODUKTY ANTYKONCEPCYJNE
Doustne: Etynyloestradiol+Norgestymat/ Efawirenz 0,035 mg+0,25 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę	Etynyloestradiol: AUC: ↔ Cₘₐₓ: ↔ Cₘᵢₙ: ↓ 8 % (↑ 14 do ↓ 25) Norelgestromin (czynny metabolit): AUC: ↓ 64 % (↓ 62 do ↓ 67) Cₘₐₓ: ↓ 46 % (↓ 39 do ↓ 52) Cₘᵢₙ: ↓ 82 % (↓ 79 do ↓ 85) Lewonorgestrel (czynny metabolit); AUC: ↓ 83 % (↓ 79 do ↓ 87) Cₘₐₓ: ↓ 80 % a (↓ 77 do ↓ 83) ⁱ Cₘᵢₙ: ↓ 86 % eⁿ (↓ 80 do ↓ 90) oˡ (indukcja metabolizmu) w Efawirenz: brak z istotnych klinicznie interakcji. pᵒ kliniczne tych Znacoen nie jest znane.z ie	Oprócz hormonalnych produktów oᵇ antykoncepcyjnych należy stosować inne skuteczne mechaniczne metody zapobiegania dᵒ ciąży (patrz punkt 4.6) e ⁱ eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ nᵃ

działań ᵍ nᵉ

aż

w

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z efawirenzemutor
Wstrzyknięcie: Depo-medroksyprogesteronu octan (ang. DMPA)/Efawirenz (150 mg i.m. dawka pojedyncza DMPA)	W 3-miesięcznym badaniu interakcji leku nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych MPA między pacjentami otrzymującymi zawierającą efawirenz terapię przeciwretrowirusową i pacjentami nieotrzymującymi terapii przeciwretrowirusowej. Podobne wyniki uzyskali inni badacze, chociaż w drugim a badaniu stęże oniyd MPAbe wu i w osoczu było bard eⁿ ziej zmienne. W badaniach stężenoei ˡ progesteronuw osoczu u w osób otrzymującychz efawirenz i DMPA pᵒ pozostawało niskie, co o iadałow ᵒahamowaniu owulacji.zᵈᵖᵒ eᵍ	Z powodu ograniczonej ilości dostępnych informacji, oprócz hormonalnych produktówoᵇ antykoncepcyjnych muszą być zastosowane 4.6). dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji dᵒ mechanicznej (patrz punkt e ⁱ eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ nᵃ
Implant: Etonogestrel/Efawirenzażwzbᵉyzcnⁱzeᶜl	nMoninasspodziować sięzm ż ej zonege stężenia etonogestrelu (indukcja CYP3A4). Po wprowadzeniu do sprzedaży sporadycznie zgłaszano przypadki braku działania antykoncepcyjnego etonogestrelu u pacjentów przyjmujących efawirenz.	Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka)	Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ r
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus)/Efawirenz	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Można spodziewać się zmniejszonego stężenia leków immunosupresyjnych (indukcja CYP3A4). Nie oczekuje się wpływu tych leków immunosupresyjnych na stężenie efawirenzu.	Może być wymagane dostosowanio dawki lekue ᵇ immunosupresyjnego. Przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia efawirenzem zalecane jest dᵒ ścisłe monitorowanie stężeń leku immunosupresyjnego przee co najmniejz 2 tygodnie (do uzyskaniaⁱstabilnych stężeń). eⁿ z c z ˢ unpkᵘći a
OPIOIDY o
Metadon/Efawirenz (na stałym poziomie, 35-100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) aż w z bᵉ y	Metadon: AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66) Cₘₐₓ: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59) a (indukcja CYP3A4) ⁱ W badaniu eⁿ obejmującym pacjlntówe przyjmujących dożylnie wᵒ narkotyki, zakażonych wirusem HIV, ᶻ jednoczpᵒe podawanieesn awirenzu meodonemta ᵉᶠeʷᵒᵈᵒwałoᶻᵒ tadonuᵖm eᵍiejszenie stężeniamn nobjawyᶻ w osoczu oraz odstawienia opioidów. W celu złagodzenia objawów odstawiennych zwiększono dawkę metadonu średnio o 22%.	d jednoczesnego stosowania efawirenzem ze względu na ryzyko wydłużenia Należyᶻ a skorygowanego odstępu QT (QTc) (patrz n punkt 4.3).
Buprenorfina/naloksonzEfawirenz/cnⁱzcelᵗᵏᵘoᵈPʳ	Buprenorfina: AUC: ↓ 50% Norbuprenorfina: AUC: ↓ 71% Efawirenz: Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.	Pomimo zmniejszenia stężenia buprenorfiny, pacjenci nie wykazywali objawów odstawienia. Przy jednoczesnym podawaniu dostosowanie dawki buprenorfiny lub efawirenzu może nie być konieczne.

ᵃ 90% przedziały ufności, chyba że wskazano inaczej.

b 95% przedziały ufności.

Inne interakcje: Efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi. U niezakażonych i zakażonych wirusem HIV osób, przyjmujących efawirenz, odnotowano fałszywie dodatnie wyniki testu na obecność kanabinoidów w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badania potwierdzającego, z zastosowaniem bardziej szczegółowej metody takiej jak chromatografia gazowa/spektrometria mas.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację u t o Metody zapobiegania ciąży stosowane przez mężczyzn i kobiety r oᵇ Należy zawsze stosować skuteczne mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi produktami ₐ dᵒ antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zalec się stosować odpowiednią antykoncepcję przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowaniae efawirenzu.

i

Ciąża eⁿ z c Efawirenz nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że stan klinicznyz pacjentki wymaga takiego leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy (patrz punkt 5.3).

uˢ

dotyczyły

oᵖ

W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy d nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce nᵃ

zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży. Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom a cewy nerwowej, odnotowano dla i tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkoweeⁿgo między tymi zdarzeniami, l a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebnośoć populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okrwesie pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwzowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży.

