Tamivil

Tamivil, 30 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera oseltamiwiru fosforan, w ilości odpowiadającej 30 mg oseltamiwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tamivil, 45 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera oseltamiwiru fosforan, w ilości odpowiadającej 45 mg oseltamiwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tamivil, 75 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera oseltamiwiru fosforan, w ilości odpowiadającej 75 mg oseltamiwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, twarda

Tamivil, 30 mg, kapsułki, twarde

Rozmiar kapsułki=	4
Długość zamkniętych kapsułek, mm=	14,4 ± 0I4 mm==
Kolor kapsułki=	Ciemnożółty korpus= Ciemżnóołte wiec=zko
Zawartość kapsułki=	Biały=proszek⁧ranulowanyub lekk=o zbitó

Tamivil, 45 mg, kapsułki, twarde

Rozmiar kapsułki=	4
Długość zamkniętych kapsułek, mm=	14,4 ± 0I4 mm==
Kolor kapsułki=	BiałyI=nieprzezroczóstóor=pus Białe,=nieprzezroczeóswt ieczk=o
Zawartość kapsułki=	Biały proszek granulowanyub lekk=o zbitó

Tamivil, 75 mg, kapsułki, twarde

Rozmiar kapsułki=	2
Długość zamkniętych kapsułek, mm=	17,8 ± 0I4 mm==
Kolor kapsułki=	BiałyI=nieprzezroczóstóor=pus Ciemnożółte wieczko=
Zawartość kapsułki=	Biały proszek granulowany lub lekko zbit= ó

Leczenie grypy Oseltamiwir jest wskazany do stosowania u osób dorosłych i dzieci, w tym u noworodków urodzonych w terminie, u których występują objawy typowe dla grypy, gdy wirus grypy krąży w danym środowisku. Skuteczność leczenia wykazano wtedy, gdy leczenie zostanie rozpoczęte w ciągu dwóch dni od wystąpienia pierwszych objawów.

Zapobieganie grypie

• Zapobieganie po ekspozycji u osób w wieku jednego roku lub starszych po kontakcie z przypadkiem klinicznie rozpoznanej grypy, kiedy wirus grypy występuje w danym środowisku.
• Właściwe stosowanie oseltamiwiru do zapobiegania grypie powinno wynikać z indywidualnej analizy każdego przypadku, uwzględniającej okoliczności i specyfikę populacji wymagającej ochrony. W wyjątkowych sytuacjach (np. w przypadku, gdy szczepy krążące nie odpowiadają szczepom wirusa zawartym w szczepionce lub w przypadku pandemii) można rozważyć sezonową profilaktykę u osób w wieku jednego roku lub starszych.
• Oseltamiwir jest wskazany w zapobieganiu grypie po ekspozycji u niemowląt w wieku poniżej 1 roku podczas pandemii grypy (patrz punkt 5.2).

Oseltamiwir nie zastępuje szczepienia przeciwko grypie.

Stosowanie leków przeciwwirusowych w leczeniu i zapobieganiu grypie powinno się opierać na oficjalnych zaleceniach. Decyzja dotycząca stosowania oseltamiwiru w leczeniu i profilaktyce powinna być podjęta po uwzględnieniu charakterystyki krążących wirusów grypy, dostępnych informacji dotyczących wrażliwości na leki szczepów wirusa w danym sezonie oraz skutków choroby w różnych obszarach geograficznych i w różnych populacjach pacjentów (patrz punkt 5.1).

Dawkowanie

Dawki 75 mg można podawać jako

• jedną kapsułkę 75 mg lub
• jedną kapsułkę 30 mg i jedną kapsułkę 45 mg

Fabrycznie wytwarzany oseltamiwir w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (6 mg/mL) jest produktem preferowanym dla dzieci i młodzieży oraz osób dorosłych, którzy mają trudności z połykaniem kapsułek lub w przypadku, gdy potrzebne są mniejsze dawki.

Dorośli oraz młodzież w wieku 13 lat i więcej

Leczenie: Zalecana dawka doustna to 75 mg oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni dla młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych.

Masa ciała	Zalecana dawka przez 5 dni	Zalecana dawka przez 10 dni Pacjenci z obniżoną odpornością=
> 40 kg	75 mg dwa razy na dobę=	75 mg dwa razy na dobę=

• Zalecany czas trwania leczenia u osób dorosłych i młodzieży z obniżoną odpornością wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Szczególne populacje pacjentów. Pacjenci z obniżoną odpornością.

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy.

Profilaktyka po ekspozycji na wirusa: Zalecana dawka stosowana w celu zapobiegania grypie po bliskim kontakcie z osobą zakażoną, u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych, to 75 mg oseltamiwiru jeden raz na dobę przez 10 dni.

Masa ciała	Zalecana dawka przez 10 dni	Zalecana dawka przez 10 dni Pacjenci z obniżoną odpornością=
> 40 kg	75 mg raz na dobę=	75 mg raz na dobę=

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni od kontaktu z zarażoną osobą.

Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku: Zalecana dawka stosowana w celu zapobiegania grypie podczas występowania masowych zachorowań w danym środowisku, to 75 mg oseltamiwiru jeden raz na dobę przez okres do 6 tygodni (lub do 12 tygodni u pacjentów z obniżoną odpornością, patrz punkty 4.4, 4.8 oraz 5.1).

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku od 1 do 12 lat Tamivil, kapsułki o mocy 30 mg, 45 mg i 75 mg są dostępne dla niemowląt oraz dzieci w wieku 1 roku i starszych.

Leczenie: W leczeniu niemowląt i dzieci w wieku 1 roku lub starszych zaleca się następujące schematy dawkowania zależne od masy ciała:

Masa ciała	Zalecana dawka przez 5 dni	Zalecana dawka przez 10 dni* Pacjenci z obniżoną odpornością=
10 kg do 15 kg	30 mg dwa razy na dobę=	30 mg dwa razy na dobę=
> 15 kg do 23 kg	45 mg dwa razy na dobę=	45 mg dwa razy na dobę=
> 23 kg do 40 kg	60 mg dwa razy na dobę=	60 mg dwa razy na dobę=
> 40 kg	75 mg dwa razy na dobę=	75 mg dwa razy na dobę=

*Zalecana długość leczenia u dzieci (w wieku ≥1 roku) z obniżoną odpornością wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Szczególne populacje pacjentów. Pacjenci z obniżoną odpornością.

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy.

Profilaktyka po ekspozycji na wirusa: Zalecana dawka w profilaktyce po ekspozycji na wirusa:

Masa ciała	Zalecana dawka przez 10 dni	Zalecana dawka przez 10 dni Pacjenci z obniżoną odpornością
10 kg do 15 kg	30 mg raz na dobę=	30 mg raz na dobę=
> 15 kg do 23 kg	45 mg raz na dobę=	45 mg raz na dobę=
> 23 kg do 40 kg	60 mg raz na dobę=	60 mg raz na dobę=
> 40 kg	75 mg raz na dobę=	75 mg raz na dobę=

Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku: Badania profilaktyki podczas epidemii grypy nie były przeprowadzone u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Niemowlęta w wieku 0-12 miesięcy

Leczenie: Zalecana dawka u niemowląt w wieku 0-12 miesięcy wynosi 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Dawkowanie to zostało określone na podstawie danych farmakokinetycznych i danych dotyczących bezpieczeństwa, które wykazały, że taka dawka u niemowląt w wieku 0-12 miesięcy zapewnia uzyskanie takiego osoczowego stężenia proleku i czynnych metabolitów, któremu przypisuje się oczekiwaną skuteczność kliniczną przy profilu bezpieczeństwa porównywalnym z profilem ustalonym dla starszych dzieci i dorosłych (patrz punkt 5.2). U niemowląt w wieku 0-12 miesięcy zaleca się następujące dawkowanie:

Masa ciała*	Zalecana dawka przez 5 dni	Zalecana dawka przez 10 dni** Pacjenci z obniżoną odpornością
3 kg	9 mg dwa razy na dobę=	9 mg dwa razy na dobę=
4 kg	12 mg dwa razy na dobę=	12 mg dwa razy na dobę=
5 kg	15 mg dwa razy na dobę=	15 mg dwa razy na dobę=
6 kg	18 mg dwa razy na dobę=	18 mg dwa razy na dobę=
7 kg	21 mg dwa razy na dobę=	21 mg dwa razy na dobę=
8 kg	24 mg dwa razy na dobę=	24 mg dwa razy na dobę=
9 kg	27 mg dwa razy na dobę=	27 mg dwa razy na dobę=
10 kg	30 mg dwa razy na dobę=	30 mg dwa razy na dobę=

• Tabela nie obejmuje wszystkich możliwych wartości masy ciała dla podanej populacji. Podczas ustalania dawki dla wszystkich pacjentów w wieku poniżej 1 roku należy przyjąć 3 mg/kg mc. bez względu na masę ciała pacjenta. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy. ** Zalecana długość leczenia u niemowląt (w wieku 0-12 miesięcy) z obniżoną odpornością wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Szczególne populacje pacjentów. Pacjenci z obniżoną odpornością.

Powyższe zalecenia dotyczące dawkowania nie są przeznaczone dla wcześniaków, to jest dzieci poniżej 36 tygodnia wieku postkoncepcyjnego. Nie są dostępne wystarczające dane dla tych pacjentów, u których może być wymagane inne dawkowanie ze względu na niedojrzałość czynności fizjologicznych.

Profilaktyka po ekspozycji na wirusa: Podczas pandemii grypy, zalecaną dawką stosowaną w celu zapobiegania grypie u niemowląt w wieku poniżej 1 roku jest połowa dobowej dawki leczniczej. Dawkowanie to jest określone na podstawie badań klinicznych z udziałem niemowląt, dzieci w wieku od 1 roku lub starszych i dorosłych, które wykazały, że dawka profilaktyczna odpowiadająca połowie dobowej dawki leczniczej jest klinicznie skuteczna w zapobieganiu grypie. U niemowląt w wieku 0-12 miesięcy zaleca się następujące dawkowanie zależne od wieku (patrz punkt 5.2; dane dotyczące symulacji ekspozycji):

Wiek	Zalecana dawka przez 10 dni	Zalecana dawka przez 10 dni Pacjenci z obniżoną odpornością
0 - 12 miesięcy=	3 mg/kg mc. raz na dobę=	3 mg/kg mc. raz na dobę=

Powyższe zalecenia dotyczące dawkowania nie są przeznaczone dla wcześniaków, to jest dzieci poniżej 36 tygodnia wieku postkoncepcyjnego. Nie są dostępne wystarczające dane dla tych pacjentów, u których może być wymagane inne dawkowanie ze względu na niedojrzałość czynności fizjologicznych.

Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku: Badania profilaktyki podczas epidemii grypy nie były przeprowadzone u dzieci w wieku 0-12 miesięcy.

Instrukcje dotyczące przygotowania roztworu bezpośrednio przed użyciem, patrz punkt 6.6.

Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne zmniejszenie dawki leczniczej ani profilaktycznej. Nie prowadzono badań u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek Leczenie grypy: Zaleca się zmniejszenie dawki u dorosłych i młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. Zalecane dawkowanie przedstawiono w poniższej tabeli.

Klirens kreatyniny	Zalecana dawka lecznicza
> 60 (mL/min)	75 mg dwa razy na dobę=
> 30 do 60 (mL/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki)=dwa razy na dobę=
> 10 do 30 (mL/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki) =raz na dobę=
≤ 10 (mi Lmi=n)	Nie zaleca się (brak dostępnych danych)=
Pacjenci hemodializowani	30 mg po każdej hemodializie=
Pacjenci dializowani otrzewnowo*	30 mg (zawiesina lub kapsułki)=pojedyncza daw=ka

• Dane pochodzą z badań pacjentów poddawanych ciągłej dializie otrzewnowej w warunkach ambulatoryjnych (ang. continuous ambulatory peritoneal dialysis - CAPD); należy się spodziewać, iż oseltamiwiru karboksylan zostanie w większym stopniu usunięty przy użyciu automatycznej dializy otrzewnowej (ang. automated peritoneal dialysis - APD). Jeśli nefrolog uzna za konieczne, można dokonać zmiany sposobu leczenia z APD na CAPD.

Zapobieganie grypie: U dorosłych i młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, zaleca się dostosowanie dawki zgodnie z poniższą tabelą.

Klirens kreatyniny	Zalecana dawka profilaktyczna
> 60 (mL/min)	75 mg raz na dobę=
> 30 do 60 (mL/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki)=raz na dobę=
> 10 do 30 (mL/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki)=co drugi dzień=
≤ 10 (mi Lmi=n)	Nie zaleca się (brak dostępnych danych)=
Pacjenci hemodializowani	30 mg po co drugiej hemodializie
Pacjenci dializowani otrzewnowo*	30 mg (zawiesina lub kapsułki)=raz⁷⁴ógod=niu

• Dane pochodzą z badań pacjentów poddawanych ciągłej dializie otrzewnowej w warunkach ambulatoryjnych (CAPD); należy się spodziewać, iż oseltamiwiru karboksylan zostanie w większym stopniu usunięty przy użyciu automatycznej dializy otrzewnowej (APD). Jeśli nefrolog uzna za konieczne można dokonać zmiany sposobu leczenia z APD na CAPD.

Nie ma wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania u niemowląt i dzieci (w wieku 12 lat i młodszych) z zaburzeniem czynności nerek, by można było określić zalecane dawkowanie w tej grupie pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki, jeżeli nie stwierdza się umiarkowanego lub ciężkiego zaburzenia czynności nerek.

Pacjenci z obniżoną odpornością

Leczenie: Zalecana długość leczenia grypy u pacjentów z obniżoną odpornością wynosi 10 dni (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni po wystąpieniu objawów grypy.

Profilaktyka sezonowa: Długotrwała profilaktyka sezonowa, trwająca do 12 tygodni, była oceniana u pacjentów z obniżoną odpornością (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).

Sposób podawania Podanie doustne.

Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać kapsułek, mogą przyjmować odpowiednie dawki zawiesiny Tamivilu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Oseltamiwir jest skuteczny tylko w przypadku choroby spowodowanej przez wirusy grypy. Nie ma dowodów na skuteczność oseltamiwiru w przypadku choroby spowodowanej przez inne czynniki niż wirusy grypy (patrz punkt 5.1).

Oseltamiwir nie zastępuje szczepienia przeciw grypie. Podawanie oseltamiwiru nie może wpływać na decyzję o stosowaniu u danej osoby corocznego szczepienia przeciw grypie. Ochrona przed grypą trwa jedynie tak długo, jak długo podaje się oseltamiwir. Oseltamiwir powinno się stosować do leczenia i zapobiegania grypie tylko wtedy, gdy wiarygodne dane epidemiologiczne wskazują, że wirus krąży w danym środowisku. Wykazano, że wrażliwość krążących szczepów wirusa grypy na oseltamiwir charakteryzuje się znaczną zmiennością (patrz punkt 5.1). Z tego powodu, lekarz przed podjęciem decyzji o zastosowaniu oseltamiwiru, powinien uwzględnić najnowsze dostępne informacje dotyczące wrażliwości krążących szczepów wirusa na oseltamiwir.

Ciężkie choroby współistniejące Nie są dostępne informacje o bezpieczeństwie i skuteczności oseltamiwiru u osób z chorobami na tyle ciężkimi lub niestabilnymi, że są uważane za wskazanie do hospitalizacji.

Pacjenci z obniżoną odpornością Skuteczność stosowania oseltamiwiru zarówno w leczeniu, jak i profilaktyce grypy u pacjentów z obniżoną odpornością, nie została w sposób pewny ustalona (patrz punkt 5.1).

Choroby serca i (lub) układu oddechowego Nie ustalono skuteczności oseltamiwiru w leczeniu osób z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego. W tych populacjach nie stwierdzono różnic w częstości występowania powikłań między leczeniem oseltamiwirem i podawaniem placebo (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież Obecnie nie są dostępne żadne dane pozwalające na określenie zalecanego dawkowania dla wcześniaków (< 36 tygodni wieku postkoncepcyjnego).

Ciężkie zaburzenia czynności nerek W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek występujących u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych, zalecane jest dostosowanie zarówno dawki leczniczej, jak i profilaktycznej. Nie ma wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania u niemowląt i dzieci (w wieku 1 roku lub starszych) z zaburzeniami czynności nerek, by można było określić zalecane dawkowanie w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zdarzenia neuropsychiatryczne Podczas podawania oseltamiwiru pacjentom z grypą, zwłaszcza dzieciom i młodzieży, obserwowano występowanie zdarzeń neuropsychiatrycznych. Zdarzenia te występują również u chorych na grypę, którzy nie przyjmują oseltamiwiru. Należy ściśle obserwować pacjentów, czy nie występują u nich zmiany zachowania oraz rozważyć zagrożenia i korzyści z dalszego leczenia, indywidualnie dla każdego pacjenta (patrz punkt 4.8).

Właściwości farmakokinetyczne oseltamiwiru, takie jak niski stopień wiązania z białkami i metabolizm niezależny od systemów CYP450 i glukuronidazy (patrz punkt 5.2) sugerują, że wystąpienie znaczących klinicznie interakcji lekowych za pośrednictwem tych mechanizmów jest mało prawdopodobne.

Probenecyd U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, przyjmujących jednocześnie probenecyd, nie jest konieczne dostosowanie dawki. Jednoczesne stosowanie probenecydu, który jest silnym inhibitorem anionowej drogi wydzielania w cewkach nerkowych, prowadzi do około dwukrotnego wzrostu ekspozycji na aktywny metabolit oseltamiwiru.

Amoksycylina Oseltamiwir nie wykazuje interakcji kinetycznych z amoksycyliną, która jest wydalana tą samą drogą, co sugeruje, że interakcje oseltamiwiru zachodzące tą drogą są słabe.

Wydalanie przez nerki Wystąpienie znaczących klinicznie interakcji, spowodowanych konkurowaniem o wydzielanie cewkowe w nerkach, jest mało prawdopodobne ze względu na znany margines bezpieczeństwa dla większości takich substancji, sposobu eliminacji aktywnego metabolitu (przesączanie kłębuszkowe i anionowe wydzielanie kanalikowe) oraz pojemność tych dróg wydalania. Należy jednak zachować ostrożność, przepisując oseltamiwir pacjentom przyjmującym jednocześnie wydalane tą samą drogą substancje o wąskim marginesie terapeutycznym (np. chlorpropamid, metotreksat, fenylobutazon).

Dodatkowe informacje Nie stwierdzono żadnych interakcji farmakokinetycznych oseltamiwiru ani jego głównych metabolitów podczas jednoczesnego podawania z paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy (wodorotlenkami magnezu i glinu, węglanem wapnia), rymantadyną lub warfaryną (u pacjentów reagujących stabilnie na leczenie warfaryną i niechorujących na grypę).

Ciąża Grypa wiąże się z niekorzystnym wpływem na ciążę i płód oraz ryzykiem powstania ciężkich wad wrodzonych, w tym wrodzonych wad serca. Duża liczba danych dotyczących ekspozycji kobiet w ciąży na oseltamiwir, uzyskanych ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwir do obrotu i z badań obserwacyjnych (ponad 1000 przypadków narażenia na lek w pierwszym trymestrze), wskazują na brak toksyczności oseltamiwiru powodującej wady wrodzone płodu lub noworodka.

Jednak w jednym badaniu obserwacyjnym, mimo braku zwiększenia całkowitego ryzyka wad wrodzonych, wyniki dotyczące występowania poważnych wrodzonych wad serca, diagnozowanych w ciągu 12 miesięcy po urodzeniu, nie były jednoznaczne. W tym badaniu, częstość występowania poważnych wrodzonych wad serca po narażeniu na oseltamiwir w pierwszym trymestrze ciąży wyniosła 1,76% (7 niemowląt na 397 ciąż) w porównaniu z 1,01% w ciążach z populacji ogólnej bez narażenia na lek (iloraz szans 1,75, 95% przedział ufności 0,51 do 5,98). Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest jasne, gdyż badanie miało ograniczoną moc. Co więcej, badanie to było zbyt małe, aby wiarygodnie ocenić poszczególne rodzaje poważnych wad wrodzonych; ponadto, populacje kobiet narażonych na działanie oseltamiwiru i kobiet nienarażonych nie mogły być w pełni porównane, w szczególności, jeśli chodzi o potwierdzenie, czy zachorowały czy nie zachorowały na grypę.

