Stocrin
Roztwór doustny
Podmiot odpowiedzialny: Merck sharp & dohme b.v.
Stocrin
Opakowania i refundacja
Dawka 30 mg/ml
CENdoustna| Opakowanie | |
|---|---|
| 1 butelka 180 ml | Pełna odpłatność |
Standardowe dawkowanie
Dorośli
Dorośli: 24 ml roztworu doustnego (30 mg/ml) raz na dobę, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
Dzieci
Dzieci od 3 do 17 lat (masa ciała co najmniej 13 kg): roztwór doustny 30 mg/ml raz na dobę w dawce zależnej od masy ciała; u dzieci od 5 lat od 9 ml (13 do <15 kg) do 24 ml (≥40 kg).
Charakterystyka Produktu Leczniczego
oᵗ
ʳ Każdy ml zawiera 30 mg efawirenzu.
oᵇ Substancje pomocnicze o znanym działaniu
dᵒ
Każdy ml zawiera 1 mg kwasu benzoesowego (E210).
Każdy ml zawiera do 0,816 mg alkoholu benzylowego (E1519). e
ⁱ
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. eⁿ z c z 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
uˢ
Roztwór doustny.
ᵖ dᵒ
Bezbarwny lub jasnożółty przezroczysty płyn.
nᵃ
Produkt leczniczy STOCRIN roztwór doustny jest wwskᵒazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 lat, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1), którzy nie mogą połknąć tabletek powlekanychᶻ.
pᵒ
Produkt leczniczy STOCRIN nie został dosotatecznie zbadany u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 <50/mm³ lub po niepowodzeniu schematów eᵍ
leczenia zawierającej inhibitor proteazy (PI – protease inhibitor). Chociaż występowanie oporności dotyczącen krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami proteazy nie zostało udowodnione, nie istnieją
ₖₜ
obecnie wystarczające dane aż skuteczności terapii skojarzonej z zastosowaniem PI, gdy schematy leczenia zawierające pwrodu leczniczy STOCRIN okażą się nieskuteczne.
z Informacje kliniczne i farmakodynamiczne, patrz punkt 5.1.
bᵉ
y z Leczenie powinienc rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV.
i n z Dawkowanie
c e Efawirenzl musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5).
kᵗ
u ᴱᶠawirenz w postaci roztworu doustnego może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz pouᵈnkt 5.2).
r P
W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem w okresie pierwszych dwóch do czterech tygodni leczenia oraz u pacjentów, u których te objawy trwają dłużej (patrz punkt 4.8).
Dorośli
Zalecana dawka efawirenzu w skojarzeniu z analogami nukleozydów, będącymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) oraz z PI lub bez niego (patrz punkt 4.5), wynosi 24 ml raz na dobę, doustnie.
u t Dostosowywanie dawki o Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolur musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. oᵇ do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5).
dᵒ
Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z ryfampicyną pacjentom o masie ciała 50 keg lub i większej, można rozważyć zwiększenie dawki efawirenzu do 800 mg/dobę (patrz punkt 4.5).
eⁿ
Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat) z c W Tabeli 1 przedstawiono zalecaną dawkę efawirenzu w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z z PI i (lub) NRTIs u pacjentów w wieku od 3 do 17 lat. Efawirenz w postaci s tabletek powlekanych wolno podawać wyłącznie dzieciom, które potrafią połknąć tabletki.
pᵘ
Tabela 1: Dawki pediatryczne podawane raz na dobę dᵒ
| Masa ciała (kg) |
a Efawirenz roztwór doustny (30 mg/ml) n Dawka (ml) |
|
|---|---|---|
| a Dzieci w wieku i od 3 do < 5 lat |
Dorośli i dzieci w wieku 5 lat lub powyżej |
|
| 13 do <15 | eⁿ 12 |
9 |
| 15 do <20 | 13 oˡ | 10 |
| 20 do <25 | w 15 |
12 |
| 25 do <32,5 | z 17 o |
15 |
| 32,5 do <40 | -p | 17 |
| ≥40 | - o |
24 |
Szczególne populacje pacjentów ᵍ
nᵉ
Zaburzenia czynności nerek
aż
Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak ze względu na w to, że mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, wpływ zaburzeń czynności nerek naz wydalanie efawirenzu powinien być minimalny (patrz punkt 4.4).
bᵉ
Zaburzenia czynności wątroby
y Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle z zalecanej dawce. Ncależy uważnie obserwować, czy nie wystąpią zależne od dawki działania i niepożądane, szc n zególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4).
z Dzieci i młodczież
elub
Nie określlono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efawirenzu u dzieci w wieku poniże ajlet 3 b lraatk o masie ciała mniejszej niż 13 kg. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8 5.1 5.2, zaleceń dotyczących dawkowania.
uᵏ
ⁱ
oᵈ
PʳNadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2).
Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż efawirenz konkuruje z nimi o izoenzym CYP3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i (lub) niebezpiecznych dla życia działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużonego u działania sedatywnego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). oᵗ r Jednoczesne stosowanie z produktami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego oᵇ (Hypericum perforatum), gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5).
dᵒ
Pacjenci z: e i - stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłu n żeniem skorygowanego odstępu QT (QTc) w badaniu EKG, lub jakimkolwiek innyme stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. z c
- objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową nie z wydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie. s
- ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej np., hipokaliemią luub hipomagnezemią.
oᵖ
Pacjenci, którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc (leki o działaniu d proarytmicznym).
Do takich leków należą:
nᵃ
- leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, następującycha
- leki neuroleptyczne, przeciwdepresyjne,
- niektóre antybiotyki, w tym należące do nⁱ klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazowloywweie lerakjią pcrezeeciwgrzybicze,
- niektóre leki przeciwhistaminowe nie oˡ działaniauspokajającego (terfenadyna, astemizol), w
- cysapryd, z
- flekainid, pᵒ
- niektóre leki przeciwmalaryczne,
- metadon.
gᵒ
Jednoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem ze względu na przewidywane znaczące
ₐnᵉ
zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu (patrz punkt 4.5). Wywołuje to indukcja CYP3A4 lub P-gp przez efawirenza,ż przewidywanym skutkiem jest utrata odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grawzoprewir.
Efawirenzu nie wolno stosować w leczeniu zakażenia wirusem HIV w monoterapii ani dodawać jako y jedyny lek do nieskuztecznego schematu leczenia. Podczas stosowania efawirenzu w monoterapii szybko narasta opocrność wirusów. Wybierając nowy lek przeciwretrowirusowy(lub leki) do wirusów zastosowania wnskⁱojarzeniu z efawirenzem, należy uwzględniać możliwość powstawania oporności krzyżowej z
(patrz punkt 5.1).
sięc
e Nie zalecal jednoczesnego podawania efawirenzu z tabletkami złożonymi zawierającymi efawirenz, emtrycyttadbkiunę oraz tenofowiru dizoproksyl, chyba że konieczna jest modyfikacja dawki (na przykład ʷ pruzyᵏpa stosowania ryfampicyny).
Joedᵈnoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może znacznie zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania
Pʳ
terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5).
Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.5).
Przepisując inne leki do stosowania razem z efawirenzem, lekarz powinien zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych.
Jeśli odstawia się którykolwiek ze stosowanych w skojarzeniu produktów leczniczych przeciwretrowirusowych ze względu na jego przypuszczalną nietolerancję, należy zwrócić uwagę na u konieczność jednoczesnego odstawienia pozostałych produktów leczniczych przeciwretrowirusowycoh.ᵗ Po ustąpieniu objawów nietolerancji należy ponownie rozpocząć jednoczesne stosowanie produktów
ʳ leczniczych przeciwretrowirusowych. Nie zaleca się przerywanej monoterapii ani stopniowego oᵇ wprowadzania leków przeciwretrowirusowych, ponieważ zwiększa to ryzyko selekcji opornych szczepów.
dᵒ
Wysypka e i n W badaniach klinicznych nad efawirenzem opisywano występowanie łagodnej lub śerleedcnzinoic nzaesgiloonej wysypki, która zwykle ustępowała podczas kontynuowanej terapii. Zastosowaniez odpowiednich leków c przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję prozduktu i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1 % pacjentów leczonych efawirenzem opisano ciężką wysypkę połączoną z tworzeniem się pęcherzyków, wilgotnym złusuzcˢᵤzaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń. Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespoł Stevensa−Johnsona oᵖ
wynosiła około 0,1 %. Efawirenz trzeba odstawić, jeśli u pacjenta wyd stąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką. Jeśli przerywa się stosowanie efawirenzu, należy zwrócić uwagę na odstawienie innych leków nᵃ
przeciwretrowirusowych, aby zapobiec rozwojowi wirusów opornych na leki (patrz punkt 4.8).
a którzy
i Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, przerwali stosowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ogra e n ⁿ
iczone (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się zespół
stosowania efawirenzu u pacjentów, u których podczaos pˡ rzyjmowania innych leków z klasy NNRTI stwierdzono groźne dla życia reakcje skórne (np. w Stevensa-Johnsona).
z Objawy psychiczne
pᵒ
U pacjentów przyjmujących efawirenz odnootowano wśród działań niepożądanych zaburzenia psychiczne. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały zaburzenia psychiczne są eᵍ
bardziej narażeni na tego typu ciężkie działania niepożądane. W szczególności, u chorych z przebytą n depresją częściej występowała c riaęzżikea depresja. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony samobójcze, omamayż, zachowania przypominające psychozy i katatonię. Należy poinformować pacjentów, że ww wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, powinni natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy objawy te mogą mieć z związek z przyjmowanieme efawirenzu.Jeśli tak, konieczne jest określenie, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważba nad spodziewanymi korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8).
y Objawy ze strony ukzładu nerwowego
c W badaniac chzę kslitnnoiⁱcznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg z opisywano m.in. takie działania niepożądane jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, c zaburzeniae koncentracji i nietypowe sny (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego zwykle polajwaiły się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2–4 t tygodniach. Należy poinformować pacjentów, że gdyby takie objawy wystąpiły, prawdopodobnie uᵏw trakcie dalszego stosowania leku i nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów uMpssytoągcphąiiącznych.
oᵈ
r wystąpić późne działania neurotoksyczne, w tym ataksja i encefalopatia (zaburzenia
P
świadomości, splątanie, spowolnienie psychoruchowe, psychoza, majaczenie), w ciągu miesięcy lub lat po rozpoczęciu leczenia efawirenzem. Niektóre przypadki późnych działań neurotoksycznych występowały u pacjentów z polimorfizmem genu CYP2B6, co wiąże się ze zwiększonym poziomem efawirenzu pomimo standardowego dawkowania produktu leczniczego STOCRIN. Należy niezwłocznie zbadać pacjentów, u których wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe ciężkich działań niepożądanych o charakterze neurologicznym, aby ocenić możliwy związek tych działań ze stosowaniem efawirenzu oraz konieczność przerwania stosowania produktu leczniczego STOCRIN.
Napady drgawkowe
u t U pacjentów przyjmujących efawirenz obserwowano drgawki; zazwyczaj dotyczyło to pacjentów, o u których wcześniej występowały już napady drgawkowe. U pacjentów przyjmujących jednocześnire leki przeciwdrgawkowe metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina oᵇ i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych leków w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny ży dᵒ i efawirenzu, nastąpiło zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Nale zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały wcześniej napady drgawkowe. e i
Zdarzenia ze strony wątroby eⁿ z c Po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątro z by u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej chorób wątroby ani innych, dających sięs zₙiᵢdₐentyfikować czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć możliwość w m cz o e n śn it i o e r j o u wa aktywności p enzymów wątrobowych u pacjentów, u których nie stwierdzono zaburzeń czynności wątroby, ani innych czynników ryzyka.
dᵒ
Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc)
nᵃ
U pacjentów przyjmujących efawirenz obserwowano wydłużeanie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i i 5.1).
eⁿnzu
Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego do efaowˡire produktu leczniczego w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego o pwotwierdzonym potencjale wywoływania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointzes lub stosowania u pacjentów o podwyższonym ryzyku występowania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.
pᵒ
Zespół reaktywacji immunologicznej
gᵒ
U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania nᵉ
złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywoałużjące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie objawy klinwiczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są:
z zapalenie siatkówkip wozynwaoćłane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywobłaᵉne przez Pneumocystis jiroveci (znane wcześniej jako Pneumocystis carinii). Należy roz każdy objaw stanu zapalnego i, w razie konieczności, zastosować y odpowiednie leczenize. Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-B
c asedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji i immunologicznenj, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po roz zpoczęciu leczenia.
c e Masa ciałal i parametry metaboliczne
kᵗ
u leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lₜPₑiopiddcózwasi glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby iosᵈtylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany r wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących
P
dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.
Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
Martwica kości
Choć uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą u spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu oᵗ przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli
ʳ odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
oᵇ
Szczególne populacje pacjentów
dᵒ
Choroba wątroby e
Efawirenz jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątro
ⁱ
by (patrz
punkty 4.3 i 5.2) i niezalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynnoeścⁿi wątroby, gdyż nie ma wystarczających danych aby ustalić czy konieczne jest dostosowanie dawkzi. Ze względu na c znaczny udział cytochromu P450 w metabolizmie efawirenzu oraz ograniczone z doświadczenie kliniczne u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wuąˢtroby. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem występowania działań niepożądanych zależnych od dawki,
ᵖ szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne, aby dᵒ
określić zaawansowanie choroby wątroby (patrz punkt 4.2).
nᵃ
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności efawirenzu u pacjentów z nasilonymi zaburzeniami wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapalenieam wątroby typu B lub C, którzy leczeni byli skojarzonymi lekami przeciwretrowirusowymi, występuⁱje zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby, które mogą być przyczeyⁿną zgonu. U pacjentów z wcześniejszymi l zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, występuje zwiększona częstość zaburzeń czynnościw wᵒątroby po stosowaniu skojarzonym leków przeciwretrowirusowych. Pacjentów tych należy kontrolować zgodnie z obowiązującymi standardami. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu chorᶻoby wątroby lub długotrwałe zwiększenie pᵒ
aktywności aminotransferaz do wartości powyżej 5 razy ponad górny zakres wartości prawidłowych, należy rozważyć korzyści z kontynuowaniao leczenia efawirenzem wobec ewentualnego ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub
ᵍ odstawienie leku (patrz punkt 4.8).
nᵉ
ż U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontwrolᵃne enzymów wątrobowych. W przypadku skojarzonego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się również z Charakterystykᶻami Produktów Leczniczych odpowiednich produktów leczniczych.
bᵉ
Niewydolność nerek
y Nie zbadano farmakozkinetyki leku u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak ze względu na to, że w postaci niezmiencionej w moczu jest wydalane poniżej 1% dawki efawirenzu, wpływ niewydolności nerek na wydalanniⁱe efawirenzu jest przypuszczalnie minimalny (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczeniaz u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, stąd zalecane jest uważne monitorowanie tej grupy paecᶜjentów.
l Pacjenci w wieku podeszłym
ᵗ ᵂ buadᵏaniach klinicznych uczestniczyła niewystarczająca liczba pacjentów w podeszłym wieku, aby mDzoiżelciiwe było określenie, czy ich reakcja na lek jest inna niż osób młodszych.
oᵈ
i młodzież
Pʳ
Nie określono działania efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 13 kg. Istnieją dowody wskazujące na to, że efawirenz mógł zmieniać farmakokinetykę u bardzo małych dzieci. Z tego powodu efawirenzu w postaci roztworu doustnego nie wolno podawać dzieciom poniżej 3 lat.
U 26 z 57 dzieci (46%) leczonych efawirenzem przez 48 tygodni stwierdzono wysypkę; u trojga z nich wysypka miała ciężki przebieg. Przed rozpoczęciem terapii efawirenzem u dzieci można rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych.
Alkohol benzylowy (E1519) u t o Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. r oᵇ 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
dᵒ Efawirenz in vivo indukuje enzymy CYP3A4, CYP2B6 oraz UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, może następeować i zmniejszenie ich stężenia w osoczu. W warunkach in vitro efawirenz jest także inhibi n torem enzymu CYP3A4. Z tego powodu teoretycznie efawirenz może początkowo zwiększać naraeżenie ogólnoustrojowe na substraty CYP3A4 i dlatego zaleca się ostrożność w wypadkuz stosowania leków c będących substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punk z t 4.3). Efawirenz może indukować enzymy CYP2C19 oraz CYP2C9, chociaż in vitro wykazano rówsnież ich hamowanie, dlatego ostateczny efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związkóuw będących substratami tych enzymów nie jest znany (patrz punkt 5.2).
oᵖ
d Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmami (np. sokiem grejpfrutowym), które obniżają aktywność nᵃ
CYP3A4 lub CYP2B6.
a i Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciągi z Ginkgo bilobna i ziela dziurawca zwyczajnego) indukujące te enzymy mogą doprowadzić do zmniejszeniea stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne l podawanie ziela dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo bilobwaᵒ(patrz punkt 4.4).
z Podawanie efawirenzu jednocześnie z metamizole,m, który jest induktorem aktywności enzymów pᵒ
metabolizujących, w tym CYP2B6 oraz CYP3A4 może spowodować zmniejszenie stężeń efawirenzu w osoczu z potencjalnym zmniejszeniem jeogo skuteczności klinicznej. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania metagmiinzioclzuną jednocześnie z efawirenzem; w zależności od potrzeb, należy monitorować odpowiedź kl i (lub) stężenie produktu leczniczego.
nᵉ
Leki wydłużające odstęp QT aż
w Przeciwwskazane jest stosowanie efawirenzu jednocześnie z lekami, które mogą powodować z wydłużenie odstępu QTc lub wystąpienie częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczbneᵉ klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, y imidazolowe i triazozlowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajaj cącego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki i przeciwmalarycznne i metadon (patrz punkt 4.3).
z Dzieci i mł
e od
ᶜ zież
l t dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
k Badania
Przeᵘciwwskazania do jednoczesnego stosowania
oᵈ
Efawirenzu nie wolno stosować jednocześnie z: terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem,
Pʳ
midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż wpływ na hamowanie ich metabolizmu może doprowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń, zagrażających życiu (patrz punkt 4.3).
Efawirenzu nie wolno stosować w połączeniu z elbaswirem/grazoprewirem ze względu na przewidywane znaczące zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu wywołane indukcją enzymów metabolizujących produkty lecznicze i (lub) białek transportowych, czego przewidywanym skutkiem jest utrata odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir (patrz punkt 4.5).
u Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) oᵗ r ziela Jednoczesne podawanie efawirenzu i ziela dziurawca zwyczajnego lub produktów ziołowych oᵇ zawierających ziele dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie dziurawca zwyczajnego może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia efawirenzu w osoczu z pocwaodu dᵒ
indukcji enzymów metabolizujących lek i (lub) transportu białek przez składniki ziela dziuraw zwyczajnego. Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca zwyczajnego, należy odstawić proedukt, i sprawdzić poziom wiremii i, w miarę możliwości, stężenie efawirenzu. Po odstawien n iu ziela dziurawca zwyczajnego stężenie efawirenzu może się zwiększyć i może być wymageane dostosowanie dawki efawirenzu. Indukujący wpływ ziela dziurawca zwyczajnego może utrzymyzwać się przez co c najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.3). z uˢ
Prazykwantel
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania prazykwantelu ze względu na istotne oᵖ
zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu, co związane jest z ryzykiem niepowodzenia leczenia d z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawki prazykwantelu.
nᵃ
a Inne interakcje
i
W tabeli 2 poniżej wymieniono interakcje zachodzące meięⁿdzy efawirenzem a inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitoryo pˡroteazy oraz innymi, nie przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (wzwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężeznia jako „↔”, raz co 8 lub 12 godzin jako „co 8 h” lub „co 12 h”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% lub 95% przedziały ufności. Badania pᵒ
przeprowadzono z udziałem zdrowych osób, chyba że wskazano inaczej.
o
ᵍ nᵉ
ż
wᵃ
ᶻ bᵉ
y z c nⁱ
z
eᶜ
l
kᵗ
ᵘ oᵈ
Pʳ
Tabela 2: Interakcje pomiędzy efawirenzem i innymi produktami leczniczymi u dorosłych
| Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka) |
Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm) |
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ ʳ oᵇ |
|---|---|---|
| LEKI PRZECIWZAKAŹNE | ||
| Leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV dᵒ | ||
| Inhibitory proteazy (PI) | ||
| Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę, wszystkie podawane z pokarmem) |
Atazanawir (po południu): AUC: ↔* (↓ 9 do ↑ 10) Cₘₐₓ: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) Cₘᵢₙ: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51) |
Nie jest zalecane jednoczeene podawaniei s efawirenzu z a NNaRTwirem/rytonawirem. Jeżelitaz naI, wymagane jest jednoezⁿsne podawaniec e atazanawiru zawkizarómożna rozważyć d wno zwiększenie c z atazanawiru, jak i z rytonawiru dos dpowiednio 400 mg i 200 mg, o w skojarzenu z efawirenzem z zachowaniemiu ścisłej obserwacji klinicznej. ᵖ dᵒ nᵃ |
| Atazanawir/rytonawir/Efawirenz (400 mg raz na dobę/200 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę, wszystkie podawane z pokarmem) aż w z bᵉ |
Atazanawir (po południu): AUC: ↔/** (↓ 10 do ↑ 26) Cₘₐₓ: ↔/** (↓ 5 do a ↑ 26) ⁱ Cₘᵢₙ: ↑ 12%*/** (↓e6ⁿ 1 ). do ↑ 49) oˡ (indukcja CYwA₀₀P3₃ 4 * Kiedy porównujemy z atazanawiᶻm mgore /rytonawirem 100 mgp raz na dobę o bez miożewanmmpoeczoreyw da awirenzu. Obniżenie eᵍ nwmiły dlać atazanawiruᵉᶠpn waC negatywnie na skuteczność atazanawiru. ** oparte na wcześniejszym porównaniu |
|
| Darunawir/rytonawir/Efawirenzy (300 mg dwa razy na dzbę*/100 mgo c dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)i dawkin *mniej niż z zalecane; podobne c wyniki są oceekiwane dla dawekz zalecanych.l t k u |
Darunawir: AUC : ↓ 13% Cₘᵢₙ : ↓ 31% Cₘₐₓ: ↓ 15% (indukcja CYP3A4) Efawirenz: AUC : ↑ 21% Cₘᵢₙ: ↑ 17% Cₘₐₓ: ↑ 15% (inhibicja CYP3A4) |
Efawirenz w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę może powodować zmniejszenie Cₘᵢₙ darunawiru do wartości suboptymalnych. Jeśli efawirenz ma być stosowany w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem, należy stosować schemat dawkowania: darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę. Połączenie to należy stosować ostrożnie. Patrz także poniżej punkt dotyczący rytonawiru. |
| Fozamprenawir/rytonawir/Efawirenz oᵈ (700 mg dwa razy na dobę/100 mg dwa Pʳrazy na dobę/ 600 mg raz na dobę) |
Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. |
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych. Patrz też poniżej punkt dotyczący rytonawiru. |
| Fozamprenawir/Nelfinawir/ Efawirenz | Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. |
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych. |
| Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka) |
Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm) |
Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z efawirenzemutor |
| Fozamprenawir/Sakwinawir/ Efawirenz | Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. |
Niezalecane, ze względu na spodziewane znaczne zmniejszenie stężenia obyowudᵇ inhibitorów proteazy (PIs). |
| Indynawir/Efawirenz (800 mg co 8 h/200 mg raz na dobę) |
Indynawir: AUC : ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47) Cₘᵢₙ : ↓ 40% Podobne zmniejszenie stężenia indynawiru obserwowano, gdy stosowano indynawir 1000 mg co 8 h z efawirenzem 600 mg raz na dobę. (indukcja CYP3A4) Efawirenz: Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. a donⁱ |
