Sycrest
Tabletki podjęzykowe
Podmiot odpowiedzialny: N.v. organon
Sycrest
Opakowania i refundacja
Dawka 5 mg
CENdoustna| Opakowanie | |
|---|---|
| 20 tabl. | Pełna odpłatność |
| 60 tabl. | Pełna odpłatność |
| 100 tabl. | Pełna odpłatność |
Dawka 10 mg
CENdoustna| Opakowanie | |
|---|---|
| 20 tabl. | Pełna odpłatność |
| 60 tabl. | Pełna odpłatność |
| 100 tabl. | Pełna odpłatność |
Charakterystyka Produktu Leczniczego
Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.
Każda tabletka podjęzykowa zawiera 5 mg asenapiny (w postaci maleinianu).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka podjęzykowa. Okrągłe, tabletki podjęzykowe barwy białej lub prawie białej, z wytłoczoną cyfrą „5” po jednej stronie.
Sycrest jest wskazany w leczeniu od umiarkowanych do poważnych epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I u osób dorosłych.
Dawkowanie
Zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Sycrest w monoterapii to 5 mg, podawana dwa razy na dobę, rano i wieczorem. Dawka może zostać zwiększona do 10 mg dwa razy na dobę w zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Patrz punkt 5.1. W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się stosowanie początkowej dawki 5 mg dwa razy na dobę. Dawka może zostać zwiększona do 10 mg dwa razy na dobę w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji produktu przez pacjenta.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Sycrest u pacjentów w podeszłym wieku. Brak wystarczających danych dotyczących skuteczności u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dane farmakokinetyczne opisano w punkcie 5.2.
Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania asenapiny w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi poniżej 15 ml/min.
Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym. U niektórych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh B) nie można wykluczyć możliwości wystąpienia zwiększonych stężeń asenapiny w osoczu krwi. Zaleca się zachowanie ostrożności w takich przypadkach. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh C) obserwowano siedmiokrotne zwiększenie ekspozycji na asenapinę, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sycrest u tych pacjentów.
Dzieci i młodzież Przeprowadzono badanie parametrów farmakokinetycznych oraz badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo krótkotrwałego stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z epizodami maniakalnymi lub epizodami mieszanymi w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I. Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego w tej populacji badano w ramach 50-tygodniowego, otwartego badania kontynuacyjnego, bez grupy kontrolnej. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania
Należy wyjąć tabletkę z blistra jedynie wtedy, kiedy pacjent jest gotowy do jej zażycia. Należy dotykać tabletki suchymi rękami. Nie należy wyciskać tabletki przez blister. Opakowania nie należy przecinać ani rozdzierać. Należy oddzielić folię od blistra, a następnie delikatnie wyjąć tabletkę. Nie należy kruszyć tabletki.
Aby zapewnić optymalne wchłanianie, należy umieścić tabletkę produktu leczniczego Sycrest pod językiem aż do całkowitego jej rozpuszczenia. Tabletka rozpuści się w ślinie w ciągu kilku sekund. Tabletek produktu leczniczego Sycrest nie należy żuć ani połykać. Przez 10 minut po zażyciu tabletki nie należy spożywać pokarmów ani napojów. W przypadku stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, Sycrest powinien być przyjmowany jako ostatni.
Leczenie produktem leczniczym Sycrest nie jest zalecane u pacjentów, którzy nie są w stanie stosować się do tej metody podawania, ponieważ dostępność biologiczna asenapiny jest mała (< 2% dla leku w postaci tabletek doustnych).
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem W przypadku pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem, którzy zażywają leki przeciwpsychotyczne, ryzyko zgonu jest zwiększone.
Produkt leczniczy Sycrest nie został zatwierdzony do leczenia pacjentów z psychozą związaną z otępieniem i nie jest zalecany do stosowania w tej konkretnej grupie pacjentów.
Złośliwy zespół neuroleptyczny Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, w tym asenapiny, zgłaszano przypadki wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Klinicznymi objawami tego zespołu są hipertermia, zesztywnienie mięśni, niestabilność autonomiczna, zaburzenia świadomości i zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej w surowicy. Mogą również wystąpić inne objawy kliniczne, w tym mioglobinuria (rabdomioliza) i ostra niewydolność nerek.
Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe złośliwego zespołu neuroleptycznego, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Sycrest.
Napady drgawek W badaniach klinicznych zgłaszano niezbyt częste przypadki napadów drgawek podczas leczenia asenapiną. Z tego powodu należy ostrożnie stosować produkt leczniczy Sycrest u pacjentów, z padaczką w wywiadzie lub u których występują choroby wiążące się ze skłonnością do napadów drgawek.
Samobójstwa Występowanie zachowań samobójczych jest właściwe dla psychozy i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Leczeniu przeciwpsychotycznemu powinien towarzyszyć ścisły nadzór nad pacjentami z grupy wysokiego ryzyka.
Niedociśnienie ortostatyczne Asenapina może wywoływać niedociśnienie ortostatyczne i omdlenia, zwłaszcza we wczesnym etapie leczenia. Jest to prawdopodobnie związane z jej właściwościami antagonisty receptora α1-adrenergicznego. Szczególnie pacjenci w podeszłym wieku są narażeni na występowanie niedociśnienia ortostatycznego (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki omdleń podczas leczenia produktem leczniczym Sycrest. Należy ostrożnie stosować produkt leczniczy Sycrest u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów ze stwierdzoną chorobą układu krążenia (np. niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego lub choroba niedokrwienna serca, zaburzenia przewodzenia, choroba naczyń mózgowych lub schorzenia, w przebiegu których występuje niedociśnienie, np. odwodnienie i hipowolemia).
Dyskineza późna Produkty lecznicze o właściwościach antagonisty receptora dopaminowego są kojarzone z indukcją dyskinezy późnej, cechującej się rytmicznymi, mimowolnymi ruchami, głównie języka i (lub) twarzy. W badaniach klinicznych zgłaszano niezbyt częste przypadki dyskinezy późnej podczas leczenia asenapiną. Pojawienie się objawów pozapiramidowych stanowi czynnik ryzyka dyskinezy późnej. Jeżeli u pacjenta leczonego produktem leczniczym Sycrest wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe dyskinezy późnej, należy rozważyć przerwanie leczenia.
Hiperprolaktynemia U niektórych pacjentów leczonych produktem leczniczym Sycrest obserwowano zwiększenie stężenia prolaktyny. W badaniach klinicznych odnotowano kilka przypadków działań niepożądanych związanych z nieprawidłowym stężeniem prolaktyny.
Odstęp QT Nie znaleziono związku pomiędzy klinicznie istotnym wydłużeniem odstępu QT i asenapiną. Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Sycrest u pacjentów ze stwierdzoną chorobą układu sercowo-naczyniowego lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy również zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QT.
Hiperglikemia i cukrzyca W trakcie leczenia asenapiną od czasu do czasu zgłaszano hiperglikemię lub zaostrzenie wcześniej istniejącej cukrzycy. Ocena związku pomiędzy stosowaniem atypowych leków przeciwpsychotycznych i nieprawidłowymi stężeniami glukozy jest utrudniona ze względu na zwiększoną częstość występowania cukrzycy w populacji ogólnej oraz to, że u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi występuje zwiększone ryzyko cukrzycy. Zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjentów z cukrzycą i pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy.
Dysfagia Stosowaniu leków przeciwpsychotycznych towarzyszą zaburzenia kurczliwości mięśni przełyku i aspiracja. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Sycrest zgłaszano przypadki dysfagii.
Regulacja temperatury ciała Przeciwpsychotycznym produktom leczniczym przypisuje się działanie zaburzające zdolność organizmu do obniżania wewnętrznej i zewnętrznej temperatury ciała. Badania kliniczne wskazują, że asenapina nie wywołuje klinicznie istotnej deregulacji temperatury ciała. Zaleca się zachowanie należytej ostrożności przy przepisywaniu produktu leczniczego Sycrest pacjentom, którzy będą narażeni na czynniki mogące się przyczyniać do zwiększenia ciepłoty głębokiej ciała, takie jak: forsowne ćwiczenia, bardzo wysoka temperatura otoczenia, równoczesne przyjmowanie produktów o działaniu antycholinergicznym czy odwodnienie.
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh C) ekspozycja na asenapinę wzrasta siedmiokrotnie, dlatego nie zaleca się podawania produktu leczniczego Sycrest pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Choroba Parkinsona i otępienie z ciałami Lewy’ego Przy przepisywaniu produktu leczniczego Sycrest pacjentom z chorobą Parkinsona lub otępieniem z ciałami Lewy’ego (DLB), lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, ponieważ w obu tych grupach może występować zwiększone ryzyko wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego oraz zwiększona wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne. Ta zwiększona wrażliwość, oprócz wywoływania objawów pozapiramidowych, może się także objawiać m.in. splątaniem, przymgleniem świadomości i niestabilnością postawy połączoną z częstym upadaniem.
Upadki Asenapina może powodować działania niepożądane, takie jak senność, niedociśnienie ortostatyczne, zawroty głowy i objawy pozapiramidowe, które mogą być przyczyną upadków i w ich wyniku złamań lub innych urazów. Pacjenci, u których istnieje ryzyko wystąpienia upadku powinni zostać zbadani przed przepisaniem asenapiny.
Ze względu na działanie asenapiny głównie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (patrz punkt 4.8) należy zachować ostrożność podczas stosowania asenapiny w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi działającymi na OUN. Należy pouczyć pacjentów, że podczas leczenia produktem leczniczym Sycrest należy unikać spożywania alkoholu.
Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy Sycrest W organizmie asenapina jest metabolizowana poprzez bezpośrednią glukuronidację przez UGT1A4. Ulega ona również metabolizmowi tlenowemu pod wpływem izoenzymów cytochromu P450 (głównie CYP1A2). Przeprowadzono badania nad potencjalnym wpływem inhibitorów i induktora ścieżek enzymatycznych na farmakokinetykę asenapiny. Przedmiotem tych badań była zwłaszcza fluwoksamina (inhibitor CYP1A2), paroksetyna (inhibitor CYP2D6), imipramina (inhibitor CYP1A2/2C19/3A4), cymetydyna (inhibitor CYP3A4/2D6/1A2), karbamazepina (induktor CYP3A4/1A2) i walproinian (inhibitor UGT). Poza fluwoksaminą żaden z produktów leczniczych, które mogą wchodzić w interakcję z asenapiną, nie wywołał klinicznie istotnych zmian w farmakokinetyce asenapiny.
Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg asenapiny i 25 mg fluwoksaminy dwa razy na dobę, AUC asenapiny zwiększyło się o 29%. Można oczekiwać, że pełna terapeutyczna dawka fluwoksaminy wywoła zwiększenie stężenia asenapiny w osoczu, dlatego podczas jednoczesnego podawania asenapiny i fluwoksaminy należy zachować szczególną ostrożność.
Możliwy wpływ produktu leczniczego Sycrest na inne produkty lecznicze Z uwagi na antagonistyczne działanie na receptor adrenergiczny α1, które może powodować niedociśnienie ortostatyczne (patrz punkt 4.4), Sycrest może nasilać działanie niektórych leków obniżających ciśnienie krwi.
Asenapina może działać antagonistycznie w stosunku do lewodopy i agonistów dopaminy. Jeśli takie skojarzenie leków zostanie uznane za konieczne, należy przepisać najmniejszą, skuteczną dawkę każdego leku.
Badania in vitro wskazują, że asenapina jest słabym inhibitorem CYP2D6. Wnioski z klinicznych badań interakcji między lekami, podczas których obserwowano efekty hamowania CYP2D6 przez asenapinę, są następujące:
- Po jednoczesnym podaniu dekstrometorfanu i asenapiny zdrowym ochotnikom dokonano pomiaru stosunku dekstrorfan/dekstrometorfan (DX/DM) jako markera czynności CYP2D6. Leczenie asenapiną w dawce 5 mg podawanej dwa razy na dobę spowodowało częściowe zmniejszenie stosunku DX/DM do 0,43, co wskazuje na hamowanie CYP2D6. W tym samym badaniu podawanie paroksetyny w dawce 20 mg dwa razy na dobę spowodowało zmniejszenie stosunku DX/DM do 0,032.
- W innym badaniu jednoczesne podanie pojedynczej dawki 75 mg imipraminy i 5 mg asenapiny nie miało wpływu na stężenie metabolitu dezypraminy (substrat CYP2D6) w osoczu.
- Podanie pojedynczej dawki 20 mg paroksetyny (substrat i inhibitor CYP2D6) 15 zdrowym ochotnikom płci męskiej, przyjmującym asenapinę w dawce 5 mg podawanej dwa razy na dobę, wywołało prawie dwukrotne zwiększenie ekspozycji na paroksetynę.
Asenapina in vivo wykazuje właściwości słabego inhibitora CYP2D6, może ona jednak nasilać hamujące działanie paroksetyny na swój własny metabolizm. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Sycrest jednocześnie z produktami leczniczymi, które są zarówno substratami, jak i inhibitorami CYP2D6.
Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Sycrest u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach asenapina nie wykazała właściwości teratogennych, stwierdzono natomiast toksyczne działanie na matkę i płód (patrz punkt 5.3).
Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym produktu leczniczego Sycrest) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić reakcje niepożądane, w tym zaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy z odstawienia, które mogą różnić się ciężkością i czasem trwania po porodzie. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem u noworodków. W związku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane.
Nie należy stosować produktu leczniczego Sycrest podczas ciąży, chyba że stan zdrowia matki wymaga leczenia asenapiną i potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu.
Karmienie piersią W badaniach na szczurach stwierdzono, że asenapina przenika do mleka samic podczas laktacji. Nie wiadomo, czy asenapina lub jej metabolity przenikają także do mleka ludzkiego. Podczas leczenia produktem leczniczym Sycrest należy przerwać karmienie piersią.
Płodność W badaniach nieklinicznych nie stwierdzono upośledzenia płodności (patrz punkt 5.3).
Asenapina może wywoływać senność i sedację, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu, kiedy pacjenci upewnią się, że lek nie działa na nich niekorzystnie.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (ang. adverse drug reactions - ADRs) związanymi ze stosowaniem asenapiny w badaniach klinicznych były senność i niepokój. Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości. Pozostałe ciężkie działania niepożądane (ADRs) omówiono szczegółowo w punkcie 4.4.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej podano częstość występowania ADRs wywołanych przez asenapinę. Tabela przedstawia działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Wszystkie ADRs przedstawione są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie o określonej częstości występowania, ADRs przedstawiono w kolejności - według zmniejszającego się nasilenia.
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Rzadko | Nieznana |
|---|---|---|---|---|---|
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Neutropenia | ||||
| Zaburzenia układu immunologiczneg o | Reakcje alergiczne | ||||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Zwiększenie masy ciała Zwiększony apetyt | Hiperglikemia | |||
| Zaburzenia psychiczne | Niepokój | ||||
| Zaburzenia układu nerwowego | Senność | Dystonia Akatyzja Dyskineza Parkinsonizm Sedacja Zawroty głowy Zaburzenie smaku | Omdlenie Napad padaczkowy Zaburzenia pozapiramidowe Upośledzenie wymowy Zespół niespokojnych nóg | Złośliwy zespół neuroleptyczn y | |
| Zaburzenia oka | Zaburzenia akomodacji | ||||
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Rzadko | Nieznana |
| Zaburzenia serca | Bradykardia zatokowa Blok odnogi pęczka Hisa Wydłużony odstęp QT na elektrokardiogra mie Tachykardia zatokowa | ||||
| Zaburzenia naczyniowe | Niedociśnienie ortostatyczne Niedociśnienie tętnicze | ||||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Zator płucny | ||||
| Zaburzenia żołądka i jelit | Niedoczulica jamy ustnej Nudności Nadmierne wydzielanie śliny | Opuchnięty język Dysfagia Ból języka Parestezje w jamie ustnej Zmiany błony śluzowej jamy ustnej (owrzodzenie, powstawanie pęcherzy oraz stan zapalny) | |||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Zwiększenie aktywności aminotransfera zy alaninowej | ||||
| Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | Upadki* | ||||
| Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej | Sztywność mięśni | Rabdomioliza | |||
| Ciąża, połóg i okres okołoporodowy | Zespół z odstawienia leku u noworodka (patrz punkt 4.6) | ||||
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Rzadko | Nieznana |
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Zaburzenia czynności seksualnych Brak miesiączki | Ginekomastia Mlekotok | |||
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Zmęczenie |
- Patrz poniżej podpunkt “Upadki”
Opis wybranych działań niepożądanych
Objawy pozapiramidowe W badaniach klinicznych objawy pozapiramidowe częściej występowały u pacjentów leczonych asenapiną (15,4%) niż w grupie placebo (11,0%).
Wnioski z krótkotrwałych (6-tygodniowych) badań nad schizofrenią sugerują, że w przypadku akatyzji u pacjentów leczonych asenapiną istnieje związek pomiędzy dawką a uzyskiwaną reakcją, natomiast w przypadku parkinsonizmu obserwowano silniejszą odpowiedź po zastosowaniu większych dawek.
Na podstawie niewielkiego badania farmakokinetycznego w przypadku, kiedy nie zastosowano schematu stopniowego zwiększania dawki, u dzieci i młodzieży obserwowano większą podatność na dystonię podczas początkowego dawkowania asenapiny (patrz punkt 5.2). Częstość występowania dystonii podczas stopniowego zwiększania dawki w badaniach klinicznych prowadzonych u dzieci i młodzieży była podobna jak obserwowana u dorosłych.
Zwiększenie masy ciała W połączonych krótkotrwałych i długotrwałych badaniach nad schizofrenią i manią w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych u pacjentów dorosłych, średnia zmiana masy ciała w przypadku stosowania asenapiny wynosi 0,8 kg. Odsetek pacjentów, których masa ciała zwiększyła się w sposób znaczący klinicznie (zwiększenie masy ciała o co najmniej 7%, mierzone przy wystąpieniu punktu końcowego w stosunku do stanu początkowego) w krótkotrwałych badaniach nad schizofrenią, wyniósł 5,3% w przypadku podawania asenapiny, w porównaniu do 2,3% w grupie placebo. Odsetek pacjentów, których masa ciała zwiększyła się w sposób znaczący klinicznie (zwiększenie masy ciała o co najmniej 7%, mierzone przy wystąpieniu punktu końcowego w stosunku do stanu początkowego) w krótkotrwałych badaniach nad stanem pobudzenia maniakalnego w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych z zastosowaniem zmiennej dawki wyniósł 6,5% w przypadku podawania asenapiny, w porównaniu do 0,6% w grupie placebo.
Podczas 3-tygodniowego, randomizowanego z grupą kontrolną otrzymującą placebo badania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, średnia zmiana masy ciała między punktem początkowym a końcowym dla placebo i asenapiny w stałej dawce 2,5 mg, 5 mg i 10 mg podawanej dwa razy na dobę wynosiła odpowiednio 0,48, 1,72, 1,62 i 1,44 kg. Odsetek pacjentów, których masa ciała zwiększyła się w sposób znaczący klinicznie (zwiększenie masy ciała o co najmniej 7%, mierzone w dniu 21. w stosunku do stanu początkowego) wyniósł 14,1% dla asenapiny w dawce 2,5 mg podawanej dwa razy na dobę, 8,9% dla asenapiny w dawce 5 mg podawanej dwa razy na dobę i 9,2% dla asenapiny w dawce 10 mg podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z 1,1% dla placebo. W długotrwałym badaniu kontynuacyjnym (50 tygodni) całkowity odsetek pacjentów, których masa ciała zwiększyła się w sposób znaczący klinicznie (np. zwiększenie masy ciała o co najmniej 7%, w punkcie końcowym badania) wyniósł 34,8%. Całkowite średnie (SD) zwiększenie masy ciała w punkcie końcowym badania wyniosło 3,5 (5,76) kg.