Badania na zwierzętach nie wskazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Stosowanie oseltamiwiru może być rozważane w czasie ciąży, jeśli jest niezbędne i po rozważeniu dostępnych informacji o bezpieczeństwie i korzyściach (dane dotyczące korzyści ze stosowania dla kobiet w ciąży, patrz punkt 5.1 „Leczenie grypy u kobiet w ciąży”) oraz patogenności krążącego szczepu wirusa grypy.

Karmienie piersią U karmiących samic szczura, oseltamiwir oraz aktywny metabolit są wydzielane w mleku. Dane dotyczące dzieci karmionych piersią przez matki przyjmujące oseltamiwir oraz wydzielania oseltamiwiru do mleka ludzkiego są bardzo ograniczone. Ograniczone dane wskazują, że oseltamiwir i aktywny metabolit były wykrywane w mleku ludzkim, jednak ich stężenia były na tyle małe, że dawka u niemowlęcia karmionego piersią byłaby subterapeutyczna. Biorąc pod uwagę powyższe informacje, patogenność krążącego wirusa grypy oraz chorobę zasadniczą kobiety karmiącej piersią, można rozważyć podawanie oseltamiwiru, jeśli istnieją istotne potencjalne korzyści dla matki karmiącej piersią.

Płodność Dane przedkliniczne nie dowodzą, aby oseltamiwir wywierał wpływ na płodność kobiet lub mężczyzn (patrz punkt 5.3).

Oseltamiwir nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa oseltamiwiru oparty jest na danych uzyskanych od 6049 pacjentów dorosłych lub młodzieży i 1473 dzieci leczonych oseltamiwirem lub placebo na grypę, oraz na danych uzyskanych od 3990 pacjentów dorosłych i (lub) młodzieży i 253 dzieci otrzymujących oseltamiwir, placebo, lub nieleczonych w celu profilaktyki grypy w badaniach klinicznych. Dodatkowo, 245 pacjentów z obniżoną odpornością (w tym 7 pacjentów z grupy młodzieży i 39 dzieci) otrzymywało oseltamiwir w leczeniu grypy i 475 pacjentów z obniżoną odpornością (w tym 18 dzieci, spośród których 10 otrzymywało oseltamiwir a 8 placebo) otrzymywało oseltamiwir lub placebo w celu profilaktyki grypy.

U dorosłych lub młodzieży najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi działaniami leku (ang. Adverse Reactions - ARs) były nudności i wymioty w badaniach dotyczących leczenia, oraz nudności w badaniach dotyczących profilaktyki. Większość tych działań niepożądanych była zgłaszana jako jednorazowe wystąpienie w pierwszej lub drugiej dobie leczenia i ustępowała samoistnie w ciągu 1-2 dni. U dzieci najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były wymioty. U większości pacjentów powyższe działania niepożądane działania nie spowodowały przerwania terapii oseltamiwirem.

Do rzadkich, ciężkich działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwiru do obrotu należą: reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne (anafilaktoidalne), zaburzenia wątroby (piorunujące zapalenie wątroby, zaburzenia czynnościowe wątroby i żółtaczka), obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa- Johnsona i toksyczna martwica naskórka, krwawienie z przewodu pokarmowego i zaburzenia neuropsychiatryczne. (Zdarzenia neuropsychiatryczne, patrz punkt 4.4).

Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w tabeli poniżej mieszczą się w następujących kategoriach (zależnych od częstości ich występowania): bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). Działania niepożądane są kwalifikowane do odpowiedniej kategorii w tabelach odpowiednio do łącznej analizy danych z badań klinicznych.

Leczenie i zapobieganie grypie u dorosłych i młodzieży: Tabela 1 przedstawia najczęściej występujące działania niepożądane obserwowane w badaniach dotyczących leczenia i profilaktyki z udziałem dorosłych lub młodzieży, którym podawano zalecaną dawkę (75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni w ramach leczenia oraz 75 mg raz na dobę przez maksymalnie 6 tygodni w ramach profilaktyki).

Profil bezpieczeństwa zgłaszany u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę oseltamiwiru w ramach profilaktyki (75 mg raz na dobę przez maksymalnie 6 tygodni) był zbliżony pod względem jakościowym do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia, pomimo dłuższego czasu przyjmowania dawki w badaniach profilaktyki.

Tabela 1 Działania niepożądane występujące w badaniach dotyczących stosowania oseltamiwiru w leczeniu i zapobieganiu grypie u dorosłych i młodzieży, lub zgłaszane w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwir do obrotu

Klasyfikacja układów inarządów	Działania niepożądane zgodnie z częstością występowania
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia izarażenia pasożytnicze		zapalenie oskrzeli, opryszczka pospolita, zapalenie nosogardzieli, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok
Zaburzenia krwi i układu chłonnego				małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologiczn	ego		reakcje nadwrażliwości	reakcje anafilaktyczne, reakcje rzekomoanafilaktyczne (anafilaktoidalne)
Zaburzenia psychiczne				pobudzenie, niecodzienne zachowanie, niepokój, splątanie, urojenia, majaczenie, omamy, koszmary senne, samookaleczanie
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	bezsenność	zmiany poziomu świadomości, drgawki
Zaburzenia oka				zaburzenia widzenia
Zaburzenia serca			zaburzenia rytmu serca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersio iśródpiersia	wej	kaszel, ból gardła, wodnisty wyciek z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności	wymioty, ból brzucha (w tym ból nadbrzusza), niestrawność		krwawienia z przewodu pokarmowego, krwotoczne zapalenie jelita grubego

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		zwiększona aktywność enzymów wątrobowych	piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		egzema (wyprysk), zapalenie skóry, wysypka, pokrzywka	obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, zespół StevensaJohnsona, toksyczna martwica naskórka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	ból, zawroty głowy (w tym zawroty głowy pochodzenia błędnikowego), zmęczenie, gorączka, ból kończyn

Leczenie i zapobieganie grypie u dzieci:

W badaniach klinicznych oseltamiwiru, podawanego w ramach leczenia grypy, wzięło udział w sumie 1473 dzieci (w tym dzieci w wieku 1–12 lat bez chorób współistniejących oraz dzieci w wieku 6–12 lat z astmą); z tego 851 dzieci przyjmowało oseltamiwir w postaci zawiesiny. Grupa 158 dzieci przyjmowała zalecaną dawkę oseltamiwiru raz na dobę w badaniu profilaktyki poekspozycyjnej w gospodarstwach domowych (n = 99), 6-tygodniowym badaniu dotyczącym profilaktyki sezonowej u dzieci (n = 49) i 12-tygodniowym badaniu dotyczącym profilaktyki sezonowej u dzieci z obniżoną odpornością (n = 10).

Tabela 2 przedstawia najczęściej zgłaszanie działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych z udziałem dzieci.

Tabela 2 Działania niepożądane występujące w badaniach dotyczących stosowania oseltamiwiru w leczeniu i zapobieganiu grypie u dzieci [dawkowanie oparte na wieku lub masie ciała (od 30 mg do 75 mg raz na dobę)]

Klasyfikacja układów inarządów	Działania niepożądane zgodnie z częstością występowania
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia izarażenia pasożytnicze		zapalenie ucha środkowego
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy
Zaburzenia oka		zapalenie spojówek (w tym zaczerwienienie oczu, wydzielina z oczu i ból oczu)
Zaburzenia ucha i błędnika		ból ucha	zaburzenia błony bębenkowej
Zaburzenia układu oddechowego,	kaszel, przekrwienie	wodnista wydzielina z nosa

klatki piersiowej i śródpiersia	błony śluzowej (nieżyt) nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	wymioty	ból brzucha (w tym ból nadbrzusza), niestrawność nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			zapalenie skóry (w tym alergiczne i atopowe zapalenie skóry)

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia psychiczne i układu nerwowego Grypa może być związana z szeregiem różnych objawów neurologicznych i behawioralnych, które mogą obejmować: omamy, majaczenia i niecodzienne zachowanie, a w niektórych przypadkach mogą być zakończone zgonem. Zdarzenia te mogą wystąpić w przebiegu zapalenia mózgu lub encefalopatii, lecz także bez jawnego ciężkiego stanu chorobowego.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwir do obrotu, u pacjentów chorych na grypę, którzy przyjmowali oseltamiwir, obserwowano przypadki drgawek i majaczenia (obejmujące objawy, takie jak: zmiany poziomu świadomości, splątanie, niecodzienne zachowanie, złudzenia, omamy, pobudzenie, niepokój, koszmary senne), w bardzo małej liczbie przypadków zakończone samookaleczeniem lub zgonem. Zdarzenia te występowały oraz ustępowały nagle i szybko, a obserwowano je przede wszystkim u dzieci i młodzieży. Udział oseltamiwiru w tych zdarzeniach jest nieznany. Podobne reakcje neuropsychiatryczne występowały również u pacjentów chorych na grypę, którzy nie przyjmowali oseltamiwiru.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych, w tym zapalenie wątroby i podwyższona aktywność enzymów wątrobowych u pacjentów z chorobą grypopodobną. Do tych przypadków należy piorunujące zapalenie wątroby ze skutkiem śmiertelnym lub niewydolność wątroby.

Inne szczególne populacje

Dzieci (niemowlęta w wieku poniżej 1 roku) W dwóch badaniach mających na celu opisanie farmakokinetyki, farmakodynamiki i profilu bezpieczeństwa terapii z użyciem oseltamiwiru u 135 dzieci w wieku poniżej 1 roku zarażonych grypą profil bezpieczeństwa był zbliżony w poszczególnych kohortach wiekowych, a najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: wymioty, biegunka i pieluszkowe zapalenie skóry (patrz punkt 5.2). Nie ma dostatecznych danych dla niemowląt w wieku postkoncepcyjnym poniżej 36. tygodnia.

Dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania oseltamiwiru w leczeniu grypy u w wieku poniżej 1 roku, pochodzące z prospektywnych i retrospektywnych badań obserwacyjnych (obejmujących łącznie ponad 2400 niemowląt z tej grupy wiekowej), epidemiologicznej bazy danych oraz zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwir do obrotu sugerują, że profil bezpieczeństwa u niemowląt w wieku poniżej 1 roku jest podobny do znanego profilu bezpieczeństwa u dzieci w wieku 1 roku i starszych.

Osoby starsze i pacjenci z przewlekłą chorobą serca i (lub) układu oddechowego Populacja objęta badaniami dotyczącymi leczenia grypy składa się z dorosłych lub młodzieży bez chorób współistniejących oraz pacjentów z grupy ryzyka (pacjenci, u których istnieje większe ryzyko wystąpienia powikłań z powodu grypy, np. osoby starsze i pacjenci z przewlekłą chorobą serca lub układu oddechowego). Profil bezpieczeństwa u pacjentów z grupy ryzyka był zbliżony pod względem jakościowym do obserwowanego u dorosłych lub młodzieży bez chorób współistniejących.

Pacjenci z obniżoną odpornością Leczenie grypy u pacjentów z obniżoną odpornością oceniano w dwóch badaniach z użyciem dawki standardowej lub wysokiej dawki (dawka podwojono lub potrojona) oseltamiwiru (patrz punkt 5.1). Profil bezpieczeństwa oseltamiwiru obserwowany w tych badaniach był spójny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym we wcześniejszych badaniach klinicznych, w których oseltamiwir podawano w leczeniu grypy pacjentom bez obniżonej odporności we wszystkich grupach wiekowych (pod innymi względami zdrowym pacjentom lub pacjentom „z grupy ryzyka” [tj. pacjentom ze współwystępowaniem chorób układu oddechowego i (lub) serca]). Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym w grupie dzieci z obniżoną odpornością były wymioty (28%).

W 12-tygodniowym badaniu profilaktyki z udziałem 475 pacjentów z obniżoną odpornością, w tym 18 dzieci w wieku od 1 do 12 lat i starszych, profil bezpieczeństwa u 238 pacjentów, którzy przyjmowali oseltamiwir był taki sam, jak wcześniej obserwowany w badaniach klinicznych profilaktyki oseltamiwiru.

Dzieci z istniejącą astmą oskrzelową Profil reakcji niepożądanych u dzieci z astmą oskrzelową był jakościowo zbliżony do obserwowanego u dzieci bez chorób współistniejących

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Raporty dotyczące przedawkowania oseltamiwiru zgłaszano z badań klinicznych oraz z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwir do obrotu. W większości przypadków przedawkowania nie raportowano zdarzeń niepożądanych.

Działania niepożądane zgłaszane w następstwie przedawkowania były podobne pod względem rodzaju i częstości występowania do tych obserwowanych po zastosowaniu oseltamiwiru w dawkach terapeutycznych, opisanych w punkcie 4.8 Działania niepożądane.

Nie jest znana swoiste antidotum.

Dzieci i młodzież Przedawkowanie zgłaszano częściej u dzieci niż u dorosłych i młodzieży. Należy zachować ostrożność podczas przygotowywania oseltamiwiru w postaci zawiesiny doustnej oraz podczas podawania oseltamiwiru dzieciom.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory neuraminidazy, kod ATC: J05AH02

Fosforan oseltamiwiru jest prolekiem aktywnego metabolitu (oseltamiwiru karboksylan). Ten aktywny metabolit jest selektywnym inhibitorem enzymów neuraminidazowych wirusa grypy, które są glikoproteinami występującymi na powierzchni wirionu. Aktywność neuraminidazy wirusowej ma istotny wpływ zarówno na wniknięcie cząstki wirusa do niezakażonych komórek, jak i na uwolnienie świeżo wytworzonych cząstek wirusa z zakażonych komórek i dalsze rozprzestrzenianie się zakaźnych wirusów w organizmie.

Oseltamiwiru karboksylan in vitro hamuje neuraminidazy wirusa grypy typu A i B. Oseltamiwiru fosforan hamuje zakażenie wirusem grypy i replikację in vitro. W badaniach in vivo, na modelach zwierzęcych, przy ekspozycji na lek antywirusowy podobnej do tej, jaką osiąga się u człowieka podając 75 mg dwa razy na dobę, oseltamiwir podawany doustnie hamuje replikację i patogenność wirusa grypy A i B.

Aktywność przeciwwirusowa oseltamiwiru wobec grypy A i B została poparta wynikami badań dotyczących narażenia na zakażenie zdrowych ochotników.

Wartość IC50 enzymu neuraminidazy dla oseltamiwiru w klinicznie izolowanej grypie A wynosiła od 0,1 nM do 1,3 nM, zaś dla grypy B wynosiła 2,6 nM. W opublikowanych badaniach opisywano wyższe wartości IC50 dla grypy B, aż do średniej wartości 8,5 nM.

Badania kliniczne

Leczenie zakażenia grypą

Wskazanie to potwierdzono w badaniach klinicznych naturalnie występujących przypadków grypy, wśród których dominowało zakażenie wirusem grypy A. Oseltamiwir jest skuteczny tylko wobec choroby spowodowanej wirusem grypy. Z tego powodu, przedstawiono wyłącznie analizy statystyczne dla chorych zakażonych wirusem grypy. W całej leczonej populacji, która obejmowała zarówno osoby zakażone wirusem grypy, jak i niezakażone (ang. Intention-To-Treat - ITT), pierwotna skuteczność była zmniejszona proporcjonalnie do liczby osób niezakażonych wirusem grypy. W całej leczonej populacji zakażenie grypą potwierdzono u 67% (od 46% do 74%) pacjentów biorących udział w badaniu. Wśród osób w starszym wieku, 64% było zakażonych wirusem grypy, zaś wśród pacjentów z chorobami serca i (lub) układu oddechowego wirusem grypy zakażonych było 62%. We wszystkich badaniach III fazy, pacjentów rekrutowano do badania jedynie w okresie, gdy wirus grypy krążył w lokalnym środowisku.

Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i więcej: Pacjenci kwalifikowali się do badania, jeśli zgłosili się w ciągu 36 godzin od wystąpienia objawów i mieli gorączkę ≥ 37,8°C, czemu towarzyszył przynajmniej jeden objaw ze strony układu oddechowego (kaszel, objawy ze strony nosa lub ból gardła) oraz co najmniej jeden objaw ogólny (bóle mięśni, dreszcze lub poty, złe samopoczucie, zmęczenie lub ból głowy). W sumarycznej analizie wszystkich dorosłych i młodzieży (N = 2413) biorących udział w badaniu nad leczniczym stosowaniem oseltamiwiru w dawce 75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni, stwierdzono skrócenie mediany czasu trwania choroby o około jeden dzień, z 5,2 dnia (95% przedział ufności 4,9 - 5,5 dni) w grupie placebo do 4,2 dnia w grupie poddanej leczeniu (95% przedział ufności 4,0 - 4,4 dnia; p≤ 0,0001).

Odsetek chorych, u których wystąpiły specyficzne powikłania ze strony dolnych dróg oddechowych (przede wszystkim zapalenie oskrzeli) leczone antybiotykami, zmniejszył się z 12,7% (135/1063) w grupie placebo do 8,6% (116/1350) w grupie leczonej oseltamiwirem (p = 0,0012).

Leczenie grypy w populacjach wysokiego ryzyka: U osób w starszym wieku (≥ 65 lat) i u osób z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego, otrzymujących 75 mg oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni, mediana czasu trwania choroby nie zmniejszyła się znacząco. Całkowity czas trwania gorączki zmniejszył się o jeden dzień w grupie leczonej oseltamiwirem. U osób w starszym wieku, zakażonych wirusem grypy, oseltamiwir znacząco zmniejszał częstość występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami z 19% (52/268) w grupie placebo do 12% (29/250) w populacji leczonej oseltamiwirem (p = 0,0156).

U pacjentów zakażonych wirusem grypy z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego, łączna częstość występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami wynosiła 17% (22/133) w grupie placebo i 14% (16/118) w populacji leczonej oseltamiwirem (p = 0,5976).

Leczenie grypy u kobiet w ciąży: Nie prowadzono kontrolowanych badań klinicznych, dotyczących stosowania oseltamiwiru u kobiet w ciąży, istnieją natomiast dane pochodzące z badań po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwir do obrotu i retrospektywnych badań obserwacyjnych, które wskazują na korzyści wynikające z niższej zachorowalności i śmiertelności w opisanym schemacie dawkowania, w tej populacji. Wyniki z analiz farmakokinetycznych wskazują obniżoną ekspozycję na aktywny metabolit, nie zaleca się jednak dostosowania dawki w leczeniu lub profilaktyce grypy u kobiet w ciąży (patrz punkt 5.2. Właściwości farmakokinetyczne, Szczególne populacje pacjentów).

Leczenie grypy u dzieci: W badaniach u dzieci bez innych chorób (65% zakażonych wirusem grypy), w wieku od 1 roku życia do 12 lat (średnia wieku 5,3 lat), u których występowała gorączka (≥ 37,8°C) i kaszel lub katar, 67% pacjentów zakażonych wirusem grypy było zarażonych wirusem grypy A, zaś 33% wirusem grypy B. Leczenie oseltamiwirem, rozpoczęte w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów, znacząco zmniejszało czas do ustąpienia choroby (definiowanego jako jednoczesny powrót do normalnego stanu zdrowia i aktywności oraz ustąpienie gorączki, kaszlu i kataru) o 1,5 dnia (95% przedział ufności 0,6 - 2,2 dnia; p < 0,0001) w porównaniu z placebo. Oseltamiwir zmniejszał częstość występowania ostrego zapalenia ucha środkowego z 26,5% (53/200) w grupie placebo do 16% (29/183) u dzieci leczonych oseltamiwirem (p = 0,013).

Drugie badanie objęło 334 dzieci chorych na astmę w wieku od 6 do 12 lat, spośród których 53,6% było zakażonych wirusem grypy. W grupie leczonej oseltamiwirem, mediana czasu trwania choroby nie zmniejszyła się znacząco. W tej populacji do dnia 6 (ostatni dzień leczenia) wartość FEV1 wzrosła o 10,8% w grupie leczonej oseltamiwirem w porównaniu do 4,7% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,0148).

Europejska Agencja Leków (EMA) odroczyła obowiązek dołączania wyników badań oseltamiwiru dotyczących grypy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży. Patrz punkt 4.2, Stosowanie u dzieci i młodzieży.

Wskazanie w leczeniu niemowląt poniżej 1 roku życia opiera się na ekstrapolacji wyników skuteczności u dzieci starszych, a zalecane dawkowanie opiera się na modelowaniu danych farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2).