Chociaż nie ustalono dotychczas znaczenia dᵒ klinicznego zmniejszenia stężenia indynawiru, to obserwowaną interakcję farmakokinetycznąe należy brać pod uwagę pizy wyborze schematur m. leczenia z zastosowaeⁿ efawirenzu wniem skojarzenius z iwaninzz ire sto o ndy aaw c z Podczas indynawirem lub s indynawirem/rytonawirem nie jest konieczne dostosowpwanie dawki efawirenzu.y ᵘ dᵒponiżej punkt dotyczący rytonawiru. też ᴾᵃᵗʳᶻ nᵃ |
| Indynawir/rytonawir/Efawirenz(800 mg dwa razy na dobę/100 mg dwarazy na dobę/600 mg raz na dobę)ażwzebyzcnⁱzcelkᵗᵘoᵈPʳ | Indynawir: e AUC: ↓ 25% (↓ 16 oˡ ↓ 32)ᵇ Cₘₐₓ: ↓ 17% (w↓ 6 do ↓ 26)ᵇ oᶻ Cₘᵢₙ: ↓ 50% (↓ 40 do p 59)ᵇ ᴱᶠawirenz:o ↓ ʳᵃᵏ istotnychᴮ eᵍ interakcji nŚliednza iekrnicin farmakokinetycznych. geometryczna Cₘᵢₙ indynawiru (0,33 mg/l) podawanego z rytonawirem i efawirenzem była wyższa, niż średnia wcześniejsza Cₘᵢₙ (0,15 mg/l) indynawiru podawanego w monoterapii, w dawce 800 mg co 8 godzin. Farmakokinetyka indynawiru i efawirenzu u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 (n=6), była porównywalna do farmakokinetyki niezakażonych ochotników. |
|
| Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka) |
Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm) |
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ |
| Lopinawir/rytonawir kapsułki miękkie lub roztwór doustny/Efawirenz Lopinawir/rytonawir tabletki/Efawirenz (400/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) (500/125 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) |
Znaczące zmniejszenie stężenia lopinawiru. Stężenie lopinawiru: ↓ 30-40% Stężenie lopinawiru: podobne do lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg stosowanego dwa razy na dobę bez efawirenzu |
W przypadku stosowania z efawirenze ʳ należym rozważyć zwiększenie dawek lopinaᵇiruow i rytonawiru w postaci kapsułek miękkich lub roztworu doustnego o 33% (4 kapsułki/około dᵒ 6,5 ml dwa razy na dobę zamiast 3 kapsułek/5 ml dwa razy na dobę). Należy zachować ostrożność,e ponieważ taka zmiana daiwki może być niewystarczająca u nektórych pacjentów.ieⁿ Dawka tabletek lopznawiru/rytonawiru powinnai być zwiększona dc 500/125 mg dwa razy nao dobę, kiedy podzwane są jednocześniea s z efawirenzem 600 mg raz na dobę. Patrz też poniżej punkt dotyczący rytonawiru. pᵘ jestoonieczne d |
| Nelfinawir/Efawirenz (750 mg co 8 h/600 mg raz na dobę) |
Nelfinawir: AUC: ↑ 20% (↑ 8 do ↑ 34) Cₘₐₓ: ↑ 21% (↑ 10 do a ↑ 33) ⁱ Takie skojarzenie jeetⁿ as n ogół dobrze tolerolwane. |
k dostosowywanie dawki ᴺⁱᵉ któregokolwiek z tych leków. nᵃ |
wᵒ
ᶻ pᵒ
o
ᵍ nᵉ
ż
wᵃ
ᶻ bᵉ
y z c nⁱ
z
eᶜ
l
ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ
Pʳ
| Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka) |
Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm) |
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ |
|---|---|---|
| Rytonawir/Efawirenz(500 mg dwa razy na dobę/600 mg razna dobę)ażwᶻbᵉyzcnⁱz | Rytonawir: Rano AUC: ↑ 18% (↑ 6 do ↑ 33) Wieczorem AUC: ↔ Rano Cₘₐₓ: ↑ 24% (↑ 12 do ↑ 38) Wieczorem Cₘₐₓ: ↔ Rano Cₘᵢₙ: ↑ 42% (↑ 9 do ↑ 86) b Wieczorem Cₘᵢₙ: ↑ 24% (↑ 3 do ↑ 50)ᵇ Efawirenz: AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34) Cₘₐₓ: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26) Cₘᵢₙ: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46)ᵇ (hamowanie a i oksydacyjnych szlaków metabolicznych, eⁿ w których pośredniczy oˡ CYP) Podczas podaw niawa efawirenzu z z rytonawirem w dawce pᵒ 500 mg lub 600 mg dwa oa dobę n ʳᵃwʸerdzono złąstᶻ i eᵍ tego nsolojrarnpoęwalekówtwysaęcjnia ły(k e t ze na przykład zawroty głowy, nudności, parestezje oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Brak wystarczających danych dotyczących tolerancji efawirenzu podawanego z małą dawką rytonawiru (100 mg raz lub dwa razy na dobę). |
Podczas podawania efewirenzu z małą ʳ awką d rytonawiru należy rozważyć możlioᵇćwoś zwiększenia częstości zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu z dᵒ powodu możliwej interakcji farmakodynamicznej. e ⁱ eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ nᵃ |
| eᶜ Sakwinawir/rytonawir/Efawirenzl kᵗ ᵘ |
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. |
Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki. Patrz też powyżej punkt dotyczący rytonawiru. Nie zaleca się stosowania efawirenzu razem z sakwinawirem jako jedynym inhibitorem proteazy. |
oᵈ Pʳ
| Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka) |
Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm) |
Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z efawirenzemutor |
|---|---|---|
| Antagoniści CCR5 | ||
| Marawirok/Efawirenz (100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) |
Marawirok: AUC₁₂: ↓ 45% (↓ 38 do ↓ 51) Cₘₐₓ: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62) Nie mierzono stężeń efawirenzu, wpływ nie jest spodziewany. |
Należy zapoznać się z Charakterysoᵇą ProduktutykLeczniczego dla produktu leczniczegozawierającego marawirok.dᵒeinez |
| Inhibitor transferu łańcucha integrazy koniecznc dostosowywaniee | ||
| Raltegrawir/Efawirenz (400 mg pojedyncza dawka/ - ) |
Raltegrawir: AUC: ↓ 36% C₁₂: ↓ 21% Cₘₐₓ: ↓ 36% (indukcja UGT1A1) |
z Nie jest dawki raltegrawiruuˢ. oᵖ d |
| Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej aⱼₑₛₜ transkryptazy (NNRTIs) n |
||
| NRTIs/Efawirenzażwzebyzcnⁱz | Nie przeprowadzono badań dotyczących a i swoistych interakcji n między efawirenzeme a nukleozydowymi oˡ inhibitorami odwrotnej w transkryptazy innymi niż z lamiwudyua,owirn zydowupyᵒa orazd n dizoproksyl. ᴺie należy spodziewaćo ᵗᵉⁿᵒᶠ istotnych klinicznie eᵍ ponieważ ninękreozydowychniuelakcji,s t metabolizm inhibitorów odwrotnej transkryptazy przebiega innym szlakiem niż efawirenzu i nie jest prawdopodobne, aby występowało konkurowanie o te same enzymy metabolizujące leki lub o szlaki eliminacji. |
Nie konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków. |
| cNNRTIs/Efawirenzeltkᵘ | Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. |
Ponieważ nie wykazano korzyści pod względem skuteczności i bezpieczeństwa ze stosowania dwóch leków z grupy NNRTIs, jednoczesne stosowanie efawirenzu i innego leku z grupy NNRTI nie jest zalecane. |
oᵈ Pʳ
| Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka) |
Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm) |
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ r |
|---|---|---|
| Leki przeciwwirusowe stosowane w zapaleniu wątroby typu C go | ||
| Boceprewir/Efawirenz (800 mg 3 razy na dobę/ 600 mg raz na dobę |
Boceprewir: AUC: ↔ 19%* Cₘₐₓ: ↔ 8% Cₘᵢₙ: ↓ 44% Efawirenz: AUC: ↔ 20% Cₘₐₓ: ↔ 11% (indukcja CYP3A4 – wpływ na boceprewir) *0-8 godzin Brak wpływu (↔) oznacza średni procentowy spadek o < 20% lub średni procentowy wzrost o < 25%) |
Minimalne stężenia boceprewiru wo oᵇoczus zmniejszyły się, kiedy podawano z efawirenzem. Skutek kliniczny tej dᵒ obserwowanej redukcji minimalnych stężeń boceprewiru nie został jese ze bezpośredniozc oceniony. ⁱ eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ aazie n telaprewirem, telaprewir |
| Telaprewir/Efawirenz (1125 mg co 8 godzin/ 600 mg raz na dobę) aż w |
Telaprewir (w odniesieniu do dawkia i 750 mg co 8 godzin): AUC: ↓ 18% (↓ 8 deⁿo ↓ 27) oˡ Cₘₐₓ: ↓ 14% (↓ 3 do w ₄ 24) Cₘᵢₙ: ↓ 25%z↓ ( 1 do ↓ ↓ 34) pᵒ awirenz: AᶠUC: ↓ 18% (↓ 10 doᴱ ↓ 2gᵒ6⁾ ₘₐₓ: ↓ 24% (↓ 15 do nC ↓Ce 32) ₘᵢₙ: ↓ 10% (↑ 1 do ↓ 19) (indukcja CYP3A przez efawirenz) |
W r jednoczesnego podawania efawirenzu z należy stosować w dawce 1125 mg co 8 godzin. |
ᶻ bᵉ y z c nⁱ
z
eᶜ
l
ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ
Pʳ
| Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka) |
Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm) |
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u t o |
|---|---|---|
| Symeprewir/Efawirenz (150 mg raz na dobę /600 mg raz na dobę) |
Symeprewir: AUC: ↓ 71% (↓ 67 do ↓ 74) Cₘₐₓ: ↓ 51% (↓ 46 do ↓ 56) Cₘᵢₙ: ↓ 91% (↓ 88 do ↓ 92) Efawirenz: AUC: ↔ Cₘₐₓ: ↔ Cₘᵢₙ: ↔ Brak działania (↔) jest równoznaczny ze spadkiem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤20% lub wzrostem średniego szacunkowego a wskaźnika o ≤25% nⁱ e (Indukcja enzymu oˡ CYP3A4) |
Jednoczesne podawanie symeprewiru zʳ efawirenzem spowodowało znacząoeᵇ bniżeniec o stężenia symeprewiru w osoczu wywołane indukcją CYP3A przez efawirenz. Może to dᵒ prowadzić do utraty działania terapeutycznego symeprewiru. Jednoczesnee podawanie symeprewiru z efawirenzⁱem nie jest zalecane. eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ nᵃ |
| Elbaswir/Grazoprewir aż w |
w Elbaswir: AUC: ↓54% z o Cₘₐₓ: ↓45% p GrgCᵒpr83%:AUzo ↓ ewira : max: ↓87% nCᵉ |
Jednoczesne podawanie produktu leczniczego STOCRIN z elbaswirem/grazoprawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir. Przyczyną jest znaczące zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu wywołane indukcją CYP3A4 lub P-gp (dodatkowe informacje: patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla elbaswiru/grazoprewiru). |
| Sofosbuwir/WelpataswirSofosbuwir/Welpataswir/WoksizaprewirlebyzcnⁱzceltuᵏdoPʳ | Sofosbuwir: Cₘₐₓ ↑38% Welpataswir: AUC ↓53% Cₘₐₓ ↓47% Cₘᵢₙ ↓57% Przewidywane: ↓Woksilaprewir |
Wykazano, że jednoczesne podawanie efawirenzu/emtrycytabiny/ tenofowiru dizoproksylu z sofosbuwirem/welpataswirem powoduje znaczące zmniejszenie stężenia welpataswiru w osoczu wywołane indukcją CYP3A przez efawirenz. W efekcie może dojść do utraty terapeutycznego działania welpataswiru. Choć nie było to badane, przewiduje się podobne zmniejszenie ekspozycji na woksilaprewir. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego STOCRIN z sofosbuwirem/welpataswirem ani z sofosbuwirem/welpataswirem/woksilaprewirem (dodatkowe informacje: patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla sofosbuwiru/welpataswiru oraz sofosbuwiru/welpataswiru/woksilaprewiru). |
| Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka) |
Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm) |
Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z efawirenzemutor |
| Glekaprewir/pibrentaswir | ↓glekaprewir ↓pibrentaswir |
Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawoenzem możeirᵇ powodować znaczne zmniejszenie stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, dᵒ prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zalee się jednoczesnegoca podawania glekaprewirn/pibrentaswiruui z efawirenzem. Więc e informacji na tematej glekaprewiru/pibrezaswiru podanont w informacjach dctyczących przepisywaniao leków. z |
| Antybiotyki uˢ | ||
| Azytromycyna/Efawirenz (600 mg dawka pojedyncza/400 mg raz na dobę) |
Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. |
Nie jest kpnieczne dostosowywanie dawkio któregokolwiek z tych leków. dᵒ a |
| Klarytromycyna/Efawirenz (500 mg co 12 h/400 mg raz na dobę) aż w z bᵉ y |
Klarytromycyna: AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46) a i 14-h:y ↓r 26% me 1ab dot ↓Cₘₐₓ d oksy (↓ t 5 oli 35) eⁿ oˡ klarytromycyny: w AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ z 53) Cₘₐₓ: ↑ pᵒ (↑ 32 do ↑ 49% ᴱᶠawirenz:o ⁶⁹UC: ↔A ⁾ nC( e inm ᵍ duax : k ↑ c 1 ja 1% (↑ 3 do ↑ 19) CYP3A4) U 46% niezakażonych ochotników przyjmujących efawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka. |
Kliniczne znaczenie tych zmian stężeń nzważyć klarytromycyny w osoczu nie jest znane. Można ro zastosowanie innego antybiotyku niż klarytromycyna (np., azytromycyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu. |
| Inne antybiotyki makrolidowez (np. erytromycyna)/iEcawirenzf n |
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. |
Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki. |
| Leki przeciwprztkoweą | ||
| cRyfabutyna/Efawirenze(300 mg raz na dobę/600 mg raz naldobę)kᵗudoPʳ | Ryfabutyna: AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47) Cₘₐₓ: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) Cₘᵢₙ: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56) Efawirenz: AUC: ↔ Cₘₐₓ: ↔ Cₘᵢₙ: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1) (indukcja CYP3A4) |