Niedociśnienie ortostatyczne Częstość występowania niedociśnienia ortostatycznego u pacjentów w podeszłym wieku wynosiła 4,1%, w porównaniu do 0,3% w przypadku osób biorących udział w połączonej fazie 2. i 3. badania.
Upadki U pacjentów może dojść do upadków wskutek jednego lub większej liczby następujących zdarzeń niepożądanych: senność, niedociśnienie ortostatyczne, zawroty głowy, objawy pozapiramidowe.
Enzymy wątrobowe Powszechnie obserwowano przemijające, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), szczególnie we wczesnym etapie terapii.
Inne wnioski U pacjentów leczonych asenapiną zgłaszano incydenty naczyniowo-mózgowe, jednakże nie ma dowodów na to, by częstość ich występowania przekraczała wartości oczekiwane u osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat.
Asenapina wykazuje właściwości znieczulające. Bezpośrednio po podaniu leku może wystąpić niedoczulica ust oraz parestezje w jamie ustnej. Stany te zazwyczaj ustępują w ciągu 1 godziny.
W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych asenapiną zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne i (lub) anafilaktoidalne, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk języka i obrzęk gardła.
Dzieci i młodzież Asenapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.2).
Działania niepożądane o znaczeniu klinicznym występujące w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi oraz z udziałem dzieci i młodzieży ze schizofrenią były podobne do tych obserwowanych w badaniach z udziałem pacjentów dorosłych z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi i z udziałem pacjentów dorosłych ze schizofrenią.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi u dzieci i młodzieży z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I (u ≥ 5% pacjentów i co najmniej dwukrotnie częściej niż w grupie otrzymującej placebo) były senność, sedacja, zawroty głowy, zaburzenia smaku, niedoczulica jamy ustnej, parestezje w jamie ustnej, nudności, zwiększony apetyt, zmęczenie i zwiększenie masy ciała (patrz „Zwiększenie masy ciała”, powyżej).
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (u ≥ 5% pacjentów i co najmniej dwukrotnie częściej niż w grupie otrzymującej placebo), występującymi u dzieci i młodzieży ze schizofrenią były senność, sedacja, akatyzja, zawroty głowy i niedoczulica jamy ustnej. W grupach badanych otrzymujących produkt leczniczy Sycrest w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę (9,5% pacjentów) i 5 mg dwa razy na dobę (13,1% pacjentów) było również znamiennie więcej pacjentów z przyrostem masy ciała ≥ 7% (od początku do końca badania) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo (3,1% pacjentów).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania asenapiny. Dotyczyły one dawek od 15 mg do 400 mg. W większości przypadków nie było jasne, czy zażyto asenapinę w postaci podjęzykowej. Do działań niepożądanych związanych z przedawkowaniem należało pobudzenie i dezorientacja, akatyzja, dystonia twarzowo-ustna, sedacja i bezobjawowe zdarzenia stwierdzone w EKG (bradykardia, zespoły nadkomorowe, opóźnienie przewodzenia wewnątrzkomorowego).
Brak informacji na temat leczenia przedawkowania produktu leczniczego Sycrest. Nie istnieje żadne swoiste antidotum. Należy wziąć pod uwagę możliwość wpływu kilku produktów leczniczych. Z tego względu należy niezwłocznie rozpocząć monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia możliwych zaburzeń rytmu serca. W przypadku przedawkowania leku stosuje się leczenie podtrzymujące, polegające na utrzymaniu drożności dróg oddechowych, dotlenianiu i wentylacji oraz leczeniu objawowym. Niedociśnienie i zapaść układu krążenia należy leczyć za pomocą odpowiednich środków, w tym płynów dożylnych i (lub) sympatykomimetyków (nie należy stosować epinefryny i dopaminy, ponieważ stymulacja receptorów beta może nasilić niedociśnienie w obecności blokady receptorów alfa wywołanej przez produkt leczniczy Sycrest). W przypadku ciężkich objawów pozapiramidowych należy podać antycholinergiczne produkty lecznicze. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjenta aż do uzyskania poprawy jego stanu.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AH05
Mechanizm działania Mechanizm działania asenapiny nie został w pełni poznany, jednak jej farmakologia receptorowa sugeruje, że skuteczność asenapiny jest związana ze skojarzonym działaniem antagonistycznym w stosunku do receptorów D2 i 5-HT2A. Działanie kliniczne asenapiny może wynikać również z działania na inne receptory, w tym 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3 i receptory α2-adrenergiczne.
Działanie farmakodynamiczne Asenapina wykazuje wysokie powinowactwo do receptorów serotoniny 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6 i 5-HT7, receptorów dopaminowych D2, D3, D4 i D1, receptorów α1 i α2-adrenergicznych i receptorów histaminowych H1 oraz umiarkowane powinowactwo do receptorów H2. W badaniach in vitro asenapina wywiera antagonistyczne działanie na te receptory. Asenapina nie wykazuje istotnego powinowactwa do cholinergicznych receptorów muskarynowych.
Skuteczność kliniczna
Skuteczność kliniczna w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych typu I Skuteczność asenapiny w leczeniu maniakalnego (DSM-IV) lub mieszanego epizodu w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych typu I z objawami psychotycznymi lub bez takich objawów, oceniano w dwóch podobnie zaplanowanych, randomizowanych 3-tygodniowych badaniach w monoterapii z zastosowaniem zmiennej dawki i z użyciem grup kontrolnych otrzymujących placebo oraz substancję czynną porównawczą (olanzapinę), prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, w których uczestniczyło odpowiednio 488 i 489 pacjentów. Wszyscy pacjenci spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I, obecnie – epizod maniakalny (DSM-IV 296,4x) lub mieszany (DSM-IV 296,6x), a liczba punktów na skali Y-MRS (ang. Young Mania Rating Scale - Y-MRS) podczas wizyty przesiewowej i na początku badania wynosiła ≥ 20. Z omawianych badań wykluczano pacjentów z szybką zmianą faz (rapid cycling). Stwierdzono, że asenapina charakteryzuje się wyższą skutecznością niż placebo pod względem łagodzenia objawów maniakalnych w okresie 3 tygodni. Wartości estymatorów punktowych [95% CI] dla zmiany liczby punktów na skali Y-MRS w okresie od początku badania do punktu końcowego przy zastosowaniu metody LOCF w obu badaniach były następujące: -11,5 [-13,0; -10,0] dla asenapiny w porównaniu z -7,8 [-10,0; -5,6] dla placebo oraz -10,8 [-12,3; -9,3] dla asenapiny w porównaniu z -5,5 [-7,5; -3,5] dla placebo. Statystycznie istotną różnicę między asenapiną a placebo stwierdzono już w 2 dniu.
Pacjenci biorący udział w omawianych dwóch 3-tygodniowych badaniach kluczowych byli obserwowani przez kolejne 9 tygodni w ramach badania kontynuacyjnego. W badaniu tym wykazano utrzymywanie się działania leczniczego w trakcie epizodu, po 12 tygodniach leczenia randomizowanego.
W jednym 3-tygodniowym badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z zastosowaniem stałej dawki, w grupach równoległych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, u których występował ostry epizod maniakalny lub mieszany epizod, z udziałem 367 pacjentów, spośród których 126 pacjentów otrzymywało placebo, 122 pacjentów otrzymywało asenapinę w dawce 5 mg dwa razy na dobę (ang. BID) i 119 pacjentów otrzymywało asenapinę w dawce 10 mg BID, potwierdziła się pierwszorzędowa hipoteza dotycząca skuteczności. Wykazano wyższość obu dawek asenapiny (5 mg BID i 10 mg BID) w stosunku do placebo oraz statystycznie istotną poprawę zmiany łącznego wyniku Y-MRS w dniu 21. względem wartości początkowej, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Na podstawie analizy LOCF z uwzględnieniem wszystkich leczonych pacjentów, różnica zmiany średniej łącznego wyniku Y-MRS wyznaczonej metodą najmniejszych kwadratów (ang. Least squares - LS) od wartości początkowej do dnia 21. pomiędzy asenapiną w dawce 5 mg BID a placebo, wynosiła -3,1 punkty (95% CI [-5,7, -0,5]; wartość p = 0,0183). Różnica zmiany średniej łącznego wyniku Y-MRS wyznaczonej metodą najmniejszych kwadratów (LS) od wartości początkowej do dnia 21. pomiędzy asenapiną w dawce 10 mg BID a placebo wynosiła -3,0 punkty (95% CI [-5,6, - 0,4]; wartość p = 0,0244). Statystycznie istotna różnica pomiędzy asenapiną a placebo została odnotowana już w dniu 2. W tym krótkotrwałym badaniu z grupą kontrolną, z zastosowaniem stałej dawki nie stwierdzono dodatkowych korzyści ze stosowania dawki 10 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dawką 5 mg dwa razy na dobę.
W trwającym 12 tygodni badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 326 pacjentów z maniakalnym lub mieszanym epizodem w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych typu I, wykazującym lub niewykazującym cech psychotycznych, u których występowała niekompletna odpowiedź na 2-tygodniową monoterapię litem lub walproinianem w terapeutycznych stężeniach w osoczu, dodanie asenapiny jako terapii pomocniczej spowodowało uzyskanie większej skuteczności, w porównaniu do monoterapii litem lub walproinianem w 3 tygodniu (estymaty punktowe [PU 95%] dla zmiany wyniku w skali YMRS od początku badań do wystąpienia punktu końcowego uzyskane za pomocą analizy LOCF wynosiły: -10,3 [-11,9; -8,8] dla asenapiny i -7,9 [-9,4; -6,4] dla placebo) oraz w 12 tygodniu (-12,7 [-14,5; -10,9] dla asenapiny oraz -9,3 [-11,8; -7,6] dla placebo) w zmniejszeniu objawów maniakalnych.
Dzieci i młodzież Asenapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.2).
