Efawirenz

Nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NNRTI) o aktywności wobec HIV. Niekompetycyjny inhibitor odwrotnej transkryptazy HIV-1; nie hamuje istotnie odwrotnej transkryptazy HIV-2 ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ, δ). Działa poprzez wiązanie z enzymem, zaburzając konformację jego miejsca katalitycznego oraz upośledzając aktywność polimerazy zależnej od RNA i DNA. Możliwa oporność na efawirenz oraz oporność krzyżowa na inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Oporność krzyżowa: podstawienie K103N powoduje utratę wrażliwości na wszystkie trzy leki z grupy NNRTI (efawirenz, newirapinę, delawirdynę). Prawdopodobieństwo oporności krzyżowej z inhibitorami proteazy jest małe, gdyż dotyczy różnych enzymów docelowych; małe jest też z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy ze względu na odmienne miejsca wiązania na enzymie docelowym oraz odmienne mechanizmy działania.

Zakażenie HIV-1 – w leczeniu skojarzonym u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 lat. Ograniczenia stosowania: brak dostatecznego zbadania u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. z liczbą komórek CD4 <50/mm3 lub po niepowodzeniu schematów zawierających inhibitor proteazy. Brak wystarczających danych dotyczących skuteczności terapii skojarzonej z inhibitorem proteazy po niepowodzeniu schematu zawierającego efawirenz.

Leczenie powinien inicjować lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Zawsze stosowany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dorośli i młodzież o masie ciała ≥40 kg: 600 mg raz na dobę doustnie, w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) oraz z inhibitorem proteazy (PI) lub bez niego. Postać tabletek powlekanych nie jest odpowiednia dla dzieci o masie ciała poniżej 40 kg – dla nich dostępne są inne postacie. Dostosowanie dawki: przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu dawkę podtrzymującą worykonazolu zwiększyć do 400 mg co 12 h, a dawkę efawirenzu zmniejszyć o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę; po zakończeniu leczenia worykonazolem powrócić do dawki początkowej. Przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny u pacjentów o masie ciała ≥50 kg można rozważyć zwiększenie dawki do 800 mg/dobę. Zaburzenia czynności nerek: nie badano farmakokinetyki w niewydolności nerek, jednak wpływ zaburzeń nerkowych na wydalanie powinien być minimalny (w moczu w postaci niezmienionej wydalane jest <1% dawki). Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych zaburzeniach – zwykle zalecana dawka, z uważną obserwacją pod kątem zależnych od dawki działań niepożądanych, zwłaszcza ze strony układu nerwowego. Sposób podawania: zalecane przyjmowanie na pusty żołądek. Dla poprawy tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego zaleca się podawanie przed snem. Przyjęcie z pokarmem zwiększa stężenie efawirenzu, co może zwiększać częstość działań niepożądanych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) - jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem oraz alkaloidami sporyszu (ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną, metyloergonowiną) - jednoczesne stosowanie z elbaswirem i grazoprewirem - jednoczesne stosowanie produktów roślinnych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) - wywiad rodzinny nagłego zgonu lub wrodzone wydłużenie odstępu QTc, a także inne stany wydłużające odstęp QTc - objawowa arytmia, klinicznie istotna bradykardia lub zastoinowa niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie - ciężkie zaburzenia równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemia lub hipomagnezemia - jednoczesne przyjmowanie leków wydłużających odstęp QTc (leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne, makrolidy, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne, metadon) Ostrożnie: - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (stosowanie niezalecane wobec braku danych o dostosowaniu dawki) - łagodne zaburzenia czynności wątroby - przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C (zwiększone ryzyko ciężkich, potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby) - wcześniejsze zaburzenia psychiczne, zwłaszcza przebyta depresja (większe ryzyko ciężkiej depresji) - wcześniejsze napady drgawkowe - ciężka niewydolność nerek (konieczne uważne monitorowanie) - jednoczesne stosowanie leków o potencjale wywoływania torsade de pointes lub pacjenci o podwyższonym ryzyku tej arytmii - groźne dla życia reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona) w wywiadzie podczas stosowania innych leków z klasy NNRTI - dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 40 kg (dla postaci tabletek powlekanych) - pacjenci w podeszłym wieku