pᵒ

Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadkówo ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, eᵍ

w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci n 766 żywych urodzeń. U jednego dzi ż ecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona doa obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matwek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej z w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń.

bᵉ

Wady rozwojowe stwierdzono u płodów samic małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3).

y z Karmienie c

piersiąi

n Stwierdzono, żz

e efawirenz jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Brak wystarczających informacji dzciecka.

dotyczącyc

e h wpływu efawirenzu na organizm noworodków/dzieci. Nie można wykluczyć, że istnieje ryzyko dlal Podczas leczenia efawirenzem należy przerwać karmienie piersią. Zaleca się, aby kobietyt zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIVu. k

Połoᵈdność

Pʳ

Wpływ efawirenzu na płodność u samców i samic szczurów oceniono tylko dla dawek, które osiągnęły stopień ekspozycji ustrojowej równoważny lub niższy od osiąganego u ludzi, którym podano efawirenz w zalecanych dawkach. W tych badaniach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu efawirenzu na zdolność kojarzenia się czy płodność samców i samic szczurów (w dawkach do 100 mg/kg m.c. dwa razy na dobę), ani na parametry nasienia lub potomstwo leczonych samców szczurów (w dawkach do 200 mg/kg m.c. dwa razy na dobę). Nie obserwowano osłabienia zdolności rozrodczych potomstwa samic szczurów, którym podawano efawirenz.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn u t Efawirenz może powodować zawroty głowy, zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzeco pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności związanychr z potencjalnym ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

dᵒ Podsumowanie profilu bezpieczeństwa e klinicznych

nⁱ

Efawirenz badano u ponad 9000 pacjentów. W kontrolowanych badaniach e w podgrupie 1008 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali efawirenz w dawce 600 mg na dobzę w skojarzeniu c z PIs i (lub) NRTIs, najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi zwią z zanymi z przyjmowaniem leku, o co najmniej średnim nasileniu, występującymi uo cwosy najmniej 5 % pacjentów, były: wysypka (11,6 %), zawroty głowy (8,5 %), nudności (8,0 %), ból gł (5,7 %) i zmęczenie pᵘ

(5,5 %). Działaniami niepożądanymi o największym znaczeniu, związanymi ze stosowaniem ą efawirenzu są wysypka oraz objawy ze strony układu nerwowego. Objawy ze strony układu dᵒ

nerwowego zwykle występują wkrótce po rozpoczęciu leczenia i ustępuj na ogół po pierwszych a 2 - 4 tygodniach. U pacjentów leczonych efawirenzem zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, n takich jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy; działań niepożądanych w postaci zaburzeń psychicznych, w tym ciężkiej depresji, zgonu samob a ójczego oraz zachowań podobnych do i psychozy; a także napadów drgawkowych. Podawanie efawirenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu i może prowadzić do zwiększenia czeęsⁿtości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). oˡ w Długotrwały profil bezpieczeństwa schematów leczenia zawierających efawirenz oceniano w badaniu (006) z grupą kontrolną, w którym pacjenci otrz o ym

ᶻ ywali terapię skojarzoną efawirenz + zydowudyna p + lamiwudyna (n = 412, mediana trwania 180 tygodni), efawirenz + indynawir (n = 415, mediana trwania 102 tygodnie) lub indynawir + zydowudyna + lamiwudyna (n = 401, mediana trwania 76 tygodni). Podczas długotrwałego zasto g so

ᵒ wania efawirenz w tym badaniu nie zarejestrowano

ₒᵣₘᵢₑ

żadnych nowych informacji w zakresie bezpieczeństwa.

nᵉ

Wykaz działań niepożądanych w faż tabeli

w Poniżej wymieniono działania niepożądane o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, które (według z oceny badaczy) mogły mieć związek ze stosowaniem leku, zgłaszane w próbach klinicznych dotyczących stosowania ebfaᵉwirenzu w zalecanej dawce, w leczeniu skojarzonym (n = 1 108). Kursywą zaznaczono także działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu w związku ze y stosowaniem schemaztów leczenia przeciwretrowirusowego uwzględniających efawirenz. Częstość występowania okrecślₜₒono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do i <1/10); niezbyt n częs (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) lu z b nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

c e

Zaburzenla układu immunologicznegoi
niezbyt tzęstoc k	nadwrażliwość
Zadᵘrzenia metabolizmu i odżywianiabu
coęstoz Pʳ	hipertriglicerydemia*
niezbyt często	hipercholesterolemia*
Zaburzenia psychiczne
często	niezwykłe sny, lęk, depresja, bezsenność*
niezbyt często	chwiejność emocjonalna, agresja, splątanie, euforia, omamy, mania, paranoja, psychoza‡, próba samobójcza, myśli samobójcze, katatonia* ᵗo r
rzadko	urojenia‡‡, nerwica‡‡, dokonane samobójstwo‡‡* oᵇ
Zaburzenia układu nerwowego dᵒ
często	móżdżkowe zaburzenia koordynacji i równowagi‡, zaburzenia uwagi (3,6%), zawroty głowy (8,5%),e ból głowy (5,7%), senność (2,0%)ⁱ* eⁿaburzenia z z
niezbyt często	pobudzenie, niepamięć, atacsja,k koordynacji ruchów, drgaz ki, zaburzeniaw myślenia, drżenie‡ s pᵘ
nieznana	encefalopatia dᵒ
Zaburzenia oka
niezbyt często	niewyraźne widzenie nᵃ
Zaburzenia ucha i błędnika i a
niezbyt często	w uszach‡, zawroty głowy pochodzenia ˢᶻᵘᵐ eⁿowego boˡ nikłęd
Zaburzenia naczyniowe w
niezbyt często z pᵒ	uderzenia gorąca z zaczerwienieniem‡
Zaburzenia żołądka i jelit
często gᵒ	ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty
niezbyt często nᵉ	zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółci a ow ż ych
wczęstozbᵉyzcnⁱ	zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP)*
niezbyt często z c	ostre zapalenie wątroby
rzadko l e t	niewydolność wątroby‡‡*
k skóry i tkanki podskórnej
Zaburzcznisaou e ę t ᵇᵃʳᵈᶻᵒ oᵈ	wysypka (11,6%)*
często Pʳ	świąd
niezbyt często	rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona*

u

rzadko	fotoalergiczne zapalenie skóry‡
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często	ginekomastia u t
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania o
często	zmęczenie ʳ oᵇ