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Sycrest oceniano u 403 pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, uczestniczącymi w pojedynczym, trwającym 3 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Z tych pacjentów 302 otrzymywało produkt leczniczy Sycrest w stałej dawce mieszczącej się w zakresie od 2,5 mg do 10 mg dwa razy na dobę. Wyniki badania wykazały statystycznie istotną przewagę produktu leczniczego Sycrest w każdej z trzech badanych dawek pod względem poprawy całkowitej punktacji w skali YMRS, mierzonej w postaci zmiany punktacji w dniu 21. w stosunku do punktacji wyjściowej, w porównaniu z punktacją w grupie kontrolnej. Długotrwała skuteczność stosowania nie mogła być określona w 50-tygodniowym, otwartym badaniu kontynuacyjnym, bez grupy kontrolnej. Istotne klinicznie działania niepożądane stwierdzone w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży były na ogół podobne do działań niepożądanych obserwowanych w badaniach z udziałem osób dorosłych. Działania niepożądane związane z leczeniem, dotyczące zwiększenia masy ciała i profilu lipidowego osocza, wydawały się jednak silniejsze niż te, które obserwowano w badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych.
Nie wykazano skuteczności produktu leczniczego Sycrest w trwającym 8 tygodni, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniu, w którym stosowano produkt w stałej dawce (2,5 mg lub 5 mg dwa razy na dobę), z udziałem 306 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (12-17 lat) ze schizofrenią.
Badania produktu leczniczego Sycrest z udziałem dzieci i młodzieży prowadzono z zastosowaniem aromatyzowanych tabletek podjęzykowych. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań nad produktem leczniczym Sycrest w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Po podaniu podjęzykowym asenapina ulega szybkiemu wchłanianiu i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 0,5 do 1,5 godziny. Biodostępność bezwzględna po podjęzykowym podaniu 5 mg asenapiny wynosi 35%. Biodostępność bezwzględna asenapiny po połknięciu jest niska (< 2% w przypadku tabletki doustnej). Spożycie wody kilka (2 lub 5) minut po podaniu asenapiny zmniejsza (o odpowiednio 19% i 10%) ekspozycję na asenapinę, dlatego po przyjęciu leku przez 10 minut nie należy spożywać pokarmów ani napojów (patrz punkt 4.2).
Dystrybucja Asenapina ulega szybkiej dystrybucji i ma dużą objętość dystrybucji (około 20–25 l/kg), co świadczy o znacznej dystrybucji pozanaczyniowej. Asenapina silnie (w 95%) wiąże się z białkami osocza, w tym albuminą i α1-kwaśną glikoproteiną.
Metabolizm Asenapina jest szybko metabolizowana. Główne ścieżki metaboliczne asenapiny to bezpośrednia glukuronidacja (za pośrednictwem UGT1A4), oksydacja za pośrednictwem cytochromu P450 (głównie CYP1A2, z udziałem 2D6 i 3A4) oraz demetylacja. W badaniu in vivo na ludziach, z użyciem asenapiny znakowanej izotopem radioaktywnym, przeważającym związkiem obecnym w osoczu był N+-glukuronid asenapiny; do innych należały N-desmetyloasenapina, glukuronid N-karbamylo N-desmetyloasenapiny oraz w mniejszych ilościach asenapina w postaci niezmienionej. Produkt leczniczy Sycrest zawdzięcza swe działanie głównie związkowi macierzystemu.
Asenapina jest słabym inhibitorem CYP2D6. W hodowlach ludzkich hepatocytów asenapina nie indukuje działania CYP1A2 lub CYP3A4. Podawanie asenapiny jednocześnie ze znanymi inhibitorami, induktorami lub substratami tych ścieżek metabolicznych zostało przebadane w szeregu badań interakcji między lekami (patrz punkt 4.5).
Eliminacja Asenapina jest związkiem ulegającym szybkiej eliminacji. Jej klirens po podaniu dożylnym wynosi 52 l/h. W badaniu rozkładu masy większość radioaktywnej dawki została wydalona z moczem (około 50%) i kałem (około 40%). Jedynie niewielka ilość została wydalona z kałem (5–16%) w postaci niezmienionej. Po początkowej szybszej fazie dystrybucji terminalny okres półtrwania asenapiny w fazie eliminacji wynosi około 24 h.
Liniowość lub nieliniowość Zwiększenie dawki z 5 mg do 10 mg przy podawaniu leku dwa razy na dobę (zwiększenie dwukrotne) skutkuje mniejszym niż liniowe (1,7 raza) zwiększeniem, zarówno ekspozycji, jak i maksymalnego stężenia. Mniejsze niż proporcjonalne zwiększenie Cmax i AUC z dawką może być związane z ograniczonym wchłanianiem ze śluzówki jamy ustnej po podaniu podjęzykowym.
W przypadku dawkowania dwa razy na dobę, stan stacjonarny jest uzyskiwany w ciągu 3 dni. Właściwości farmakokinetyczne asenapiny w stanie stacjonarnym są podobne do farmakokinetyki po podaniu pojedynczej dawki.
Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów
Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka asenapiny u pacjentów z łagodnymi (Child-Pugh A) lub umiarkowanymi (Child Pugh B) zaburzeniami czynności wątroby oraz pacjentów z prawidłową czynnością wątroby jest podobna. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh C) obserwowano siedmiokrotne zwiększenie ekspozycji na asenapinę (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności nerek Zarówno u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu, jak i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek farmakokinetyka asenapiny po jednorazowym podaniu 5 mg jest podobna.
Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania asenapiny w leczeniu pacjentów chorych na ciężkie zaburzenia czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosił poniżej 15 ml/min.
Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (pomiędzy 65. i 85. rokiem życia) ekspozycja na asenapinę jest o około 30% większa niż u młodszych dorosłych pacjentów.
Dzieci i młodzież W ramach badania parametrów farmakokinetycznych asenapiny prowadzonego z zastosowaniem niearomatyzowanych tabletek podjęzykowych w dawce 5 mg dwa razy na dobę u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat włącznie), parametry farmakokinetyczne były podobne do parametrów farmakokinetycznych obserwowanych u osób dorosłych. U młodzieży dawka 10 mg podawana dwa razy na dobę nie spowodowała zwiększonej ekspozycji w porównaniu z dawką 5 mg podawaną dwa razy na dobę.
W ramach drugiego badania parametrów farmakokinetycznych asenapiny prowadzonego z zastosowaniem aromatyzowanych tabletek podjęzykowych, podawanie dawki 10 mg dwa razy na dobę dzieciom i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat włącznie) powodowało zwiększenie ekspozycji, w przybliżeniu proporcjonalne do dawki, w porównaniu z ekspozycją w przypadku stosowania dawki 5 mg dwa razy na dobę.
Płeć Populacyjne badania farmakokinetyczne wskazują na brak wpływu płci na farmakokinetykę asenapiny.
Rasa Populacyjne badania farmakokinetyczne wskazują na brak istotnego klinicznie wpływu rasy na farmakokinetykę asenapiny.
Palenie tytoniu Populacyjne badania farmakokinetyczne wskazują, że palenie tytoniu, które indukuje CYP1A2, nie ma wpływu na klirens asenapiny. W badaniu dedykowanym palenie tytoniu podczas przyjęcia pojedynczej podjęzykowej dawki 5 mg nie miało wpływu na farmakokinetykę asenapiny.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu leku szczurom i psom stwierdzono efekty farmakologiczne wymuszające ograniczenie dawki, takie jak sedacja. Obserwowano również zaburzenia związane z wpływem prolaktyny na gruczoły piersiowe i ruję. U psów wysokie doustne dawki wywołały hepatotoksyczność, której nie obserwowano po wielokrotnym podawaniu dożylnym. Asenapina cechuje się lekkim powinowactwem do tkanek zawierających melaninę, jednak podczas badań in vitro nie wykazała działania fototoksycznego. Badanie histopatologiczne oczu psów długotrwale leczonych asenapiną nie wykazało żadnych oznak toksyczności ocznej, co dowodzi braku zagrożenia fototoksycznego. W szeregu testów asenapina nie wykazała działania genotoksycznego. W badaniach rakotwórczości po podaniu podskórnym u szczurów i myszy nie zaobserwowano nasilenia występowania guzów. W badaniach przedklinicznych skutki działania leku obserwowano jedynie w przypadku ekspozycji uznawanych za znacznie przewyższające maksymalną ekspozycję u człowieka, co dowodzi małego znaczenia dla stosowania klinicznego.
Asenapina nie upośledzała płodności u szczurów i nie była teratogenna u szczurów i królików. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję, prowadzonych na szczurach i królikach, stwierdzono toksyczny wpływ leku na płód. Asenapina wywierała toksyczne działanie u matki o nasileniu łagodnym oraz lekkie opóźnienie rozwoju szkieletu u płodu. Po doustnym podaniu asenapiny ciężarnym samicom królika podczas fazy organogenezy w dużej dawce wynoszącej 15 mg/kg-1 podawanej dwa razy na dobę, wykazano jej negatywny wpływ na masę ciała. W wyniku podawania tej dawki masa ciała płodu uległa zmniejszeniu. Po dożylnym podaniu asenapiny ciężarnym samicom królika nie zaobserwowano oznak embriotoksyczności. U szczurów, po podawaniu doustnym i dożylnym podczas organogenezy i ciąży, zaobserwowano toksyczne działanie na zarodek i płód (zwiększona poimplantacyjna utrata płodów, zmniejszona masa ciała płodów oraz opóźnione kostnienie). U potomstwa samic szczura, którym podawano lek podczas ciąży i laktacji, obserwowano zwiększoną śmiertelność noworodków. Wnioski z badania przeprowadzonego metodą cross-fostering (wychowania krzyżowego) wskazują, że wywołana przez asenapinę utrata około i pourodzeniowa jest spowodowana upośledzeniem potomstwa, a niezmienionym zachowaniem samic w stosunku do ich potomstwa.
6.1 Substancje pomocnicze
Żelatyna Mannitol (E421)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu zapewnienia ochrony przed światłem i wilgocią. Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Zafoliowane blistry aluminiowe w kartonikach zawierających 20, 60 lub 100 tabletek podjęzykowych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
N.V. Organon, Kloosterstraat 6, NL-5349 AB Oss, Holandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/10/640/001 EU/1/10/640/002 EU/1/10/640/003
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 01 września 2010 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 05 maja 2015 r.