Dawkę dobową ryfabutyny należy zwiększyć o 50% w przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu. Jeżeli ryfabutyna podawana jest 2 lub 3 razy w tygodniu, należy rozważyć podwojenie jej dawki w skojarzeniu z efawirenzem.Efekt kliniczny takiego dostosowania dawki nie został dostatecznie oceniony. Dostosowując dawkę, należy uwzględnić indywidualną tolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2). |
| Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka) |
Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm) |
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ |
| Ryfampicyna/Efawirenz (600 mg raz na dobę /600 mg raz na dobę) |
Efawirenz: AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36) Cₘₐₓ: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28) Cₘᵢₙ: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) (indukcja CYP3A4 i CYP2B6) |
W przypadku przyjmowania z ryfampiʳ yną przezc pacjentów o masie ciała 50 kg lub oᵇkszej, wię zwiększenie dawki dobowej efawirenzu do 800 mg może okazać się równoważne dᵒ zastosowaniu dawki dobowej 600 mg przyjmowanej bez ryfampeyny. Działanieic kliniczne tego dostosowania dawki nie zostało ⁱ odpowiednio ocenione ⁿ Dostosowując dawkę e . należy uwzględnićz dywidualną tolerancję oraz in odpowiedź wiruscogiczną (patrz punkt 5.2). Nieol jest konieczne dzytmsowywanie dawkios o ryfampicynuˢ t dawki 600 mg.y, w |
| Leki przeciwgrzybiczne p | ||
| Itrakonazol/Efawirenz (200 mg co 12 h/600 mg raz na dobę) aż w |
Itrakonazol: AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53) Cₘₐₓ: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51) Cₘᵢₙ: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ a 58) ⁱ (zmniejszenie stężeeⁿnia itrakonazolu: indukcjal CYP3A4) wᵒ Hydroksyitrakonazol: AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ ᶻ 55) pᵒ ₘₐₓ: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ C C²g:ᵒ 43% (↓ 18 do ↓⁵ ₘᵢₙ ↓⁾ n⁶⁰akBr⁾ᵉ Efawirenz: istotnych klinicznie zmian farmakokinetycznych. |
Ponieważ nie mogą być ustalone zalecenia dᵒ dawki itrakonazolu, należy rozważyć leczenie przeciwgrzybicze. dloeynząywnea ttrcatce nᵃ |
| Pozakonazol/Efawirenz z- /400 mg raz na dobębᵉyzcnⁱzeᶜlᵗᵏᵘ | Pozakonazol: AUC: ↓ 50% Cₘₐₓ: ↓ 45% (indukcja UDP-G) |
Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu chyba, że korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. |
oᵈ Pʳ
| Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka) |
Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm) |
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ |
|---|---|---|
| Worykonazol/Efawirenz (200 mg dwa razy na dobę/400 mg raz na dobę) Worykonazol/Efawirenz (400 mg dwa razy na dobę/300 mg raz na dobę) |
Worykonazol: AUC: ↓ 77% Cₘₐₓ: ↓ 61% Efawirenz: AUC: ↑ 44% Cₘₐₓ: ↑ 38% Worykonazol: AUC: ↓ 7% (↓ 23 do ↑ 13) * Cₘₐₓ: ↑ 23% (↓ 1 do ↑ 53) * Efawirenz: AUC: ↑ 17% (↑ 6 do ↑ 29) ** Cₘₐₓ: ↔** * w porównaniu do samego 200 mg dwa razy na dobę. ** w porównaniu do a i samego 600 mg raz na dobę. eⁿ (kompetycyjne oˡ hamowanie oksydacyjnycw zlakówh s metabolicznzᶜʰ⁾y pᵒ |
Podczas jednoczesnego stosowania efaʳ irenzu zw worykonazolem, dawka podtrzymująᵇao c worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg dwa razy na dobę, a dawka efawirenzu musi być dᵒ zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należye powrócić do początkowe ⁱ j dawki efawirenzu. eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ nᵃ |
| Flukonazol/Efawirenz (200 mg raz na dobę/400 mg raz na dobę) |
Brak istotnych o interakcji karnicznikinetycznych.ᶠlimako e eᵍ |
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków. |
| Ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybiczne aż w |
nbadań Nie przeprowadzono dotyczących interakcji. |
Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki. |
ᶻ bᵉ y z c nⁱ
z
eᶜ
l
kᵗ
ᵘ oᵈ
Pʳ
| Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka) |
Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm) |
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ |
|---|---|---|
| LEKI PRZECIWMALARYCZNE ʳ | ||
| Artemeter/lumefantryna/efawirenz (20/120 mg, 6 dawek po 4 tabletki każda, przez 3 dni/600 mg raz na dobę) |
Artemeter: AUC: ↓ 51% Cₘₐₓ: ↓ 21% Dihydroartemisynina: AUC: ↓ 46% Cₘₐₓ: ↓ 38% Lumefantryna: AUC: ↓ 21% Cₘₐₓ: ↔ Efawirenz: AUC: ↓ 17% Cₘₐₓ: ↔ (indukcja CYP3A4) |
Podczas jednoczesnego stosowaniao eᵇ wirenzu zfa tabletkami zawierającymi artemeter/lumefantrynę zaleca się ostrożność, dᵒ ponieważ zmniejszenie stężenia artemeteru, dihydroartemisyniny lub lemefantryny możeu spowodować osłabienie si kuteczności działania przeciwmalarycznegeⁿo. z c z ˢ ᵤ pᵘ o |
| Atowakwon i chlorowodorek proguanilu/Efawirenz (250/100 mg dawka pojedyncza/600 mg raz na dobę) |
Atowakwon: AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84) Cₘₐₓ: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61) a i Proguanil: eⁿ AUC: ↓ 43% (↓ 7 do oˡ ↓ 65) Cₘₐₓ: ↔ w |
ależd nikać jednoczesnego stosowaniay z efawirenzem. atowakwonu/proguaniluᴺ nᵃ |
| LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE oᶻ |
||
| Glinu wodorotlenek-magnezu wodorotlenek-symetikon zobojętniający kwas/Efawirenz (30 ml dawka pojedyncza/400 mg dawka pojedyncza) Famotydyna/Efawirenz (40 mg dawka pojedyncza/400 mg aż dawka pojedyncza) w |
leki p obojętniające z glinu lub ᴬⁿgo zu wodorotlenek,maⁱ ne ᵃapg fawaoąyeyna niew wyemjycdzⁿⁱłi rałt e na n wchłanianie efawirenzu. |
Jednoczesne podawanie efawirenzu z lekami zmieniającymi pH w żołądku prawdopodobnie nie wpływa na wchłanianie efawirenzu. |
| LEKI PRZECIWLĘKOWE | ||
| ᶻLorazepam/Efawirenzbᵉ(2 mg dawka pojedyncza/600 mg raz nadobę) yzcnⁱzc | Lorazepam: AUC: ↑7% (↑ 1 do ↑ 14) Cₘₐₓ: ↑ 16% (↑ 2 do ↑ 32) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie. |
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków. |
| LEKI PRZEe IWZAKRZEPOWEC | ||
| Warfaryna/lEfawirenz awirenz kᵗ Acenokumarol/Ef ᵘ oᵈ Pʳ |
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Efawirenz może zwiększać lub zmiejszać stężenia w osoczu i działanie warfaryny i acenokumarolu. |
Może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny i acenokumarolu. |
| LEKI PRZECIWDRGAWKOWE ʳ | ||
| Karbamazepina/Efawirenz (400 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) aż w |
Karbamazepina: AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33) Cₘₐₓ: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24) Cₘᵢₙ: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44) Efawirenz: AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40) Cₘₐₓ: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26) Cₘᵢₙ: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcja CYP3A4; obniżenie stężeń a i efawirenzu: indukcja CYP3A4 i CYP2B6eⁿ) Wartości AUC, Cₘₐₓ i oˡ Cₘᵢₙ epoksydu, w aktywnego metabolitu z karbamazepiny pozostawały pᵒ niezmienione. Nie o badań pozypzowych onodrtecrąc adz eᵍ njeadwowzazepwoę.kszystarsekaesneigiyd onoc nia nk bam ch efawirenzu lub |
Nie ma zaleceń dotyczących dawkoᵇależyi. N rozważyć alternatywną metodę leczenia przeciwdrgawkowego. Należy okresowo dᵒ kontrolować stężenia karbamazepiny w osoczu. e ⁱ eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ nᵃ |
| Fenytoina, fenobarbital i inne lekiprzeciwdrgawkowe, będące subzratamistizoenzymów CYP450 ebyzcnⁱzcelᵗ | Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP450 podczas jednoczesnego podania z efawirenzem. |
W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z lekami przeciwdrgawkowymi będącymi substratami izoenzymów CYP450, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń leków przeciwdrgawkowych. |
ᵏ ᵘ oᵈ Pʳ
| Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka) |
Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm) |
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u t oᵢ |
|---|---|---|
| Kwas walproinowy/Efawirenz (250 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę) |
Brak istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę efawirenzu. Ograniczone dane wskazują, że brak jest istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kwasu walproinowego. |
Nie jest konieczne dostosowywanie daʳ kw efawirenzu. Pacjentów należy monoorować poditᵇ kątem kontroli napadów drgawkowych. dᵒ e ⁱ eⁿ z c |
| Wigabatryna/Efawirenz Gabapentyna/Efawirenz |
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji, gdyż wigabatryna i gabapentyna są eliminowane z moczem wyłącznie w postaci a niezmienionej. Jest małio prawdopodobne, abeⁿy konkurowały o te sameₙₑ oˡ enzymy metabolicz i w szlaki eliminacji, co z efawirenz. |
z Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwieˢ z tych leków.u k ᵖ dᵒ nᵃ |
| LEKI PRZECIWDEPRESYJNE pᵒ |
||
| Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) | ||
| Sertralina/Efawirenz(50 mg raz na dobę/600 mg raz nadobę)ażwzbᵉyzc | Sertrol ↓na:a i AUC: 39% (↓ 27 do ↓ eᵍ n₄⁰⁾⁵₀₎ Cₘₐₓ: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ Cₘᵢₙ: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58) Efawirenz: AUC: ↔ Cₘₐₓ: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16) Cₘᵢₙ: ↔ (indukcja CYP3A4) |
Zwiększenie dawki sertraliny powinno być ustalane w oparciu o efekty kliniczne. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu. |
| Paroksetyna/Efawnenzirⁱ (20 mg raz na dobę/600 mg raz naz dobę) c e |
Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. |
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków. |
| Fluoksetyna/Efawirenzl t uᵏ oᵈ Pʳ |
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Fluoksetyna ma podobny szlak metaboliczny jak paroksetyna, tzn., wykazuje silny efekt hamujący CYP2D6, można więc oczekiwać, że interakcje z fluoksetyną nie wystąpią. |
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków. |
| Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka) |
Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm) |
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ |
| Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy ʳ | ||
| Bupropion/Efawirenz [150 mg dawka pojedyncza (o przedłużonym uwalnianiu)/600 mg raz na dobę] |
Bupropion: AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62) Cₘₐₓ: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47) Hydroksybupropion: AUC: ↔ Cₘₐₓ: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80) (indukcja CYP2B6) |
Zwiększenie dawki bupropionu naoży ustalać wleᵇ zależności od odpowiedzi klinicznej, lecz nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dᵒ dawki. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu. e ⁱ eⁿ z c zₑ s |
| LEKI PRZECIWHISTAMINOWE | ||
| Cetyryzyna/Efawirenz (10 mg pojedyncza dawka/600 mg raz na dobę) |
Cetyryzyna: AUC: ↔ Cₘₐₓ: ↓ 24% (↓ 18 do ↓ 30) Te zmiany nie są uważane za istotne klinicznie. a Efawirenz: ⁱ Brak istotnych eⁿ klinicznie interakclij farmakokinetycznych. wᵒ |
Nie jest kpnᵘczn dostosowywanie dawkio ie któregokolwiek z tych leków. dᵒ nᵃ |
ᶻ pᵒ o
ᵍ nᵉ
ż
wᵃ
ᶻ bᵉ
y z c nⁱ
z
eᶜ
l
ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ
Pʳ
| Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka) |
Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm) |
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ r |
|---|---|---|
| LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE diltiazemu | ||
| Antagoniści kanału wapniowego oᵇ | ||
| Diltiazem/Efawirenz (240 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) aż w z bᵉ y |
Diltiazem: AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79) Cₘₐₓ: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68) Cₘᵢₙ: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75) Dezacetylodiltiazem: AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84) Cₘₐₓ: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69) Cₘᵢₙ: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75) N- monodemetylodiltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ a i 52) Cₘₐₓ: ↓ 28% (↓ 7 doeⁿ ↓ 44) oˡ Cₘᵢₙ: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ w 52) z Efawirenz: AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ pᵒ Cₘₐₓo ↑ 16% (↑ 6 do ↑: ¹⁸⁾²⁶⁾ eₘᵍ: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ᵢₙ n(CYP3A4C 26) indukcja) Podwyższenie parametrów farmakokinetycznych efawirenzu nie zostało uznane za istotne klinicznie. |