*, ‡,

‡‡ Więcej szczegółów podano w punkcie Opis wybranych działań niepożądanych.

dᵒ Opis wybranych działań niepożądanych

e i Informacje pochodzące z obserwacji po wprowadzeniu do obrotu eⁿ

‡Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do ozbrotu; jednak częstości występowania ustalono na podstawie danych z 16 badań klinicznych (nc=3969).

z sₑ

‡‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu, ale nie zostały zgłoszone jako zdarzenia związane z przyjmowaniem leku występpuᵘjąc u pacjentów leczonych efawirenzem w 16 badaniach klinicznych. Kategorię częstości P „rorzdaudkktou”o zedcezfninicizoewgaono według wytycznych (wyd. 2, z września 2009 r.) dla Charakterystyki d L w oparciu o szacunkową górną granicę 95% przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, biorąc pod uwagę liczbę leczonych efawirenzem uczestników tych badań klninᵃicznych (n=3969).

a Wysypka

nⁱ

W badaniach klinicznych wysypka występowała u 26% peacjentów leczonych efawirenzem w dawce 600 mg oraz u 17% pacjentów z grupy kontrolnej. Uważa się, że wysypka była związana z leczeniem oˡ

u 18% pacjentów otrzymujących efawirenz. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem w wystąpiła ciężka wysypka, a 1,7% pacjentów przerwało terapię z powodu wysypki. Rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona wᶻystępował w przybliżeniu u 0,1% pacjentów.

pᵒ

Wysypka ma zwykle postać łagodnych do umiarkowanych wykwitów plamkowo-grudkowych, które pojawiają się w ciągu pierwszych dwóchg tyᵒgodni od rozpoczęcia stosowania efawirenzu. U większości pacjentów wysypka ustępuje w ciągu meiesiąca dalszego stosowania efawirenzu. Jeśli efawirenz zostanie odstawiony z powo pdouda wwyasnyipanki, można go ponownie zastosować. Zaleca się, aby w razie ż ponownego rozpoczynania efawirenzu, zastosować odpowiednie leki przeciwhistaminowe i (lub) kortykosteroidy.

wᵃ

Doświadczenie dotyczące sto

z sowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie innych ₐ

leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone. Zgłaszana częstość nawracającej bᵉ

wysypki po zamianie leczeni z newirapiny na efawirenz, głównie w oparciu o retrospektywne dane yną kohortowe z opublikowanych badań, wahała się w zakresie od 13 do 18%, czyli była porównywalna z z częstością obserwcowa u pacjentów leczonych efawirenzem w badaniach klinicznych (patrz i punkt 4.4).

npsych

z Objawy zabucrzeń icznych

e U pacjentó

l w przyjmujących efawirenz opisywano ciężkie zaburzenia psychiczne. W kontrolowanych badaniach, częstość występowania poszczególnych rodzajów ciężkich zaburzeń psychicznych kᵗa:

wydnᵘosił

Grupa z efawirenzem Grupa kontrolna o (n=1008) (n=635)

Pʳ
- ciężka depresja	1,6%	0,6%
- myśli samobójcze	0,6%	0,3%
- nieskuteczne próby samobójcze	0,4%	0%
- agresywne zachowanie	0,4%	0,3%
- reakcje paranoidalne	0,4%	0,3%

• reakcje maniakalne 0,1% 0%

Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie ryzyko tego typu ciężkich działań niepożądanych jest większe i dla każdego z podanych powyżej działań występuje z częstością w granicach od 0,3% dla reakcji maniakalnych do 2,0% dla ciężkiej depresji i myśli samobójczych. Po u wprowadzeniu leku do obrotu opisywano również zgony samobójcze, omamy, zachowania podobne oᵗ do psychozy i katatonię. r oᵇ Objawy ze strony układu nerwowego

W kontrolowanych badaniach klinicznych często występowały, między innymi, następuj sąncye.o działania 19%d niepożądane: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe Objawy ze strony układu nerwowego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego występowały u e (ciężkie:

i 2,0%) tych pacjentów oraz u 9% (ciężkie: 1%) pacjentów z grupy kontrolnej. W badaniach klinicznych 2% pacjentów przyjmujących efawirenz przerwało jego stosowanie z peowⁿodu tego rodzaju objawów. z c z Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiają się w pierwszym lubs drugim dniu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 - 4 tygodniach. W badaniu z udziałem niezakażonych ochotników pᵘ

reprezentatywny objaw ze strony układu nerwowego pojawiał się średnio w godzinę po przyjęciu o awdopodobnie dawki leku, a średni czas jego trwania wynosił 3 godziny. Objawy ze strony układu nerwowego mogą d występować częściej, gdy efawirenz podawany jest podczas posiłków, pr z powodu zwiększonych stężeń efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Podawanie leku przed snem poprawia nᵃ

tolerancję tych objawów i może być zalecane w pierwszych tygodniach leczenia oraz u pacjentów, którzy nadal odczuwają te objawy (patrz punkt 4.2). Zmniejsz a enie dawki lub podzielenie dawki dobowej nie dają korzyści. nⁱ e24.

Analiza danych długoterminowych wykazała, że powyożˡej tygodnia leczenia częstość pojawiania się nowych przypadków objawów ze strony układuw nerwowego u pacjentów leczonych efawirenzem była zasadniczo podobna do częstości w grupie kontrolnej.

oᶻ

p Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki ataksji oraz encefalopatii związane z wysokim stężeniem efawirenzu, występujące miesiące lub lata po rozpoczęciu leczenia gᵒ

efawirenzem (patrz punkt 4.4).

nᵉ

Niewydolność wątroby

pacjentów, ᵤ

W kilku zgłoszeniach z okresu poa wżprowadzeniu leku do obrotu niewydolność wątroby (w tym przypadki stwierdzone u w których wcześniej nie rozpoznano choroby wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka) charakteryzowała się gwałtownym przebiegiem, prowadząc w kilku przypadkᶻach do przeszczepienia wątroby lub zgonu.

bᵉ

Zespół reaktywacji immunologicznej

y U pacjentów zakażonzych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przceciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące dotąd objawów lnubⁱ utajone patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki chorób z autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie c wątroby), j e ednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęcliu leczenia (patrz punkt 4.4).

t artwica kości

ᴹ uᵏ

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zoaᵈawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana

Pʳ

(patrz punkt 4.4).

