Asenapina

Lek przeciwpsychotyczny (psycholeptyk); kod ATC N05AH05. Mechanizm działania asenapiny nie został w pełni poznany, jednak farmakologia receptorowa wskazuje, że skuteczność wiąże się ze skojarzonym antagonizmem wobec receptorów D2 i 5-HT2A. Działanie kliniczne może wynikać także z wpływu na inne receptory, m.in. 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3 oraz α2-adrenergiczne. Farmakodynamika: wysokie powinowactwo do receptorów serotoninowych 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT5, 5-HT6 i 5-HT7, receptorów dopaminowych D2, D3, D4 i D1, receptorów α1- i α2-adrenergicznych oraz histaminowych H1, a także umiarkowane powinowactwo do receptorów H2. In vitro działa antagonistycznie na te receptory. Nie wykazuje istotnego powinowactwa do cholinergicznych receptorów muskarynowych.

Umiarkowane i ciężkie epizody maniakalne w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I u dorosłych.

Podanie podjęzykowe. Tabletkę umieszcza się pod językiem aż do całkowitego rozpuszczenia, co następuje w ślinie w ciągu kilku sekund. Nie należy jej żuć ani połykać. Przez 10 minut po zażyciu nie spożywać pokarmów ani napojów. W leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi asenapinę przyjmuje się jako ostatnią. Nie zalecana u osób niezdolnych do stosowania tej metody podawania, gdyż dostępność biologiczna jest mała (<2% dla postaci tabletek doustnych). Monoterapia: dawka początkowa 5 mg dwa razy na dobę, rano i wieczorem; możliwe zwiększenie do 10 mg dwa razy na dobę zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Leczenie skojarzone: dawka początkowa 5 mg dwa razy na dobę; możliwe zwiększenie do 10 mg dwa razy na dobę zależnie od odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Podeszły wiek: wymaga ostrożności; brak wystarczających danych o skuteczności w wieku ≥65 lat. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawki. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby: w postaci łagodnej dostosowanie dawki nie jest konieczne. W umiarkowanych zaburzeniach (Child-Pugh B) nie można wykluczyć zwiększonych stężeń w osoczu – zaleca się ostrożność. W ciężkich zaburzeniach (Child-Pugh C) obserwowano 7-krotne zwiększenie ekspozycji – stosowanie nie jest zalecane. Dzieci i młodzież: brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem, u których leczenie przeciwpsychotyczne zwiększa ryzyko zgonu i którym stosowanie asenapiny nie jest zalecane - padaczka w wywiadzie lub stany ze skłonnością do napadów drgawek - wysokie ryzyko zachowań samobójczych, wymagające ścisłego nadzoru - skłonność do niedociśnienia ortostatycznego i omdleń, zwłaszcza w podeszłym wieku i we wczesnej fazie leczenia - choroba układu krążenia, np. niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, choroba niedokrwienna serca, zaburzenia przewodzenia, choroba naczyń mózgowych oraz stany z niedociśnieniem, jak odwodnienie i hipowolemia - choroba układu sercowo-naczyniowego lub wydłużenie odstępu QT w wywiadzie rodzinnym - jednoczesne stosowanie innych leków wydłużających odstęp QT - cukrzyca lub czynniki ryzyka jej rozwoju, z uwagi na możliwość hiperglikemii lub zaostrzenia cukrzycy - ryzyko dysfagii i aspiracji związane z zaburzeniami kurczliwości mięśni przełyku - narażenie na czynniki podnoszące ciepłotę głęboką ciała, jak forsowne ćwiczenia, wysoka temperatura otoczenia, leki antycholinergiczne czy odwodnienie - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (Child-Pugh C), w których siedmiokrotnie wzrasta ekspozycja i stosowanie nie jest zalecane - choroba Parkinsona lub otępienie z ciałami Lewy'ego, ze zwiększonym ryzykiem złośliwego zespołu neuroleptycznego i nadwrażliwości na leki przeciwpsychotyczne - ryzyko upadków wskutek senności, niedociśnienia ortostatycznego, zawrotów głowy i objawów pozapiramidowych