Leczenie zakażenia wirusem grypy B: Łącznie 15% populacji zakażonej wirusem grypy miało wirusa grypy B, odsetek ten w poszczególnych badaniach wynosił od 1 do 33%. W pojedynczych badaniach, mediana czasu trwania choroby u pacjentów zakażonych wirusem grypy B nie różniła się znacząco między grupami leczonymi. W celu dokonania analizy, zebrano dane 504 osób zakażonych wirusem grypy B, uczestniczących we wszystkich badaniach. Oseltamiwir skracał czas do złagodzenia objawów o 0,7 dnia (95% przedział ufności 0,1 – 1,6 dnia; p = 0,022) i czas trwania gorączki (≥ 37,8°C), kaszlu i kataru o jeden dzień (95 % przedział ufności 0,4 – 1,7 dnia; p < 0,001), w porównaniu z placebo.

Leczenie grypy u pacjentów z obniżoną odpornością: Do randomizowanego badania, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby w celu oceny bezpieczeństwa i scharakteryzowania wpływu oseltamiwiru na rozwój opornego wirusa grypy (analiza główna) u pacjentów o obniżonej odporności zakażonych wirusem grypy, włączono 151 dorosłych pacjentów, 7 pacjentów z grupy młodzieży oraz 9 dzieci, u których możliwe było dokonanie oceny skuteczności oseltamiwiru (analiza drugorzędowa, brak mocy statystycznej). Do badania włączono pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych [SOT], pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT], pacjentów zakażonych HIV z liczbą komórek CD4+ <500 komórek/mm3, pacjentów otrzymujących ogólnoustrojową terapię immunosupresyjną oraz pacjentów z hematologicznym nowotworem złośliwym. Pacjentów losowo przydzielono do leczenia, w ciągu 96 godzin od wystąpienia objawów, przez okres 10 dni. Schematy leczenia obejmowały: standardową dawkę (75 mg lub w przypadku dzieci dostosowaną do masy ciała) dwa razy na dobę (73 dorosłych pacjentów, 4 pacjentów z grupy młodzieży oraz 4 dzieci) lub podwojoną dawką (150 mg lub w przypadku dzieci dostosowaną do masy ciała) dwa razy na dobę (78 dorosłych pacjentów, 3 pacjentów z grupy młodzieży oraz 5 dzieci) oseltamiwiru.

Mediana czasu do ustąpienia objawów (ang. time to resolution of symptoms -TTRS) u dorosłych i młodzieży była podobna pomiędzy grupą dawki standardowej (103,4 godziny [95% CI 75,4-122,7]) a grupą dawki podwojonej (107,2 godziny [95% CI 63,9-140,0]). TTRS w grupie dzieci był zmienny, a interpretacja wyników jest ograniczona małą liczebnością próby. Odsetek dorosłych pacjentów z zakażeniami wtórnymi w grupie dawki standardowej i w grupie dawki podwojonej był porównywalny (8,2% vs. z 5,1%). W przypadku dzieci i młodzieży tylko u jednego pacjenta (z grupy młodzieży) przyjmującego standardową dawkę wystąpiło zakażenie wtórne (bakteryjne zapalenie zatok).

Badanie farmakokinetyki i farmakodynamiki zostało przeprowadzone u dzieci z ciężkim obniżeniem odporności (w wieku ≤12 lat, n=30), otrzymujących dawkę standardową (75 mg lub dostosowaną do masy ciała, dwa razy na dobę) w porównaniu z potrojoną dawką (225 mg lub dostosowaną do masy ciała, dwa razy na dobę) oseltamiwiru przez adaptacyjny okres dawkowania od 5 do 20 dni w zależności od czasu trwania fazy rozsiewania wirusa (średni czas leczenia: 9 dni). U żadnego z pacjentów przyjmujących dawkę standardową i u 2 pacjentów w grupie przyjmującej dawkę potrojoną wystąpiło wtórne zakażenie bakteryjne (zapalenie oskrzeli i zapalenie zatok).

Zapobieganie grypie Skuteczność oseltamiwiru w zapobieganiu naturalnie występującej grypie wykazano w badaniach nad zapobieganiem po ekspozycji w gospodarstwach domowych i w dwóch badaniach dotyczących zapobiegania sezonowego. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności we wszystkich tych badaniach była częstość występowania potwierdzonej laboratoryjnie grypy. Wirulencja podczas epidemii grypy nie jest możliwa do przewidzenia i różni się w zależności od regionu i z sezonu na sezon, dlatego liczba osób wymagających leczenia (ang. number needed to treat

• NNT), by zapobiec jednemu przypadkowi zachorowania na grypę, jest zmienna.

Profilaktyka po ekspozycji: Badanie osób (12,6 % spośród nich było zaszczepione przeciw grypie), które kontaktowały się z pacjentem wskaźnikowym (ang. index case) chorym na grypę, obejmujące podawanie 75 mg oseltamiwiru raz na dobę, rozpoczynało się w ciągu 2 dni od wystąpienia objawów u pacjenta wskaźnikowego chorego na grypę i trwało przez siedem dni. Grypę potwierdzono w 163 z 377 przypadków wskaźnikowych. Oseltamiwir znacząco zmniejszał częstość klinicznie potwierdzonych zachorowań na grypę u osób, które kontaktowały się z chorymi ze stwierdzoną grypą z 24/200 (12 %) w grupie placebo do 2/205 (1 %) w grupie leczonej oseltamiwirem (redukcja o 92 % [95 % przedział ufności 6 – 16; p ≤ 0,0001]). U osób kontaktujących się z chorymi ze stwierdzoną grypą, liczba osób wymagających leczenia (wskaźnik NNT) wynosiła 10 (95 % przedział ufności 9 – 12), natomiast w całej populacji (ITT) wzrastał do 16 (95 % przedział ufności 15 – 19) niezależnie od tego, czy u chorego wskaźnikowego potwierdzono zakażenie wirusem grypy.

Skuteczność oseltamiwiru w zapobieganiu naturalnie występującej grypie wykazano w badaniu dotyczącym profilaktyki poekspozycyjnej u domowników obejmujących osoby dorosłe, młodzież i dzieci w wieku od 1 roku życia do 12 lat, zarówno wśród przypadków wskaźnikowych grypy, jak i kontaktów rodzinnych. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceniającym skuteczność w tym badaniu, była częstość występowania potwierdzonych laboratoryjnie, przypadków grypy z objawami klinicznymi u domowników. Leczenie profilaktyczne oseltamiwirem stosowano przez 10 dni. W całej populacji stwierdzono zmniejszenie częstości występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy u domowników z 20% (27/136) w grupie nieotrzymującej profilaktyki, do 7% (10/135) w grupie, która otrzymywała leczenie profilaktyczne (redukcja o 62,7%, [95% przedział ufności 26,0 – 81,2, p = 0,0042]). U domowników osób będących wskaźnikowymi przypadkami grypy, wystąpiło zmniejszenie częstości występowania grypy z 26% (23/89) w grupie nieotrzymującej leczenia profilaktycznego, do 11% (9/84) w grupie, która taka profilaktykę stosowała (redukcja o 58,5%, [95% przedział ufności 15,6 - 79,6; p = 0,0114]).

Analiza podgrupy dzieci w wieku od 1 roku życia do 12 lat, wykazała znaczące zmniejszenie występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy z 19% (21/111) w grupie nieotrzymującej leczenia profilaktycznego do 7% (7/104) w grupie stosującej profilaktykę (redukcja o 64,4%, [95% przedział ufności 15,8 - 85,0, p = 0,0188]). Wśród dzieci, które nie wydzielały wirusa na początku badania, częstość występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy zmniejszyła się z 21% (15/70) w grupie nieotrzymującej profilaktyki do 4% (2/47) w grupie, która stosowała leczenie profilaktyczne (redukcja o 80,1%, [95% przedział ufności 22,0 - 94,9, p = 0,0206]). Wskaźnik NNT dla populacji pediatrycznej wyniósł 9 (95% przedział ufności 7 - 24) i 8 (95% przedział ufności 6, górna granica nie była mierzalna) odpowiednio w całej populacji (ITT) i w przypadku kontaktów dzieci z przypadkami wskaźnikowymi grypy (ITTII).

Profilaktyka grypy po ekspozycji u niemowląt poniżej 1 roku życia podczas pandemii: Profilaktyka podczas pandemii grypy u dzieci w wieku 0-12 miesięcy nie była przedmiotem kontrolowanych badań klinicznych. W celu zapoznania się ze szczegółami dotyczącymi symulacji ekspozycji patrz punkt 5.2.

Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku: W sumarycznej analizie dwóch innych badań, przeprowadzonych na nieszczepionych dorosłych bez chorób współistniejących , oseltamiwir podawany w dawce 75 mg jeden raz na dobę przez 6 tygodni podczas wybuchu zachorowań na grypę w danym środowisku, znacząco zmniejszał częstość klinicznie stwierdzanych zachorowań na grypę z 25/519 (4,8%) w grupie otrzymującej placebo do 6/520 (1,2%) w grupie przyjmującej oseltamiwir (redukcja o 76%; [95% przedział ufności 1,6 – 5,7; p = 0,0006]). Wskaźnik NNT w tym badaniu wynosił 28 (95% przedział ufności 24 – 50). W badaniu przeprowadzonym na grupie osób w starszym wieku, przebywających w domach opieki, w którym 80% uczestników otrzymało szczepienie przeciw grypie w sezonie, w którym prowadzono badanie, oseltamiwir podawany w dawce 75 mg jeden raz na dobę przez 6 tygodni znacząco zmniejszał częstość klinicznie stwierdzonych zachorowań na grypę z 12/272 (4,4%) w grupie przyjmującej placebo do 1/276 (0,4%) w grupie przyjmującej oseltamiwir (redukcja o 92% [95% przedział ufności 1,5 – 6,6; p = 0,0015]). Wskaźnik NNT w tym badaniu wynosił 25 (95% przedział ufności 23 – 62).

Profilaktyka grypy u pacjentów z obniżoną odpornością: Przeprowadzono podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, randomizowane badanie dotyczące sezonowej profilaktyki grypy u 475 pacjentów z obniżoną odpornością, (388 pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych [195 otrzymywało placebo; 193 oseltamiwir], 87 pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego [43 otrzymywało placebo, 44 oseltamiwir], nie prowadzono badania u pacjentów z innymi przypadkami obniżonej odporności), wśród których było 18 dzieci w wieku od 1 do 12 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu była częstość występowania laboratoryjnie potwierdzonych przypadków grypy z objawami klinicznymi, ustalonych na podstawie hodowli wirusa i (lub) czterokrotnego wzrostu poziomu przeciwciał HAI. Częstość występowania laboratoryjnie potwierdzonych przypadków grypy z objawami klinicznymi wynosiła 2,9% (7/238) w grupie otrzymującej placebo i 2,1% (5/237) w grupie otrzymującej oseltamiwir (95% przedział ufności - 2,3% – 4,1%; p = 0,772).

Nie przeprowadzono specjalnych badań w celu oceny redukcji ryzyka powikłań.

Oporność na oseltamiwir

Badania kliniczne: W badaniach klinicznych badane było ryzyko pojawienia się szczepów wirusa grypy o zmniejszonej podatności lub otwartej oporności na oseltamiwir. Rozwój wirusów opornych na oseltamiwir w czasie leczenia częściej obserwowano u dzieci niż u dorosłych, w zakresie od mniej niż 1% u dorosłych do 18% u dzieci w wieku poniżej 1 roku. U dzieci, u których stwierdzono obecność wirusa opornego na oseltamiwir, na ogół wydalanie wirusa trwało dłużej niż u pacjentów z wrażliwym wirusem. Mimo tego, oporność na oseltamiwir, pojawiająca się w trakcie leczenia, nie wpływała na odpowiedź na leczenie oraz nie powodowała wydłużenia okresu występowania objawów grypy.

Ogólnie większą częstość występowania oporności na oseltamiwir obserwowano u dorosłych i młodzieży z obniżoną odpornością leczonych standardową lub podwojoną dawką oseltamiwiru przez 10 dni [14,5% (10/69) w grupie dawki standardowej i 2,7% (2/74) w grupie dawki podwojonej] w porównaniu z danymi z badań z udziałem zdrowych pod innymi względami pacjentów dorosłych i młodzieży leczonych oseltamiwirem. Większość dorosłych pacjentów, u których rozwinęła się oporność, byli to biorcy przeszczepów (8/10 pacjentów w grupie dawki standardowej i 2/2 pacjentów w grupie dawki podwojonej). Większość pacjentów z wirusem opornym na oseltamiwir było zakażonych grypą typu A i występował u nich wydłużony okres rozsiewania wirusa.

Częstość występowania oporności na oseltamiwir u dzieci z obniżoną odpornością (w wieku ≤12 lat) leczonych oseltamiwirem zaobserwowano w dwóch badaniach i oceniono na 20,7% (6/29). Spośród sześciorga dzieci z obniżoną odpornością, u których zaobserwowano w trakcie leczenia oporność na oseltamiwir, 3 otrzymywało standardową dawkę, a 3 pacjentów wysoką dawkę (podwojona lub potrojona dawka). Większość miała ostrą białaczkę limfatyczną i była w wieku ≤5 lat.

Częstość występowania oporności na oseltamiwir w badaniach klinicznych

Populacja pacjentów	Pacjenci z mutacjami powodującymi oporność (%)
	W badaniu fenotypowym*	W badaniu genotypowym i fenotypowym*
Dorośli i młodzież=	0,88% (21/2382)	1,13% (27/2,396)
Dzieci (1-12 lat)	4,11% (71/1,726)	4,52% (78/1,727)
Niemowlęta (w⁷iek˂u1 roku=)	18,31% (13/71)	18,31% (13/71)

• Nie we wszystkich badaniach wykonywane było pełne badanie genotypowe.

Profilaktyka grypy Brak danych dotyczących występowania nagłej oporności na produkt leczniczy w dotychczas przeprowadzonych badaniach klinicznych związanych ze stosowaniem oseltamiwiru w profilaktyce poekspozycyjnej (7 dni), w profilaktyce poekspozycyjnej w gospodarstwach domowych (10 dni) i sezonowej profilaktyce grypy (42 dni) u pacjentów z prawidłową odpornością. Nie stwierdzono oporności podczas 12 tygodni badania dotyczącego profilaktyki u pacjentów z obniżoną odpornością.

Dane z badań klinicznych i obserwacji: W szczepach wirusów grypy typu A i B, izolowanych od pacjentów nieeksponowanych na oseltamiwir, wykazano in vitro występowanie naturalnych mutacji związanych ze zmniejszoną wrażliwością na oseltamiwir. Oporne szczepy wyizolowano u pacjentów zarówno z prawidłową, jak i upośledzoną odpornością podczas leczenia oseltamiwirem. U pacjentów z upośledzoną odpornością oraz u małych dzieci istnieje wyższe ryzyko wystąpienia szczepów wirusa opornych na oseltamiwir podczas leczenia.

Wyizolowane u pacjentów leczonych oseltamiwirem oraz w warunkach laboratoryjnych szczepy wirusa oporne na oseltamiwir zawierały mutacje w N1 i N2 neuraminidazach. Mutacje wykazywały tendencję do bycia specyficznymi dla podtypu wirusa. Od 2007 roku naturalnie występująca oporność związana z mutacją H275Y w szczepie sezonowym H1N1 wirusa była stwierdzana sporadycznie. Wrażliwość na oseltamiwir i występowanie tego typu szczepów wirusa wydają się różnić pod względem sezonowym i geograficznym. W 2008 roku H275Y wykryto u > 99% krążących izolatów H1N1 grypy w Europie. W 2009 roku wirus grypy H1N1 („świńskiej grypy”) był prawie wyłącznie wrażliwy na oseltamiwir, tylko ze sporadycznymi raportami dotyczącymi wystąpienia oporności w związku ze stosowaniem zarówno leczniczym, jak i profilaktycznym.

5.2 Farmakokinetyka

Informacje ogólne

Wchłanianie Oseltamiwir łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego po doustnym podaniu fosforanu oseltamiwiru (proleku) i ulega wydajnemu przekształcaniu, głównie przez esterazy wątrobowe, do aktywnego metabolitu (oseltamiwiru karboksylan). Co najmniej 75% dawki doustnej dociera do krążenia ogólnego w postaci aktywnego metabolitu. Ekspozycja na prolek wynosi poniżej 5% w stosunku do aktywnego metabolitu. Stężenie w osoczu zarówno proleku, jak i aktywnego metabolitu jest proporcjonalne do dawki i nie zmienia się pod wpływem podawania leku jednocześnie z pokarmem.

Dystrybucja W stanie stacjonarnym, średnia objętość dystrybucji oseltamiwiru karboksylan u ludzi wynosi około 23 litry, co odpowiada objętości płynów pozakomórkowych organizmu. Ponieważ neuraminidaza wykazuje aktywność pozakomórkową, oseltamiwiru karboksylan dociera do wszystkich miejsc, gdzie rozprzestrzenia się wirus grypy. Wiązanie oseltamiwiru karboksylanu z białkami ludzkiego osocza jest znikome (około 3%).

Metabolizm Oseltamiwir jest wydajnie przekształcany do oseltamiwiru karboksylanu przez esterazy znajdujące się przede wszystkim w wątrobie. W badaniach in vitro wykazano, że ani oseltamiwir, ani jego aktywny metabolit, nie są substratami ani inhibitorami głównych izoform cytochromu P450. W badaniach in vivo nie znaleziono żadnych koniugatów fazy 2 żadnego z tych dwóch związków.

Eliminacja Wchłonięty oseltamiwir jest eliminowany przede wszystkim (> 90%) poprzez przekształcenie do oseltamiwiru karboksylanu. Związek ten nie podlega dalszemu metabolizmowi i jest wydalany z moczem. Maksymalne stężenie oseltamiwiru karboksylanu w surowicy obniża się zgodnie z okresem półtrwania wynoszącym u większości badanych od 6 do 10 godzin. Aktywny metabolit jest eliminowany w całości poprzez wydzielanie nerkowe. Klirens nerkowy oseltamiwiru karboksylanu (18,8 L/h) przekracza wskaźnik przesączania kłębuszkowego (7,5 L/h), co wskazuje, że poza filtracją kłębkową zachodzi również wydzielanie kanalikowe. Poniżej 20% znakowanej izotopowo dawki doustnej jest wydalane z kałem.

Inne szczególne populacje pacjentów

Dzieci i młodzież

Niemowlęta w wieku poniżej 1 roku: Farmakokinetykę, farmakodynamikę i profil bezpieczeństwa oseltamiwiru oceniono w dwóch niekontrolowanych badaniach otwartych obejmujących zarażone grypą dzieci w wieku poniżej 1 roku życia (n=135). Prędkość klirensu czynnego metabolitu, skorygowana według masy ciała, zmniejsza się wraz z wiekiem wśród dzieci poniżej 1 roku życia. Ekspozycja na metabolit wykazuje również większą zmienność u najmłodszych niemowląt. Dostępne dane wskazują, że po podaniu dawki 3 mg/kg niemowlętom w wieku 0-12 miesięcy uzyskuje się ekspozycję na prolek i metabolit, która zapewnia oczekiwaną skuteczność, przy profilu bezpieczeństwa porównywalnym z tym, który obserwuje się u starszych dzieci i osób dorosłych przyjmujących zatwierdzoną dawkę (patrz punkt 4.1 i 4.2). Zgłaszane działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa ustalonym dla starszych dzieci. Nie ma dostępnych danych dotyczących poekspozycyjnej profilaktyki grypy u niemowląt w wieku poniżej 1 roku. Nie prowadzono badań nad profilaktyką u dzieci w wieku poniżej 12 lat podczas epidemii grypy w danym środowisku.

Profilaktyka po ekspozycji na wirusa grypy u dzieci w wieku poniżej 1 roku podczas pandemii: Symulacja dawkowania 3 mg/kg raz na dobę u niemowląt w wieku ˂ 1 roku wykazuje ekspozycję w takim samym zakresie jak w przypadku podawania dorosłym dawki 75 mg raz na dobę, lub większym. Ekspozycja ta nie przewyższa ekspozycji terapeutycznej dla niemowląt w wieku ˂ 1 roku (3 mg/kg mc. dwa razy na dobę) i przewiduje się, że będzie skutkowała porównywalnym profilem bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8). Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących profilaktyki u niemowląt w wieku ˂ 1 roku.