Najistotniejsze klinicznie działania to wysypka oraz objawy ze strony układu nerwowego. Skóra: wysypka ma zwykle postać łagodnych do umiarkowanych wykwitów plamkowo-grudkowych, pojawiających się w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia stosowania; ciężkie postacie, w tym rumień wielopostaciowy i zespół Stevensa-Johnsona, opisywano sporadycznie. Bardzo często: wysypka (11,6%). Często: świąd. Niezbyt często: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona. Rzadko: fotoalergiczne zapalenie skóry. Zaburzenia układu nerwowego: objawy zwykle pojawiają się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2–4 tygodniach; mogą występować częściej, gdy efawirenz podawany jest podczas posiłków, prawdopodobnie z powodu zwiększonych stężeń w osoczu. Często: móżdżkowe zaburzenia koordynacji, zaburzenia uwagi (3,6%), zawroty głowy (8,5%), ból głowy (5,7%), senność (2,0%). Niezbyt często: pobudzenie, niepamięć, ataksja, zaburzenia koordynacji ruchów, drgawki, zaburzenia myślenia, drżenie. Do często zgłaszanych objawów należą również bezsenność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny. Zaburzenia psychiczne: u pacjentów przyjmujących efawirenz opisywano ciężkie zaburzenia psychiczne, obejmujące psychozę, próbę samobójczą, myśli samobójcze, katatonię. Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie ryzyko tego typu ciężkich działań jest większe. Rzadko: urojenia, nerwica, dokonane samobójstwo. Po wprowadzeniu do obrotu opisywano także zgony samobójcze, omamy, zachowania podobne do psychozy i katatonię. Zaburzenia żołądka i jelit: często – ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty; niezbyt często – zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często – zwiększenie aktywności AspAT, AlAT oraz gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP); niezbyt często – ostre zapalenie wątroby; rzadko – niewydolność wątroby. W zgłoszeniach po wprowadzeniu do obrotu niewydolność wątroby (w tym u pacjentów bez wcześniej rozpoznanej choroby wątroby ani innych czynników ryzyka) charakteryzowała się gwałtownym przebiegiem, prowadząc w kilku przypadkach do przeszczepienia wątroby lub zgonu. Zaburzenia oka: niezbyt często – niewyraźne widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika: niezbyt często – szum w uszach, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często – uderzenia gorąca z zaczerwienieniem. Zaburzenia układu rozrodczego: niezbyt często – ginekomastia. Często zgłaszano także zmęczenie. Zespół reaktywacji immunologicznej: u pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne; obserwowano także choroby autoimmunologiczne (m.in. chorobę Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), przy czym mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Kości: przypadki martwicy kości, głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, o nieznanej częstości występowania. Zaburzenia metaboliczne: podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Obserwowano również nagromadzenie lub redystrybucję tkanki tłuszczowej (lipodystrofię), w tym otyłość centralną, powiększenie tłuszczu w okolicy karku (bawoli kark), zanik tkanki obwodowej i twarzy, powiększenie piersi oraz wygląd cushingoidalny. Odchylenia w badaniach laboratoryjnych: zwiększenie AspAT i AlAT ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy stwierdzono u 3% pacjentów leczonych dawką 600 mg; bezobjawowe podwyższenie aktywności amylazy w surowicy ponad 1,5-krotnie u 10% leczonych efawirenzem (6% w grupie kontrolnej), o nieznanym znaczeniu klinicznym. Dzieci i młodzież: działania niepożądane były na ogół podobne jak u dorosłych, jednak wysypka występowała częściej (u 32% dzieci) i w większym nasileniu (ciężką wysypkę u 3,3% dzieci).