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Enzymy wątrobowe: Zwiększenie aktywności AspAT i AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających górną granicę normy (GGN) stwierdzono u 3 % spośród 1008 pacjentów, leczonych efawirenzem w dawce 600 mg (5-8% po długotrwałym leczeniu w badaniu 006). Podobne zwiększenie aktywności obserwowano wśród pacjentów z grupy kontrolnej (5% po długotrwałym leczeniu). Zwiększenie aktywności GGTP do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN stwierdzono u 4 % wszystkich pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg oraz u 1,5-2% pacjentów w grupach kontrolnych (7% pacjentów leczonych efawirenzem i 3% pacjentów z grupy u t kontrolnej po długotrwałym leczeniu). Zwiększenie aktywności wyłącznie GGTP u pacjentów o przyjmujących efawirenz może odzwierciedlać indukcję enzymatyczną. W długotrwałym badaniu r (006), 1% pacjentów w każdym z ramion leczenia przerywało leczenie z powodu zaburzeń czynności oᵇ wątroby lub dróg żółciowych.

ₑ

dᵒ

Amylaza: W badaniach klinicznych, w podgrupie 1008 pacjentów, bezobjawowe podwyższeni aktywności amylazy w surowicy 1,5 razy powyżej najwyższej dopuszczalnej granicy wyestąpiło i u 10 % pacjentów leczonych efawirenzem i u 6 % pacjentów w grupie kontrolnej. Nieznane jest kliniczne znaczenie bezobjawowego podwyższenia aktywności amylazy w surowicey.ⁿ z c Parametry metaboliczne z

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała orsaz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

pᵘ

Dzieci i młodzież

dᵒ

Działania niepożądane były na ogół podobne jak u osób dorosłych. U dzieci wysypka występowała nᵃ

częściej (w badaniu klinicznym z udziałem 57 dzieci, które przyjmowały efawirenz w okresie 48 tygodni, wysypka wystąpiła u 46 % pacjentów) i w większaym nasileniu (ciężką wysypkę zgłoszono u 5,3 % dzieci). U dzieci należy rozważyć profilaktyczne znasⁱtosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych przed rozpoczęciem stosowania eefawirenzu. Wprawdzie trudno jest zgłaszać l działania niepożądane ze strony układu nerwowego u o dzieci, jednak wydaje się, że występują one rzadziej w tej grupie wiekowej i są na ogół łagodnew. W badaniu z udziałem 57 dzieci u 3,5 % pacjentów wystąpiły działania niepożądane ze strozny układu nerwowego o umiarkowanym nasileniu, głównie zawroty głowy. U żadnego dziecka nie wystąpiły ciężkie objawy i nie było konieczności pᵒ

przerwania stosowania leku z powodu objawów ze strony układu nerwowego.

gᵒ

Inne szczególne populacje pacjentów

nᵉ

Enzymy wątrobowe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu

B lub C aż

Według danych pochodzących zw długotrwałego badania 006, u 137 pacjentów leczonych zgodnie ze schematem leczenia efawirenzem (mediana trwania leczenia, 68 tygodni) i u 84 pacjentów serologicznegzo z kontrolnym schematem leczenia (mediana trwania, 56 tygodni) badania przesiewowe wykazały dodatni wynik bᵉ testu na wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu B (dodatni wskaźnik obecności antygenu powierzchniowego) i (lub) C (dodatni wynik testu na obecność przeciwciał WZW y typu C). Wśród wspózłzakażonych pacjentów w badaniu 006, zwiększenie aktywności AspAT do wartości ponad pięcciowkrotnie przewyższających GGN wystąpiło u 13% pacjentów leczonych i efawirenzem i un 7% grupach kontrolnych, a zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie pzrzewyższających GGN wystąpiło odpowiednio u 20% i 7% pacjentów. Wśród c pacjentów w e spółzakażonych, 3% pacjentów leczonych efawirenzem i 2% pacjentów w ramieniu grup kontrolnyclh przerwało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

t

Zgłauszᵏanie

podejrzewanych działań niepożądanych

ᴾᵒ dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań noieᵈpożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

Pʳ

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

U niektórych pacjentów, którzy przyjęli przypadkowo dwa razy w ciągu doby 600 mg leku, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśniowe. u t o W razie przedawkowania efawirenzu należy zastosować leczenie ogólnie podtrzymujące, w tym r monitorowanie parametrów czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Można oᵇ podać węgiel aktywny w celu usunięcia niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum przeciwko efawirenzowi. Ze względu na to, że efawirenz jest silnie wiązany z białkami, jest mało dᵒ prawdopodobne, aby dializa umożliwiała znaczące usuwanie leku z krwi.

e i

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE eⁿ z c 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

z

uˢo.

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólneg Nienukleozydowe p inhibitory odwrotnej transkryptazy.