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.
Każda tabletka podjęzykowa zawiera 10 mg asenapiny (w postaci maleinianu).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka podjęzykowa. Okrągłe, tabletki podjęzykowe barwy białej lub prawie białej, z wytłoczoną cyfrą „10” po jednej stronie.
Sycrest jest wskazany w leczeniu od umiarkowanych do poważnych epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I u osób dorosłych.
Dawkowanie
Zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Sycrest w monoterapii to 5 mg, podawana dwa razy na dobę, rano i wieczorem. Dawka może zostać zwiększona do 10 mg dwa razy na dobę w zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Patrz punkt 5.1. W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się stosowanie początkowej dawki 5 mg dwa razy na dobę. Dawka może zostać zwiększona do 10 mg dwa razy na dobę w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji produktu przez pacjenta.
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Sycrest u pacjentów w podeszłym wieku. Brak wystarczających danych dotyczących skuteczności u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dane farmakokinetyczne opisano w punkcie 5.2.
Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania asenapiny w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi poniżej 15 ml/min.
Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym. U niektórych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh B) nie można wykluczyć możliwości wystąpienia zwiększonych stężeń asenapiny w osoczu krwi. Zaleca się zachowanie ostrożności w takich przypadkach. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh C) obserwowano siedmiokrotne zwiększenie ekspozycji na asenapinę, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sycrest u tych pacjentów.
Dzieci i młodzież Przeprowadzono badanie parametrów farmakokinetycznych oraz badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo krótkotrwałego stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z epizodami maniakalnymi lub epizodami mieszanymi w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I. Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego w tej populacji badano w ramach 50-tygodniowego, otwartego badania kontynuacyjnego, bez grupy kontrolnej. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Sposób podawania
Należy wyjąć tabletkę z blistra jedynie wtedy, kiedy pacjent jest gotowy do jej zażycia. Należy dotykać tabletki suchymi rękami. Nie należy wyciskać tabletki przez blister. Opakowania nie należy przecinać ani rozdzierać. Należy oddzielić folię od blistra, a następnie delikatnie wyjąć tabletkę. Nie należy kruszyć tabletki.
Aby zapewnić optymalne wchłanianie, należy umieścić tabletkę produktu leczniczego Sycrest pod językiem aż do całkowitego jej rozpuszczenia. Tabletka rozpuści się w ślinie w ciągu kilku sekund. Tabletek produktu leczniczego Sycrest nie należy żuć ani połykać. Przez 10 minut po zażyciu tabletki nie należy spożywać pokarmów ani napojów. W przypadku stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, Sycrest powinien być przyjmowany jako ostatni.
Leczenie produktem leczniczym Sycrest nie jest zalecane u pacjentów, którzy nie są w stanie stosować się do tej metody podawania, ponieważ dostępność biologiczna asenapiny jest mała (< 2% dla leku w postaci tabletek doustnych).
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem W przypadku pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem, którzy zażywają leki przeciwpsychotyczne, ryzyko zgonu jest zwiększone.
Produkt leczniczy Sycrest nie został zatwierdzony do leczenia pacjentów z psychozą związaną z otępieniem i nie jest zalecany do stosowania w tej konkretnej grupie pacjentów.
Złośliwy zespół neuroleptyczny Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, w tym asenapiny, zgłaszano przypadki wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Klinicznymi objawami tego zespołu są hipertermia, zesztywnienie mięśni, niestabilność autonomiczna, zaburzenia świadomości i zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej w surowicy. Mogą również wystąpić inne objawy kliniczne, w tym mioglobinuria (rabdomioliza) i ostra niewydolność nerek.
Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe złośliwego zespołu neuroleptycznego, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Sycrest.
Napady drgawek W badaniach klinicznych zgłaszano niezbyt częste przypadki napadów drgawek podczas leczenia asenapiną. Z tego powodu należy ostrożnie stosować produkt leczniczy Sycrest u pacjentów, z padaczką w wywiadzie lub u których występują choroby wiążące się ze skłonnością do napadów drgawek.
Samobójstwa Występowanie zachowań samobójczych jest właściwe dla psychozy i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Leczeniu przeciwpsychotycznemu powinien towarzyszyć ścisły nadzór nad pacjentami z grupy wysokiego ryzyka.
Niedociśnienie ortostatyczne Asenapina może wywoływać niedociśnienie ortostatyczne i omdlenia, zwłaszcza we wczesnym etapie leczenia. Jest to prawdopodobnie związane z jej właściwościami antagonisty receptora α1-adrenergicznego. Szczególnie pacjenci w podeszłym wieku są narażeni na występowanie niedociśnienia ortostatycznego (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki omdleń podczas leczenia produktem leczniczym Sycrest. Należy ostrożnie stosować produkt leczniczy Sycrest u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów ze stwierdzoną chorobą układu krążenia (np. niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego lub choroba niedokrwienna serca, zaburzenia przewodzenia, choroba naczyń mózgowych lub schorzenia, w przebiegu których występuje niedociśnienie, np. odwodnienie i hipowolemia).
Dyskineza późna Produkty lecznicze o właściwościach antagonisty receptora dopaminowego są kojarzone z indukcją dyskinezy późnej, cechującej się rytmicznymi, mimowolnymi ruchami, głównie języka i (lub) twarzy. W badaniach klinicznych zgłaszano niezbyt częste przypadki dyskinezy późnej podczas leczenia asenapiną. Pojawienie się objawów pozapiramidowych stanowi czynnik ryzyka dyskinezy późnej. Jeżeli u pacjenta leczonego produktem leczniczym Sycrest wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe dyskinezy późnej, należy rozważyć przerwanie leczenia.
Hiperprolaktynemia U niektórych pacjentów leczonych produktem leczniczym Sycrest obserwowano zwiększenie stężenia prolaktyny. W badaniach klinicznych odnotowano kilka przypadków działań niepożądanych związanych z nieprawidłowym stężeniem prolaktyny.
Odstęp QT Nie znaleziono związku pomiędzy klinicznie istotnym wydłużeniem odstępu QT i asenapiną. Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Sycrest u pacjentów ze stwierdzoną chorobą układu sercowo-naczyniowego lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy również zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QT.
Hiperglikemia i cukrzyca W trakcie leczenia asenapiną od czasu do czasu zgłaszano hiperglikemię lub zaostrzenie wcześniej istniejącej cukrzycy. Ocena związku pomiędzy stosowaniem atypowych leków przeciwpsychotycznych i nieprawidłowymi stężeniami glukozy jest utrudniona ze względu na zwiększoną częstość występowania cukrzycy w populacji ogólnej oraz to, że u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi występuje zwiększone ryzyko cukrzycy. Zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjentów z cukrzycą i pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy.
Dysfagia Stosowaniu leków przeciwpsychotycznych towarzyszą zaburzenia kurczliwości mięśni przełyku i aspiracja. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Sycrest zgłaszano przypadki dysfagii.
Regulacja temperatury ciała Przeciwpsychotycznym produktom leczniczym przypisuje się działanie zaburzające zdolność organizmu do obniżania wewnętrznej i zewnętrznej temperatury ciała. Badania kliniczne wskazują, że asenapina nie wywołuje klinicznie istotnej deregulacji temperatury ciała. Zaleca się zachowanie należytej ostrożności przy przepisywaniu produktu leczniczego Sycrest pacjentom, którzy będą narażeni na czynniki mogące się przyczyniać do zwiększenia ciepłoty głębokiej ciała, takie jak: forsowne ćwiczenia, bardzo wysoka temperatura otoczenia, równoczesne przyjmowanie produktów o działaniu antycholinergicznym czy odwodnienie.
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh C) ekspozycja na asenapinę wzrasta siedmiokrotnie, dlatego nie zaleca się podawania produktu leczniczego Sycrest pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Choroba Parkinsona i otępienie z ciałami Lewy’ego Przy przepisywaniu produktu leczniczego Sycrest pacjentom z chorobą Parkinsona lub otępieniem z ciałami Lewy’ego (DLB), lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, ponieważ w obu tych grupach może występować zwiększone ryzyko wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego oraz zwiększona wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne. Ta zwiększona wrażliwość, oprócz wywoływania objawów pozapiramidowych, może się także objawiać m.in. splątaniem, przymgleniem świadomości i niestabilnością postawy połączoną z częstym upadaniem.
Upadki Asenapina może powodować działania niepożądane, takie jak senność, niedociśnienie ortostatyczne, zawroty głowy i objawy pozapiramidowe, które mogą być przyczyną upadków i w ich wyniku złamań lub innych urazów. Pacjenci, u których istnieje ryzyko wystąpienia upadku powinni zostać zbadani przed przepisaniem asenapiny.
Ze względu na działanie asenapiny głównie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (patrz punkt 4.8) należy zachować ostrożność podczas stosowania asenapiny w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi działającymi na OUN. Należy pouczyć pacjentów, że podczas leczenia produktem leczniczym Sycrest należy unikać spożywania alkoholu.
Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy Sycrest W organizmie asenapina jest metabolizowana poprzez bezpośrednią glukuronidację przez UGT1A4. Ulega ona również metabolizmowi tlenowemu pod wpływem izoenzymów cytochromu P450 (głównie CYP1A2). Przeprowadzono badania nad potencjalnym wpływem inhibitorów i induktora ścieżek enzymatycznych na farmakokinetykę asenapiny. Przedmiotem tych badań była zwłaszcza fluwoksamina (inhibitor CYP1A2), paroksetyna (inhibitor CYP2D6), imipramina (inhibitor CYP1A2/2C19/3A4), cymetydyna (inhibitor CYP3A4/2D6/1A2), karbamazepina (induktor CYP3A4/1A2) i walproinian (inhibitor UGT). Poza fluwoksaminą żaden z produktów leczniczych, które mogą wchodzić w interakcję z asenapiną, nie wywołał klinicznie istotnych zmian w farmakokinetyce asenapiny.
Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg asenapiny i 25 mg fluwoksaminy dwa razy na dobę, AUC asenapiny zwiększyło się o 29%. Można oczekiwać, że pełna terapeutyczna dawka fluwoksaminy wywoła zwiększenie stężenia asenapiny w osoczu, dlatego podczas jednoczesnego podawania asenapiny i fluwoksaminy należy zachować szczególną ostrożność.
Możliwy wpływ produktu leczniczego Sycrest na inne produkty lecznicze Z uwagi na antagonistyczne działanie na receptor adrenergiczny α1, które może powodować niedociśnienie ortostatyczne (patrz punkt 4.4), Sycrest może nasilać działanie niektórych leków obniżających ciśnienie krwi.
Asenapina może działać antagonistycznie w stosunku do lewodopy i agonistów dopaminy. Jeśli takie skojarzenie leków zostanie uznane za konieczne, należy przepisać najmniejszą, skuteczną dawkę każdego leku.
Badania in vitro wskazują, że asenapina jest słabym inhibitorem CYP2D6. Wnioski z klinicznych badań interakcji między lekami, podczas których obserwowano efekty hamowania CYP2D6 przez asenapinę, są następujące:
- Po jednoczesnym podaniu dekstrometorfanu i asenapiny zdrowym ochotnikom dokonano pomiaru stosunku dekstrorfan/dekstrometorfan (DX/DM) jako markera czynności CYP2D6. Leczenie asenapiną w dawce 5 mg podawanej dwa razy na dobę spowodowało częściowe zmniejszenie stosunku DX/DM do 0,43, co wskazuje na hamowanie CYP2D6. W tym samym badaniu podawanie paroksetyny w dawce 20 mg dwa razy na dobę spowodowało zmniejszenie stosunku DX/DM do 0,032.
- W innym badaniu jednoczesne podanie pojedynczej dawki 75 mg imipraminy i 5 mg asenapiny nie miało wpływu na stężenie metabolitu dezypraminy (substrat CYP2D6) w osoczu.
- Podanie pojedynczej dawki 20 mg paroksetyny (substrat i inhibitor CYP2D6) 15 zdrowym ochotnikom płci męskiej, przyjmującym asenapinę w dawce 5 mg podawanej dwa razy na dobę, wywołało prawie dwukrotne zwiększenie ekspozycji na paroksetynę.
Asenapina in vivo wykazuje właściwości słabego inhibitora CYP2D6, może ona jednak nasilać hamujące działanie paroksetyny na swój własny metabolizm.
Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Sycrest jednocześnie z produktami leczniczymi, które są zarówno substratami, jak i inhibitorami CYP2D6.
Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Sycrest u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach asenapina nie wykazała właściwości teratogennych, stwierdzono natomiast toksyczne działanie na matkę i płód (patrz punkt 5.3).
Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym produktu leczniczego Sycrest) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić reakcje niepożądane, w tym zaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy z odstawienia, które mogą różnić się ciężkością i czasem trwania po porodzie. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem u noworodków. W związku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane.
Nie należy stosować produktu leczniczego Sycrest podczas ciąży, chyba że stan zdrowia matki wymaga leczenia asenapiną i potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu.
Karmienie piersią W badaniach na szczurach stwierdzono, że asenapina przenika do mleka samic podczas laktacji. Nie wiadomo, czy asenapina lub jej metabolity przenikają także do mleka ludzkiego. Podczas leczenia produktem leczniczym Sycrest należy przerwać karmienie piersią.
Płodność W badaniach nieklinicznych nie stwierdzono upośledzenia płodności (patrz punkt 5.3).
Asenapina może wywoływać senność i sedację, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu, kiedy pacjenci upewnią się, że lek nie działa na nich niekorzystnie.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (ang. adverse drug reactions - ADRs) związanymi ze stosowaniem asenapiny w badaniach klinicznych były senność i niepokój. Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości. Pozostałe ciężkie działania niepożądane (ADRs) omówiono szczegółowo w punkcie 4.4.
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej podano częstość występowania ADRs wywołanych przez asenapinę. Tabela przedstawia działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.
Wszystkie ADRs przedstawione są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie o określonej częstości występowania, ADRs przedstawiono w kolejności - według zmniejszającego się nasilenia.
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Rzadko | Nieznana |
|---|---|---|---|---|---|
| Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Neutropenia | ||||
| Zaburzenia układu immunologiczne go | Reakcje alergiczne | ||||
| Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Zwiększenie masy ciała Zwiększony apetyt | Hiperglikemia | |||
| Zaburzenia psychiczne | Niepokój | ||||
| Zaburzenia układu nerwowego | Senność | Dystonia Akatyzja Dyskineza Parkinsonizm Sedacja Zawroty głowy Zaburzenie smaku | Omdlenie Napad padaczkowy Zaburzenia pozapiramidowe Upośledzenie wymowy Zespół niespokojnych nóg | Złośliwy zespół neuroleptycz ny | |
| Zaburzenia oka | Zaburzenia akomodacji | ||||
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Rzadko | Nieznana |
| Zaburzenia serca | Bradykardia zatokowa Blok odnogi pęczka Hisa Wydłużony odstęp QT na elektrokardiogram ie Tachykardia zatokowa | ||||
| Zaburzenia naczyniowe | Niedociśnienie ortostatyczne Niedociśnienie tętnicze | ||||
| Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Zator płucny | ||||
| Zaburzenia żołądka i jelit | Niedoczulica jamy ustnej Nudności Nadmierne wydzielanie śliny | Opuchnięty język Dysfagia Ból języka Parestezje w jamie ustnej Zmiany błony śluzowej jamy ustnej (owrzodzenie, powstawanie pęcherzy oraz stan zapalny) | |||
| Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Zwiększenie aktywności aminotransfera zy alaninowej | ||||
| Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | Upadki* | ||||
| Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej | Sztywność mięśni | Rabdomioli za | |||
| Ciąża, połóg i okres okołoporodowy | Zespół z odstawien ia leku u noworodk a (patrz punkt 4.6) | ||||
| Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | Zaburzenia czynności seksualnych Brak miesiączki | Ginekomasti a Mlekotok | |||
| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Rzadko | Nieznana |
| Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Zmęczenie |
- Patrz poniżej podpunkt “Upadki”
Opis wybranych działań niepożądanych
Objawy pozapiramidowe W badaniach klinicznych objawy pozapiramidowe częściej występowały u pacjentów leczonych asenapiną (15,4%) niż w grupie placebo (11,0%).
Wnioski z krótkotrwałych (6-tygodniowych) badań nad schizofrenią sugerują, że w przypadku akatyzji u pacjentów leczonych asenapiną istnieje związek pomiędzy dawką a uzyskiwaną reakcją, natomiast w przypadku parkinsonizmu obserwowano silniejszą odpowiedź po zastosowaniu większych dawek.
Na podstawie niewielkiego badania farmakokinetycznego w przypadku, kiedy nie zastosowano schematu stopniowego zwiększania dawki, u dzieci i młodzieży obserwowano większą podatność na dystonię podczas początkowego dawkowania asenapiny (patrz punkt 5.2). Częstość występowania dystonii podczas stopniowego zwiększania dawki w badaniach klinicznych prowadzonych u dzieci i młodzieży była podobna jak obserwowana u dorosłych.
Zwiększenie masy ciała W połączonych krótkotrwałych i długotrwałych badaniach nad schizofrenią i manią w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych u pacjentów dorosłych, średnia zmiana masy ciała w przypadku stosowania asenapiny wynosi 0,8 kg. Odsetek pacjentów, których masa ciała zwiększyła się w sposób znaczący klinicznie (zwiększenie masy ciała o co najmniej 7%, mierzone przy wystąpieniu punktu końcowego w stosunku do stanu początkowego) w krótkotrwałych badaniach nad schizofrenią, wyniósł 5,3% w przypadku podawania asenapiny, w porównaniu do 2,3% w grupie placebo. Odsetek pacjentów, których masa ciała zwiększyła się w sposób znaczący klinicznie (zwiększenie masy ciała o co najmniej 7%, mierzone przy wystąpieniu punktu końcowego w stosunku do stanu początkowego) w krótkotrwałych badaniach nad stanem pobudzenia maniakalnego w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych z zastosowaniem zmiennej dawki wyniósł 6,5% w przypadku podawania asenapiny, w porównaniu do 0,6% w grupie placebo.
Podczas 3-tygodniowego, randomizowanego z grupą kontrolną otrzymującą placebo badania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, średnia zmiana masy ciała między punktem początkowym a końcowym dla placebo i asenapiny w stałej dawce 2,5 mg, 5 mg i 10 mg podawanej dwa razy na dobę wynosiła odpowiednio 0,48, 1,72, 1,62 i 1,44 kg. Odsetek pacjentów, których masa ciała zwiększyła się w sposób znaczący klinicznie (zwiększenie masy ciała o co najmniej 7%, mierzone w dniu 21. w stosunku do stanu początkowego) wyniósł 14,1% dla asenapiny w dawce 2,5 mg podawanej dwa razy na dobę, 8,9% dla asenapiny w dawce 5 mg podawanej dwa razy na dobę i 9,2% dla asenapiny w dawce 10 mg podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z 1,1% dla placebo. W długotrwałym badaniu kontynuacyjnym (50 tygodni) całkowity odsetek pacjentów, których masa ciała zwiększyła się w sposób znaczący klinicznie (np. zwiększenie masy ciała o co najmniej 7%, w punkcie końcowym badania) wyniósł 34,8%. Całkowite średnie (SD) zwiększenie masy ciała w punkcie końcowym badania wyniosło 3,5 (5,76) kg.
Niedociśnienie ortostatyczne Częstość występowania niedociśnienia ortostatycznego u pacjentów w podeszłym wieku wynosiła 4,1%, w porównaniu do 0,3% w przypadku osób biorących udział w połączonej fazie 2. i 3. badania.
Upadki U pacjentów może dojść do upadków wskutek jednego lub większej liczby następujących zdarzeń niepożądanych: senność, niedociśnienie ortostatyczne, zawroty głowy, objawy pozapiramidowe.