Stosowanie w ciąży niewskazane, chyba że wymaga tego stan kliniczny; przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym konieczny test ciążowy. Antykoncepcja: zawsze skuteczna metoda mechaniczna w skojarzeniu z inną metodą zapobiegania ciąży (np. hormonalną). Z uwagi na długi okres półtrwania odpowiednią antykoncepcję zaleca się kontynuować ok. 12 tygodni po odstawieniu. I trymestr: ograniczone – odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową, u dzieci matek stosujących schematy zawierające efawirenz w pierwszym trymestrze. Dodatkowo dwa przypadki (1 prospektywny, 1 retrospektywny) zdarzeń odpowiadających wadom cewy nerwowej opisano dla tabletek złożonych z efawirenzem, emtrycytabiną i fumaranem dizoproksylu tenofowiru. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego z przyjmowaniem efawirenzu; nieznana liczebność populacji, której zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej powstają w pierwszych 4 tygodniach rozwoju płodowego (zamknięcie cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze. Dane z rejestru ciąż: do lipca 2013 r. zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ekspozycji w pierwszym trymestrze, z 766 żywymi urodzeniami. U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych były zbliżone do obserwowanych u dzieci matek leczonych schematami bez efawirenzu oraz u dzieci matek z grupy kontrolnej niezakażonych HIV. Częstość wad cewy nerwowej w populacji ogólnej wynosi 0,5–1 na 1000 żywych urodzeń. Dane przedkliniczne: wady rozwojowe stwierdzono u płodów samic małp otrzymujących efawirenz. Laktacja: przeciwwskazany – efawirenz przenika do mleka kobiecego; brak wystarczających danych o wpływie na noworodki/dzieci, nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka. W trakcie leczenia karmienie piersią należy przerwać. Ogólnie zaleca się, aby kobiety zakażone HIV nie karmiły piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa. Płodność: w badaniach na szczurach dla dawek o ekspozycji układowej równoważnej lub niższej niż u ludzi w dawkach zalecanych nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na zdolność kojarzenia się ani płodność samców i samic (do 100 mg/kg mc. dwa razy na dobę), ani na parametry nasienia lub potomstwo leczonych samców (do 200 mg/kg mc. dwa razy na dobę); nie obserwowano też osłabienia zdolności rozrodczych potomstwa leczonych samic.

Może powodować zawroty głowy, zaburzenia koncentracji i senność. W razie wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu osiągane po ok. 3–5 h; stężenie stacjonarne po 6–7 dobach. Zwiększenie Cmax i AUC zależne od dawki, lecz nieproporcjonalne – po większych dawkach zmniejszone wchłanianie. U pacjentów zakażonych HIV liniowa zależność Cmax, Cmin i AUC po dawkach 200, 400 i 600 mg/dobę. Wpływ pokarmu: dla pojedynczej dawki 600 mg w tabletkach powlekanych posiłek bogatotłuszczowy zwiększa AUC o 28% i Cmax o 79% względem podania na czczo; pokarm może nasilać ekspozycję na efawirenz i zwiększać częstość działań niepożądanych. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 99,5–99,75%, głównie z albuminami. Przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, osiągając 0,26–1,19% (średnio 0,69%) stężenia w osoczu. Metabolizm: metabolizowany głównie przez cytochrom P450 do hydroksylowanych metabolitów, następnie glukuronizowanych; metabolity zasadniczo nieczynne wobec HIV-1. Głównymi izoenzymami metabolizującymi są CYP3A4 i CYP2B6; efawirenz hamuje CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Nie hamuje CYP2E1; hamuje CYP2D6 i CYP1A2 jedynie w stężeniach znacznie większych niż kliniczne. Pobudza CYP3A4 i CYP2B6, indukując własny metabolizm, co może być istotne klinicznie u niektórych pacjentów. Pobudza także UGT1A1 – zmniejsza narażenie na raltegrawir (substrat UGT1A1). U pacjentów z homozygotycznym wariantem G516T CYP2B6 stężenie w osoczu może się zwiększyć, z potencjalnym nasileniem częstości i ciężkości działań niepożądanych. Eliminacja: indukcja własnego metabolizmu skraca końcowy okres półtrwania do 40–55 h po dawkach wielokrotnych, wobec 52–76 h po dawce pojedynczej. Ok. 14–34% dawki wydalane z moczem (poniżej 1% w postaci niezmienionej) oraz 16–61% z kałem (głównie w postaci niezmienionej). Zaburzenia czynności wątroby: przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności wątroby (klasa C wg Child-Pugh); w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby stosować ostrożnie, z monitorowaniem enzymów wątrobowych. W badaniu z dawką jednorazową okres półtrwania był dwukrotnie dłuższy u pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C), co wskazuje na możliwość znacznej kumulacji. W łagodnych zaburzeniach (klasa A) nie stwierdzono istotnego wpływu na farmakokinetykę. Dane były niewystarczające do oceny wpływu umiarkowanych i ciężkich zaburzeń (klasa B lub C). Wpływ płci, rasy, wieku: kobiety oraz Azjaci i mieszkańcy wysp Pacyfiku mogą być bardziej narażeni na działanie efawirenzu, choć nie gorzej tolerują terapię; nie zbadano farmakokinetyki u osób w podeszłym wieku.