Należy dostosować dawkę w oroduktu zależności od odpowiedzi klinicznej (należy d zapoznać się z Charakterystyką P Leczniczego dla diltiazeme). Nie jest konieczneu dostosowywanie dawki eⁱawirenzu.f eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ nᵃ |
| Werapamil, felodypinaz nifedypina, i nikardypina c nⁱ z eᶜ l ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ Pʳ |
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z antagonistą kanału wapniowego, będącego substratem enzymu CYP3A4, możliwe jest zmniejszenie stężenia antagonisty kanału wapniowego w osoczu. |
Należy dostosować dawkę w zależności od odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla blokera kanału wapniowego). |
| Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka) |
Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm) |
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ |
| LEKI OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW ʳ |
||
| Inhibitory reduktazy HMG-CoA oᵇ | ||
| Atorwastatyna/Efawirenz (10 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) |
Atorwastatyna: AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50) Cₘₐₓ: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26) 2-hydroksy atorwastatyna: AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40) Cₘₐₓ: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23) 4-hydroksy atorwastatyna: AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31) Cₘₐₓ: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ a 51) i Wszystkie aktywne n inhibitory reduktazey l HMG-CoA: o AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ w ₂ 41) Cₘₐₓ: ↓ 2o% (↓ do ↓0 ᶻ p |
Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymdᵒ a zmiana dawkiagan atorwastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produk i e Leczniczegtu o dla atorwastatyny). Nie jesn koniecznet dostosowywanie dawei efawirenzu.k z c z uˢ ᵖ dᵒ nᵃ |
| Prawastatyna/Efawirenz (40 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) n aż |
²⁶awastatyna:Pr⁾ AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ ₁gᵒ e7)5₂₎ Cₘₐₓ: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ |
Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki prawastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla prawastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu. |
w
ᶻ bᵉ
y z c nⁱ
z
eᶜ
l
kᵗ
ᵘ oᵈ
Pʳ
| Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka) |
Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm) |
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ |
|---|---|---|
| Symwastatyna/Efawirenz (40 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę) |
Symwastatyna: AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73) Cₘₐₓ: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79) Symwastatyna w postaci kwasu: AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68) Cₘₐₓ: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58) Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG-CoA: AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68) Cₘₐₓ: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78) (CYP3A4 indukcja) a i Jednoczesne stosowanie efawirenzu z eⁿ atorwastatyną, prawastatyną luboˡ symwastatynąwie n wpływało nzwartościa AUC lub Cₘₐₓ pᵒ efawirenzu. |
Należy okresowo kontrolować stężenie ʳ cholesterolu. Może być wymaganaoᵇiana dawki zm symwastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla dᵒ symwastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efewirenzu.a ⁱ eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ nᵃ |
| Rozuwastatyna/Efawirenz aż w ᶻ |
ᴺⁱᵉ przeprowadzonoo badań dotyczących eᵍ niRużeawcjitatynadoerjkas.ntzu jest w mierze wydalana w postaci niezmienionej z kałem, dlatego nie są spodziewane interakcje z efawirenzem. |
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych. |
bᵉ y z c nⁱ
z
eᶜ
l
kᵗ
ᵘ oᵈ
Pʳ
| Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka) |
Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm) |
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ r |
|---|---|---|
| HORMONALNE PRODUKTY ANTYKONCEPCYJNE b | ||
| Doustne: Etynyloestradiol+Norgestymat/ Efawirenz 0,035 mg+0,25 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę |
Etynyloestradiol: AUC: ↔ Cₘₐₓ: ↔ Cₘᵢₙ: ↓ 8 % (↑ 14 do ↓ 25) Norelgestromin (czynny metabolit): AUC: ↓ 64 % (↓ 62 do ↓ 67) Cₘₐₓ: ↓ 46 % (↓ 39 do ↓ 52) Cₘᵢₙ: ↓ 82 % (↓ 79 do ↓ 85) Lewonorgestrel (czynny metabolit); AUC: ↓ 83 % (↓ 79 do ↓ 87) Cₘₐₓ: ↓ 80 % a (↓ 77 do ↓ 83) ⁱ Cₘᵢₙ: ↓ 86 % eⁿ (↓ 80 do ↓ 90) l (indukcja metabolizmu) wᵒ Efawirenz: brak istotnych klinicznie ᶻ interakcji. pᵒ kliniczne tych Znacoeniie jest znane.z ne |
Oprócz hormonalnych produktów o antykoncepcyjnych należy stosować inne skuteczne mechaniczne metody zapobiegania dᵒ ciąży (patrz punkt 4.6) e ⁱ eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ nᵃ |
działań ᵍ nᵉ
ż
wᵃ
ᶻ bᵉ
y z c nⁱ
z
eᶜ
l
ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ
Pʳ
| Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka) |
Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm) |
Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z efawirenzemutor |
|---|---|---|
| Wstrzyknięcie: Depo-medroksyprogesteronu octan (ang. DMPA)/Efawirenz (150 mg i.m. dawka pojedyncza DMPA) |
W 3-miesięcznym badaniu interakcji leku nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych MPA między pacjentami otrzymującymi zawierającą efawirenz terapię przeciwretrowirusową i pacjentami nieotrzymującymi terapii przeciwretrowirusowej. Podobne wyniki uzyskali inni badacze, chociaż w drugim a badaniu stężeni yd MPA ob e wu i w osoczu było bard eⁿ ziej zmienne. W badaniach stężenoei ˡ progesteronu w osoczu u w osób otrzymującychz efawirenz i DMPA pᵒ pozostawało niskie, co o ło oahamoawaniu owulacji.zdpowi da eᵍ |
Z powodu ograniczonej ilości dostępnych informacji, oprócz hormonalnych produktówoᵇ antykoncepcyjnych muszą być zastosowane 4.6). dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji dᵒ mechanicznej (patrz punkt e ⁱ eⁿ z c z uˢ ᵖ dᵒ nᵃ |
| Implant: Etonogestrel/Efawirenzażwzebyzcnⁱzeᶜ | nMoninasspodziować sięzm ż ej zonege stężenia etonogestrelu (indukcja CYP3A4). Po wprowadzeniu do sprzedaży sporadycznie zgłaszano przypadki braku działania antykoncepcyjnego etonogestrelu u pacjentów przyjmujących efawirenz. |
Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6). |
l
kᵗ
ᵘ oᵈ
Pʳ
| Leki według zastosowania terapeutycznego (dawka) |
Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ z przedziałem ufności, jeśli dostępnyᵃ (mechanizm) |
Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem u oᵗ r |
|---|---|---|
| LEKI IMMUNOSUPRESYJNE | ||
| Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus)/Efawirenz |
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Można spodziewać się zmniejszonego stężenia leków immunosupresyjnych (indukcja CYP3A4). Nie oczekuje się wpływu tych leków immunosupresyjnych na stężenie efawirenzu. |
Może być wymagane dostosowanio dawki lekue ᵇ immunosupresyjnego. Przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia efawirenzem zalecane jest dᵒ ścisłe monitorowanie stężeń leku immunosupresyjnego przee co najmniejz 2 tygodnie (do uzyskania ⁱ stabilnych stężeń). eⁿ z c z ˢ unpkᵘći a |
| OPIOIDY o | ||
| Metadon/Efawirenz (na stałym poziomie, 35-100 mg raz na dobę /600 mg raz na dobę) aż w z bᵉ y |
Metadon: AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66) Cₘₐₓ: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59) a (indukcja CYP3A4) ⁱ W badaniu eⁿ obejmującym pacjl ntówe przyjmujących dożylnie wᵒ narkotyki, zakażonych wirusem HIV, ᶻ jednoczpᵒe podawanieesn awirenzu meodonemta ᶻᶠwodowałoᵉop eᵍ stężenia nzmniwjszenieobja ey metadonu w osoczu oraz odstawienia opioidów. W celu złagodzenia objawów odstawiennych zwiększono dawkę metadonu średnio o 22%. |
d jednoczesnego stosowania efawirenzem ze względu na ryzyko wydłużenia Należyᶻ a skorygowanego odstępu QT (QTc) (patrz n punkt 4.3). |
| Buprenorfina/naloksonzEfawirenz/cnⁱzcelkᵗu | Buprenorfina: AUC: ↓ 50% Norbuprenorfina: AUC: ↓ 71% Efawirenz: Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. |
Pomimo zmniejszenia stężenia buprenorfiny, pacjenci nie wykazywali objawów odstawienia. Przy jednoczesnym podawaniu dostosowanie dawki buprenorfiny lub efawirenzu może nie być konieczne. |
ᵃ 90% przedziały ufności, chyba że wskazano inaczej.
ᵇo9ᵈ5% przedziały ufności.
r P
Inne interakcje: Efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi. U niezakażonych i zakażonych wirusem HIV osób, przyjmujących efawirenz, odnotowano fałszywie dodatnie wyniki testu na obecność kanabinoidów w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badania potwierdzającego, z zastosowaniem bardziej szczegółowej metody takiej jak chromatografia gazowa/spektrometria mas.
Metody zapobiegania ciąży stosowane przez mężczyzn i kobiety
u Należy zawsze stosować skuteczne mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi oᵗ metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi produktami r antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się oᵇ stosować odpowiednią antykoncepcję przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania efawirenzu.
dᵒ
Ciąża
e i Efawirenz nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga takiego leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu u kobiet w wieku rozreodⁿczym należy wykonać test ciążowy (patrz punkt 5.3). zwadom ycch z W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadająsc cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyłyₜₖ dᵢuzieci matek stosujących p schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek table złożone o ustalonej dawce o zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży. Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny d i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru nᵃ
dizoproksyl. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami, a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność popualacji, której te zgłoszenia dotyczą.
i Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej),e ryⁿzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. koobˡiet w Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciążyz u przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, pᵒ
w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766 żywych urodzeń. U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserw g o ᵒ wanej u dzieci narażonych na schematy leczenia zakresie niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy nᵉ
kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w aż od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń.
w Wady rozwojowe stwierdzono u płodów samic małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3).
z
Karmienie piersią bᵉ
y Stwierdzono, że efawzirenz jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Brak wystarczających informacji dotyczących dz w ie p cłkyawc. u efawirenzu na organizm noworodków/dzieci. Nie można wykluczyć, że istnieje i ryzyko dla n Podczas leczenia efawirenzem należy przerwać karmienie piersią. Zaleca się, aby kobiety zakażozne wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. eᶜ
l Płodnośtć
uᵏ
Wpływ efawirenzu na płodność u samców i samic szczurów oceniono tylko dla dawek, które oosᵈiągnęły stopień ekspozycji ustrojowej równoważny lub niższy od osiąganego u ludzi, którym podano efawirenz w zalecanych dawkach. W tych badaniach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu Pʳ
efawirenzu na zdolność kojarzenia się czy płodność samców i samic szczurów (w dawkach do 100 mg/kg m.c. dwa razy na dobę), ani na parametry nasienia lub potomstwo leczonych samców szczurów (w dawkach do 200 mg/kg m.c. dwa razy na dobę). Nie obserwowano osłabienia zdolności rozrodczych potomstwa samic szczurów, którym podawano efawirenz.