Enzymy wątrobowe Powszechnie obserwowano przemijające, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), szczególnie we wczesnym etapie terapii.
Inne wnioski U pacjentów leczonych asenapiną zgłaszano incydenty naczyniowo-mózgowe, jednakże nie ma dowodów na to, by częstość ich występowania przekraczała wartości oczekiwane u osób dorosłych w wieku od 18 do 65 lat.
Asenapina wykazuje właściwości znieczulające. Bezpośrednio po podaniu leku może wystąpić niedoczulica ust oraz parestezje w jamie ustnej. Stany te zazwyczaj ustępują w ciągu 1 godziny.
W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych asenapiną zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne i (lub) anafilaktoidalne, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk języka i obrzęk gardła.
Dzieci i młodzież Asenapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.2).
Działania niepożądane o znaczeniu klinicznym występujące w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi oraz z udziałem dzieci i młodzieży ze schizofrenią były podobne do tych obserwowanych w badaniach z udziałem pacjentów dorosłych z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi i z udziałem pacjentów dorosłych ze schizofrenią.
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi u dzieci i młodzieży z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I (u ≥ 5% pacjentów i co najmniej dwukrotnie częściej niż w grupie otrzymującej placebo) były senność, sedacja, zawroty głowy, zaburzenia smaku, niedoczulica jamy ustnej, parestezje w jamie ustnej, nudności, zwiększony apetyt, zmęczenie i zwiększenie masy ciała (patrz „Zwiększenie masy ciała”, powyżej).
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (u ≥ 5% pacjentów i co najmniej dwukrotnie częściej niż w grupie otrzymującej placebo), występującymi u dzieci i młodzieży ze schizofrenią były senność, sedacja, akatyzja, zawroty głowy i niedoczulica jamy ustnej. W grupach badanych otrzymujących produkt leczniczy Sycrest w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę (9,5% pacjentów) i 5 mg dwa razy na dobę (13,1% pacjentów) było również znamiennie więcej pacjentów z przyrostem masy ciała ≥ 7% (od początku do końca badania) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo (3,1% pacjentów).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania asenapiny. Dotyczyły one dawek od 15 mg do 400 mg. W większości przypadków nie było jasne, czy zażyto asenapinę w postaci podjęzykowej. Do działań niepożądanych związanych z przedawkowaniem należało pobudzenie i dezorientacja, akatyzja, dystonia twarzowo-ustna, sedacja i bezobjawowe zdarzenia stwierdzone w EKG (bradykardia, zespoły nadkomorowe, opóźnienie przewodzenia wewnątrzkomorowego).
Brak informacji na temat leczenia przedawkowania produktu leczniczego Sycrest. Nie istnieje żadne swoiste antidotum. Należy wziąć pod uwagę możliwość wpływu kilku produktów leczniczych. Z tego względu należy niezwłocznie rozpocząć monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia możliwych zaburzeń rytmu serca. W przypadku przedawkowania leku stosuje się leczenie podtrzymujące, polegające na utrzymaniu drożności dróg oddechowych, dotlenianiu i wentylacji oraz leczeniu objawowym. Niedociśnienie i zapaść układu krążenia należy leczyć za pomocą odpowiednich środków, w tym płynów dożylnych i (lub) sympatykomimetyków (nie należy stosować epinefryny i dopaminy, ponieważ stymulacja receptorów beta może nasilić niedociśnienie w obecności blokady receptorów alfa wywołanej przez produkt leczniczy Sycrest). W przypadku ciężkich objawów pozapiramidowych należy podać antycholinergiczne produkty lecznicze. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjenta aż do uzyskania poprawy jego stanu.
5.1 Farmakodynamika
Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AH05
Mechanizm działania Mechanizm działania asenapiny nie został w pełni poznany, jednak jej farmakologia receptorowa sugeruje, że skuteczność asenapiny jest związana ze skojarzonym działaniem antagonistycznym w stosunku do receptorów D2 i 5-HT2A. Działanie kliniczne asenapiny może wynikać również z działania na inne receptory, w tym 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3 i receptory α2-adrenergiczne.
Działanie farmakodynamiczne Asenapina wykazuje wysokie powinowactwo do receptorów serotoniny 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6 i 5-HT7, receptorów dopaminowych D2, D3, D4 i D1, receptorów α1 i α2-adrenergicznych i receptorów histaminowych H1 oraz umiarkowane powinowactwo do receptorów H2. W badaniach in vitro asenapina wywiera antagonistyczne działanie na te receptory. Asenapina nie wykazuje istotnego powinowactwa do cholinergicznych receptorów muskarynowych.
Skuteczność kliniczna
Skuteczność kliniczna w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych typu I Skuteczność asenapiny w leczeniu maniakalnego (DSM-IV) lub mieszanego epizodu w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych typu I z objawami psychotycznymi lub bez takich objawów, oceniano w dwóch podobnie zaplanowanych, randomizowanych 3-tygodniowych badaniach w monoterapii z zastosowaniem zmiennej dawki i z użyciem grup kontrolnych otrzymujących placebo oraz substancję czynną porównawczą (olanzapinę), prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, w których uczestniczyło odpowiednio 488 i 489 pacjentów. Wszyscy pacjenci spełniali kryteria diagnostyczne DSM-IV zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I, obecnie – epizod maniakalny (DSM-IV 296,4x) lub mieszany (DSM-IV 296,6x), a liczba punktów na skali Y-MRS (ang. Young Mania Rating Scale – Y-MRS) podczas wizyty przesiewowej i na początku badania wynosiła ≥ 20. Z omawianych badań wykluczano pacjentów z szybką zmianą faz (rapid cycling). Stwierdzono, że asenapina charakteryzuje się wyższą skutecznością niż placebo pod względem łagodzenia objawów maniakalnych w okresie 3 tygodni. Wartości estymatorów punktowych [95% CI] dla zmiany liczby punktów na skali Y-MRS w okresie od początku badania do punktu końcowego przy zastosowaniu metody LOCF w obu badaniach były następujące: -11,5 [-13,0; -10,0] dla asenapiny w porównaniu z -7,8 [-10,0; -5,6] dla placebo oraz -10,8 [-12,3; -9,3] dla asenapiny w porównaniu z -5,5 [-7,5; -3,5] dla placebo. Statystycznie istotną różnicę między asenapiną a placebo stwierdzono już w 2 dniu.
Pacjenci biorący udział w omawianych dwóch 3-tygodniowych badaniach kluczowych byli obserwowani przez kolejne 9 tygodni w ramach badania kontynuacyjnego. W badaniu tym wykazano utrzymywanie się działania leczniczego w trakcie epizodu, po 12 tygodniach leczenia randomizowanego.
W jednym 3-tygodniowym badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z zastosowaniem stałej dawki, w grupach równoległych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, u których występował ostry epizod maniakalny lub mieszany epizod, z udziałem 367 pacjentów, spośród których 126 pacjentów otrzymywało placebo, 122 pacjentów otrzymywało asenapinę w dawce 5 mg dwa razy na dobę (ang. BID) i 119 pacjentów otrzymywało asenapinę w dawce 10 mg BID, potwierdziła się pierwszorzędowa hipoteza dotycząca skuteczności. Wykazano wyższość obu dawek asenapiny (5 mg BID i 10 mg BID) w stosunku do placebo oraz statystycznie istotną poprawę zmiany łącznego wyniku Y-MRS w dniu 21. względem wartości początkowej, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Na podstawie analizy LOCF z uwzględnieniem wszystkich leczonych pacjentów, różnica zmiany średniej łącznego wyniku Y-MRS wyznaczonej metodą najmniejszych kwadratów (ang. Least squares - LS) od wartości początkowej do dnia 21. pomiędzy asenapiną w dawce 5 mg BID a placebo, wynosiła -3,1 punkty (95% CI [-5,7, -0,5]; wartość p = 0,0183). Różnica zmiany średniej łącznego wyniku Y-MRS wyznaczonej metodą najmniejszych kwadratów (LS) od wartości początkowej do dnia 21. pomiędzy asenapiną w dawce 10 mg BID a placebo wynosiła -3,0 punkty (95% CI [-5,6, - 0,4]; wartość p = 0,0244). Statystycznie istotna różnica pomiędzy asenapiną a placebo została odnotowana już w dniu 2. W tym krótkotrwałym badaniu z grupą kontrolną, z zastosowaniem stałej dawki nie stwierdzono dodatkowych korzyści ze stosowania dawki 10 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dawką 5 mg dwa razy na dobę.
W trwającym 12 tygodni badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 326 pacjentów z maniakalnym lub mieszanym epizodem w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych typu I, wykazującym lub niewykazującym cech psychotycznych, u których występowała niekompletna odpowiedź na 2-tygodniową monoterapię litem lub walproinianem w terapeutycznych stężeniach w osoczu, dodanie asenapiny jako terapii pomocniczej spowodowało uzyskanie większej skuteczności, w porównaniu do monoterapii litem lub walproinianem w 3 tygodniu (estymaty punktowe [PU 95%] dla zmiany wyniku w skali YMRS od początku badań do wystąpienia punktu końcowego uzyskane za pomocą analizy LOCF wynosiły: -10,3 [-11,9; -8,8] dla asenapiny i -7,9 [-9,4; -6,4] dla placebo) oraz w 12 tygodniu (-12,7 [-14,5; -10,9] dla asenapiny oraz -9,3 [-11,8; -7,6] dla placebo) w zmniejszeniu objawów maniakalnych.
Dzieci i młodzież Asenapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.2).