Kod ATC: J05A G03

dᵒ

Mechanizm działania

nᵃ

a Efawirenz jest lekiem z grupy NNRTI wirusa HIV-1. Efawirenz jest niekompetycyjnym inhibitorem i odwrotnej transkryptazy (RT – reverse transcriptase) wirusa HIV-1 i nie powoduje znaczącego hamowania odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-2, ani k e om

ⁿ

órkowych polimeraz DNA (α, β, γ lub δ). oˡ

Elektrofizjologia serca w z koontrolną

Wpływ stosowania efawirenzu na odstęp QTc oceniano w badaniu klinicznym odstępu QT p prowadzonym metodą otwartej próby z grupą otrzymującą lek referencyjny i grupą kontrolną otrzymującą placebo, o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, gᵒ

z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym. Badano grupę 58 zdrowych uczestników z uwzględnieniem obecności polimorfizmu genu CYP2B6. Średnie stężenie maksymalne (Cₘₐₓ)

-krotnine ᵉ

efawirenzu u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej

600 mg przez 14 dni było 2,25 aż większe od średniego Cₘₐₓ u uczestników z genotypem

CYP2B6 *1/1. Obserwowano w dodatnią zależność pomiędzy stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie korelacji pomiędzy stężeniem a odstępem QTc, średnie wydłużenie z odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms oraz 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B66b/*ᵉ⁶ po podawaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni (patrz punkt 4.5). y z c Działanie przeciwiwirusowe

n z W hodowlach komórek limfoblastoidalnych, komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (KJKO) c i makrofagóew/monocytów stężenie leku konieczne do zahamowania wzrostu 90 do 95% dzikich lub opornych n l a zydowudynę szczepów laboratoryjnych oraz izolatów klinicznych wynosiło w warunkach t in vitro od 0,46 do 6,8 nM.

ść

uᵏ

ᴼᵖᵒʳⁿᵒ na lek

oᵈ

Skuteczność działania efawirenzu w hodowli komórkowej przeciw odmianom wirusów, u których

Pʳ

w odwrotnej transkryptazie podstawione zostały aminokwasy w pozycjach 48, 108, 179, 181 lub 236 lub odmianom wirusów z podstawieniami aminokwasowymi w proteazie, była podobna do stwierdzanej w odniesieniu do dzikich szczepów wirusa. Pojedyncze podstawienia, które prowadziły do największej oporności na efawirenz w hodowli komórkowej, odpowiadają zmianie leucyny na izoleucynę w pozycji 100 (L100I, zwiększenie oporności od 17 do 22 razy) oraz lizyny na asparaginę w pozycji 103 (K103N, zwiększenie oporności od 18 do 33 razy). Ponad stukrotne zmniejszenie wrażliwości stwierdzono w odniesieniu do odmian HIV z ekspresją K103N w połączeniu z innymi podstawieniami aminokwasów w odwrotnej transkryptazie.

K103N było najczęściej stwierdzanym podstawieniem w odwrotnej transkryptazie w szczepach u wirusów uzyskanych od pacjentów, u których wystąpiło znaczące zwiększenie liczby wirusów oᵗ w badaniach klinicznych z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem lub r

₂₅ zydowudyną + lamiwudyną. Mutacje takie obserwowano u 90 % pacjentów leczonych efawirenzem oᵇ bez powodzenia. Stwierdzono także podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 i 2 odwrotnej transkryptazy, jednak występowały one rzadziej i często jedynie w połączeniu z K103N.

dᵒ

Ten wzór podstawienia aminokwasów w odwrotnej transkryptazie związany z opornością na efawirenz był niezależny od stosowania innych leków przeciwwirusowych w skojarzenieu z efawirenzem. nⁱ e Oporność krzyżowa z hodowlicomórkowej z Profile oporności krzyżowej na efawirenz, newirapinę i delawirdynę w wszystkise trzky wykazały, że podstawienie K103N powoduje utratę wrażliwości na u leki z grupy

NNRTIs. Dwa z trzech zbadanych izolatów klinicznych, opornych na delawirdynę, wykazały oᵖ

oporność krzyżową na efawirenz i zawierały podstawienie K103N. Trzeci izolat, w którym d stwierdzono podstawienie w pozycji 236 odwrotnej transkryptazy, nie wykazywał oporności krzyżowej na efawirenz.

nᵃ

U pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych efawi a renzu, u których leczenie było i nieskuteczne (następowało zwiększenie liczby wirusów we krwi), zbadano izolaty wirusa pod względem wrażliwości na NNRTIs. Trzynaście wyizoloweaⁿnych uprzednio szczepów, scharakteryzowanych jako oporne na efawirenz, było o róˡwnież opornych na newirapinę i delawirdynę.

W przypadku pięciu z tych szczepów, opornych na w NNRTIs, stwierdzono występowanie podstawienia K103N lub podstawienia waliny przez izoleucynęz w pozycji 108 (V108I) odwrotnej transkryptazy.

Trzy szczepy uzyskane od pacjentów leczonych

o nieskutecznie efawirenzem, pozostały wrażliwe na p efawirenz w hodowli komórkowej, a także były wrażliwe na newirapinę i delawirdynę.

Możliwość powstawania oporności krzyżgowᵒej pomiędzy efawirenzem a lekami z grupy PIs jest mała,

ᵢₐ

ponieważ dotyczy to różnych enzymów docelowych. Możliwość powstania oporności krzyżowej nᵉ

pomiędzy efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała ze względu na to, że występują różne miejscaa wżiązan na enzymie docelowym oraz różne mechanizmy działania. w Skuteczność kliniczna

z e Efawirenz nie był badanyb w badaniach kontrolowanych u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. z liczbą CD4 <50 komórek/mm³, ani u pacjentów leczonych wcześniej lekami z grupy PI lub y NNRTI. Doświadczeznie kliniczne w badaniach kontrolowanych, dotyczących leczenia złożonego c z zastosowaniem didanozyny lub zalcytabiny jest ograniczone.

i n W dwóch kont

z rolowanych badaniach klinicznych (006 i ACTG364), trwających około roku, c stosowano e efawirenz w skojarzeniu z lekami z klasy NRTIs i (lub) z PIs. Wykazano zmniejszenie liczby wirul sów we krwi (viral load) poniżej granicy oceny ilościowej oraz zwiększenie liczby limfocyt t ów CD4 u pacjentów zakażonych HIV, którzy dotychczas nie otrzymywali leków uᵏ oraz u tych pacjentów, którzy przyjmowali poprzednio nukleozydowe ipnrhzeibciitworryetorodwwirroutsnoewj tyrcahnskryptazy. Badanie 020 wykazało podobną aktywność u pacjentów leczonych uopᵈsrzkeodjanrizoennuiukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy przez ponad 24 tygodnie.