Efawirenz może powodować zawroty głowy, zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności związanych z potencjalnym ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn. u oᵗ 4.8 Działania niepożądane
ʳ oᵇ Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
dᵒ Efawirenz badano u ponad 9000 pacjentów. W kontrolowanych badaniach klinicznych w podgrupie 1008 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali efawirenz w dawce 600 mg na dobę w sekojarzeniu z PIs i (lub) NRTIs, najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi o co najmnie
ⁱ
j średnim nasileniu, występującymi u co najmniej 5% pacjentów, były: wysypka (11,6%), zawerⁿoty głowy (8,5%), nudności (8,0%), ból głowy (5,7%) i zmęczenie (5,5%). Działaniami niepzożądanymi c o największym znaczeniu, związanymi ze stosowaniem efawirenzu są wysypka z oraz objawy ze strony układu nerwowego (patrz punkt 4.4). Objawy ze strony układu nerwowego zwykle występują wkrótce po rozpoczęciu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 - 4 tygodniach.
u U
ˢ
pacjentów leczonych efawirenzem zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona
ᵖ i rumień wielopostaciowy; działań niepożądanych w postaci zaburzeń psychicznych, w tym ciężkiej dᵒ
depresji, zgonu samobójczego oraz zachowań podobnych do psychozy; a także napadów drgawkowych.
nᵃ
Długotrwały profil bezpieczeństwa schematów leczenia zawiearęających efawirenz oceniano w badaniu i (006) z grupą kontrolną, w którym pacjenci otrzymywali terapi skojarzoną efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna (n = 412, mediana trwania 180 tygodni), eefaⁿwirenz + indynawir (n = 415, mediana trwania 102 tygodnie) lub indynawir + zydowudyna +o laˡmiwudyna (n = 401, mediana trwania 76 tygodni). Podczas długotrwałego stosowania efawwirenzu w tym badaniu nie zarejestrowano żadnych nowych informacji w zakresie bezpieczeńzstwa.
pᵒ
Wykaz działań niepożądanych w formie tabeli
o Poniżej wymieniono działania niepożądane o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, które (według eᵍ
oceny badaczy) mogły mieć związek ze stosowaniem leku, zgłaszane w próbach klinicznych n dotyczących stosowania efawirenz p u rżz w ec z i a w le r c e a tr n o e w j i d r a u w so c w e, w leczeniu skojarzonym (n = 1 108). Kursywą zaznaczono także działania niepożaądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu w związku ze stosowaniem schematów leczenwia ego uwzględniających efawirenz. Częstość występowania określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do z <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznanab (cᵉzęstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
y z c nⁱ
z
eᶜ
l
kᵗ
ᵘ oᵈ
Pʳ
| Zaburzenia układu immunologicznego | |
|---|---|
| niezbyt często | nadwrażliwość |
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | |
| często | hipertriglicerydemia* t o |
| niezbyt często | hipercholesterolemia* ʳ oᵇ |
| Zaburzenia psychiczne | |
| często | niezwykłe sny, lęk, depresja, bezsennoś dć*ᵒ |
| niezbyt często | chwiejność emocjonalna, agresja, i seątanie,pl euforia, omamy, mania, paranoja, psychoza‡, próba samobójcza, myśli samoeójcze, katatonia*bⁿ z c |
| rzadko | urojenia‡‡, nerwica‡‡, dokznane samobójstwo‡‡*o s zaburzeniau |
| Zaburzenia układu nerwowego | |
| często | móżdżkowe oᵖ koordynacji i równowagi‡, zaburzenia uwagd (3,6%), zawroty głowy (8,5%),i ból głowy (5,a%), senność (2,0%)*7 n |
| niezbyt często | pobudzenie, niepamięć, ataksja, zaburzeniaa koordynacji ruchów, drgawki, zaburzeniai rżenie‡ myśeᵈleⁿa,ni l |
| nieznana | encefalopatia wᵒ |
| Zaburzenia oka z | |
| niezbyt często pᵒ |
niewyraźne widzenie |
| Zaburzenia ucha i błędnika o |
|
| niezbyt często ᵍ nᵉ ż |
szum w uszach‡, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego |
| Zaburzenia naczyniowe | |
| wᵃ niezbyt często |
uderzenia gorąca z zaczerwienieniem‡ |
| Zaburzenia żołądka i jelit ᶻ bᵉ |
|
| często y z |
ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty |
| niezbyt często c nⁱ |
zapalenie trzustki |
| Zaburzenia wztroby i dróg żółciowychą | |
| częstoeᶜlᵗᵏᵘoᵈ | zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności gamma- glutamylotranspeptydazy (GGTP)* |
| Pʳniezbyt często | ostre zapalenie wątroby |
| rzadko | niewydolność wątroby‡‡* |
u
| Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | |
|---|---|
| bardzo często | wysypka (11,6%)* |
| często | Świąd t |
| niezbyt często | rumień wielopostaciowy, zespół o Stevensa-Johnsona* r oᵇ |
| rzadko | fotoalergiczne zapalenie skóry‡ dᵒ |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | |
| niezbyt często | ginekomastia e nⁱ |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania e z |
|
| często | zmęczenie c z |
u
*, ‡,
‡‡ Więcej szczegółów podano w punkcie Opis wybranych działań niepoużˢądanych.
p Opis wybranych działań niepożądanych
dᵒ
Informacje pochodzące z obserwacji po wprowadzeniu do obrotu
‡Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po w n pr
ᵃ owadzeniu do obrotu; jednak częstości występowania ustalono na podstawie danych z 16 baadań klinicznych (n=3969).
i ‡‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserweacⁿji po wprowadzeniu do obrotu, ale nie zostały zgłoszone jako zdarzenia związane z przyjmowaniem leku występujące u pacjentów leczonych oˡ
efawirenzem w 16 badaniach klinicznych. Kategorię częstości „rzadko” zdefiniowano według w wytycznych (wyd. 2, z września 2009 r.) dla Charzakterystyki Produktu Leczniczego w oparciu o szacunkową górną granicę 95% przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, biorąc pod uwagę liczbę leczonych efawirenzem uczestnipkóᵒw tych badań klinicznych (n=3969).
o Wysypka
W badaniach klinicznych wysypka wysetęᵍpowała u 26% pacjentów leczonych efawirenzem w dawce n 600 mg oraz u 17% pacjentów z grupy kontrolnej. Uważa się, że wysypka była związana z leczeniem ż u 18% pacjentów otrzymujących e a fawirenz. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem wystąpiła ciężka wysypka, a 1,7w% pacjentów przerwało terapię z powodu wysypki. Rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona występował w przybliżeniu u 0,1% pacjentów.
z e Wysypka ma zwykle pos
b tać łagodnych do umiarkowanych wykwitów plamkowo-grudkowych, które pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia stosowania efawirenzu. U większości zy pacjentów wysypka ustępuje w ciągu miesiąca dalszego stosowania efawirenzu. Jeśli efawirenz z zostanie odstawioncy powodu wysypki, można go ponownie zastosować. Zaleca się, aby w razie i ponownego rozpnoczynania podawania efawirenzu zastosować odpowiednie leki przeciwhistaminowe i (lub) kortykozsteroidy.
c e Doświadczlenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie innych leków ptrzₚeₒciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone. Zgłaszana częstość nawracającej k zamianie leczenia z newirapiny na efawirenz, głównie w oparciu o retrospektywne dane wysyupki z opublikowanych badań, wahała się w zakresie od 13 do 18%, czyli była porównywalna kohortowe zo c ᵈ zęstością obserwowaną u pacjentów leczonych efawirenzem w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4).
Pʳ
Objawy zaburzeń psychicznych
U pacjentów przyjmujących efawirenz opisywano ciężkie zaburzenia psychiczne. W kontrolowanych badaniach częstość występowania poszczególnych rodzajów ciężkich zaburzeń psychicznych wynosiła:
u t Grupa z efawirenzem Grupa kontrolna o (n=1008) (n=635) r - ciężka depresja 1,6% 0,6% oᵇ - myśli samobójcze 0,6% 0,3%
- nieskuteczne próby 0,4% 0% dᵒ samobójcze
- agresywne zachowanie 0,4% 0,3% e i
- reakcje paranoidalne 0,4% 0,3%
- reakcje maniakalne 0,1% 0% eⁿ z c Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie ryzykoz tego typu ciężkich działań niepożądanych jest większe i dla każdego z podanych powyżej dziaⱼłᵢasń występuje z częstością w granicach od 0,3% dla reakcji maniakalnych do 2,0% dla ciężkiej depres u ⁱ myśli samobójczych. Po p wprowadzeniu leku do obrotu opisywano również zgony samobójcze, omamy, zachowania podobne do psychozy i katatonię.
dᵒ
Objawy ze strony układu nerwowego
nᵃ
W kontrolowanych badaniach klinicznych często występowały, między innymi, następujące działania niepożądane: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzeniaa koncentracji i nietypowe sny. Objawy i ze strony układu nerwowego o nasileniu umiarkowanym dno ciężkiego występowały u 19% (ciężkie: 2,0%) tych pacjentów oraz u 9% (ciężkie: 1%) pacjentówe z grupy kontrolnej. W badaniach klinicznych 2% pacjentów przyjmujących efawirenz porzˡerwało jego stosowanie z powodu tego rodzaju objawów. w z Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiają się w pierwszym lub drugim dniu leczenia pᵒ
i ustępują na ogół po pierwszych 2 - 4 tygodniach. W badaniu z udziałem niezakażonych ochotników reprezentatywny objaw ze strony układu nerwnyowego pojawiał się średnio w godzinę po przyjęciu dawki leku, a średni czas jego trwania wygnoᵒsił 3 godziny. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy efawirenz podawa jest podczas posiłków, prawdopodobnie z powodu nᵉ
zwiększonych stężeń efawirenzu w ż osoczu (patrz punkt 5.2). Podawanie leku przed snem poprawia tolerancję tych objawów i może byać zalecane w pierwszych tygodniach leczenia oraz u pacjentów, którzy nadal odczuwają te objawwy (patrz punkt 4.2). Zmniejszenie dawki lub podzielenie dawki dobowej nie dają korzyści.
eᶻ
Analiza danych długotermbinowych wykazała, że powyżej 24. tygodnia leczenia częstość pojawiania się nowych przypadków objawów ze strony układu nerwowego u pacjentów leczonych efawirenzem y była zasadniczo podozbna do częstości w grupie kontrolnej.
c i Po wprowadzenniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki ataksji oraz encefalopatii związane z wyzsokim stężeniem efawirenzu, występujące miesiące lub lata po rozpoczęciu leczenia c efawirenzeem (patrz punkt 4.4).
l wydotlność wątroby
ᵂᴺⁱᵉ
k u ilk
ᵏ u zgłoszeniach z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu niewydolność wątroby (w tym przypadki stwierdzone u pacjentów, u których wcześniej nie rozpoznano choroby wątroby, ani innych doaᵈjących się zidentyfikować czynników ryzyka) charakteryzowała się gwałtownym przebiegiem, prowadząc w kilku przypadkach do przeszczepienia wątroby lub zgonu.
Pʳ
Zespół reaktywacji immunologicznej
U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
Martwica kości u t Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, o zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu r leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana oᵇ (patrz punkt 4.4).
dᵒ
Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych
Enzymy wątrobowe: Zwiększenie aktywności AspAT i AlAT do wartości ponad pięciokerotnie i przewyższających górną granicę normy (GGN) stwierdzono u 3% spośród 1008 pacjenntów, leczonych efawirenzem w dawce 600 mg (5-8% po długotrwałym leczeniu w badaniu 006). Poedobne zwiększenie aktywności obserwowano wśród pacjentów z grupy kontrolnej (5% pzo długotrwałym c leczeniu). Zwiększenie aktywności GGTP do wartości ponad pięciokrotnie prz z ew pa y c ż j s e z n a tó ją w cych GGN, stwierdzono u 4% wszystkich pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 6s00 mg oraz u 1,5-2% wyłącznie pacjentów w grupach kontrolnych (7% pacjentów leczonych efawirenzem i 3% z grupy pᵘ
kontrolnej po leczeniu długotrwałym). Zwiększenie aktywności GGTP u pacjentów o przyjmujących efawirenz może odzwierciedlać indukcję enzymatyczną. W długotrwałym badaniu d (006), 1% pacjentów w każdym z ramion leczenia przerywało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby lub dróg żółciowych.
nᵃ
Amylaza: W badaniach klinicznych, w podgrupie 1008 pacjen a tów, bezobjawowe podwyższenie i aktywności amylazy w surowicy 1,5 razy powyżej najwyższej dopuszczalnej granicy, wystąpiło u 10% pacjentów leczonych efawirenzem i u 6% pacjenteówⁿw grupie kontrolnej. Nieznane jest kliniczne znaczenie bezobjawowego podwyższenia akotyˡwności amylazy w surowicy.
w Parametry metaboliczne z
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego możeo zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów p i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
Dzieci i młodzież gᵒ
nᵉłem
Działania niepożądane były na ogół podobne jak u osób dorosłych. U dzieci wysypka występowała częściej (w badaniu klinicznym z a udżzia 57 dzieci, które przyjmowały efawirenz w okresie 48 tygodni, wysypka wystąpiław u 46 % pacjentów) i w większym nasileniu (ciężką wysypkę zgłoszono u 5,3% dzieci). U dzieci należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków z przeciwhistaminowych przedₑrⱼozpoczęciem stosowania efawirenzu. Wprawdzie trudno jest zgłaszać działania niepożądane zeb stᵉrony układu nerwowego u dzieci, jednak wydaje się, że występują one rzadziej w tej grupie wiekow i są na ogół łagodne. W badaniu z udziałem 57 dzieci u 3,5% y.
pacjentów wystąpiłyz działania niepożądane ze strony układu nerwowego o umiarkowanym nasileniu, głównie zawroty głcowy U żadnego dziecka nie wystąpiły ciężkie objawy i nie było konieczności i przerwania stosonwania leku z powodu objawów ze strony układu nerwowego. U dzieci w wieku od
3 do 8 lat, któr
z e leczone były efawirenzem w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu c z nelfinawierem (w dawce 20 – 30 mg/kg m.c. trzy razy na dobę) i jednym lub więcej lekiem z grupy NRTIs zanlotowano biegunkę. Wystąpiła ona u sześciorga z grupy dziewiętnastu dzieci (32%).