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Sycrest oceniano u 403 pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, uczestniczącymi w pojedynczym, trwającym 3 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Z tych pacjentów 302 otrzymywało produkt leczniczy Sycrest w stałej dawce mieszczącej się w zakresie od 2,5 mg do 10 mg dwa razy na dobę. Wyniki badania wykazały statystycznie istotną przewagę produktu leczniczego Sycrest w każdej z trzech badanych dawek pod względem poprawy całkowitej punktacji w skali YMRS, mierzonej w postaci zmiany punktacji w dniu 21. w stosunku do punktacji wyjściowej, w porównaniu z punktacją w grupie kontrolnej. Długotrwała skuteczność stosowania nie mogła być określona w 50-tygodniowym, otwartym badaniu kontynuacyjnym, bez grupy kontrolnej. Istotne klinicznie działania niepożądane stwierdzone w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży były na ogół podobne do działań niepożądanych obserwowanych w badaniach z udziałem osób dorosłych. Działania niepożądane związane z leczeniem, dotyczące zwiększenia masy ciała i profilu lipidowego osocza, wydawały się jednak silniejsze niż te, które obserwowano w badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych.
Nie wykazano skuteczności produktu leczniczego Sycrest w trwającym 8 tygodni, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniu, w którym stosowano produkt w stałej dawce (2,5 mg lub 5 mg dwa razy na dobę), z udziałem 306 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (12-17 lat) ze schizofrenią.
Badania produktu leczniczego Sycrest z udziałem dzieci i młodzieży prowadzono z zastosowaniem aromatyzowanych tabletek podjęzykowych. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań nad produktem leczniczym Sycrest w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
5.2 Farmakokinetyka
Wchłanianie Po podaniu podjęzykowym asenapina ulega szybkiemu wchłanianiu i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 0,5 do 1,5 godziny. Biodostępność bezwzględna po podjęzykowym podaniu 5 mg asenapiny wynosi 35%. Biodostępność bezwzględna asenapiny po połknięciu jest niska (< 2% w przypadku tabletki doustnej). Spożycie wody kilka (2 lub 5) minut po podaniu asenapiny zmniejsza (o odpowiednio 19% i 10%) ekspozycję na asenapinę, dlatego po przyjęciu leku przez 10 minut nie należy spożywać pokarmów ani napojów (patrz punkt 4.2).
Dystrybucja Asenapina ulega szybkiej dystrybucji i ma dużą objętość dystrybucji (około 20–25 l/kg), co świadczy o znacznej dystrybucji pozanaczyniowej. Asenapina silnie (w 95%) wiąże się z białkami osocza, w tym albuminą i α -kwaśną glikoproteiną. 1
Metabolizm Asenapina jest szybko metabolizowana. Główne ścieżki metaboliczne asenapiny to bezpośrednia glukuronidacja (za pośrednictwem UGT1A4), oksydacja za pośrednictwem cytochromu P450 (głównie CYP1A2, z udziałem 2D6 i 3A4) oraz demetylacja. W badaniu in vivo na ludziach, z użyciem asenapiny znakowanej izotopem radioaktywnym, przeważającym związkiem obecnym w osoczu był N+-glukuronid asenapiny; do innych należały N-desmetyloasenapina, glukuronid N-karbamylo N-desmetyloasenapiny oraz w mniejszych ilościach asenapina w postaci niezmienionej. Produkt leczniczy Sycrest zawdzięcza swe działanie głównie związkowi macierzystemu.
Asenapina jest słabym inhibitorem CYP2D6. W hodowlach ludzkich hepatocytów asenapina nie indukuje działania CYP1A2 lub CYP3A4. Podawanie asenapiny jednocześnie ze znanymi inhibitorami, induktorami lub substratami tych ścieżek metabolicznych zostało przebadane w szeregu badań interakcji między lekami (patrz punkt 4.5).
Eliminacja Asenapina jest związkiem ulegającym szybkiej eliminacji. Jej klirens po podaniu dożylnym wynosi 52 l/h. W badaniu rozkładu masy większość radioaktywnej dawki została wydalona z moczem (około 50%) i kałem (około 40%). Jedynie niewielka ilość została wydalona z kałem (5–16%) w postaci niezmienionej. Po początkowej szybszej fazie dystrybucji terminalny okres półtrwania asenapiny w fazie eliminacji wynosi około 24 h.
Liniowość lub nieliniowość Zwiększenie dawki z 5 mg do 10 mg przy podawaniu leku dwa razy na dobę (zwiększenie dwukrotne) skutkuje mniejszym niż liniowe (1,7 raza) zwiększeniem, zarówno ekspozycji, jak i maksymalnego stężenia. Mniejsze niż proporcjonalne zwiększenie Cmax i AUC z dawką może być związane z ograniczonym wchłanianiem ze śluzówki jamy ustnej po podaniu podjęzykowym.
W przypadku dawkowania dwa razy na dobę, stan stacjonarny jest uzyskiwany w ciągu 3 dni. Właściwości farmakokinetyczne asenapiny w stanie stacjonarnym są podobne do farmakokinetyki po podaniu pojedynczej dawki.
Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów
Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka asenapiny u pacjentów z łagodnymi (Child-Pugh A) lub umiarkowanymi (Child Pugh B) zaburzeniami czynności wątroby oraz pacjentów z prawidłową czynnością wątroby jest podobna. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh C) obserwowano siedmiokrotne zwiększenie ekspozycji na asenapinę (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności nerek Zarówno u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu, jak i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek farmakokinetyka asenapiny po jednorazowym podaniu 5 mg jest podobna. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania asenapiny w leczeniu pacjentów chorych na ciężkie zaburzenia czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosił poniżej 15 ml/min.
Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (pomiędzy 65. i 85. rokiem życia) ekspozycja na asenapinę jest o około 30% większa niż u młodszych dorosłych pacjentów.
Dzieci i młodzież W ramach badania parametrów farmakokinetycznych asenapiny prowadzonego z zastosowaniem niearomatyzowanych tabletek podjęzykowych w dawce 5 mg dwa razy na dobę u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat włącznie), parametry farmakokinetyczne były podobne do parametrów farmakokinetycznych obserwowanych u osób dorosłych. U młodzieży dawka 10 mg podawana dwa razy na dobę nie spowodowała zwiększonej ekspozycji w porównaniu z dawką 5 mg podawaną dwa razy na dobę.
W ramach drugiego badania parametrów farmakokinetycznych asenapiny prowadzonego z zastosowaniem aromatyzowanych tabletek podjęzykowych, podawanie dawki 10 mg dwa razy na dobę dzieciom i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat włącznie) powodowało zwiększenie ekspozycji, w przybliżeniu proporcjonalne do dawki, w porównaniu z ekspozycją w przypadku stosowania dawki 5 mg dwa razy na dobę.
Płeć Populacyjne badania farmakokinetyczne wskazują na brak wpływu płci na farmakokinetykę asenapiny.
Rasa Populacyjne badania farmakokinetyczne wskazują na brak istotnego klinicznie wpływu rasy na farmakokinetykę asenapiny.
Palenie tytoniu Populacyjne badania farmakokinetyczne wskazują, że palenie tytoniu, które indukuje CYP1A2, nie ma wpływu na klirens asenapiny. W badaniu dedykowanym palenie tytoniu podczas przyjęcia pojedynczej podjęzykowej dawki 5 mg nie miało wpływu na farmakokinetykę asenapiny.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu leku szczurom i psom stwierdzono efekty farmakologiczne wymuszające ograniczenie dawki, takie jak sedacja. Obserwowano również zaburzenia związane z wpływem prolaktyny na gruczoły piersiowe i ruję. U psów wysokie doustne dawki wywołały hepatotoksyczność, której nie obserwowano po wielokrotnym podawaniu dożylnym. Asenapina cechuje się lekkim powinowactwem do tkanek zawierających melaninę, jednak podczas badań in vitro nie wykazała działania fototoksycznego. Badanie histopatologiczne oczu psów długotrwale leczonych asenapiną nie wykazało żadnych oznak toksyczności ocznej, co dowodzi braku zagrożenia fototoksycznego. W szeregu testów asenapina nie wykazała działania genotoksycznego. W badaniach rakotwórczości po podaniu podskórnym u szczurów i myszy nie zaobserwowano nasilenia występowania guzów. W badaniach przedklinicznych skutki działania leku obserwowano jedynie w przypadku ekspozycji uznawanych za znacznie przewyższające maksymalną ekspozycję u człowieka, co dowodzi małego znaczenia dla stosowania klinicznego.
Asenapina nie upośledzała płodności u szczurów i nie była teratogenna u szczurów i królików. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję, prowadzonych na szczurach i królikach, stwierdzono toksyczny wpływ leku na płód. Asenapina wywierała toksyczne działanie u matki o nasileniu łagodnym oraz lekkie opóźnienie rozwoju szkieletu u płodu. Po doustnym podaniu asenapiny ciężarnym samicom królika podczas fazy organogenezy w dużej dawce wynoszącej 15 mg/kg-1 podawanej dwa razy na dobę, wykazano jej negatywny wpływ na masę ciała. W wyniku podawania tej dawki masa ciała płodu uległa zmniejszeniu. Po dożylnym podaniu asenapiny ciężarnym samicom królika nie zaobserwowano oznak embriotoksyczności. U szczurów, po podawaniu doustnym i dożylnym podczas organogenezy i ciąży, zaobserwowano toksyczne działanie na zarodek i płód (zwiększona poimplantacyjna utrata płodów, zmniejszona masa ciała płodów oraz opóźnione kostnienie). U potomstwa samic szczura, którym podawano lek podczas ciąży i laktacji, obserwowano zwiększoną śmiertelność noworodków. Wnioski z badania przeprowadzonego metodą cross-fostering (wychowania krzyżowego) wskazują, że wywołana przez asenapinę utrata około- i pourodzeniowa jest spowodowana upośledzeniem potomstwa, a niezmienionym zachowaniem samic w stosunku do ich potomstwa.
6.1 Substancje pomocnicze
Żelatyna Mannitol (E421)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
3 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu zapewnienia ochrony przed światłem i wilgocią. Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Zafoliowane blistry aluminiowe w kartonikach zawierających 20, 60 lub 100 tabletek podjęzykowych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
7. Podmiot odpowiedzialny
N.V. Organon, Kloosterstraat 6, NL-5349 AB Oss, Holandia
8. Numer pozwolenia
EU/1/10/640/004 EU/1/10/640/005 EU/1/10/640/006
9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 01 września 2010 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 05 maja 2015 r.
10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.