W badaniach tych podawano efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę; jeśli indynawir stosowano

Pʳ

w z efawirenzem, jego dawka wynosiła 1000 mg co 8 godzin, jeśli był stosowany bez efawirenzu, podawano go w dawce 800 mg co 8 godzin. Dawka nelfinawiru wynosiła 750 mg trzy razy na dobę. W każdym z tych badań stosowano standardowe dawki nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy co 12 godzin.

Badanie kliniczne 006, z randomizacją, na zasadzie próby otwartej, porównywało leczenie skojarzone efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna u 1226 pacjentów, którzy wymagali leczenia kombinacją efawirenz-, lamiwudyna- lub inhibitorami proteazy oraz pacjentów, którzy podczas wejścia do badania nie byli leczeni kombinacją efawirenz-, lamiwudyna-, NNRTI- lub inhibitorami proteazy. Średnia początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 341 komórek/mm³, a średni poziom początkowej wartości u HIV-RNA wynosił 60250 kopii/ml. Dane dotyczące skuteczności w badaniu 006 u wybranej grupy oᵗ 614 pacjentów, którzy zostali włączeni do badania przynajmniej na okres 48 tygodni, zawarte zostały

ʳ w Tabeli 3. W analizie częstości odpowiedzi na terapię (według schematu „pacjenci, którzy nie oᵇ ukończyli badania = niepowodzenie” [NC = F]) założono, że u pacjentów, którzy - niezależnie od powodu - zakończyli badanie wcześniej lub u których, pominięto oznaczenie HIV RNA, a poprzednie dᵒ bądź następne oznaczenie było powyżej limitu detekcji, stężenie HIV RNA wynosiło w pominiętym oznaczeniu ponad 50 lub ponad 400 kopii HIV RNA/ml. e i

Tabela 3. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu 006 eⁿ z c Odsetek pacjentów, z

Średnia którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = Fᵃ) s zmiana liczby

Poziom HIV-RNA w osoczu komórek CD4 pᵘ

< 400 kopii /ml < 50 kopii /ml w stosunku do o (95 % C.I.ᵇ) d % C.I.ᵇ) wartości początkowej ⁽⁹⁵

komórki/mm³ nᵃ

(S.E.M.ᶜ) a Schemat n 48 tygodni i 48 tygodni 48 tygodni leczeniaᵈ

eⁿ

EFV + ZDV + 202 67 % 62 % 187 3TC (60 %, 73 %) oˡ (55%, 69%) (11,8) w EFV + IDV 206 54 % 48 % 177 (47 %, 61 %) (41 %, 55 %) (11,3) oᶻ

IDV + ZDV + 206 45 % p 40 % 153 3TC (38 %, 52 %) (34 %, 47 %) (12,3) o ᵃ NC = F, nieukończone = niepowodzenie;

g ᵇ C.I., przedział ufności.

ᶜ S.E.M., błąd standardowy średniej

nᵉ

ᵈ EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir.

ᵢₑ

aż

Wyniki badania oceniającego działan długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło w badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pacjentów na skojarzeniu I

C

D

D

V

z4

• ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się e w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA < 400 kopii/ml, HIV RNA <50 kopii/ml oraz b zmiana liczby limfocytów w stosunku do liczby wyjściowej.

y z Wyniki dotyczące s

c kuteczności terapii pochodzące z badania ACTG 364 oraz z badania 020, zawarte są w Tabeli 4. Do ibadania ACTG 364 włączono 196 pacjentów, którzy leczeni byli nukleozydowymi n inhibitorami odzwrotnej transkryptazy (NRTIs) i nie otrzymywali ani inhibitorów proteazy (PIs), ani nienukleozydcorwzyych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTIs). Do badania 020 włączono 327 e pacjentówl, któ byli leczeni NRTI i nie otrzymywali ani PIs, ani NNRTIs. Odpowiedź na leczenie była najwyższa u pacjentów, u których zmieniono leki nukleozydowe.

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach ACTG 364 oraz 020

Odsetek pacjentów, którzy Średnia zmiana liczby odpowiedzieli na leczenie (NC = Fᵃ) komórek CD4 w stosunku poziom HIV-RNA w osoczu do wartości początkowej u t o Numer badania/ n % (95 % % (95 % komórek/mm³ (S.E.M.ᵈ) r

zastosowany schemat			C.I.ᶜ)		C.I.)
leczeniaᵇ							oᵇ
badanie ACTG364			< 500		< 50

48 tygodni kopii/ml kopii/ml dᵒ

EFV + NFV + NRTIs 65 70 (59, 82) --- --- 107 (17,9) e EFV + NRTIs 65 58 (46, 70) --- --- 114 i (21,0) n NF + NRTIs 66 30 (19, 42) --- --- 94 (13,6)

						e
badanie 020			< 400		< 50	z
24 tygodnie			kopii/ml		kopii/ml	c z
EFV + IDV + NRTIs	157	60	(52, 68)	49	(41, 58)	104 s	(9,1)
IDV + NRTIs	170	51	(43, 59)	38	(30, 45)	u 77	(9,9)

ᵃ NC = F, nieukończone = niepowodzenie. p

ᵇ EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir; NRTI, nukloeozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; NFV, nelfinawir. d

ᶜ C.I., przedział ufności odsetka odpowiedzi pacjentów.