t u sᵏzczególne populacje pacjentów
ᴵⁿⁿᵉ
Eonᵈzymy wątrobowe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu
B lub C
Pʳ
Według danych pochodzących z długotrwałego badania 006, u 137 pacjentów leczonych zgodnie ze schematem leczenia efawirenzem (mediana trwania leczenia, 68 tygodni) i u 84 pacjentów z kontrolnym schematem leczenia (mediana trwania, 56 tygodni) badania przesiewowe wykazały dodatni wynik serologicznego testu na wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu B (dodatni wskaźnik obecności antygenu powierzchniowego) i (lub) C (dodatni wynik testu na obecność przeciwciał WZW typu C). Wśród współzakażonych pacjentów w badaniu 006, zwiększenie aktywności AspAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło u 13% pacjentów leczonych efawirenzem i u 7% w grupach kontrolnych, a zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło odpowiednio u 20% i 7% pacjentów. Wśród pacjentów współzakażonych, 3% pacjentów leczonych efawirenzem i 2% pacjentów w ramieniu grup u kontrolnych przerwało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.4). oᵗ r Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
oᵇ Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania dᵒ
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłeaszania wymienionego w załączniku V. ⁱ eⁿ 4.9 Przedawkowanie z z U niektórych pacjentów, którzy przyjęli przypadkowo dwa razy w ciągu dobsy e⁶d⁰ᶜn0e mgog leku, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego.
u U j pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśniowe.
oᵖ
d W razie przedawkowania efawirenzu należy zastosować leczenie ogólnie podtrzymujące, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Można nᵃ
podać węgiel aktywny w celu usunięcia niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum przeciwko efawirenzowi. Ze względu na to, że efawirenz jest s uilsnuiwe a wniiąezaany z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała znaczące ⁱ leku z krwi.
eⁿ
l
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNEwᵒ z 5.1 Właściwości farmakodynamiczne
pᵒ
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego. Nienukleozydowe gᵒ
inhibitory odwrotnej transkryptazy.
Kod ATC: J05A G03
nᵉ
Mechanizm działania aż
w Efawirenz jest lekiem z grupy NNRTI wirusa HIV-1. Efawirenz jest niekompetycyjnym inhibitorem z odwrotnej transkryptazy (RT – reverse transcriptase) wirusa HIV-1 i nie powoduje znaczącego hamowania odwrotnej trabnsᵉkryptazy wirusa HIV-2, ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ lub δ).
y Elektrofizjologia serz
cᶜᵃ
Wpływ stosowanniⁱa efawirenzu na odstęp QTc oceniano w badaniu klinicznym odstępu QT z prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą lek referencyjny i grupą c kontrolną oetrzymującą placebo, o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem l trzykrotnym w układzie naprzemiennym. Badano grupę 58 zdrowych uczestników z uwzględnieniem obecności polimorfizmu genu CYP2B6. Średnie stężenie maksymalne (Cₘₐₓ) kᵗ
awuirenzu u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej
ᵉ⁶ᶠ⁰⁰ mg przez 14 dni było 2,25-krotnie większe od średniego Cₘₐₓ u uczestników z genotypem
CoYᵈP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność pomiędzy stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie korelacji pomiędzy stężeniem a odstępem QTc, średnie wydłużenie
Pʳ
odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms oraz 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B6*6/*6 po podawaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni (patrz punkt 4.5).
Działanie przeciwwirusowe
W hodowlach komórek limfoblastoidalnych, komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (KJKO) i makrofagów/monocytów stężenie leku konieczne do zahamowania wzrostu 90 do 95% dzikich lub opornych na zydowudynę szczepów laboratoryjnych oraz izolatów klinicznych wynosiło w warunkach u in vitro od 0,46 do 6,8 nM. oᵗ r Oporność na lek
oᵇ
Skuteczność działania efawirenzu w hodowli komórkowej przeciw odmianom wirusów, u których dᵒ w odwrotnej transkryptazie podstawione zostały aminokwasy w pozycjach 48, 108, 179, 181 lub 236 lub odmianom wirusów z podstawieniami aminokwasowymi w proteazie, była podobnae do i stwierdzanej w odniesieniu do dzikich szczepów wirusa. Pojedyncze podstawienia, które prowadziły do największej oporności na efawirenz w hodowli komórkowej, odpowiadają zmianeieⁿ leucyny na izoleucynę w pozycji 100 (L100I, zwiększenie oporności od 17 do 22 razy st)u okrraoztn lezizzymnynineajs azsepnaireaginę pocłączeniu w pozycji 103 (K103N, zwiększenie oporności od 18 do 33 razy). Ponad z wrażliwości stwierdzono w odniesieniu do odmian HIV z ekspresją K103N w z innymi uˢ
podstawieniami aminokwasów w odwrotnej transkryptazie.
oᵖ
K103N było najczęściej stwierdzanym podstawieniem w odwrotnej transkryptazie w szczepach d wirusów uzyskanych od pacjentów, u których wystąpiło znaczące zwiększenie liczby wirusów w badaniach klinicznych z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem lub n zydowudyną + lamiwudyną. Mutacje takie obserwowano u 90% pᵃacjentów leczonych efawirenzem bez powodzenia. Stwierdzono także podstawienia w pozycjac a h 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 i 225 i odwrotnej transkryptazy, jednak występowały one rzadziej i często jedynie w połączeniu z K103N.
Ten wzór podstawienia aminokwasów w odwrotnej transekrⁿyptazie związany z opornością na efawirenz był niezależny od stosowania innych lekówo pˡrzeciwwirusowych w skojarzeniu z efawirenzem. w z Oporność krzyżowa
pᵒ
Profile oporności krzyżowej na efawirenz, newirapinę i delawirdynę w hodowli komórkowej wykazały, że podstawienie K103N powod g u ᵒ je utratę wrażliwości na wszystkie trzy leki z grupy
NNRTIs. Dwa z trzech zbadanych izolatów klinicznych, opornych na delawirdynę, wykazały nᵉ
oporność krzyżową na efawirenz i z
ż awierały podstawienie K103N. Trzeci izolat, w którym stwierdzono podstawienie w pozyacji 236 odwrotnej transkryptazy, nie wykazywał oporności krzyżowej na efawirenz. w zwziększenie
U pacjentów uczestniczącyech w badaniach klinicznych efawirenzu, u których leczenie było nieskuteczne (następowałbo liczby wirusów we krwi), zbadano izolaty wirusa pod względem wrażliwości na NNRTIs. Trzynaście wyizolowanych uprzednio szczepów, y scharakteryzowanyczh ʲᵃᵏᵒ oporne na efawirenz, było również opornych na newirapinę i delawirdynę.
W przypadku pięcicu z tych szczepów, opornych na NNRTIs, stwierdzono występowanie podstawienia i K103N lub podsntawienia waliny przez izoleucynę w pozycji 108 (V108I) odwrotnej transkryptazy.
Trzy szczepy
h ,
oz
u d z o y w sk
l a i ne od pacjentów leczonych nieskutecznie efawirenzem, pozostały wrażliwe na efawirenz weᶜ komórkowej, a także były wrażliwe na newirapinę i delawirdynę.
l t powstawania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a lekami z grupy PIs jest mała, Możulikwżeość dotyczy to różnych enzymów docelowych. Możliwość powstania oporności krzyżowej ppoomniieęwdazży efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała ze względu noaᵈ to, występują różne miejsca wiązania na enzymie docelowym oraz różne mechanizmy działania.
Pʳ
Skuteczność kliniczna
Efawirenz nie był badany w badaniach kontrolowanych u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. z liczbą CD4 <50 komórek/mm³, ani u pacjentów leczonych wcześniej lekami z grupy PI lub NNRTI. Doświadczenie kliniczne w badaniach kontrolowanych, dotyczących leczenia złożonego z zastosowaniem didanozyny lub zalcytabiny jest ograniczone.
W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (006 i ACTG364), trwających około roku, stosowano efawirenz w skojarzeniu z lekami z klasy NRTIs i (lub) z PIs. Wykazano zmniejszenie u liczby wirusów we krwi (viral load) poniżej granicy oceny ilościowej oraz zwiększenie liczby oᵗ limfocytów CD4 u pacjentów zakażonych HIV, którzy dotychczas nie otrzymywali leków r przeciwretrowirusowych oraz u tych pacjentów, którzy przyjmowali poprzednio nukleozydowe oᵇ inhibitory odwrotnej transkryptazy. Badanie 020 wykazało podobną aktywność u pacjentów leczonych uprzednio nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy przez ponad 24 tygodnie.
dᵒ W badaniach tych podawano efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę; jeśli indynawir stosowano w skojarzeniu z efawirenzem, jego dawka wynosiła 1000 mg co 8 godzin, jeśli był stosoewany bez i efawirenzu, podawano go w dawce 800 mg co 8 godzin. Dawka nelfinawiru wynosiła n 750 mg trzy razy na dobę. W każdym z tych badań stosowano standardowe dawki nukleozydoweych inhibitorów odwrotnej transkryptazy co 12 godzin. z c z Badanie kliniczne 006, z randomizacją, na zasadzie próby otwartej, w pyomróawgnalyisweacłzoelneicazenie skojarzone efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna u 1226 pacjentów, którzy zy l kombinacją pᵘ
efawirenz-, lamiwudyna- lub inhibitorami proteazy oraz pacjentów, któr podczas wejścia do badania średnio nie byli leczeni kombinacją efawirenz-, lamiwudyna-, NNRTI- lub inhibitorami proteazy. Średnia d początkowa liczba komórek CD4 wynosiła 341 komórek/mm³, a poziom początkowej wartości HIV-RNA wynosił 60250 kopii/ml. Dane dotyczące skuteczności w badaniu 006 u wybranej grupy n 614 pacjentów, którzy zostali włączeni do badania przynajmniej nᵃa okres 48 tygodni, zawarte zostały w Tabeli 3. W analizie częstości odpowiedzi na t zearłaopżioęn (ow,e żdeła ug schematu „pacjenci, którzy nie i ukończyli badania = niepowodzenie” [NC = F]) u pacjentów, którzy - niezależnie od powodu - zakończyli badanie wcześniej lub u których poemⁿinięto oznaczenie HIV RNA, a poprzednie l bądź następne oznaczenie było powyżej limitu detekcji, stężenie HIV RNA wynosiło w pominiętym badaniu ponad 50 lub ponad 400 kopii HIV RNA/mwl. ᵒ z Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu 006 pᵒ
| Odsetek pacjentów, Średnia gᵒ którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = Fᵃ) zmiana liczby Poziom HIV-RNA w osoczu komórek CD4 nᵉ ż kopii /ml <50 kopii /ml w stosunku do <4⁽⁹0a⁵0 % C.I.ᵇ) (95 % C.I.ᵇ) wartości w początkowej z komórki/mm³ (S.E.M.ᶜ) bᵉ |
||
|---|---|---|
| Schemat leczeniaᵈ |
n | 48 tygodni 48 tygodni 48 tygodni y |
EFV + ZDV + 202z 67 % 62 % 187 c 3TC i (60 %, 73 %) (55%, 69%) (11,8) n EFV + IDV 206 54 % 48 % 177 z (47 %, 61 %) (41 %, 55 %) (11,3) IDV + ZDVe +ᶜ 206 45 % 40 % 153 l 3TC (38 %, 52 %) (34 %, 47 %) (12,3) t ᵃ NC = k F, nieukończone = niepowodzenie;
ᵇ C.I.u, przedział ufności.
ᶜ S.E.M., błąd standardowy średniej
ᵈoEᵈFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir.
r P
Wyniki badania oceniającego działanie długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pacjentów na skojarzeniu IDV + ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA < 400 kopii/ml, HIV RNA < 50 kopii/ml oraz zmiana liczby limfocytów CD4 w stosunku do liczby wyjściowej.