Działanie skupione głównie na OUN – ostrożność przy stosowaniu w skojarzeniu z innymi produktami działającymi na OUN. Metabolizm i wpływ innych leków: asenapina metabolizowana głównie przez bezpośrednią glukuronidację (UGT1A4) oraz utlenianie przez izoenzymy CYP450, przede wszystkim CYP1A2. Spośród badanych inhibitorów i induktorów (fluwoksamina, paroksetyna, imipramina, cymetydyna, karbamazepina, walproinian) tylko fluwoksamina wywołała klinicznie istotną zmianę farmakokinetyki asenapiny. Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg asenapiny i 25 mg fluwoksaminy dwa razy na dobę AUC asenapiny wzrosło o 29%; pełna dawka terapeutyczna fluwoksaminy może dodatkowo zwiększać stężenie asenapiny w osoczu – konieczna szczególna ostrożność. Wpływ na inne leki: antagonizm wobec receptora α1-adrenergicznego (możliwe niedociśnienie ortostatyczne) – może nasilać działanie niektórych leków obniżających ciśnienie krwi. Możliwe działanie antagonistyczne wobec lewodopy i agonistów dopaminy; gdy skojarzenie jest konieczne, należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę każdego leku. CYP2D6: asenapina in vitro jest słabym inhibitorem CYP2D6. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 75 mg imipraminy i 5 mg asenapiny nie wpływało na stężenie dezypraminy (substrat CYP2D6) w osoczu. Natomiast podanie pojedynczej dawki 20 mg paroksetyny u osób przyjmujących asenapinę 5 mg dwa razy na dobę powodowało prawie dwukrotny wzrost ekspozycji na paroksetynę. Asenapina, mimo słabego hamowania CYP2D6, może nasilać hamujący wpływ paroksetyny na własny metabolizm; stąd ostrożność przy łączeniu z lekami będącymi jednocześnie substratami i inhibitorami CYP2D6.

Najczęściej opisywane: senność oraz niepokój; senność i niepokój należą do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych asenapiny. Bardzo często: senność; niepokój. Często: zwiększenie masy ciała; zwiększony apetyt; dystonia; akatyzja; dyskineza; parkinsonizm; sedacja; zawroty głowy; zaburzenie smaku; niedoczulica jamy ustnej; nudności; nadmierne wydzielanie śliny; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej; sztywność mięśni; zmęczenie. Niezbyt często: hiperglikemia; reakcje alergiczne; omdlenie; napad padaczkowy; zaburzenia pozapiramidowe; upośledzenie wymowy; zespół niespokojnych nóg; bradykardia zatokowa; blok odnogi pęczka Hisa; wydłużony odstęp QT w EKG; tachykardia zatokowa; niedociśnienie ortostatyczne; niedociśnienie tętnicze; opuchnięty język; dysfagia; ból języka; parestezje w jamie ustnej; zmiany błony śluzowej jamy ustnej (owrzodzenie, powstawanie pęcherzy oraz stan zapalny); zaburzenia czynności seksualnych; brak miesiączki. Rzadko: neutropenia; zaburzenia akomodacji; złośliwy zespół neuroleptyczny; zator płucny; rabdomioliza; ginekomastia; mlekotok. Częstość nieznana: upadki; zespół z odstawienia leku u noworodka. Objawy pozapiramidowe: w badaniach klinicznych występowały częściej po asenapinie (15,4%) niż po placebo (11,0%). W przypadku akatyzji obserwowano zależność między dawką a reakcją, a w przypadku parkinsonizmu silniejszą odpowiedź po większych dawkach. Zwiększenie masy ciała: u dorosłych średnia zmiana masy ciała wynosi 0,8 kg. Klinicznie znaczący przyrost masy ciała (≥7%) w krótkotrwałych badaniach nad schizofrenią wystąpił u 5,3% leczonych asenapiną wobec 2,3% w grupie placebo. Niedociśnienie ortostatyczne: częstość u pacjentów w podeszłym wieku wynosiła 4,1% wobec 0,3% u osób z połączonej fazy 2. i 3. badania. Upadki: mogą wynikać z jednego lub kilku zdarzeń – senności, niedociśnienia ortostatycznego, zawrotów głowy, objawów pozapiramidowych. Enzymy wątrobowe: powszechnie obserwowano przemijające, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT), szczególnie we wczesnym etapie terapii. Incydenty naczyniowo-mózgowe: zgłaszano je u leczonych asenapiną, jednak bez dowodów, by częstość przekraczała wartości oczekiwane u dorosłych w wieku 18–65 lat. Właściwości znieczulające: asenapina wykazuje działanie znieczulające; bezpośrednio po podaniu może wystąpić niedoczulica ust oraz parestezje w jamie ustnej, zwykle ustępujące w ciągu 1 godziny. Ciężkie reakcje nadwrażliwości: po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano reakcje anafilaktyczne i (lub) anafilaktoidalne, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk języka i obrzęk gardła.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach asenapina nie wykazywała działania teratogennego, obserwowano natomiast toksyczność względem matki i płodu. Stosowanie w ciąży dopuszczalne wyłącznie, gdy stan matki wymaga leczenia asenapiną, a spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Ryzyko okołoporodowe: noworodki narażone na leki przeciwpsychotyczne w III trymestrze zagrożone reakcjami niepożądanymi, w tym zaburzeniami pozapiramidowymi i (lub) objawami z odstawienia, o różnym nasileniu i czasie trwania po porodzie. Opisywano u noworodków pobudzenie, wzmożone lub obniżone napięcie mięśniowe, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych oraz zaburzenia karmienia. Konieczne staranne monitorowanie noworodków. Laktacja: przeciwwskazany – w badaniach na szczurach asenapina przenika do mleka w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy asenapina lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. W trakcie leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność: w badaniach nieklinicznych nie stwierdzono upośledzenia płodności.