Niemowlęta i dzieci w wieku 1 roku lub starsze: Farmakokinetykę oseltamiwiru oceniano w badaniach farmakokinetycznych po podaniu dawki pojedynczej u niemowląt, dzieci i młodzieży od 1 roku życia do 16 lat. Farmakokinetyka po podaniu dawek wielokrotnych była badana u małej liczby dzieci biorących udział w badaniu skuteczności. Młodsze dzieci usuwały zarówno prolek, jak i jego aktywny metabolit szybciej, niż dorośli, co prowadziło do mniejszej ekspozycji przy danej dawce wyrażonej w mg/kg mc. Dawka 2 mg/kg mc. powoduje ekspozycję na oseltamiwiru karboksylan porównywalną do tej, jaką uzyskuje się u dorosłych otrzymujących pojedynczą dawkę 75 mg (około 1 mg/kg mc.). Farmakokinetyka oseltamiwiru u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat lub starszej jest podobna, do farmakokinetyki u dorosłych.

Pacjenci w podeszłym wieku: Ekspozycja na aktywny metabolit w stanie stacjonarnym była u osób w starszym wieku (65 do 78 lat) o 25 do 35% wyższa w porównaniu z dorosłymi w wieku poniżej 65 lat, otrzymującymi porównywalne dawki oseltamiwiru. Okresy półtrwania, obserwowane u osób w starszym wieku, były podobne jak u młodych dorosłych. Na podstawie ekspozycji na produkt leczniczy i tolerancji można stwierdzić, że u osób w starszym wieku nie jest konieczna zmiana dawkowania, o ile nie ma dowodów na istnienie umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 mL/min) (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek Podawanie 100 mg oseltamiwiru fosforanu dwa razy na dobę przez 5 dni pacjentom z niewydolnością nerek różnego stopnia wykazało, że ekspozycja na oseltamiwiru karboksylan jest odwrotnie proporcjonalna do zaburzenia czynności nerek. Dawkowanie, patrz punkt 4.2.

Zaburzenia czynności wątroby Z badań in vitro wynika, że nie należy się spodziewać, by ekspozycja na oseltamiwir była znacząco zwiększona lub ekspozycja na jego aktywny metabolit znacząco zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Kobiety w ciąży Zbiorcza analiza populacyjnych danych farmakokinetycznych wskazuje, że schemat dawkowania oseltamiwiru, opisany w punkcie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania, prowadzi do niższej (średnio o 30% dla wszystkich trymestrów) ekspozycji na aktywny metabolit u kobiet ciężarnych w porównaniu z kobietami nie będącymi w ciąży. Niższa przewidywalna ekspozycja pozostaje jednak na poziomie wyższym niż minimalne stężenie hamujące (wartości IC95, IC – Inhibitory Concentration) i działa terapeutycznie na różne szczepy wirusa grypy. Istnieją ponadto dowody z badań obserwacyjnych wskazujące na korzyści, jakie ta populacja może odnieść ze stosowania produktu w podanym schemacie dawkowania. Nie zaleca się zatem korekty dawek w leczeniu lub profilaktyce grypy u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację).

Pacjenci z obniżoną odpornością Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że leczenie oseltamiwirem dorosłych oraz dzieci i młodzieży (w wieku ˂ 18 lat) z obniżoną odpornością (zgodnie z opisem podanym w punkcie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania) powoduje zwiększoną przewidywaną ekspozycję (od około 5% do 50%) na aktywny metabolit w porównaniu z pacjentami bez obniżonej odporności, u których występuje porównywalny klirens kreatyniny. Z uwagi na szeroki margines bezpieczeństwa aktywnego metabolitu, dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów ze względu na obniżoną odporność. Jednak, w przypadku pacjentów z obniżoną odpornością i zaburzeniami czynności nerek, dawki należy dostosować zgodnie z opisem podanym w punkcie 4.2

Dawkowanie i sposób podawania. Analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne z dwóch badań z udziałem pacjentów z obniżoną odpornością wykazały, że w przypadku ekspozycji wyższych niż uzyskane po podaniu dawki standardowej nie wystąpiła istotna dodatkowa korzyść.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne zebrane na podstawie konwencjonalnych badań nad farmakologią bezpieczeństwa, toksycznością powtarzanych dawek i genotoksycznością, nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. Wyniki konwencjonalnych badań na gryzoniach dotyczących karcynogenności wykazały zależną od dawki tendencję do zwiększenia częstości występowania niektórych nowotworów, typowych dla szczepu gryzoni użytego do badań. Rozważając zakresy ekspozycji stosowane w badaniach na gryzoniach i uwzględniając oczekiwaną ekspozycję u ludzi, wyniki te nie zmieniają współczynnika korzyści do ryzyka stosowania oseltamiwiru we wskazaniach terapeutycznych.

Badania teratogenności prowadzono na szczurach i królikach z zastosowaniem dawek wynoszących odpowiednio do 1500 mg/kg mc. na dobę i do 500 mg/kg mc. na dobę. Nie stwierdzono żadnego wpływu na rozwój płodu. W badaniach nad płodnością szczurów otrzymujących dawkę do 1500 mg/kg mc. na dobę nie wykazano negatywnych reakcji u żadnej płci. W badaniach prenatalnych i postnatalnych u szczurów zaobserwowano wydłużenie porodu po dawce 1500 mg/kg mc. na dobę: margines bezpieczeństwa między ekspozycją u ludzi i najwyższą ekspozycją niedziałającą (500 mg/kg mc. na dobę) u szczurów jest 480-krotny dla oseltamiwiru i 44-krotny dla jego aktywnego metabolitu. Ekspozycja płodu na lek u szczurów i królików wynosiła około 15 do 20 % ekspozycji matki.

U karmiących szczurów, oseltamiwir i jego aktywny metabolit są wydzielane do mleka. Ograniczone dane u ludzi wskazują, że oseltamiwir oraz jego aktywny metabolit są wydzielane do mleka matki. Ekstrapolacja danych zwierzęcych pozwala szacować, że wydzielanie obu związków wynosiłoby odpowiednio około 0,01 mg na dobę i 0,3 mg na dobę.

W „maksymalizującym” teście na świnkach morskich wykazano zdolność oseltamiwiru do podrażnienia skóry. U około 50% zwierząt poddanych działaniu nieprzetworzonej substancji aktywnej wystąpił rumień. Stwierdzono odwracalne podrażnienie oczu u królika.

Podczas gdy bardzo duże, pojedyncze, doustne dawki oseltamiwiru fosforanu, aż do największej dawki badanej (1310 mg/kg mc.), nie powodowały reakcji niepożądanych u dorosłych szczurów, u młodych, 7-dniowych szczurów były toksyczne, w tym śmiertelne. Reakcje te obserwowano w przypadku dawek wynoszących 657 mg/kg mc. i większych. W przypadku dawki 500 mg/kg mc. nie obserwowano reakcji niepożądanych, również w przypadku leczenia przewlekłego (500 mg/kg mc. na dobę podawane od 7. do 21. dnia po porodzie).

6.1 Substancje pomocnicze

Tamivil, 30 mg, kapsułki, twarde Zawartość kapsułki Skrobia żelowana, kukurydziana Powidon (K-29/32) Kroskarmeloza sodowa Talk Sodu stearylofumaran

Osłonka kapsułki Ciemnożółty korpus: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelatyna Ciemnożółte wieczko: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelatyna

Tamivil, 45 mg, kapsułki, twarde Zawartość kapsułki Skrobia żelowana, kukurydziana

Powidon (K-29/32) Kroskarmeloza sodowa Talk Sodu stearylofumaran

Osłonka kapsułki Biały, nieprzezroczysty korpus: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Białe, nieprzezroczyste wieczko: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna

Tamivil, 75 mg, kapsułki, twarde Zawartość kapsułki Skrobia żelowana, kukurydziana Powidon (K-29/32) Kroskarmeloza sodowa Talk Sodu stearylofumaran

Osłonka kapsułki Biały, nieprzezroczysty korpus: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Ciemnożółte wieczko: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelatyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

Przechowywanie zawiesiny przygotowanej w aptece Okres trwałości 10 dni w temperaturze poniżej 25°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania zawiesiny przygotowanej w aptece, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PVDC/PVC/Aluminium. Blister zawiera 10 kapsułek twardych.

Wielkość opakowania: 1 blister w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Produkt przygotowywany bezpośrednio przed użyciem

Gdy produkt oseltamiwir w postaci proszku do przygotowania zawiesiny doustnej nie jest dostępny Fabrycznie wytwarzany proszek oseltamiwir do sporządzania zawiesiny doustnej (6 mg/mL) jest produktem preferowanym u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych mających trudności z połykaniem kapsułek lub jeśli potrzebne są niższe dawki. W przypadku, gdy nie jest dostępny na rynku oseltamiwir w postaci proszku do przygotowania zawiesiny doustnej, farmaceuta może sporządzić zawiesinę (6 mg/mL) z kapsułek Tamivil lub pacjenci mogą przygotować taką zawiesinę z kapsułek w domu.

Bardziej zaleca się sporządzanie produktu w aptece niż w domu. Szczegółowe informacje o przygotowywaniu produktu w domu zamieszczono w punkcie „Przygotowanie płynnego Tamivil w domu” ulotki dla pacjenta dołączanej do opakowania produktu Tamivil, kapsułki.

Należy zapewnić strzykawki o odpowiedniej objętości i podziałce w celu podawania zawiesiny przygotowanej w aptece, jak również na potrzeby procedur związanych z przygotowywaniem produktu w domu. W obu sytuacjach najlepiej, by na strzykawce oznaczone były właściwe objętości.

Przygotowanie roztworu w aptece 6 mg/mL zawiesina przygotowana w aptece z kapsułek

Dorośli, młodzież i niemowlęta i dzieci w wieku 1 roku lub starsze, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek Procedura opisuje sposób przygotowania 6 mg/mL zawiesiny, która zapewni jednemu pacjentowi ilość produktu leczniczego wystarczającą na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego. Dla pacjentów z obniżoną odpornością wymagany jest 10-dniowy okres leczenia.

Farmaceuta może przygotować 6 mg/mL zawiesinę z kapsułek Tamivil 30 mg, 45 mg lub 75 mg z użyciem wodnego roztworu benzoesanu sodu o stężeniu 0,05% jako środka konserwującego.

Po pierwsze, należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego dla jednego pacjenta. Wymagana całkowita objętość zależy od masy ciała pacjenta zgodnie z zaleceniami w poniższej tabeli. Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 10 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 5 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki.

Dla pacjentów z obniżoną odpornością należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu na 10-dniowy okres leczenia pacjenta. Wymagana całkowita objętość została zamieszczona w poniższej tabeli dla pacjentów z obniżoną odpornością i zależy od masy ciała pacjenta. Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 20 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 10 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki.

Objętość 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta na 5 dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego

Masa ciała (kg)	Całkowita objętość do zmieszania stosownie do masy ciała pacjenta EmL⤠ Nie uwzględniono utraty płynu przy odmierzaniu	Całkowita objętość do zmieszania stosownie do masy ciała pacjenta EmL⤠ Uwzględniono utratę płynu przy odmierzaniu

10 kg do 15 kg 50 mL
> 15 kg do 23 kg 75 mL
> 23 kg do 40 kg 100 mL
> 40 kg 125 mL

60 mL lub 75 mL* 90 mL lub 100 mL* 125 mL 137,5 mL (lub 150 mL)* *Zależnie od mocy użytych kapsułek

Objętość 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta na 10dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością

Masa ciała (kg)	Całkowita objętość do zmiesza stosownie do masy ciała pacjenta EmLF Nie uwzględniono utraty płynu przy odmierzaniu	niaCałkowita objętość do zmieszania stosownie do masy ciała pacjenta EmLF Uwzględniono utratę płynu przy odmierzaniu
10 kg do 15 kg	100 mL	125 mL
> 15 kg do 23 kg	150 mL	187,5 mL
> 23 kg do 40 kg	200 mL	250 mL
> 40 kg	250 mL	300 mL

Po drugie, należy ustalić liczbę kapsułek i ilość podłoża (woda zawierająca benzoesan sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący), jakie są potrzebne do przygotowania całkowitej objętości (obliczonej na podstawie tabeli powyżej) 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece zgodnie z tabelą poniżej: Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece (na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego)

Całkowita objętość zawiesiny, jaką należy przygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tamivil (mg oseltamiwiru)			Potrzebna objętość podłoża
	75 mg	45 mg	30 mg
60 mL	Należy użyć kapsułek o innejoc=y	8 kapsułek (360 mg=F G	12 kapsułek E360 mg=F	59,5 mL
75 mL	6 kapsułek E450 mg=F	10 kapsułek (450 mg=F	15 kapsułek E450 mg=F	74 mL
90 mL	Należy użyć kapsułek o innejoc=y	12 kapsułek (540 mg=F G	18 kapsułek E540 mg=F	89 mL
100 mL	8 kapsułek E600 mg=F	Należy użyć kapsułek o innej mocóG=	20 kapsułek E600 mg=F	98,5 mL
125 mL	10 kapsułek E750 mg=F	Należy użyć kapsułek o innej mocóG=	25 kapsułek E750 mg=F	123,5 mL
137,5 mL	11 kapsułek E825 mg=F	Należy użyć kapsułek o innej mocóG=	Należy użyć kapsułek o innejoc=y	136 mL G

• Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy.

Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece (na 10-dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością)

Całkowita objętość awiiny,sez jaką należy przygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tami†vEimlg oseltamiwiru)			Potrzebna objętość podłoża
	75 mg	45 mg	30 mg
125 mL	10 kapsułek (750 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy*	25 kapsułek (750 mg)	123,5 mL
187,5 mL	15 kapsułek (1120 mg)	25 kapsułek (1120 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy*	185 mL
250 mL	20 kapsułek (1500 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy*	50 kapsułek (1500 mg)	246,5 mL
300 mL	24 kapsułki (1800 mg)	40 kapsułek (1800 mg)	60 kapsułek (1800 mg)	296 mL

• Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy.

Po trzecie, należy postępować zgodnie z poniższą procedurą w celu przygotowania 6 mg/mL zawiesiny z kapsułek Tamivil:

1. Do szklanej zlewki odpowiednich rozmiarów wlać ustaloną ilość wody zawierającej benzoesanu

sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący

2. Otworzyć ustaloną ilość kapsułek Tamivil i wsypać zawartość każdej kapsułki bezpośrednio do

wody w szklanej zlewce.

3. Za pomocą odpowiedniego urządzenia do mieszania, mieszać przez 2 minuty.

(Uwaga: składnik produktu, fosforan oseltamiwiru, łatwo rozpuszcza się w wodzie. Zawiesina jest utworzona przez substancje pomocnicze w kapsułkach Tamivil, które są nierozpuszczalne.)

4. Przenieść zawiesinę do butelki z brunatnego szkła lub brunatnego politereftalanu etylenu (PET).

Można użyć lejka, aby uniknąć rozlania płynu.

5. Zamknąć butelkę zakrętką uniemożliwiającą otwarcie przez dzieci.

6. Umieścić na butelce pomocniczą etykietę o treści „Wstrząsnąć lekko przed użyciem”. (Uwaga:

wymieszana zawiesina powinna być delikatnie wstrząśnięta, przed podaniem, aby zminimalizować pojawianie się pęcherzyków powietrza.)

7. Poinstruować rodzica lub opiekuna, że po zakończeniu leczenia wszelkie resztki

niewykorzystanego produktu muszą zostać usunięte. Zaleca się, aby informacja ta została zawarta w pomocniczej instrukcji przymocowanej do butelki lub w instrukcji podanej na etykiecie aptecznej.

8. Umieścić odpowiednią etykietę z terminem ważności, odpowiednio do warunków

przechowywania (patrz punkt 6.3).

Umieścić na butelce etykietę apteczną zawierającą nazwisko pacjenta, instrukcję dawkowania, termin ważności, nazwę produktu leczniczego i wszelkie inne informacje potrzebne do zachowania zgodności z lokalnymi przepisami aptecznymi. Odpowiednie instrukcje dawkowania należy sprawdzić w poniższej tabeli.

Tabela dawkowania 6 mg/mL zawiesiny wykonanej z kapsułek Tamivil w aptece u pacjentów w wieku 1 roku lub starszych

Masa ciała (kg)	Dawka (mg)	Objętość na dawkę 6 mg/mL	Dawka lecznicza (przez 5 dni*)	Dawka lecznicza (przez 10 dni*) Pacjenci z obniżoną odpornością	Dawka profilaktyczna (przez 10 dni)
10 kg do 15 kg	30 mg	5 mL	5 mL dwa razy na dobę	5 mL dwa razy na dobę	5 mL raz na dobę
> 15 kg do 23 kg	45 mg	7,5 mL	7,5 mL dwa razy na dobę	7,5 mL dwa razy na dobę	7,5 mL raz na dobę
> 23 kg do 40 kg	60 mg	10 mL	10 mL dwa razy na dobę	10 mL dwa razy na dobę	10 mL raz na dobę
> 40 kg	75 mg	12,5 mL	12,5 mL dwa razy na dobę	12,5 mL dwa razy na dobę	12,5 mL raz na dobę

*Zalecana długość terapii u pacjentów z obniżoną odpornością (w wieku ≥1 roku) wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Szczególne populacje pacjentów, Pacjenci z obniżoną odpornością.

Dozować zawiesinę przygotowaną w aptece strzykawką doustną z podziałką do mierzenia małych objętości zawiesiny. Jeśli to możliwe, zaznaczyć lub podkreślić na strzykawce doustnej podziałkę odpowiadającą właściwej dawce dla każdego pacjenta (zgodnie z powyższą tabelą dawkowania).

Odpowiednia dawka powinna zostać wymieszana przez opiekuna z identyczną ilością słodkiego płynnego pokarmu, takiego jak woda z cukrem, syrop czekoladowy, syrop wiśniowy, polewy do deserów (jak sos karmelowy lub nugatowy) w celu zneutralizowania gorzkiego smaku.

Niemowlęta w wieku poniżej 1 roku Procedura opisuje sposób przygotowania 6 mg/mL zawiesiny, który zapewni jednemu pacjentowi ilość produktu leczniczego wystarczającą na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego. W przypadku pacjentów z obniżoną odpornością wymagany jest 10-dniowy okres leczenia.

Farmaceuta może przygotować 6 mg/mL zawiesinę z kapsułek Tamivil 30 mg, 45 mg lub 75 mg z użyciem wodnego roztworu benzoesanu sodu o stężeniu 0,05% jako środka konserwującego.

Po pierwsze, należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu dla jednego pacjenta. Wymagana całkowita objętość jest zależna od masy ciała pacjenta, zgodnie z tabelą poniżej.

Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 10 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 5 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki.

Dla pacjentów z obniżoną odpornością należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu na 10-dniowy okres leczenia pacjenta. Wymagana całkowita objętość została zamieszczona w poniższej tabeli i zależy od masy ciała pacjenta. Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 20 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 10 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki.

Objętość 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta (na 5 dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego)

Masa ciała (kg)	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (mL) Nie uwzględniono utraty płynu przy odmierzaniu	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (mL) Uwzględniono utratę płynu przy odmierzaniu
≤ 7 kg	do 40 mL	50 mL
> 7 kg do 10 kg	50 mL	60 mL lub 75 mL*

*Zależnie od mocy użytych kapsułek

Objętość 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta (na 10dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością)

Masa ciała Ekg)	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (mL) Nie uwzględniono utraty płynu przy odmierzaniu	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (mL) Uwzględniono utratę płynu przy odmierzaniu
≤ 7 kg	do 80 mL	100 mL
> 7 kg do 10 kg	100 mL	125 mL

Po drugie, należy ustalić liczbę kapsułek i ilość podłoża (woda zawierająca benzoesan sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący), jakie są potrzebne do przygotowania całkowitej objętości (obliczonej na podstawie tabeli powyżej) 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece zgodnie z tabelą poniżej:

Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece (na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego)

Całkowita objętość zawiesiny, jaką należy przygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tami†vEimlg oseltamiwiru)			Potrzebna objętość podłoża
	75 mg	45 mg	30 mg
50 mL	4 kapsułki (300 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy *	10 kapsułek (300 mg)	49,5 mL
60 mL	Należy użyć kapsułek o innej mocy*	8 kapsułek (360 mg)	12 kapsułek (360 mg)	59,5 mL
75 mL	6 kapsułek (450 mg)	10 kapsułek (450 mg)	15 kapsułek (450 mg)	74 mL

• Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy.

Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece (na 10-dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością)

Całkowita objętość zawiesiny, jaką należy przygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tami†vEimlg oseltamiwiru)			Potrzebna objętość podłoża
	75 mg	45 mg	30 mg
100 mL	8 kapsułek (600 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy *	20 kapsułek (600 mg)	98,5 mL
125 mL	10 kapsułek (750 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy *	25 kapsułek (750 mg)	123,5 mL

• Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy.

Po trzecie, postępować zgodnie z poniższą procedurą w celu zmieszania 6 mg/mL zawiesiny z kapsułek Tamivil:

1. Do szklanej zlewki odpowiednich rozmiarów wlać ustaloną ilość wody zawierającej

benzoesanu sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący.

2. Otworzyć ustaloną ilość kapsułek Tamivil i wsypać zawartość każdej kapsułki bezpośrednio do

wody w szklanej zlewce. 3. Za pomocą odpowiedniego urządzenia do mieszania, mieszać przez 2 minuty. (Uwaga: składnik produktu, fosforan oseltamiwiru, łatwo rozpuszcza się w wodzie. Zawiesina jest utworzona przez substancje pomocnicze w kapsułkach Tamivil, które są nierozpuszczalne.)

4. Przenieść zawiesinę do butelki z brunatnego szkła lub brunatnego politereftalanu etylenu (PET).

Można użyć lejka, aby uniknąć rozlania płynu.

5. Zamknąć butelkę zakrętką uniemożliwiającą otwarcie przez dzieci.

6. Umieścić na butelce pomocniczą etykietę o treści „Wstrząsnąć lekko przed użyciem”.

(Uwaga: wymieszana zawiesina powinna być delikatnie wstrząśnięta przed podaniem, aby zminimalizować pojawianie się pęcherzyków powietrza.)

7. Poinstruować rodzica lub opiekuna, że po zakończeniu leczenia wszelkie resztki

niewykorzystanego produktu muszą zostać usunięte. Zaleca się, aby informacja ta została zawarta w pomocniczej instrukcji przymocowanej do butelki lub w instrukcji podanej na etykiecie aptecznej.

8. Umieścić odpowiednią etykietę z terminem ważności, odpowiednio do warunków

przechowywania (patrz punkt 6.3).

Umieścić na butelce etykietę apteczną zawierającą nazwisko pacjenta, instrukcję dawkowania, termin ważności, nazwę produktu leczniczego i wszelkie inne informacje potrzebne do zachowania zgodności z lokalnymi przepisami aptecznymi. Odpowiednie instrukcje dawkowania należy sprawdzić w poniższej tabeli.

Tabela dawkowania 6 mg/mL zawiesiny sporządzonej z kapsułek Tamivil w aptece dla niemowląt w wieku poniżej 1 roku

Masa ciała (zaokrąglona do 0,5 kg)	Dawka (mg)	Objętość na dawkę E6 mgm/ L)	Dawka lecznicza (przez 5 dni*)	Dawka lecznicza (przez 10 dni*) Pacjenci z obniżoną odpornością	Dawka profilaktyczna (przez 10 dni)	Objętość dozownika jakiej należy użyć (z podziałką 0,1 mL⤠

,

3 kg	9 mg	1,5 mL	1,5 mL dwa razy na dobę	1,5 mL dwa razy na dobę	1,5 mL raz na dobę	2,0 mL lub 3,0 mL
3,5 kg	10,5mg	1,8 mL	1,8 mL dwa razy na dobę	1,8 mL dwa razy na dobę	1,8 mL raz na dobę	2,0 mL lub 3,0 mL
4 kg	12 mg	2,0 mL	2,0 mL dwa razy na dobę	2,0 mL dwa razy na dobę	2,0 mL raz na dobę	3,0 mL
4,5 kg	13,5mg	2,3 mL	2,3 mL dwa razy na dobę	2,3 mL dwa razy na dobę	2,3 mL raz na dobę	3,0 mL
5 kg	15 mg	2,5 mL	2,5 mL dwa razy na dobę	2,5 mL dwa razy na dobę	2,5 mL raz na dobę	3,0 mL
5,5 kg	16,5mg	2,8 mL	2,8 mL dwa razy na dobę	2,8 mL dwa razy na dobę	2,8 mL raz na dobę	3,0 mL
6 kg	18 mg	3,0 mL	3,0 mL dwa razy na dobę	3,0 mL dwa razy na dobę	3,0 mL raz na dobę	3,0 mL (lub 5,0 mL)
6,5 kg	19,5mg	3,3 mL	3,3 mL dwa razy na dobę	3,3 mL dwa razy na dobę	3,3 mL raz na dobę	5,0 mL
7 kg	21 mg	3,5 mL	3,5 mL dwa razy na dobę	3,5 mL dwa razy na dobę	3,5 mL raz na dobę	5,0 mL
7,5 kg	22,5mg	3,8 mL	3,8 mL dwa razy na dobę	3,8 mL dwa razy na dobę	3,8 mL raz na dobę	5,0 mL
8 kg	24 mg	4,0 mL	4,0 mL dwa razy na dobę	4,0 mL dwa razy na dobę	4,0 mL raz na dobę	5,0 mL
8,5 kg	25,5mg	4,3 mL	4,3 mL dwa razy na dobę	4,3 mL dwa razy na dobę	4,3 mL raz na dobę	5,0 mL
9 kg	27 mg	4,5 mL	4,5 mL dwa razy na dobę	4,5 mL dwa razy na dobę	4,5 mL raz na dobę	5,0 mL
9,5 kg	28,5mg	4,8 mL	4,8 mL dwa razy na dobę	4,8 mL dwa razy na dobę	4,8 mL raz na dobę	5,0 mL
10 kg	30 mg	5,0 mL	5,0 mL dwa razy na dobę	5,0 mL dwa razy na dobę	5,0 mL raz na dobę	5,0 mL

*Zalecana długość terapii u niemowląt (w wieku 0-12 miesięcy) z obniżoną odpornością wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Szczególne populacje pacjentów, Pacjenci z obniżoną odpornością.

Dozować zawiesinę przygotowaną w aptece strzykawką doustną z podziałką do mierzenia małych objętości zawiesiny. Jeśli to możliwe, zaznaczyć lub podkreślić na strzykawce doustnej podziałkę odpowiadającą właściwej dawce dla każdego pacjenta (zgodnie z powyższą tabelą dawkowania).

Odpowiednia dawka musi zostać wymieszana przez opiekuna z identyczną ilością słodkiego płynnego pokarmu, takiego jak woda z cukrem, syrop czekoladowy, syrop wiśniowy, polewy do deserów (jak sos karmelowy lub nugatowy) w celu zneutralizowania gorzkiego smaku.

Przygotowanie w domu

Jeśli nie jest dostępny na rynku oseltamivir w postaci zawiesiny doustnej, należy użyć zawiesiny przygotowanej w aptece z kapsułek Tamivil (szczegółowe instrukcje przedstawiono powyżej). Jeśli nie jest dostępna gotowa zawiesina doustna oseltamiviru ani zawiesina przygotowywana w aptece, można przygotowywać zawiesinę Tamivil w domu.

Jeśli dostępne są kapsułki w odpowiednich do wymaganych dawkach, dawkę należy podawać, otwierając kapsułkę i mieszając jej zawartość z nie więcej niż jedną łyżeczką odpowiedniego posłodzonego produktu spożywczego. Gorzki smak można ukryć, stosując produkty takie jak woda z cukrem, syrop czekoladowy, syrop wiśniowy czy polewy do deserów (takie jak sos karmelowy lub nugatowy). Mieszaninę należy wymieszać i podawać pacjentowi w całości. Mieszaninę należy połknąć bezpośrednio po przygotowaniu.

Jeśli dostępne są jedynie kapsułki 75 mg, a potrzebne są dawki 30 mg lub 45 mg, to przygotowanie zawiesiny Tamivil obejmuje dodatkowe czynności. Szczegółowe wskazówki zamieszczono w punkcie „Przygotowanie płynnego Tamivil w domu” ulotki dla pacjenta dołączanej do opakowania produktu Tamivil, kapsułki

7. Podmiot odpowiedzialny

Biofarm Sp. z o.o. ul. Wałbrzyska 13 60-198 Poznań

8. Numer pozwolenia

30 mg: Pozwolenie nr 29089 45 mg: Pozwolenie nr 29090 75 mg: Pozwolenie nr 29091

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24.06.2025

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Grudzień 2025

Tamivil, 30 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera oseltamiwiru fosforan, w ilości odpowiadającej 30 mg oseltamiwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tamivil, 45 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera oseltamiwiru fosforan, w ilości odpowiadającej 45 mg oseltamiwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tamivil, 75 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera oseltamiwiru fosforan, w ilości odpowiadającej 75 mg oseltamiwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, twarda

Tamivil, 30 mg, kapsułki, twarde

Rozmiar kapsułki=	4
Długość zamkniętych kapsułek, mm=	14,4 ± 0I4 mm==
Kolor kapsułki=	Ciemnożółty korpus= Ciemżnóołte wiec=zko
Zawartość kapsułki=	Biały=proszek⁧ranulowanyub lekk=o zbitó

Tamivil, 45 mg, kapsułki, twarde

Rozmiar kapsułki=	4
Długość zamkniętych kapsułek, mm=	14,4 ± 0I4 mm==
Kolor kapsułki=	BiałyI=nieprzezroczóstóor=pus Białe,=nieprzezroczeóswt ieczk=o
Zawartość kapsułki=	Biały proszek granulowanyub lekk=o zbitó

Tamivil, 75 mg, kapsułki, twarde

Rozmiar kapsułki=	2
Długość zamkniętych kapsułek, mm=	17,8 ± 0I4 mm==
Kolor kapsułki=	BiałyI=nieprzezroczóstóor=pus Ciemnożółte wieczko=
Zawartość kapsułki=	Biały proszek granulowany lub lekko zbit= ó

Leczenie grypy Oseltamiwir jest wskazany do stosowania u osób dorosłych i dzieci, w tym u noworodków urodzonych w terminie, u których występują objawy typowe dla grypy, gdy wirus grypy krąży w danym środowisku. Skuteczność leczenia wykazano wtedy, gdy leczenie zostanie rozpoczęte w ciągu dwóch dni od wystąpienia pierwszych objawów.

Zapobieganie grypie

• Zapobieganie po ekspozycji u osób w wieku jednego roku lub starszych po kontakcie z przypadkiem klinicznie rozpoznanej grypy, kiedy wirus grypy występuje w danym środowisku.
• Właściwe stosowanie oseltamiwiru do zapobiegania grypie powinno wynikać z indywidualnej analizy każdego przypadku, uwzględniającej okoliczności i specyfikę populacji wymagającej ochrony. W wyjątkowych sytuacjach (np. w przypadku, gdy szczepy krążące nie odpowiadają szczepom wirusa zawartym w szczepionce lub w przypadku pandemii) można rozważyć sezonową profilaktykę u osób w wieku jednego roku lub starszych.
• Oseltamiwir jest wskazany w zapobieganiu grypie po ekspozycji u niemowląt w wieku poniżej 1 roku podczas pandemii grypy (patrz punkt 5.2).

Oseltamiwir nie zastępuje szczepienia przeciwko grypie.

Stosowanie leków przeciwwirusowych w leczeniu i zapobieganiu grypie powinno się opierać na oficjalnych zaleceniach. Decyzja dotycząca stosowania oseltamiwiru w leczeniu i profilaktyce powinna być podjęta po uwzględnieniu charakterystyki krążących wirusów grypy, dostępnych informacji dotyczących wrażliwości na leki szczepów wirusa w danym sezonie oraz skutków choroby w różnych obszarach geograficznych i w różnych populacjach pacjentów (patrz punkt 5.1).

Dawkowanie

Dawki 75 mg można podawać jako

• jedną kapsułkę 75 mg lub
• jedną kapsułkę 30 mg i jedną kapsułkę 45 mg

Fabrycznie wytwarzany oseltamiwir w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (6 mg/mL) jest produktem preferowanym dla dzieci i młodzieży oraz osób dorosłych, którzy mają trudności z połykaniem kapsułek lub w przypadku, gdy potrzebne są mniejsze dawki.

Dorośli oraz młodzież w wieku 13 lat i więcej

Leczenie: Zalecana dawka doustna to 75 mg oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni dla młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych.

Masa ciała	Zalecana dawka przez 5 dni	Zalecana dawka przez 10 dni Pacjenci z obniżoną odpornością=
> 40 kg	75 mg dwa razy na dobę=	75 mg dwa razy na dobę=

• Zalecany czas trwania leczenia u osób dorosłych i młodzieży z obniżoną odpornością wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Szczególne populacje pacjentów. Pacjenci z obniżoną odpornością.

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy.

Profilaktyka po ekspozycji na wirusa: Zalecana dawka stosowana w celu zapobiegania grypie po bliskim kontakcie z osobą zakażoną, u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych, to 75 mg oseltamiwiru jeden raz na dobę przez 10 dni.

Masa ciała	Zalecana dawka przez 10 dni	Zalecana dawka przez 10 dni Pacjenci z obniżoną odpornością=
> 40 kg	75 mg raz na dobę=	75 mg raz na dobę=

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni od kontaktu z zarażoną osobą.

Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku: Zalecana dawka stosowana w celu zapobiegania grypie podczas występowania masowych zachorowań w danym środowisku, to 75 mg oseltamiwiru jeden raz na dobę przez okres do 6 tygodni (lub do 12 tygodni u pacjentów z obniżoną odpornością, patrz punkty 4.4, 4.8 oraz 5.1).

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku od 1 do 12 lat Tamivil, kapsułki o mocy 30 mg, 45 mg i 75 mg są dostępne dla niemowląt oraz dzieci w wieku 1 roku i starszych.

Leczenie: W leczeniu niemowląt i dzieci w wieku 1 roku lub starszych zaleca się następujące schematy dawkowania zależne od masy ciała:

Masa ciała	Zalecana dawka przez 5 dni	Zalecana dawka przez 10 dni* Pacjenci z obniżoną odpornością=
10 kg do 15 kg	30 mg dwa razy na dobę=	30 mg dwa razy na dobę=
> 15 kg do 23 kg	45 mg dwa razy na dobę=	45 mg dwa razy na dobę=
> 23 kg do 40 kg	60 mg dwa razy na dobę=	60 mg dwa razy na dobę=
> 40 kg	75 mg dwa razy na dobę=	75 mg dwa razy na dobę=

*Zalecana długość leczenia u dzieci (w wieku ≥1 roku) z obniżoną odpornością wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Szczególne populacje pacjentów. Pacjenci z obniżoną odpornością.

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy.

Profilaktyka po ekspozycji na wirusa: Zalecana dawka w profilaktyce po ekspozycji na wirusa:

Masa ciała	Zalecana dawka przez 10 dni	Zalecana dawka przez 10 dni Pacjenci z obniżoną odpornością
10 kg do 15 kg	30 mg raz na dobę=	30 mg raz na dobę=
> 15 kg do 23 kg	45 mg raz na dobę=	45 mg raz na dobę=
> 23 kg do 40 kg	60 mg raz na dobę=	60 mg raz na dobę=
> 40 kg	75 mg raz na dobę=	75 mg raz na dobę=

Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku: Badania profilaktyki podczas epidemii grypy nie były przeprowadzone u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Niemowlęta w wieku 0-12 miesięcy

Leczenie: Zalecana dawka u niemowląt w wieku 0-12 miesięcy wynosi 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Dawkowanie to zostało określone na podstawie danych farmakokinetycznych i danych dotyczących bezpieczeństwa, które wykazały, że taka dawka u niemowląt w wieku 0-12 miesięcy zapewnia uzyskanie takiego osoczowego stężenia proleku i czynnych metabolitów, któremu przypisuje się oczekiwaną skuteczność kliniczną przy profilu bezpieczeństwa porównywalnym z profilem ustalonym dla starszych dzieci i dorosłych (patrz punkt 5.2). U niemowląt w wieku 0-12 miesięcy zaleca się następujące dawkowanie:

Masa ciała*	Zalecana dawka przez 5 dni	Zalecana dawka przez 10 dni** Pacjenci z obniżoną odpornością
3 kg	9 mg dwa razy na dobę=	9 mg dwa razy na dobę=
4 kg	12 mg dwa razy na dobę=	12 mg dwa razy na dobę=
5 kg	15 mg dwa razy na dobę=	15 mg dwa razy na dobę=
6 kg	18 mg dwa razy na dobę=	18 mg dwa razy na dobę=
7 kg	21 mg dwa razy na dobę=	21 mg dwa razy na dobę=
8 kg	24 mg dwa razy na dobę=	24 mg dwa razy na dobę=
9 kg	27 mg dwa razy na dobę=	27 mg dwa razy na dobę=
10 kg	30 mg dwa razy na dobę=	30 mg dwa razy na dobę=

• Tabela nie obejmuje wszystkich możliwych wartości masy ciała dla podanej populacji. Podczas ustalania dawki dla wszystkich pacjentów w wieku poniżej 1 roku należy przyjąć 3 mg/kg mc. bez względu na masę ciała pacjenta. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy. ** Zalecana długość leczenia u niemowląt (w wieku 0-12 miesięcy) z obniżoną odpornością wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Szczególne populacje pacjentów. Pacjenci z obniżoną odpornością.

Powyższe zalecenia dotyczące dawkowania nie są przeznaczone dla wcześniaków, to jest dzieci poniżej 36 tygodnia wieku postkoncepcyjnego. Nie są dostępne wystarczające dane dla tych pacjentów, u których może być wymagane inne dawkowanie ze względu na niedojrzałość czynności fizjologicznych.

Profilaktyka po ekspozycji na wirusa: Podczas pandemii grypy, zalecaną dawką stosowaną w celu zapobiegania grypie u niemowląt w wieku poniżej 1 roku jest połowa dobowej dawki leczniczej. Dawkowanie to jest określone na podstawie badań klinicznych z udziałem niemowląt, dzieci w wieku od 1 roku lub starszych i dorosłych, które wykazały, że dawka profilaktyczna odpowiadająca połowie dobowej dawki leczniczej jest klinicznie skuteczna w zapobieganiu grypie. U niemowląt w wieku 0-12 miesięcy zaleca się następujące dawkowanie zależne od wieku (patrz punkt 5.2; dane dotyczące symulacji ekspozycji):

Wiek	Zalecana dawka przez 10 dni	Zalecana dawka przez 10 dni Pacjenci z obniżoną odpornością
0 - 12 miesięcy=	3 mg/kg mc. raz na dobę=	3 mg/kg mc. raz na dobę=

Powyższe zalecenia dotyczące dawkowania nie są przeznaczone dla wcześniaków, to jest dzieci poniżej 36 tygodnia wieku postkoncepcyjnego. Nie są dostępne wystarczające dane dla tych pacjentów, u których może być wymagane inne dawkowanie ze względu na niedojrzałość czynności fizjologicznych.

Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku: Badania profilaktyki podczas epidemii grypy nie były przeprowadzone u dzieci w wieku 0-12 miesięcy.

Instrukcje dotyczące przygotowania roztworu bezpośrednio przed użyciem, patrz punkt 6.6.

Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne zmniejszenie dawki leczniczej ani profilaktycznej. Nie prowadzono badań u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek Leczenie grypy: Zaleca się zmniejszenie dawki u dorosłych i młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. Zalecane dawkowanie przedstawiono w poniższej tabeli.

Klirens kreatyniny	Zalecana dawka lecznicza
> 60 (mL/min)	75 mg dwa razy na dobę=
> 30 do 60 (mL/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki)=dwa razy na dobę=
> 10 do 30 (mL/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki) =raz na dobę=
≤ 10 (mi Lmi=n)	Nie zaleca się (brak dostępnych danych)=
Pacjenci hemodializowani	30 mg po każdej hemodializie=
Pacjenci dializowani otrzewnowo*	30 mg (zawiesina lub kapsułki)=pojedyncza daw=ka

• Dane pochodzą z badań pacjentów poddawanych ciągłej dializie otrzewnowej w warunkach ambulatoryjnych (ang. continuous ambulatory peritoneal dialysis - CAPD); należy się spodziewać, iż oseltamiwiru karboksylan zostanie w większym stopniu usunięty przy użyciu automatycznej dializy otrzewnowej (ang. automated peritoneal dialysis - APD). Jeśli nefrolog uzna za konieczne, można dokonać zmiany sposobu leczenia z APD na CAPD.

Zapobieganie grypie: U dorosłych i młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, zaleca się dostosowanie dawki zgodnie z poniższą tabelą.