Wyniki dotyczące skuteczności terapii pochodzące z badania ACTG 364 oraz z badania 020, zawarte są w Tabeli 4. Do badania ACTG 364 włączono 196 pacjentów, którzy leczeni byli nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs) i nie otrzymywali ani inhibitorów proteazy (PIs), ani nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTIs). Do badania 020 włączono u t 327 pacjentów, którzy byli leczeni NRTI i nie otrzymywali ani PIs, ani NNRTIs. Odpowiedź na o leczenie była najwyższa u pacjentów, u których zmieniono leki nukleozydowe. r oᵇ Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach ACTG 364 oraz 020 oiczby d Odsetek pacjentów, którzy Średnia zmiana l odpowiedzieli na leczenie (NC = Fᵃ) komórek CDe4 w stosunku i poziom HIV-RNA w osoczu do wartonści początkowej
| e | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Numer badania/ | n | % | (95 % | % | (95 % | komórezk/mm³ (S.E.M.ᵈ) |
| zastosowany schemat leczeniaᵇ |
C.I.ᶜ) | C.I.) | c z |
badanie ACTG364 < 500 < 50 uˢ
48 tygodni kopii/ml kopii/ml
EFV + NFV + NRTIs 65 70 (59, 82) --- --- oᵖ 107 (17,9) d
| EFV + NRTIs | 65 | 58 | (46, 70) | --- | --- | 114 | (21,0) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| NF + NRTIs | 66 | 30 | (19, 42) | --- | --a- | 94 | (13,6) |
| badanie 020 | < 400 | n < ⁵⁰ | |||||
| 24 tygodnie | kopii/ml | a kopii/ml |
i EFV + IDV + NRTIs 157 60 (52, 68) 49 (41, 58) 104 (9,1) n IDV + NRTIs 170 51 (43, 59) e (30, 45) 77 (9,9)
ᵃ NC = F, nieukończone = niepowodzenie. ³⁸l o ᵇ EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir; NRTI, nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; NFV, nelfinawir. w
ᶜ C.I., przedział ufności odsetka odpowiedzi pacjentów. z
ᵈ S.E.M., błąd standardowy średniej.
---, nie wykonano. pᵒ
ᵢ Dzieci i młodzież: w trwającym nadal badganᵒiu ACTG 382 uczestniczy 57 dzieci i nastolatków (w wieku od 3 do 16 lat), którzyaw otirrzeynmzuywal uprzednio nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Celem badania jest okrneśᵉlenie farmakokinetyki, działania przeciwwirusowego ż i bezpieczeństwa stosowania ef w skojarzeniu z nelfinawirem (20 - 30 mg/kg mc. 3 razy na a dobę) oraz z co najmniej jednym nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy. Dawka w początkowa efawirenzu była odpowiednikiem dawki dorosłych 600 mg raz na dobę (dostosowana do wymiarów ciała wyliczonychz w oparciu o masę pacjenta). Liczba pacjentów, którzy odpowiedzieli na
ₐ
leczenie, oceniona na podstawie odsetka pacjentów z poziomem HIV RNA w osoczu <400 kopii/ml bᵉ
po 48 tygodniach wyniosł 60% (95%, C.I. 47, 72) oraz 53% (C.I. 40, 66) na podstawie odsetka y pacjentów z poziomem HIV-RNA w osoczu <50 kopii/ml. Średnia liczba CD4 wzrosła z o 63 ± 34,5 komóreck/mm 3 w stosunku do wartości wyjściowej. Czas trwania odpowiedzi był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.
nⁱ
z 5.2 c farmakokinetyczne
Właśeciwości
l t
Wchułaᵏnianie
aksymalne stężenie efawirenzu w osoczu u niezakażonych ochotników wynosiło 1,6 - 9,1 μM
ᴹ
i występowało po 5 godzinach po podaniu doustnym pojedynczej dawki leku od 100 mg do 1600 mg. oᵈ
Zależne od dawki zwiększenie Cₘₐₓ i AUC stwierdzono po dawkach do 1600 mg; zwiększenie tych
Pʳ
parametrów nie było proporcjonalne, co wskazuje na to, że po większych dawkach występuje zmniejszone wchłanianie. Czas konieczny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (3 - 5 godzin) nie zmieniał się po podawaniu wielu dawek, a stężenie stacjonarne w osoczu występowało po 6-7 dobach.
U pacjentów zakażonych HIV, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, średnie wartości Cₘₐₓ, Cₘᵢₙ i AUC wykazywały liniową zależność po dawkach dobowych 200 mg, 400 mg i 600 mg. U 35 pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę, średnie wartości w stanie stacjonarnym wynosiły: Cₘₐₓ – 12,9 ±3,7 µM (29 %) [średnia ±S.D.(% C.V)], Cₘᵢₙ – 5,6 ± 3,2 µM (57 %) oraz
AUC – 184 ±73 µM h (40 %).
u oᵗ Wpływ pokarmu
bʳ
o U niezakażonych dorosłych ochotników wartości AUC i Cₘₐₓ, dla pojedynczej dawki 240 mg doustnego roztworu efawirenzu, były zwiększone odpowiednio o 30 % lub 43 %, jeśli dawka podana dᵒ
była z posiłkiem bogatotłuszczowym, względnie na czczo.
e i Dystrybucja ludzkiego eⁿ
z Efawirenz w znacznym stopniu (około 99,5 - 99,75 %) wiąże się z białkami osocza, głównie c albuminami. U pacjentów zakażonych HIV-1 (n = 9), którzy co najmniej przezz miesiąc otrzymywali efawirenz w dawce od 200 do 600 mg raz na dobę, stężenie leku w płynie mószłgoowo-rdzeniowym wynosiło od 0,26 do 1,19% (średnio 0,69%) stężenia leku w osoczu, czyli oko 3-krotnie więcej niż pᵘ
wynosi podobny odsetek obliczony dla niezwiązanej z białkami osocza (wolnej) frakcji efawirenzu.
dᵒ
Metabolizm
nᵃ
W badaniach prowadzonych u ludzi oraz in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby a wykazano, że efawirenz jest głównie metabolizowany przez układ cytochromu P450 do i hydroksylowanych metabolitów, które następnie ulegają glukuronizacji. Metabolity są zasadniczo nieczynne wobec HIV-1. Badania in vitro wskazują na toe, ⁿże głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu są CYP3oAˡ4 oraz CYP2B6 i że efawirenz hamował izoenzymy 2C9, 2C19 i 3A4 cytochromu P450. W bwadaniach in vitro efawirenz nie hamował aktywności enzymu CYP2E1, natomiast hamowałz izoenzymy CYP2D6 oraz CYP1A2, lecz jedynie w stężeniach znacznie większych niż występujące w warunkach klinicznych.
pᵒ
Stężenie efawirenzu w osoczu mo CżYe P zw2Bię6k.sozyć się u pacjentów z homozygotycznym wariantem genetycznym G516T izoenzymu Nie są znane znaczenia kliniczne takich połączeń; niemniej eᵍ
jednak nie można wykluczyć potencjalnego zwiększenia częstości i ciężkości działań niepożądanych n związanych ze stosowaniem efawireżnzu.
pobudzaa
Wykazano, że efawirenz w enzymy CYP3A4 oraz CYP2B6, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu, który może być istotny klinicznie u niektórych pacjentów. U niezakażonych z ochotników po wielokrotnym podaniu dawek 200-400 mg na dobę przez 10 dni stwierdzono mniejszy niż się spodzie pwoarnóow sntaonpiibueńᵉᵈᵒkumulacji leku (mniejszy o 22-42%) oraz krótszy końcowy okres półtrwania, w y uzyskanego po podaniu pojedynczej dawki (patrz poniżej). Wykazano, że efawirenz pobudzza również enzym UGT1A1. Narażenie na raltegrawir (substrat UGT1A1) jest c zmniejszone w obecności efawirenzu (patrz punkt 4.5, Tabela 2).
nⁱdań
z Chociaż dane z ba in vitro sugerują, że efawirenz hamuje CYP2C9 oraz CYP2C19, uzyskano c sprzeczne deoniesienia zarówno o zwiększeniu jak i zmniejszeniu ekspozycji na substraty tych l enzymów, gdy stosowano je in vivo jednocześnie z efawirenzem. Nie wiadomo, jaki jest wypadkowy t efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów.
uᵏ
Eliminacja
oᵈ
PʳEfawirenz wykazuje stosunkowo długi końcowy okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu dawki pojedynczej oraz 40 - 55 godzin po podaniu wielu dawek. Około 14 - 34% dawki efawirenzu znakowanego izotopem promieniotwórczym było wykrywane w moczu, a poniżej 1% dawki było wydalane w moczu w postaci niezmienionej.
Zaburzenia czynności wątroby
W badaniu dotyczącym podania dawki jednorazowej, okres półtrwania był dwukrotnie dłuższy u jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), co wskazuje na możliwość kumulacji w znacznie większym stopniu. W badaniu z zastosowaniem leku u w dawkach wielokrotnych nie wykazano istotnego wpływu na farmakokinetykę efawirenzu oᵗ u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh)
ʳ w porównaniu z grupą kontrolną. Liczba danych była niewystarczająca do ustalenia, czy oᵇ umiarkowanie ciężkie lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Child-Pugh) mają wpływ na farmakokinetykę efawirenzu.
dᵒ
Wpływ płci, rasy, wieku e iwysp
Chociaż ograniczone dane wskazują na to, że kobiety, jak również Azjaci i mieszkaeńᶜⁿʸ
Pacyfiku, mogą być bardziej narażeni na działanie efawirenzu, nie wydaje się, abyz gorzej tolerowali c terapię efawirenzem. Nie zbadano farmakokinetyki leku u osób w podeszłym w z ieku.
s Dzieci i młodzież
pᵘ
o U 17 dzieci otrzymujących doustny roztwór leku używany w badaniach klinicznych, podobny do d roztworu zarejestrowanego, w ilości obliczonej na podstawie wymiarów ciała, aby była równoważna dawce 600 mg efawirenzu w kapsułkach u dorosłych, wartości w stanie stacjonarnym wyniosły: Cₘₐₓ nᵃ
11,8 µM, Cₘᵢₙ 5,2 µM, a AUC 188 µM x h. W podgrupie 6 dzieci w wieku od 3 do 5 lat, skrupulatnie a stosujących lek średnia wartość AUC wyniosła 147 µM x h,i co okazało się wartością o 23 % mniejszą niż spodziewana. W związku z tym zalecane dawki efawirenzu w roztworze doustnym podane w eⁿ
Tabeli 1 są większe dla tej grupy wiekowej.
oˡ
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
zstwierdzono
W standardowych badaniach genotoksycznoścpi nᵒie działania mutagennego ani klastogennego efawirenzu.
o g Efawirenz powodował resorpcję płodów u szczurów. Wady rozwojowe zaobserwowano u 3 spośród 20 płodów lub noworodkónwᵉ makaków jawajskich, którym podawano efawirenz w dawkach osiągających w osoczu podobne stężenie, jak u ludzi. Bezmózgowie i jednostronny aż wrodzony brak oka (anophthalmia) z wtórnym powiększeniem języka zaobserwowano u jednego w płodu, mikroftalmię u innego, a rozszczep podniebienia u trzeciego płodu. Nie zaobserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików, leczonych efawirenzem.
eᶻ
b Przerost dróg żółciowych zaobserwowano u makaków jawajskich, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawce poywodującej około dwukrotnie większą średnią wartość AUC niż dawki zalecane z u ludzi. Przerost dr c óg żółciowych ulegał regresji po zaprzestaniu stosowania leku. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych. Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, nⁱ
które otrzymywzały efawirenz przez ≥1 rok w dawkach powodujących, że osoczowe wartości AUC były od 4 doc 13 razy większe w porównaniu z wartościami AUC u ludzi otrzymujących lek w e zalecanej dlawce (patrz punkty 4.4 i 4.8).
t k właściwości rakotwórczych wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów Badaunia i nowotworów płuc u samic myszy, lecz nie u samców. Mechanizm powstawania wątroby nowotworów i możliwość odniesienia tych wyników do ludzi nie są znane.
oᵈ
PʳW badaniach określających rakotwórczość u samców myszy oraz samic i samców szczurów uzyskano wyniki negatywne. Chociaż możliwości rakotwórczego działania u ludzi nie są znane, wyniki tych badań wskazują, że korzyści ze stosowania efawirenzu przeważają nad potencjalnym ryzykiem rakotwórczości dla ludzi.
6.1 Substancje pomocnicze
u t Triglicerydy o średniej długości łańcuchach
o Kwas benzoesowy (E210) r Aromat truskawkowo-miętowy [zawiera alkohol benzylowy (E1519) i glikol propylenowy (E152 o0ᵇ)] 6.2 Niezgodności farmaceutyczne
dᵒ Nie dotyczy. e i
6.3 Okres ważności
Po pierwszym otwarciu: 1 miesiąc. uˢ p 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania dᵒ
Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
nᵃ
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Butelka HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpeieⁿczającym przed otwarciem przez dzieci.
l W butelce znajduje się 180 ml roztworu doustnego. Doo opakowania dodana jest strzykawka do podawania doustnego z dołączonym łącznikiem, któwry umieszczany jest w szyjce butelki.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań dotyczących ugsuᵒwania.
nᵉNY
7. Podmiot odpowiedzialny
DOPUSZCZENIE DO OwBROTU
z Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39 bᵉ
2031 BN Haarlem
y Holandia z
c i n z 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU c e EU/1/99/1l11/005
kᵗ
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Pʳ
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28 maja 1999 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 kwietnia 2014 r.