ᵈ S.E.M., błąd standardowy średniej.

nᵃ

---, nie wykonano.

a Dzieci i młodzież: w trwającym nadal badaniu ACTG 382 uczestniczy 57 dzieci i nastolatków nⁱ

(w wieku od 3 do 16 lat), którzy otrzymywali uprzednio nukleozydowe inhibitory odwrotnej e transkryptazy. Celem badania jest określenie farmakokinletyki, działania przeciwwirusowego o i bezpieczeństwa stosowania efawirenzu w skojarzeniu z nelfinawirem (20 - 30 mg/kg mc. 3 razy na w dobę) oraz z co najmniej jednym nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy. Dawka pazcjenta).

początkowa efawirenzu była odpowiednikiem daowki dorosłych 600 mg raz na dobę (dostosowana do wymiarów ciała wyliczonych w oparciu o maspę Liczba pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie, oceniona na podstawie odsetka pacjentów z poziomem HIV RNA w osoczu <400 kopii/ml o po 48 tygodniach wyniosła 60% (95%, Cg.I. 47, 72) oraz 53% (C.I. 40, 66) na podstawie odsetka pacjentów z poziomem HIV-RNA w osoczu <50 kopii/ml. Średnia liczba CD4 wzrosła o 63 ± 34,5 komórek/mm³ w stosunkun dᵉo wartości wyjściowej. Czas trwania odpowiedzi był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.

aż

5.2 Farmakokinetyka

z Wchłanianie

bᵉ

y Maksymalne stężenie efawirenzu w osoczu u niezakażonych ochotników wynosiło 1,6 - 9,1 μM z i występowało po 5c godzinach po podaniu doustnym pojedynczej dawki leku od 100 mg do 1600 mg.

i Zależne od dawkn

i zwiększenie Cₘₐₓ i AUC stwierdzono po dawkach do 1600 mg; zwiększenie tych parametrów nize było proporcjonalne, co wskazuje na to, że po większych dawkach występuje c zmniejszone wchłanianie. Czas konieczny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (3 - 5 godzin) nie e zmieniał slię po podawaniu wielu dawek, a stężenie stacjonarne w osoczu występowało po 6-7 dobach.

t k pacjentów zakażonych HIV, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, średnie wartości Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ i AUC ᵁ u liniową zależność po dawkach dobowych 200 mg, 400 mg i 600 mg. U 35 pacjentów wwyyknaozsyiłwy:ały porzᵈyjmujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę, średnie wartości w stanie stacjonarnym

Cₘₐₓ – 12,9 ±3,7 µM (29 %) [średnia ±S.D.(% C.V)], Cₘᵢₙ – 5,6 ± 3,2 µM (57 %) oraz

Pʳ

AUC – 184 ±73 µM  h (40 %).

Wpływ pokarmu

U niezakażonych ochotników wartości AUC i Cₘₐₓ, dla pojedynczej dawki 600 mg efawirenzu w tabletkach powlekanych, były zwiększone odpowiednio o 28 % (90 % CI: 22 – 33 %) i 79 % (90 % CI: 58 – 102 %), jeśli dawka podana była z posiłkiem bogatotłuszczowym, względnie gdy podana była u na czczo (patrz punkt 4.4). oᵗ r Dystrybucja

oᵇ Efawirenz w znacznym stopniu (około 99,5 - 99,75 %) wiąże się z białkami ludzkiego osocza, głównie dᵒ albuminami. U pacjentów zakażonych HIV-1 (n = 9), którzy co najmniej przez miesiąc otrzymywali efawirenz w dawce od 200 do 600 mg raz na dobę, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeeniowym i wynosiło od 0,26 do 1,19 % (średnio 0,69 %) stężenia leku w osoczu, czyli około 3-krotnie więcej niż wynosi podobny odsetek obliczony dla niezwiązanej z białkami osocza (wolnej) fraekcⁿji efawirenzu.

z c Metabolizm mikrosomózw s W badaniach prowadzonych u ludzi oraz in vitro z zastosowaniem ludzkiej wątroby pᵘ

wykazano, że efawirenz jest głównie metabolizowany przez układ cytochromu P450 do głównymiozoenz hydroksylowanych metabolitów, które następnie ulegają glukuronizacji. Metabolity są zasadniczo d nieczynne wobec HIV-1. Badania in vitro wskazują na to, że i ymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu są CYP3A4 oraz CYP2B6 i że efawirenz hamował nᵃ

izoenzymy 2C9, 2C19 i 3A4 cytochromu P450. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował aktywności enzymu CYP2E1, natomiast hamował izoenzymya

CYP2D6 oraz CYP1A2, lecz jedynie i w stężeniach znacznie większych niż występujące w warunkóacwh klinicznych.

eⁿ

Stężenie efawirenzu w osoczu może zwiększyć się u poacˡjent z homozygotycznym wariantem genetycznym G516T izoenzymu CYP2B6. Nie są zwnane znaczenia kliniczne takich połączeń; niemniej jednak nie można wykluczyć potencjalnego zwiękzszenia częstości i ciężkości działań niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu.

pᵒ

Wykazano, że efawirenz pobudza enzymy CoYnyP3A4 oraz CYP2B6, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu, który może być istot klinicznie u niektórych pacjentów. U niezakażonych eᵍ

ochotników po wielokrotnym podaniu dawek 200-400 mg na dobę przez 10 dni stwierdzono mniejszy n niż się spodziewano stopień ku emnuzlyamcji leku (mniejszy o 22-42 %) oraz krótszy końcowy okres półtrwania, w porównaniu do uzysakżanego po podaniu pojedynczej dawki (patrz poniżej). Wykazano, że efawirenz pobudza również w UGT1A1. Narażenie na raltegrawir (substrat UGT1A1) jest zmniejszone w obecności efawirenzu (patrz punkt 4.5, Tabela 2).

vitrozsugerują, że

ₙₒ

Chociaż dane z badań in bᵉ efawirenz hamuje CYP2C9 oraz CYP2C19, uzyskano sprzeczne doniesienia zarów o zwiększeniu jak i zmniejszeniu ekspozycji na substraty tych styosowan enzymów, gdy stosozwano je in vivo jednocześnie z efawirenzem. Nie wiadomo, jaki jest wypadkowy efekt jednoczesneg c

• ia z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów.

i n z Eliminacja

c e Efawirenzl wykazuje stosunkowo długi końcowy okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po poda t niu wielu dawek. Około 14 - 34 % dawki efawirenzu znakowanego izotopem k u twórczym było wykrywane w moczu, a poniżej 1 % dawki było wydalane w moczu ʷpro pmositeanciio niezmienionej.