Może powodować senność i sedację; do czasu upewnienia się, że nie wywiera niekorzystnego wpływu, zaleca się ostrożność przy prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podjęzykowym szybkie wchłanianie, maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 0,5–1,5 h. Biodostępność bezwzględna po podjęzykowym podaniu 5 mg wynosi 35%; biodostępność po połknięciu jest niska. Dystrybucja: szybka, duża objętość dystrybucji (ok. 20–25 l/kg), co wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową. Silne wiązanie z białkami osocza (95%), w tym z albuminą i α1-kwaśną glikoproteiną. Metabolizm: szybki; główne szlaki to bezpośrednia glukuronidacja (UGT1A4), oksydacja przez cytochrom P450 (głównie CYP1A2, z udziałem 2D6 i 3A4) oraz demetylacja. Dominującym związkiem w osoczu jest N+-glukuronid; do pozostałych należą N-desmetyloasenapina, glukuronid N-karbamylo-N-desmetyloasenapiny oraz w mniejszych ilościach postać niezmieniona. Działanie zależy głównie od związku macierzystego. Słaby inhibitor CYP2D6; w hodowlach ludzkich hepatocytów nie indukuje CYP1A2 ani CYP3A4. Eliminacja: szybka; klirens po podaniu dożylnym wynosi 52 l/h. Większość dawki radioaktywnej wydalana z moczem (ok. 50%) i kałem (ok. 40%); w postaci niezmienionej z kałem 5–16%. Terminalny okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 24 h. Liniowość: zwiększenie dawki z 5 do 10 mg dwa razy na dobę daje mniejszy niż liniowy (1,7×) wzrost ekspozycji i Cmax, co może wynikać z ograniczonego wchłaniania ze śluzówki jamy ustnej. Stan stacjonarny przy dawkowaniu dwa razy na dobę osiągany w ciągu 3 dni. Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetyka przy łagodnych (Child-Pugh A) i umiarkowanych (Child-Pugh B) zaburzeniach podobna jak przy prawidłowej czynności wątroby; przy ciężkich zaburzeniach (Child-Pugh C) siedmiokrotne zwiększenie ekspozycji. Zaburzenia czynności nerek: po jednorazowym podaniu 5 mg farmakokinetyka podobna przy różnym nasileniu zaburzeń nerek i przy prawidłowej czynności nerek. Brak doświadczeń w ciężkich zaburzeniach czynności nerek z klirensem kreatyniny poniżej 15 ml/min. Pacjenci w podeszłym wieku: w wieku 65–85 lat ekspozycja o ok. 30% większa niż u młodszych dorosłych. Dzieci i młodzież: u młodzieży (12–17 lat) przy dawce 5 mg dwa razy na dobę parametry podobne do dorosłych, a dawka 10 mg dwa razy na dobę nie zwiększała ekspozycji względem 5 mg; w drugim badaniu u dzieci i młodzieży (10–17 lat) dawka 10 mg dwa razy na dobę powodowała wzrost ekspozycji w przybliżeniu proporcjonalny do dawki względem 5 mg. Inne czynniki: brak wpływu płci oraz brak istotnego klinicznie wpływu rasy na farmakokinetykę. Palenie tytoniu, indukujące CYP1A2, nie wpływa na klirens ani na farmakokinetykę po pojedynczej dawce podjęzykowej 5 mg.