Klirens kreatyniny	Zalecana dawka profilaktyczna
> 60 (mL/min)	75 mg raz na dobę=
> 30 do 60 (mL/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki)=raz na dobę=
> 10 do 30 (mL/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki)=co drugi dzień=
≤ 10 (mi Lmi=n)	Nie zaleca się (brak dostępnych danych)=
Pacjenci hemodializowani	30 mg po co drugiej hemodializie
Pacjenci dializowani otrzewnowo*	30 mg (zawiesina lub kapsułki)=raz⁷⁴ógod=niu

• Dane pochodzą z badań pacjentów poddawanych ciągłej dializie otrzewnowej w warunkach ambulatoryjnych (CAPD); należy się spodziewać, iż oseltamiwiru karboksylan zostanie w większym stopniu usunięty przy użyciu automatycznej dializy otrzewnowej (APD). Jeśli nefrolog uzna za konieczne można dokonać zmiany sposobu leczenia z APD na CAPD.

Nie ma wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania u niemowląt i dzieci (w wieku 12 lat i młodszych) z zaburzeniem czynności nerek, by można było określić zalecane dawkowanie w tej grupie pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki, jeżeli nie stwierdza się umiarkowanego lub ciężkiego zaburzenia czynności nerek.

Pacjenci z obniżoną odpornością

Leczenie: Zalecana długość leczenia grypy u pacjentów z obniżoną odpornością wynosi 10 dni (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni po wystąpieniu objawów grypy.

Profilaktyka sezonowa: Długotrwała profilaktyka sezonowa, trwająca do 12 tygodni, była oceniana u pacjentów z obniżoną odpornością (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).

Sposób podawania Podanie doustne.

Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać kapsułek, mogą przyjmować odpowiednie dawki zawiesiny Tamivilu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Oseltamiwir jest skuteczny tylko w przypadku choroby spowodowanej przez wirusy grypy. Nie ma dowodów na skuteczność oseltamiwiru w przypadku choroby spowodowanej przez inne czynniki niż wirusy grypy (patrz punkt 5.1).

Oseltamiwir nie zastępuje szczepienia przeciw grypie. Podawanie oseltamiwiru nie może wpływać na decyzję o stosowaniu u danej osoby corocznego szczepienia przeciw grypie. Ochrona przed grypą trwa jedynie tak długo, jak długo podaje się oseltamiwir. Oseltamiwir powinno się stosować do leczenia i zapobiegania grypie tylko wtedy, gdy wiarygodne dane epidemiologiczne wskazują, że wirus krąży w danym środowisku. Wykazano, że wrażliwość krążących szczepów wirusa grypy na oseltamiwir charakteryzuje się znaczną zmiennością (patrz punkt 5.1). Z tego powodu, lekarz przed podjęciem decyzji o zastosowaniu oseltamiwiru, powinien uwzględnić najnowsze dostępne informacje dotyczące wrażliwości krążących szczepów wirusa na oseltamiwir.

Ciężkie choroby współistniejące Nie są dostępne informacje o bezpieczeństwie i skuteczności oseltamiwiru u osób z chorobami na tyle ciężkimi lub niestabilnymi, że są uważane za wskazanie do hospitalizacji.

Pacjenci z obniżoną odpornością Skuteczność stosowania oseltamiwiru zarówno w leczeniu, jak i profilaktyce grypy u pacjentów z obniżoną odpornością, nie została w sposób pewny ustalona (patrz punkt 5.1).

Choroby serca i (lub) układu oddechowego Nie ustalono skuteczności oseltamiwiru w leczeniu osób z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego. W tych populacjach nie stwierdzono różnic w częstości występowania powikłań między leczeniem oseltamiwirem i podawaniem placebo (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież Obecnie nie są dostępne żadne dane pozwalające na określenie zalecanego dawkowania dla wcześniaków (< 36 tygodni wieku postkoncepcyjnego).

Ciężkie zaburzenia czynności nerek W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek występujących u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych, zalecane jest dostosowanie zarówno dawki leczniczej, jak i profilaktycznej. Nie ma wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania u niemowląt i dzieci (w wieku 1 roku lub starszych) z zaburzeniami czynności nerek, by można było określić zalecane dawkowanie w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zdarzenia neuropsychiatryczne Podczas podawania oseltamiwiru pacjentom z grypą, zwłaszcza dzieciom i młodzieży, obserwowano występowanie zdarzeń neuropsychiatrycznych. Zdarzenia te występują również u chorych na grypę, którzy nie przyjmują oseltamiwiru. Należy ściśle obserwować pacjentów, czy nie występują u nich zmiany zachowania oraz rozważyć zagrożenia i korzyści z dalszego leczenia, indywidualnie dla każdego pacjenta (patrz punkt 4.8).

Właściwości farmakokinetyczne oseltamiwiru, takie jak niski stopień wiązania z białkami i metabolizm niezależny od systemów CYP450 i glukuronidazy (patrz punkt 5.2) sugerują, że wystąpienie znaczących klinicznie interakcji lekowych za pośrednictwem tych mechanizmów jest mało prawdopodobne.

Probenecyd U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, przyjmujących jednocześnie probenecyd, nie jest konieczne dostosowanie dawki. Jednoczesne stosowanie probenecydu, który jest silnym inhibitorem anionowej drogi wydzielania w cewkach nerkowych, prowadzi do około dwukrotnego wzrostu ekspozycji na aktywny metabolit oseltamiwiru.

Amoksycylina Oseltamiwir nie wykazuje interakcji kinetycznych z amoksycyliną, która jest wydalana tą samą drogą, co sugeruje, że interakcje oseltamiwiru zachodzące tą drogą są słabe.

Wydalanie przez nerki Wystąpienie znaczących klinicznie interakcji, spowodowanych konkurowaniem o wydzielanie cewkowe w nerkach, jest mało prawdopodobne ze względu na znany margines bezpieczeństwa dla większości takich substancji, sposobu eliminacji aktywnego metabolitu (przesączanie kłębuszkowe i anionowe wydzielanie kanalikowe) oraz pojemność tych dróg wydalania. Należy jednak zachować ostrożność, przepisując oseltamiwir pacjentom przyjmującym jednocześnie wydalane tą samą drogą substancje o wąskim marginesie terapeutycznym (np. chlorpropamid, metotreksat, fenylobutazon).

Dodatkowe informacje Nie stwierdzono żadnych interakcji farmakokinetycznych oseltamiwiru ani jego głównych metabolitów podczas jednoczesnego podawania z paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy (wodorotlenkami magnezu i glinu, węglanem wapnia), rymantadyną lub warfaryną (u pacjentów reagujących stabilnie na leczenie warfaryną i niechorujących na grypę).

Ciąża Grypa wiąże się z niekorzystnym wpływem na ciążę i płód oraz ryzykiem powstania ciężkich wad wrodzonych, w tym wrodzonych wad serca. Duża liczba danych dotyczących ekspozycji kobiet w ciąży na oseltamiwir, uzyskanych ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwir do obrotu i z badań obserwacyjnych (ponad 1000 przypadków narażenia na lek w pierwszym trymestrze), wskazują na brak toksyczności oseltamiwiru powodującej wady wrodzone płodu lub noworodka.

Jednak w jednym badaniu obserwacyjnym, mimo braku zwiększenia całkowitego ryzyka wad wrodzonych, wyniki dotyczące występowania poważnych wrodzonych wad serca, diagnozowanych w ciągu 12 miesięcy po urodzeniu, nie były jednoznaczne. W tym badaniu, częstość występowania poważnych wrodzonych wad serca po narażeniu na oseltamiwir w pierwszym trymestrze ciąży wyniosła 1,76% (7 niemowląt na 397 ciąż) w porównaniu z 1,01% w ciążach z populacji ogólnej bez narażenia na lek (iloraz szans 1,75, 95% przedział ufności 0,51 do 5,98). Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest jasne, gdyż badanie miało ograniczoną moc. Co więcej, badanie to było zbyt małe, aby wiarygodnie ocenić poszczególne rodzaje poważnych wad wrodzonych; ponadto, populacje kobiet narażonych na działanie oseltamiwiru i kobiet nienarażonych nie mogły być w pełni porównane, w szczególności, jeśli chodzi o potwierdzenie, czy zachorowały czy nie zachorowały na grypę.

Badania na zwierzętach nie wskazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Stosowanie oseltamiwiru może być rozważane w czasie ciąży, jeśli jest niezbędne i po rozważeniu dostępnych informacji o bezpieczeństwie i korzyściach (dane dotyczące korzyści ze stosowania dla kobiet w ciąży, patrz punkt 5.1 „Leczenie grypy u kobiet w ciąży”) oraz patogenności krążącego szczepu wirusa grypy.

Karmienie piersią U karmiących samic szczura, oseltamiwir oraz aktywny metabolit są wydzielane w mleku. Dane dotyczące dzieci karmionych piersią przez matki przyjmujące oseltamiwir oraz wydzielania oseltamiwiru do mleka ludzkiego są bardzo ograniczone. Ograniczone dane wskazują, że oseltamiwir i aktywny metabolit były wykrywane w mleku ludzkim, jednak ich stężenia były na tyle małe, że dawka u niemowlęcia karmionego piersią byłaby subterapeutyczna. Biorąc pod uwagę powyższe informacje, patogenność krążącego wirusa grypy oraz chorobę zasadniczą kobiety karmiącej piersią, można rozważyć podawanie oseltamiwiru, jeśli istnieją istotne potencjalne korzyści dla matki karmiącej piersią.

Płodność Dane przedkliniczne nie dowodzą, aby oseltamiwir wywierał wpływ na płodność kobiet lub mężczyzn (patrz punkt 5.3).

Oseltamiwir nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa oseltamiwiru oparty jest na danych uzyskanych od 6049 pacjentów dorosłych lub młodzieży i 1473 dzieci leczonych oseltamiwirem lub placebo na grypę, oraz na danych uzyskanych od 3990 pacjentów dorosłych i (lub) młodzieży i 253 dzieci otrzymujących oseltamiwir, placebo, lub nieleczonych w celu profilaktyki grypy w badaniach klinicznych. Dodatkowo, 245 pacjentów z obniżoną odpornością (w tym 7 pacjentów z grupy młodzieży i 39 dzieci) otrzymywało oseltamiwir w leczeniu grypy i 475 pacjentów z obniżoną odpornością (w tym 18 dzieci, spośród których 10 otrzymywało oseltamiwir a 8 placebo) otrzymywało oseltamiwir lub placebo w celu profilaktyki grypy.

U dorosłych lub młodzieży najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi działaniami leku (ang. Adverse Reactions - ARs) były nudności i wymioty w badaniach dotyczących leczenia, oraz nudności w badaniach dotyczących profilaktyki. Większość tych działań niepożądanych była zgłaszana jako jednorazowe wystąpienie w pierwszej lub drugiej dobie leczenia i ustępowała samoistnie w ciągu 1-2 dni. U dzieci najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były wymioty. U większości pacjentów powyższe działania niepożądane działania nie spowodowały przerwania terapii oseltamiwirem.

Do rzadkich, ciężkich działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwiru do obrotu należą: reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne (anafilaktoidalne), zaburzenia wątroby (piorunujące zapalenie wątroby, zaburzenia czynnościowe wątroby i żółtaczka), obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa- Johnsona i toksyczna martwica naskórka, krwawienie z przewodu pokarmowego i zaburzenia neuropsychiatryczne. (Zdarzenia neuropsychiatryczne, patrz punkt 4.4).

Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w tabeli poniżej mieszczą się w następujących kategoriach (zależnych od częstości ich występowania): bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). Działania niepożądane są kwalifikowane do odpowiedniej kategorii w tabelach odpowiednio do łącznej analizy danych z badań klinicznych.

Leczenie i zapobieganie grypie u dorosłych i młodzieży: Tabela 1 przedstawia najczęściej występujące działania niepożądane obserwowane w badaniach dotyczących leczenia i profilaktyki z udziałem dorosłych lub młodzieży, którym podawano zalecaną dawkę (75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni w ramach leczenia oraz 75 mg raz na dobę przez maksymalnie 6 tygodni w ramach profilaktyki).

Profil bezpieczeństwa zgłaszany u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę oseltamiwiru w ramach profilaktyki (75 mg raz na dobę przez maksymalnie 6 tygodni) był zbliżony pod względem jakościowym do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia, pomimo dłuższego czasu przyjmowania dawki w badaniach profilaktyki.

Tabela 1 Działania niepożądane występujące w badaniach dotyczących stosowania oseltamiwiru w leczeniu i zapobieganiu grypie u dorosłych i młodzieży, lub zgłaszane w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwir do obrotu

Klasyfikacja układów inarządów	Działania niepożądane zgodnie z częstością występowania
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia izarażenia pasożytnicze		zapalenie oskrzeli, opryszczka pospolita, zapalenie nosogardzieli, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok
Zaburzenia krwi i układu chłonnego				małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologiczn	ego		reakcje nadwrażliwości	reakcje anafilaktyczne, reakcje rzekomoanafilaktyczne (anafilaktoidalne)
Zaburzenia psychiczne				pobudzenie, niecodzienne zachowanie, niepokój, splątanie, urojenia, majaczenie, omamy, koszmary senne, samookaleczanie
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	bezsenność	zmiany poziomu świadomości, drgawki
Zaburzenia oka				zaburzenia widzenia
Zaburzenia serca			zaburzenia rytmu serca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersio iśródpiersia	wej	kaszel, ból gardła, wodnisty wyciek z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności	wymioty, ból brzucha (w tym ból nadbrzusza), niestrawność		krwawienia z przewodu pokarmowego, krwotoczne zapalenie jelita grubego

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		zwiększona aktywność enzymów wątrobowych	piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		egzema (wyprysk), zapalenie skóry, wysypka, pokrzywka	obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, zespół StevensaJohnsona, toksyczna martwica naskórka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	ból, zawroty głowy (w tym zawroty głowy pochodzenia błędnikowego), zmęczenie, gorączka, ból kończyn

Leczenie i zapobieganie grypie u dzieci:

W badaniach klinicznych oseltamiwiru, podawanego w ramach leczenia grypy, wzięło udział w sumie 1473 dzieci (w tym dzieci w wieku 1–12 lat bez chorób współistniejących oraz dzieci w wieku 6–12 lat z astmą); z tego 851 dzieci przyjmowało oseltamiwir w postaci zawiesiny. Grupa 158 dzieci przyjmowała zalecaną dawkę oseltamiwiru raz na dobę w badaniu profilaktyki poekspozycyjnej w gospodarstwach domowych (n = 99), 6-tygodniowym badaniu dotyczącym profilaktyki sezonowej u dzieci (n = 49) i 12-tygodniowym badaniu dotyczącym profilaktyki sezonowej u dzieci z obniżoną odpornością (n = 10).

Tabela 2 przedstawia najczęściej zgłaszanie działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych z udziałem dzieci.

Tabela 2 Działania niepożądane występujące w badaniach dotyczących stosowania oseltamiwiru w leczeniu i zapobieganiu grypie u dzieci [dawkowanie oparte na wieku lub masie ciała (od 30 mg do 75 mg raz na dobę)]

Klasyfikacja układów inarządów	Działania niepożądane zgodnie z częstością występowania
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia izarażenia pasożytnicze		zapalenie ucha środkowego
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy
Zaburzenia oka		zapalenie spojówek (w tym zaczerwienienie oczu, wydzielina z oczu i ból oczu)
Zaburzenia ucha i błędnika		ból ucha	zaburzenia błony bębenkowej
Zaburzenia układu oddechowego,	kaszel, przekrwienie	wodnista wydzielina z nosa

klatki piersiowej i śródpiersia	błony śluzowej (nieżyt) nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	wymioty	ból brzucha (w tym ból nadbrzusza), niestrawność nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			zapalenie skóry (w tym alergiczne i atopowe zapalenie skóry)

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia psychiczne i układu nerwowego Grypa może być związana z szeregiem różnych objawów neurologicznych i behawioralnych, które mogą obejmować: omamy, majaczenia i niecodzienne zachowanie, a w niektórych przypadkach mogą być zakończone zgonem. Zdarzenia te mogą wystąpić w przebiegu zapalenia mózgu lub encefalopatii, lecz także bez jawnego ciężkiego stanu chorobowego.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwir do obrotu, u pacjentów chorych na grypę, którzy przyjmowali oseltamiwir, obserwowano przypadki drgawek i majaczenia (obejmujące objawy, takie jak: zmiany poziomu świadomości, splątanie, niecodzienne zachowanie, złudzenia, omamy, pobudzenie, niepokój, koszmary senne), w bardzo małej liczbie przypadków zakończone samookaleczeniem lub zgonem. Zdarzenia te występowały oraz ustępowały nagle i szybko, a obserwowano je przede wszystkim u dzieci i młodzieży. Udział oseltamiwiru w tych zdarzeniach jest nieznany. Podobne reakcje neuropsychiatryczne występowały również u pacjentów chorych na grypę, którzy nie przyjmowali oseltamiwiru.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych, w tym zapalenie wątroby i podwyższona aktywność enzymów wątrobowych u pacjentów z chorobą grypopodobną. Do tych przypadków należy piorunujące zapalenie wątroby ze skutkiem śmiertelnym lub niewydolność wątroby.

Inne szczególne populacje

Dzieci (niemowlęta w wieku poniżej 1 roku) W dwóch badaniach mających na celu opisanie farmakokinetyki, farmakodynamiki i profilu bezpieczeństwa terapii z użyciem oseltamiwiru u 135 dzieci w wieku poniżej 1 roku zarażonych grypą profil bezpieczeństwa był zbliżony w poszczególnych kohortach wiekowych, a najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: wymioty, biegunka i pieluszkowe zapalenie skóry (patrz punkt 5.2). Nie ma dostatecznych danych dla niemowląt w wieku postkoncepcyjnym poniżej 36. tygodnia.

Dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania oseltamiwiru w leczeniu grypy u w wieku poniżej 1 roku, pochodzące z prospektywnych i retrospektywnych badań obserwacyjnych (obejmujących łącznie ponad 2400 niemowląt z tej grupy wiekowej), epidemiologicznej bazy danych oraz zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwir do obrotu sugerują, że profil bezpieczeństwa u niemowląt w wieku poniżej 1 roku jest podobny do znanego profilu bezpieczeństwa u dzieci w wieku 1 roku i starszych.

Osoby starsze i pacjenci z przewlekłą chorobą serca i (lub) układu oddechowego Populacja objęta badaniami dotyczącymi leczenia grypy składa się z dorosłych lub młodzieży bez chorób współistniejących oraz pacjentów z grupy ryzyka (pacjenci, u których istnieje większe ryzyko wystąpienia powikłań z powodu grypy, np. osoby starsze i pacjenci z przewlekłą chorobą serca lub układu oddechowego). Profil bezpieczeństwa u pacjentów z grupy ryzyka był zbliżony pod względem jakościowym do obserwowanego u dorosłych lub młodzieży bez chorób współistniejących.

Pacjenci z obniżoną odpornością Leczenie grypy u pacjentów z obniżoną odpornością oceniano w dwóch badaniach z użyciem dawki standardowej lub wysokiej dawki (dawka podwojono lub potrojona) oseltamiwiru (patrz punkt 5.1). Profil bezpieczeństwa oseltamiwiru obserwowany w tych badaniach był spójny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym we wcześniejszych badaniach klinicznych, w których oseltamiwir podawano w leczeniu grypy pacjentom bez obniżonej odporności we wszystkich grupach wiekowych (pod innymi względami zdrowym pacjentom lub pacjentom „z grupy ryzyka” [tj. pacjentom ze współwystępowaniem chorób układu oddechowego i (lub) serca]). Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym w grupie dzieci z obniżoną odpornością były wymioty (28%).

W 12-tygodniowym badaniu profilaktyki z udziałem 475 pacjentów z obniżoną odpornością, w tym 18 dzieci w wieku od 1 do 12 lat i starszych, profil bezpieczeństwa u 238 pacjentów, którzy przyjmowali oseltamiwir był taki sam, jak wcześniej obserwowany w badaniach klinicznych profilaktyki oseltamiwiru.

Dzieci z istniejącą astmą oskrzelową Profil reakcji niepożądanych u dzieci z astmą oskrzelową był jakościowo zbliżony do obserwowanego u dzieci bez chorób współistniejących

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Raporty dotyczące przedawkowania oseltamiwiru zgłaszano z badań klinicznych oraz z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwir do obrotu. W większości przypadków przedawkowania nie raportowano zdarzeń niepożądanych.