oᵈ

Zaburzenia czynności wątroby

Pʳ

W badaniu dotyczącym podania dawki jednorazowej, okres półtrwania był dwukrotnie dłuższy u jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), co wskazuje na możliwość kumulacji w znacznie większym stopniu. W badaniu z zastosowaniem leku w dawkach wielokrotnych nie wykazano istotnego wpływu na farmakokinetykę efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) w porównaniu z grupą kontrolną. Liczba danych była niewystarczająca do ustalenia, czy umiarkowanie ciężkie lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Child-Pugh) mają wpływ na farmakokinetykę efawirenzu.

u Wpływ płci, rasy, wieku

oᵗ r ᵢ Chociaż ograniczone dane wskazują na to, że kobiety, jak również Azjaci i mieszkańcy wysp oᵇ Pacyfiku, mogą być bardziej narażeni na działanie efawirenzu, nie wydaje się, aby gorzej tolerowal terapię efawirenzem. Nie zbadano farmakokinetyki leku u osób w podeszłym wieku.

dᵒ

Dzieci i młodzież e i

U 49 pacjentów pediatrycznych, którym podawano dawkę równoważną dawce 600e mⁿg efawirenzu (dawkę ustalono obliczając wielkość ciała na podstawie masy), wartości w stanie z stacjonarnym c wyniosły: Cₘₐₓ 14,1 µM, Cₘᵢₙ 5,6 µM oraz AUC 216 µM  h Farmakokinetykaz efawirenzu u dzieci i młodzieży była podobna jak u dorosłych.

s

pᵘ

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dᵒ

W standardowych badaniach genotoksyczności nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego efawirenzu. nᵃ aktórym

Efawirenz powodował resorpcję płodów u szczurów. Wady riozwojowe zaobserwowano u 3 spośród 20 płodów lub noworodków makaków jawajsknicuhd,zi. podawano efawirenz e w dawkach osiągających w osoczu podobne stężenie, jak u l Bezmózgowie i jednostronny wrodzony brak oka (anophthalmia) z wtórnym powiękoszˡeniem języka zaobserwowano u jednego płodu, mikroftalmię u innego, a rozszczep podniebiwenia u trzeciego płodu. Nie zaobserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików, lecz z onych efawirenzem.

pᵒ

Przerost dróg żółciowych zaobserwowano u makaków jawajskich, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawce powodującej około dwukrotnie większą średnią wartość AUC niż dawki zalecane ghᵒ.

u ludzi. Przerost dróg żółciowych ulegał regresji po zaprzestaniu stosowania leku. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółcinowᵉyc Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, które otrzymywały efawirenz przez ≥1 rok w dawkach powodujących, że osoczowe wartości AUC aż były od 4 do 13 razy większe w porównaniu z wartościami AUC u ludzi otrzymujących lek w w zalecanej dawce (patrz punkty 4.4 i 4.8).

z Badania właściwości rakotwórczych wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów bᵉ

wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, lecz nie u samców. Mechanizm powstawania nowotworów i możliwyość odniesienia tych wyników do ludzi nie są znane.

z c W badaniach określających rakotwórczość u samców myszy oraz samic i samców szczurów uzyskano wskazują,nżie wyniki negatywne. Chociaż możliwości rakotwórczego działania u ludzi nie są znane, wyniki tych zdla badań c korzyści ze stosowania efawirenzu przeważają nad potencjalnym ryzykiem rakotwórczeości ludzi.

l t

uᵏDANE FARMACEUTYCZNE

66..1

oᵈ

6.1 Substancje pomocnicze

Pʳ

STOCRIN 600 mg tabletki powlekane

Rdzeń tabletki: sól sodowa kroskarmelozy, celuloza mikrokrystaliczna, sodu laurylosiarczan, hydroksypropyloceluloza, laktoza jednowodna, magnezu stearynian

Otoczka: hypromeloza (E464), tytanu dwutlenek (E171), makrogol 400, żelaza tlenek żółty (E172), wosk Carnauba

STOCRIN 50 mg tabletki powlekane

Rdzeń tabletki: sól sodowa kroskarmelozy, celuloza mikrokrystaliczna, sodu laurylosiarczan, u hydroksypropyloceluloza, laktoza jednowodna, magnezu stearynian oᵗ ₇₂₎,r Otoczka: hypromeloza (E464), tytanu dwutlenek (E171), makrogol 400, żelaza tlenek żółty (E1 oᵇ wosk Carnauba dᵒ STOCRIN 200 mg tabletki powlekane

Rdzeń tabletki: sól sodowa kroskarmelozy, celuloza mikrokrystaliczna, sodu laurylosiareczan hydroksypropyloceluloza, laktoza jednowodna, magnezu stearynian nⁱ e Otoczka: hypromeloza (E464), tytanu dwutlenek (E171), makrogol 400, żelaza tleznᵉᵏ żółty (E172), c wosk Carnauba z

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

uˢ

p Nie dotyczy.

dᵒ

6.3 Okres ważności

nᵃ

a Dla butelek: 3 lata

nⁱ

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczącycwh ᵒprzechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

pᵒ

STOCRIN 600 mg tabletki powlekane

Butelka HDPE z polipropylenowym zamkgnᵒięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 tabletkami powlekanymi.

nᵉ

STOCRIN 50 mg tabletki powlekaanże

Butelka HDPE z polipropylenowwym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci. Każde pudełko zawiera 1 butelkę z 30 tabletkami powlekanymi.

pzowlekane

STOCRIN 200 mg tabletbkiᵉ

Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci.

y Każde pudełko zawiezra 1 butelkę z 90 tabletkami powlekanymi.

c i

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

c e Bez specjallnych wymagań dotyczących usuwania.

kᵗ

7. Podmiot odpowiedzialny

Pʳ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/99/111/008

EU/1/99/111/010 u EU/1/99/111/011 oᵗ r TU oᵇ 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBRO I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

dᵒ Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28 maja 1999 r. e Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 kwietnia 2014 r. ⁱ eⁿ

z c 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTzU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO s pᵘ