Działania niepożądane zgłaszane w następstwie przedawkowania były podobne pod względem rodzaju i częstości występowania do tych obserwowanych po zastosowaniu oseltamiwiru w dawkach terapeutycznych, opisanych w punkcie 4.8 Działania niepożądane.

Nie jest znana swoiste antidotum.

Dzieci i młodzież Przedawkowanie zgłaszano częściej u dzieci niż u dorosłych i młodzieży. Należy zachować ostrożność podczas przygotowywania oseltamiwiru w postaci zawiesiny doustnej oraz podczas podawania oseltamiwiru dzieciom.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory neuraminidazy, kod ATC: J05AH02

Fosforan oseltamiwiru jest prolekiem aktywnego metabolitu (oseltamiwiru karboksylan). Ten aktywny metabolit jest selektywnym inhibitorem enzymów neuraminidazowych wirusa grypy, które są glikoproteinami występującymi na powierzchni wirionu. Aktywność neuraminidazy wirusowej ma istotny wpływ zarówno na wniknięcie cząstki wirusa do niezakażonych komórek, jak i na uwolnienie świeżo wytworzonych cząstek wirusa z zakażonych komórek i dalsze rozprzestrzenianie się zakaźnych wirusów w organizmie.

Oseltamiwiru karboksylan in vitro hamuje neuraminidazy wirusa grypy typu A i B. Oseltamiwiru fosforan hamuje zakażenie wirusem grypy i replikację in vitro. W badaniach in vivo, na modelach zwierzęcych, przy ekspozycji na lek antywirusowy podobnej do tej, jaką osiąga się u człowieka podając 75 mg dwa razy na dobę, oseltamiwir podawany doustnie hamuje replikację i patogenność wirusa grypy A i B.

Aktywność przeciwwirusowa oseltamiwiru wobec grypy A i B została poparta wynikami badań dotyczących narażenia na zakażenie zdrowych ochotników.

Wartość IC50 enzymu neuraminidazy dla oseltamiwiru w klinicznie izolowanej grypie A wynosiła od 0,1 nM do 1,3 nM, zaś dla grypy B wynosiła 2,6 nM. W opublikowanych badaniach opisywano wyższe wartości IC50 dla grypy B, aż do średniej wartości 8,5 nM.

Badania kliniczne

Leczenie zakażenia grypą

Wskazanie to potwierdzono w badaniach klinicznych naturalnie występujących przypadków grypy, wśród których dominowało zakażenie wirusem grypy A. Oseltamiwir jest skuteczny tylko wobec choroby spowodowanej wirusem grypy. Z tego powodu, przedstawiono wyłącznie analizy statystyczne dla chorych zakażonych wirusem grypy. W całej leczonej populacji, która obejmowała zarówno osoby zakażone wirusem grypy, jak i niezakażone (ang. Intention-To-Treat - ITT), pierwotna skuteczność była zmniejszona proporcjonalnie do liczby osób niezakażonych wirusem grypy. W całej leczonej populacji zakażenie grypą potwierdzono u 67% (od 46% do 74%) pacjentów biorących udział w badaniu. Wśród osób w starszym wieku, 64% było zakażonych wirusem grypy, zaś wśród pacjentów z chorobami serca i (lub) układu oddechowego wirusem grypy zakażonych było 62%. We wszystkich badaniach III fazy, pacjentów rekrutowano do badania jedynie w okresie, gdy wirus grypy krążył w lokalnym środowisku.

Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i więcej: Pacjenci kwalifikowali się do badania, jeśli zgłosili się w ciągu 36 godzin od wystąpienia objawów i mieli gorączkę ≥ 37,8°C, czemu towarzyszył przynajmniej jeden objaw ze strony układu oddechowego (kaszel, objawy ze strony nosa lub ból gardła) oraz co najmniej jeden objaw ogólny (bóle mięśni, dreszcze lub poty, złe samopoczucie, zmęczenie lub ból głowy). W sumarycznej analizie wszystkich dorosłych i młodzieży (N = 2413) biorących udział w badaniu nad leczniczym stosowaniem oseltamiwiru w dawce 75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni, stwierdzono skrócenie mediany czasu trwania choroby o około jeden dzień, z 5,2 dnia (95% przedział ufności 4,9 - 5,5 dni) w grupie placebo do 4,2 dnia w grupie poddanej leczeniu (95% przedział ufności 4,0 - 4,4 dnia; p≤ 0,0001).

Odsetek chorych, u których wystąpiły specyficzne powikłania ze strony dolnych dróg oddechowych (przede wszystkim zapalenie oskrzeli) leczone antybiotykami, zmniejszył się z 12,7% (135/1063) w grupie placebo do 8,6% (116/1350) w grupie leczonej oseltamiwirem (p = 0,0012).

Leczenie grypy w populacjach wysokiego ryzyka: U osób w starszym wieku (≥ 65 lat) i u osób z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego, otrzymujących 75 mg oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni, mediana czasu trwania choroby nie zmniejszyła się znacząco. Całkowity czas trwania gorączki zmniejszył się o jeden dzień w grupie leczonej oseltamiwirem. U osób w starszym wieku, zakażonych wirusem grypy, oseltamiwir znacząco zmniejszał częstość występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami z 19% (52/268) w grupie placebo do 12% (29/250) w populacji leczonej oseltamiwirem (p = 0,0156).

U pacjentów zakażonych wirusem grypy z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego, łączna częstość występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami wynosiła 17% (22/133) w grupie placebo i 14% (16/118) w populacji leczonej oseltamiwirem (p = 0,5976).

Leczenie grypy u kobiet w ciąży: Nie prowadzono kontrolowanych badań klinicznych, dotyczących stosowania oseltamiwiru u kobiet w ciąży, istnieją natomiast dane pochodzące z badań po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwir do obrotu i retrospektywnych badań obserwacyjnych, które wskazują na korzyści wynikające z niższej zachorowalności i śmiertelności w opisanym schemacie dawkowania, w tej populacji. Wyniki z analiz farmakokinetycznych wskazują obniżoną ekspozycję na aktywny metabolit, nie zaleca się jednak dostosowania dawki w leczeniu lub profilaktyce grypy u kobiet w ciąży (patrz punkt 5.2. Właściwości farmakokinetyczne, Szczególne populacje pacjentów).

Leczenie grypy u dzieci: W badaniach u dzieci bez innych chorób (65% zakażonych wirusem grypy), w wieku od 1 roku życia do 12 lat (średnia wieku 5,3 lat), u których występowała gorączka (≥ 37,8°C) i kaszel lub katar, 67% pacjentów zakażonych wirusem grypy było zarażonych wirusem grypy A, zaś 33% wirusem grypy B. Leczenie oseltamiwirem, rozpoczęte w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów, znacząco zmniejszało czas do ustąpienia choroby (definiowanego jako jednoczesny powrót do normalnego stanu zdrowia i aktywności oraz ustąpienie gorączki, kaszlu i kataru) o 1,5 dnia (95% przedział ufności 0,6 - 2,2 dnia; p < 0,0001) w porównaniu z placebo. Oseltamiwir zmniejszał częstość występowania ostrego zapalenia ucha środkowego z 26,5% (53/200) w grupie placebo do 16% (29/183) u dzieci leczonych oseltamiwirem (p = 0,013).

Drugie badanie objęło 334 dzieci chorych na astmę w wieku od 6 do 12 lat, spośród których 53,6% było zakażonych wirusem grypy. W grupie leczonej oseltamiwirem, mediana czasu trwania choroby nie zmniejszyła się znacząco. W tej populacji do dnia 6 (ostatni dzień leczenia) wartość FEV1 wzrosła o 10,8% w grupie leczonej oseltamiwirem w porównaniu do 4,7% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,0148).

Europejska Agencja Leków (EMA) odroczyła obowiązek dołączania wyników badań oseltamiwiru dotyczących grypy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży. Patrz punkt 4.2, Stosowanie u dzieci i młodzieży.

Wskazanie w leczeniu niemowląt poniżej 1 roku życia opiera się na ekstrapolacji wyników skuteczności u dzieci starszych, a zalecane dawkowanie opiera się na modelowaniu danych farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2).

Leczenie zakażenia wirusem grypy B: Łącznie 15% populacji zakażonej wirusem grypy miało wirusa grypy B, odsetek ten w poszczególnych badaniach wynosił od 1 do 33%. W pojedynczych badaniach, mediana czasu trwania choroby u pacjentów zakażonych wirusem grypy B nie różniła się znacząco między grupami leczonymi. W celu dokonania analizy, zebrano dane 504 osób zakażonych wirusem grypy B, uczestniczących we wszystkich badaniach. Oseltamiwir skracał czas do złagodzenia objawów o 0,7 dnia (95% przedział ufności 0,1 – 1,6 dnia; p = 0,022) i czas trwania gorączki (≥ 37,8°C), kaszlu i kataru o jeden dzień (95 % przedział ufności 0,4 – 1,7 dnia; p < 0,001), w porównaniu z placebo.

Leczenie grypy u pacjentów z obniżoną odpornością: Do randomizowanego badania, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby w celu oceny bezpieczeństwa i scharakteryzowania wpływu oseltamiwiru na rozwój opornego wirusa grypy (analiza główna) u pacjentów o obniżonej odporności zakażonych wirusem grypy, włączono 151 dorosłych pacjentów, 7 pacjentów z grupy młodzieży oraz 9 dzieci, u których możliwe było dokonanie oceny skuteczności oseltamiwiru (analiza drugorzędowa, brak mocy statystycznej). Do badania włączono pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych [SOT], pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT], pacjentów zakażonych HIV z liczbą komórek CD4+ <500 komórek/mm3, pacjentów otrzymujących ogólnoustrojową terapię immunosupresyjną oraz pacjentów z hematologicznym nowotworem złośliwym. Pacjentów losowo przydzielono do leczenia, w ciągu 96 godzin od wystąpienia objawów, przez okres 10 dni. Schematy leczenia obejmowały: standardową dawkę (75 mg lub w przypadku dzieci dostosowaną do masy ciała) dwa razy na dobę (73 dorosłych pacjentów, 4 pacjentów z grupy młodzieży oraz 4 dzieci) lub podwojoną dawką (150 mg lub w przypadku dzieci dostosowaną do masy ciała) dwa razy na dobę (78 dorosłych pacjentów, 3 pacjentów z grupy młodzieży oraz 5 dzieci) oseltamiwiru.

Mediana czasu do ustąpienia objawów (ang. time to resolution of symptoms -TTRS) u dorosłych i młodzieży była podobna pomiędzy grupą dawki standardowej (103,4 godziny [95% CI 75,4-122,7]) a grupą dawki podwojonej (107,2 godziny [95% CI 63,9-140,0]). TTRS w grupie dzieci był zmienny, a interpretacja wyników jest ograniczona małą liczebnością próby. Odsetek dorosłych pacjentów z zakażeniami wtórnymi w grupie dawki standardowej i w grupie dawki podwojonej był porównywalny (8,2% vs. z 5,1%). W przypadku dzieci i młodzieży tylko u jednego pacjenta (z grupy młodzieży) przyjmującego standardową dawkę wystąpiło zakażenie wtórne (bakteryjne zapalenie zatok).

Badanie farmakokinetyki i farmakodynamiki zostało przeprowadzone u dzieci z ciężkim obniżeniem odporności (w wieku ≤12 lat, n=30), otrzymujących dawkę standardową (75 mg lub dostosowaną do masy ciała, dwa razy na dobę) w porównaniu z potrojoną dawką (225 mg lub dostosowaną do masy ciała, dwa razy na dobę) oseltamiwiru przez adaptacyjny okres dawkowania od 5 do 20 dni w zależności od czasu trwania fazy rozsiewania wirusa (średni czas leczenia: 9 dni). U żadnego z pacjentów przyjmujących dawkę standardową i u 2 pacjentów w grupie przyjmującej dawkę potrojoną wystąpiło wtórne zakażenie bakteryjne (zapalenie oskrzeli i zapalenie zatok).

Zapobieganie grypie Skuteczność oseltamiwiru w zapobieganiu naturalnie występującej grypie wykazano w badaniach nad zapobieganiem po ekspozycji w gospodarstwach domowych i w dwóch badaniach dotyczących zapobiegania sezonowego. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności we wszystkich tych badaniach była częstość występowania potwierdzonej laboratoryjnie grypy. Wirulencja podczas epidemii grypy nie jest możliwa do przewidzenia i różni się w zależności od regionu i z sezonu na sezon, dlatego liczba osób wymagających leczenia (ang. number needed to treat

• NNT), by zapobiec jednemu przypadkowi zachorowania na grypę, jest zmienna.

Profilaktyka po ekspozycji: Badanie osób (12,6 % spośród nich było zaszczepione przeciw grypie), które kontaktowały się z pacjentem wskaźnikowym (ang. index case) chorym na grypę, obejmujące podawanie 75 mg oseltamiwiru raz na dobę, rozpoczynało się w ciągu 2 dni od wystąpienia objawów u pacjenta wskaźnikowego chorego na grypę i trwało przez siedem dni. Grypę potwierdzono w 163 z 377 przypadków wskaźnikowych. Oseltamiwir znacząco zmniejszał częstość klinicznie potwierdzonych zachorowań na grypę u osób, które kontaktowały się z chorymi ze stwierdzoną grypą z 24/200 (12 %) w grupie placebo do 2/205 (1 %) w grupie leczonej oseltamiwirem (redukcja o 92 % [95 % przedział ufności 6 – 16; p ≤ 0,0001]). U osób kontaktujących się z chorymi ze stwierdzoną grypą, liczba osób wymagających leczenia (wskaźnik NNT) wynosiła 10 (95 % przedział ufności 9 – 12), natomiast w całej populacji (ITT) wzrastał do 16 (95 % przedział ufności 15 – 19) niezależnie od tego, czy u chorego wskaźnikowego potwierdzono zakażenie wirusem grypy.

Skuteczność oseltamiwiru w zapobieganiu naturalnie występującej grypie wykazano w badaniu dotyczącym profilaktyki poekspozycyjnej u domowników obejmujących osoby dorosłe, młodzież i dzieci w wieku od 1 roku życia do 12 lat, zarówno wśród przypadków wskaźnikowych grypy, jak i kontaktów rodzinnych. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceniającym skuteczność w tym badaniu, była częstość występowania potwierdzonych laboratoryjnie, przypadków grypy z objawami klinicznymi u domowników. Leczenie profilaktyczne oseltamiwirem stosowano przez 10 dni. W całej populacji stwierdzono zmniejszenie częstości występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy u domowników z 20% (27/136) w grupie nieotrzymującej profilaktyki, do 7% (10/135) w grupie, która otrzymywała leczenie profilaktyczne (redukcja o 62,7%, [95% przedział ufności 26,0 – 81,2, p = 0,0042]). U domowników osób będących wskaźnikowymi przypadkami grypy, wystąpiło zmniejszenie częstości występowania grypy z 26% (23/89) w grupie nieotrzymującej leczenia profilaktycznego, do 11% (9/84) w grupie, która taka profilaktykę stosowała (redukcja o 58,5%, [95% przedział ufności 15,6 - 79,6; p = 0,0114]).

Analiza podgrupy dzieci w wieku od 1 roku życia do 12 lat, wykazała znaczące zmniejszenie występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy z 19% (21/111) w grupie nieotrzymującej leczenia profilaktycznego do 7% (7/104) w grupie stosującej profilaktykę (redukcja o 64,4%, [95% przedział ufności 15,8 - 85,0, p = 0,0188]). Wśród dzieci, które nie wydzielały wirusa na początku badania, częstość występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy zmniejszyła się z 21% (15/70) w grupie nieotrzymującej profilaktyki do 4% (2/47) w grupie, która stosowała leczenie profilaktyczne (redukcja o 80,1%, [95% przedział ufności 22,0 - 94,9, p = 0,0206]). Wskaźnik NNT dla populacji pediatrycznej wyniósł 9 (95% przedział ufności 7 - 24) i 8 (95% przedział ufności 6, górna granica nie była mierzalna) odpowiednio w całej populacji (ITT) i w przypadku kontaktów dzieci z przypadkami wskaźnikowymi grypy (ITTII).

Profilaktyka grypy po ekspozycji u niemowląt poniżej 1 roku życia podczas pandemii: Profilaktyka podczas pandemii grypy u dzieci w wieku 0-12 miesięcy nie była przedmiotem kontrolowanych badań klinicznych. W celu zapoznania się ze szczegółami dotyczącymi symulacji ekspozycji patrz punkt 5.2.

Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku: W sumarycznej analizie dwóch innych badań, przeprowadzonych na nieszczepionych dorosłych bez chorób współistniejących , oseltamiwir podawany w dawce 75 mg jeden raz na dobę przez 6 tygodni podczas wybuchu zachorowań na grypę w danym środowisku, znacząco zmniejszał częstość klinicznie stwierdzanych zachorowań na grypę z 25/519 (4,8%) w grupie otrzymującej placebo do 6/520 (1,2%) w grupie przyjmującej oseltamiwir (redukcja o 76%; [95% przedział ufności 1,6 – 5,7; p = 0,0006]). Wskaźnik NNT w tym badaniu wynosił 28 (95% przedział ufności 24 – 50). W badaniu przeprowadzonym na grupie osób w starszym wieku, przebywających w domach opieki, w którym 80% uczestników otrzymało szczepienie przeciw grypie w sezonie, w którym prowadzono badanie, oseltamiwir podawany w dawce 75 mg jeden raz na dobę przez 6 tygodni znacząco zmniejszał częstość klinicznie stwierdzonych zachorowań na grypę z 12/272 (4,4%) w grupie przyjmującej placebo do 1/276 (0,4%) w grupie przyjmującej oseltamiwir (redukcja o 92% [95% przedział ufności 1,5 – 6,6; p = 0,0015]). Wskaźnik NNT w tym badaniu wynosił 25 (95% przedział ufności 23 – 62).

Profilaktyka grypy u pacjentów z obniżoną odpornością: Przeprowadzono podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, randomizowane badanie dotyczące sezonowej profilaktyki grypy u 475 pacjentów z obniżoną odpornością, (388 pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych [195 otrzymywało placebo; 193 oseltamiwir], 87 pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego [43 otrzymywało placebo, 44 oseltamiwir], nie prowadzono badania u pacjentów z innymi przypadkami obniżonej odporności), wśród których było 18 dzieci w wieku od 1 do 12 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu była częstość występowania laboratoryjnie potwierdzonych przypadków grypy z objawami klinicznymi, ustalonych na podstawie hodowli wirusa i (lub) czterokrotnego wzrostu poziomu przeciwciał HAI. Częstość występowania laboratoryjnie potwierdzonych przypadków grypy z objawami klinicznymi wynosiła 2,9% (7/238) w grupie otrzymującej placebo i 2,1% (5/237) w grupie otrzymującej oseltamiwir (95% przedział ufności - 2,3% – 4,1%; p = 0,772).

Nie przeprowadzono specjalnych badań w celu oceny redukcji ryzyka powikłań.

Oporność na oseltamiwir

Badania kliniczne: W badaniach klinicznych badane było ryzyko pojawienia się szczepów wirusa grypy o zmniejszonej podatności lub otwartej oporności na oseltamiwir. Rozwój wirusów opornych na oseltamiwir w czasie leczenia częściej obserwowano u dzieci niż u dorosłych, w zakresie od mniej niż 1% u dorosłych do 18% u dzieci w wieku poniżej 1 roku. U dzieci, u których stwierdzono obecność wirusa opornego na oseltamiwir, na ogół wydalanie wirusa trwało dłużej niż u pacjentów z wrażliwym wirusem. Mimo tego, oporność na oseltamiwir, pojawiająca się w trakcie leczenia, nie wpływała na odpowiedź na leczenie oraz nie powodowała wydłużenia okresu występowania objawów grypy.

Ogólnie większą częstość występowania oporności na oseltamiwir obserwowano u dorosłych i młodzieży z obniżoną odpornością leczonych standardową lub podwojoną dawką oseltamiwiru przez 10 dni [14,5% (10/69) w grupie dawki standardowej i 2,7% (2/74) w grupie dawki podwojonej] w porównaniu z danymi z badań z udziałem zdrowych pod innymi względami pacjentów dorosłych i młodzieży leczonych oseltamiwirem. Większość dorosłych pacjentów, u których rozwinęła się oporność, byli to biorcy przeszczepów (8/10 pacjentów w grupie dawki standardowej i 2/2 pacjentów w grupie dawki podwojonej). Większość pacjentów z wirusem opornym na oseltamiwir było zakażonych grypą typu A i występował u nich wydłużony okres rozsiewania wirusa.

Częstość występowania oporności na oseltamiwir u dzieci z obniżoną odpornością (w wieku ≤12 lat) leczonych oseltamiwirem zaobserwowano w dwóch badaniach i oceniono na 20,7% (6/29). Spośród sześciorga dzieci z obniżoną odpornością, u których zaobserwowano w trakcie leczenia oporność na oseltamiwir, 3 otrzymywało standardową dawkę, a 3 pacjentów wysoką dawkę (podwojona lub potrojona dawka). Większość miała ostrą białaczkę limfatyczną i była w wieku ≤5 lat.

Częstość występowania oporności na oseltamiwir w badaniach klinicznych

Populacja pacjentów	Pacjenci z mutacjami powodującymi oporność (%)
	W badaniu fenotypowym*	W badaniu genotypowym i fenotypowym*
Dorośli i młodzież=	0,88% (21/2382)	1,13% (27/2,396)
Dzieci (1-12 lat)	4,11% (71/1,726)	4,52% (78/1,727)
Niemowlęta (w⁷iek˂u1 roku=)	18,31% (13/71)	18,31% (13/71)

• Nie we wszystkich badaniach wykonywane było pełne badanie genotypowe.

Profilaktyka grypy Brak danych dotyczących występowania nagłej oporności na produkt leczniczy w dotychczas przeprowadzonych badaniach klinicznych związanych ze stosowaniem oseltamiwiru w profilaktyce poekspozycyjnej (7 dni), w profilaktyce poekspozycyjnej w gospodarstwach domowych (10 dni) i sezonowej profilaktyce grypy (42 dni) u pacjentów z prawidłową odpornością. Nie stwierdzono oporności podczas 12 tygodni badania dotyczącego profilaktyki u pacjentów z obniżoną odpornością.

Dane z badań klinicznych i obserwacji: W szczepach wirusów grypy typu A i B, izolowanych od pacjentów nieeksponowanych na oseltamiwir, wykazano in vitro występowanie naturalnych mutacji związanych ze zmniejszoną wrażliwością na oseltamiwir. Oporne szczepy wyizolowano u pacjentów zarówno z prawidłową, jak i upośledzoną odpornością podczas leczenia oseltamiwirem. U pacjentów z upośledzoną odpornością oraz u małych dzieci istnieje wyższe ryzyko wystąpienia szczepów wirusa opornych na oseltamiwir podczas leczenia.

Wyizolowane u pacjentów leczonych oseltamiwirem oraz w warunkach laboratoryjnych szczepy wirusa oporne na oseltamiwir zawierały mutacje w N1 i N2 neuraminidazach. Mutacje wykazywały tendencję do bycia specyficznymi dla podtypu wirusa. Od 2007 roku naturalnie występująca oporność związana z mutacją H275Y w szczepie sezonowym H1N1 wirusa była stwierdzana sporadycznie. Wrażliwość na oseltamiwir i występowanie tego typu szczepów wirusa wydają się różnić pod względem sezonowym i geograficznym. W 2008 roku H275Y wykryto u > 99% krążących izolatów H1N1 grypy w Europie. W 2009 roku wirus grypy H1N1 („świńskiej grypy”) był prawie wyłącznie wrażliwy na oseltamiwir, tylko ze sporadycznymi raportami dotyczącymi wystąpienia oporności w związku ze stosowaniem zarówno leczniczym, jak i profilaktycznym.

5.2 Farmakokinetyka

Informacje ogólne

Wchłanianie Oseltamiwir łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego po doustnym podaniu fosforanu oseltamiwiru (proleku) i ulega wydajnemu przekształcaniu, głównie przez esterazy wątrobowe, do aktywnego metabolitu (oseltamiwiru karboksylan). Co najmniej 75% dawki doustnej dociera do krążenia ogólnego w postaci aktywnego metabolitu. Ekspozycja na prolek wynosi poniżej 5% w stosunku do aktywnego metabolitu. Stężenie w osoczu zarówno proleku, jak i aktywnego metabolitu jest proporcjonalne do dawki i nie zmienia się pod wpływem podawania leku jednocześnie z pokarmem.

Dystrybucja W stanie stacjonarnym, średnia objętość dystrybucji oseltamiwiru karboksylan u ludzi wynosi około 23 litry, co odpowiada objętości płynów pozakomórkowych organizmu. Ponieważ neuraminidaza wykazuje aktywność pozakomórkową, oseltamiwiru karboksylan dociera do wszystkich miejsc, gdzie rozprzestrzenia się wirus grypy. Wiązanie oseltamiwiru karboksylanu z białkami ludzkiego osocza jest znikome (około 3%).

Metabolizm Oseltamiwir jest wydajnie przekształcany do oseltamiwiru karboksylanu przez esterazy znajdujące się przede wszystkim w wątrobie. W badaniach in vitro wykazano, że ani oseltamiwir, ani jego aktywny metabolit, nie są substratami ani inhibitorami głównych izoform cytochromu P450. W badaniach in vivo nie znaleziono żadnych koniugatów fazy 2 żadnego z tych dwóch związków.

Eliminacja Wchłonięty oseltamiwir jest eliminowany przede wszystkim (> 90%) poprzez przekształcenie do oseltamiwiru karboksylanu. Związek ten nie podlega dalszemu metabolizmowi i jest wydalany z moczem. Maksymalne stężenie oseltamiwiru karboksylanu w surowicy obniża się zgodnie z okresem półtrwania wynoszącym u większości badanych od 6 do 10 godzin. Aktywny metabolit jest eliminowany w całości poprzez wydzielanie nerkowe. Klirens nerkowy oseltamiwiru karboksylanu (18,8 L/h) przekracza wskaźnik przesączania kłębuszkowego (7,5 L/h), co wskazuje, że poza filtracją kłębkową zachodzi również wydzielanie kanalikowe. Poniżej 20% znakowanej izotopowo dawki doustnej jest wydalane z kałem.

Inne szczególne populacje pacjentów

Dzieci i młodzież

Niemowlęta w wieku poniżej 1 roku: Farmakokinetykę, farmakodynamikę i profil bezpieczeństwa oseltamiwiru oceniono w dwóch niekontrolowanych badaniach otwartych obejmujących zarażone grypą dzieci w wieku poniżej 1 roku życia (n=135). Prędkość klirensu czynnego metabolitu, skorygowana według masy ciała, zmniejsza się wraz z wiekiem wśród dzieci poniżej 1 roku życia. Ekspozycja na metabolit wykazuje również większą zmienność u najmłodszych niemowląt. Dostępne dane wskazują, że po podaniu dawki 3 mg/kg niemowlętom w wieku 0-12 miesięcy uzyskuje się ekspozycję na prolek i metabolit, która zapewnia oczekiwaną skuteczność, przy profilu bezpieczeństwa porównywalnym z tym, który obserwuje się u starszych dzieci i osób dorosłych przyjmujących zatwierdzoną dawkę (patrz punkt 4.1 i 4.2). Zgłaszane działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa ustalonym dla starszych dzieci. Nie ma dostępnych danych dotyczących poekspozycyjnej profilaktyki grypy u niemowląt w wieku poniżej 1 roku. Nie prowadzono badań nad profilaktyką u dzieci w wieku poniżej 12 lat podczas epidemii grypy w danym środowisku.

Profilaktyka po ekspozycji na wirusa grypy u dzieci w wieku poniżej 1 roku podczas pandemii: Symulacja dawkowania 3 mg/kg raz na dobę u niemowląt w wieku ˂ 1 roku wykazuje ekspozycję w takim samym zakresie jak w przypadku podawania dorosłym dawki 75 mg raz na dobę, lub większym. Ekspozycja ta nie przewyższa ekspozycji terapeutycznej dla niemowląt w wieku ˂ 1 roku (3 mg/kg mc. dwa razy na dobę) i przewiduje się, że będzie skutkowała porównywalnym profilem bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8). Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących profilaktyki u niemowląt w wieku ˂ 1 roku.

Niemowlęta i dzieci w wieku 1 roku lub starsze: Farmakokinetykę oseltamiwiru oceniano w badaniach farmakokinetycznych po podaniu dawki pojedynczej u niemowląt, dzieci i młodzieży od 1 roku życia do 16 lat. Farmakokinetyka po podaniu dawek wielokrotnych była badana u małej liczby dzieci biorących udział w badaniu skuteczności. Młodsze dzieci usuwały zarówno prolek, jak i jego aktywny metabolit szybciej, niż dorośli, co prowadziło do mniejszej ekspozycji przy danej dawce wyrażonej w mg/kg mc. Dawka 2 mg/kg mc. powoduje ekspozycję na oseltamiwiru karboksylan porównywalną do tej, jaką uzyskuje się u dorosłych otrzymujących pojedynczą dawkę 75 mg (około 1 mg/kg mc.). Farmakokinetyka oseltamiwiru u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat lub starszej jest podobna, do farmakokinetyki u dorosłych.

Pacjenci w podeszłym wieku: Ekspozycja na aktywny metabolit w stanie stacjonarnym była u osób w starszym wieku (65 do 78 lat) o 25 do 35% wyższa w porównaniu z dorosłymi w wieku poniżej 65 lat, otrzymującymi porównywalne dawki oseltamiwiru. Okresy półtrwania, obserwowane u osób w starszym wieku, były podobne jak u młodych dorosłych. Na podstawie ekspozycji na produkt leczniczy i tolerancji można stwierdzić, że u osób w starszym wieku nie jest konieczna zmiana dawkowania, o ile nie ma dowodów na istnienie umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 mL/min) (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek Podawanie 100 mg oseltamiwiru fosforanu dwa razy na dobę przez 5 dni pacjentom z niewydolnością nerek różnego stopnia wykazało, że ekspozycja na oseltamiwiru karboksylan jest odwrotnie proporcjonalna do zaburzenia czynności nerek. Dawkowanie, patrz punkt 4.2.

Zaburzenia czynności wątroby Z badań in vitro wynika, że nie należy się spodziewać, by ekspozycja na oseltamiwir była znacząco zwiększona lub ekspozycja na jego aktywny metabolit znacząco zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Kobiety w ciąży Zbiorcza analiza populacyjnych danych farmakokinetycznych wskazuje, że schemat dawkowania oseltamiwiru, opisany w punkcie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania, prowadzi do niższej (średnio o 30% dla wszystkich trymestrów) ekspozycji na aktywny metabolit u kobiet ciężarnych w porównaniu z kobietami nie będącymi w ciąży. Niższa przewidywalna ekspozycja pozostaje jednak na poziomie wyższym niż minimalne stężenie hamujące (wartości IC95, IC – Inhibitory Concentration) i działa terapeutycznie na różne szczepy wirusa grypy. Istnieją ponadto dowody z badań obserwacyjnych wskazujące na korzyści, jakie ta populacja może odnieść ze stosowania produktu w podanym schemacie dawkowania. Nie zaleca się zatem korekty dawek w leczeniu lub profilaktyce grypy u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację).

Pacjenci z obniżoną odpornością Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że leczenie oseltamiwirem dorosłych oraz dzieci i młodzieży (w wieku ˂ 18 lat) z obniżoną odpornością (zgodnie z opisem podanym w punkcie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania) powoduje zwiększoną przewidywaną ekspozycję (od około 5% do 50%) na aktywny metabolit w porównaniu z pacjentami bez obniżonej odporności, u których występuje porównywalny klirens kreatyniny. Z uwagi na szeroki margines bezpieczeństwa aktywnego metabolitu, dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów ze względu na obniżoną odporność. Jednak, w przypadku pacjentów z obniżoną odpornością i zaburzeniami czynności nerek, dawki należy dostosować zgodnie z opisem podanym w punkcie 4.2

Dawkowanie i sposób podawania. Analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne z dwóch badań z udziałem pacjentów z obniżoną odpornością wykazały, że w przypadku ekspozycji wyższych niż uzyskane po podaniu dawki standardowej nie wystąpiła istotna dodatkowa korzyść.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne zebrane na podstawie konwencjonalnych badań nad farmakologią bezpieczeństwa, toksycznością powtarzanych dawek i genotoksycznością, nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. Wyniki konwencjonalnych badań na gryzoniach dotyczących karcynogenności wykazały zależną od dawki tendencję do zwiększenia częstości występowania niektórych nowotworów, typowych dla szczepu gryzoni użytego do badań. Rozważając zakresy ekspozycji stosowane w badaniach na gryzoniach i uwzględniając oczekiwaną ekspozycję u ludzi, wyniki te nie zmieniają współczynnika korzyści do ryzyka stosowania oseltamiwiru we wskazaniach terapeutycznych.

Badania teratogenności prowadzono na szczurach i królikach z zastosowaniem dawek wynoszących odpowiednio do 1500 mg/kg mc. na dobę i do 500 mg/kg mc. na dobę. Nie stwierdzono żadnego wpływu na rozwój płodu. W badaniach nad płodnością szczurów otrzymujących dawkę do 1500 mg/kg mc. na dobę nie wykazano negatywnych reakcji u żadnej płci. W badaniach prenatalnych i postnatalnych u szczurów zaobserwowano wydłużenie porodu po dawce 1500 mg/kg mc. na dobę: margines bezpieczeństwa między ekspozycją u ludzi i najwyższą ekspozycją niedziałającą (500 mg/kg mc. na dobę) u szczurów jest 480-krotny dla oseltamiwiru i 44-krotny dla jego aktywnego metabolitu. Ekspozycja płodu na lek u szczurów i królików wynosiła około 15 do 20 % ekspozycji matki.

U karmiących szczurów, oseltamiwir i jego aktywny metabolit są wydzielane do mleka. Ograniczone dane u ludzi wskazują, że oseltamiwir oraz jego aktywny metabolit są wydzielane do mleka matki. Ekstrapolacja danych zwierzęcych pozwala szacować, że wydzielanie obu związków wynosiłoby odpowiednio około 0,01 mg na dobę i 0,3 mg na dobę.

W „maksymalizującym” teście na świnkach morskich wykazano zdolność oseltamiwiru do podrażnienia skóry. U około 50% zwierząt poddanych działaniu nieprzetworzonej substancji aktywnej wystąpił rumień. Stwierdzono odwracalne podrażnienie oczu u królika.

Podczas gdy bardzo duże, pojedyncze, doustne dawki oseltamiwiru fosforanu, aż do największej dawki badanej (1310 mg/kg mc.), nie powodowały reakcji niepożądanych u dorosłych szczurów, u młodych, 7-dniowych szczurów były toksyczne, w tym śmiertelne. Reakcje te obserwowano w przypadku dawek wynoszących 657 mg/kg mc. i większych. W przypadku dawki 500 mg/kg mc. nie obserwowano reakcji niepożądanych, również w przypadku leczenia przewlekłego (500 mg/kg mc. na dobę podawane od 7. do 21. dnia po porodzie).

6.1 Substancje pomocnicze

Tamivil, 30 mg, kapsułki, twarde Zawartość kapsułki Skrobia żelowana, kukurydziana Powidon (K-29/32) Kroskarmeloza sodowa Talk Sodu stearylofumaran

Osłonka kapsułki Ciemnożółty korpus: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelatyna Ciemnożółte wieczko: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelatyna

Tamivil, 45 mg, kapsułki, twarde Zawartość kapsułki Skrobia żelowana, kukurydziana

Powidon (K-29/32) Kroskarmeloza sodowa Talk Sodu stearylofumaran

Osłonka kapsułki Biały, nieprzezroczysty korpus: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Białe, nieprzezroczyste wieczko: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna

Tamivil, 75 mg, kapsułki, twarde Zawartość kapsułki Skrobia żelowana, kukurydziana Powidon (K-29/32) Kroskarmeloza sodowa Talk Sodu stearylofumaran

Osłonka kapsułki Biały, nieprzezroczysty korpus: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Ciemnożółte wieczko: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelatyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

Przechowywanie zawiesiny przygotowanej w aptece Okres trwałości 10 dni w temperaturze poniżej 25°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania zawiesiny przygotowanej w aptece, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PVDC/PVC/Aluminium. Blister zawiera 10 kapsułek twardych.

Wielkość opakowania: 1 blister w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Produkt przygotowywany bezpośrednio przed użyciem

Gdy produkt oseltamiwir w postaci proszku do przygotowania zawiesiny doustnej nie jest dostępny Fabrycznie wytwarzany proszek oseltamiwir do sporządzania zawiesiny doustnej (6 mg/mL) jest produktem preferowanym u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych mających trudności z połykaniem kapsułek lub jeśli potrzebne są niższe dawki. W przypadku, gdy nie jest dostępny na rynku oseltamiwir w postaci proszku do przygotowania zawiesiny doustnej, farmaceuta może sporządzić zawiesinę (6 mg/mL) z kapsułek Tamivil lub pacjenci mogą przygotować taką zawiesinę z kapsułek w domu.

Bardziej zaleca się sporządzanie produktu w aptece niż w domu. Szczegółowe informacje o przygotowywaniu produktu w domu zamieszczono w punkcie „Przygotowanie płynnego Tamivil w domu” ulotki dla pacjenta dołączanej do opakowania produktu Tamivil, kapsułki.

Należy zapewnić strzykawki o odpowiedniej objętości i podziałce w celu podawania zawiesiny przygotowanej w aptece, jak również na potrzeby procedur związanych z przygotowywaniem produktu w domu. W obu sytuacjach najlepiej, by na strzykawce oznaczone były właściwe objętości.

Przygotowanie roztworu w aptece 6 mg/mL zawiesina przygotowana w aptece z kapsułek

Dorośli, młodzież i niemowlęta i dzieci w wieku 1 roku lub starsze, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek Procedura opisuje sposób przygotowania 6 mg/mL zawiesiny, która zapewni jednemu pacjentowi ilość produktu leczniczego wystarczającą na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego. Dla pacjentów z obniżoną odpornością wymagany jest 10-dniowy okres leczenia.

Farmaceuta może przygotować 6 mg/mL zawiesinę z kapsułek Tamivil 30 mg, 45 mg lub 75 mg z użyciem wodnego roztworu benzoesanu sodu o stężeniu 0,05% jako środka konserwującego.

Po pierwsze, należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego dla jednego pacjenta. Wymagana całkowita objętość zależy od masy ciała pacjenta zgodnie z zaleceniami w poniższej tabeli. Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 10 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 5 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki.

Dla pacjentów z obniżoną odpornością należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu na 10-dniowy okres leczenia pacjenta. Wymagana całkowita objętość została zamieszczona w poniższej tabeli dla pacjentów z obniżoną odpornością i zależy od masy ciała pacjenta. Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 20 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 10 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki.

Objętość 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta na 5 dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego

Masa ciała (kg)	Całkowita objętość do zmieszania stosownie do masy ciała pacjenta EmL⤠ Nie uwzględniono utraty płynu przy odmierzaniu	Całkowita objętość do zmieszania stosownie do masy ciała pacjenta EmL⤠ Uwzględniono utratę płynu przy odmierzaniu

10 kg do 15 kg 50 mL
> 15 kg do 23 kg 75 mL
> 23 kg do 40 kg 100 mL
> 40 kg 125 mL

60 mL lub 75 mL* 90 mL lub 100 mL* 125 mL 137,5 mL (lub 150 mL)* *Zależnie od mocy użytych kapsułek

Objętość 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta na 10dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością

Masa ciała (kg)	Całkowita objętość do zmiesza stosownie do masy ciała pacjenta EmLF Nie uwzględniono utraty płynu przy odmierzaniu	niaCałkowita objętość do zmieszania stosownie do masy ciała pacjenta EmLF Uwzględniono utratę płynu przy odmierzaniu
10 kg do 15 kg	100 mL	125 mL
> 15 kg do 23 kg	150 mL	187,5 mL
> 23 kg do 40 kg	200 mL	250 mL
> 40 kg	250 mL	300 mL

Po drugie, należy ustalić liczbę kapsułek i ilość podłoża (woda zawierająca benzoesan sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący), jakie są potrzebne do przygotowania całkowitej objętości (obliczonej na podstawie tabeli powyżej) 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece zgodnie z tabelą poniżej: Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece (na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego)

Całkowita objętość zawiesiny, jaką należy przygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tamivil (mg oseltamiwiru)			Potrzebna objętość podłoża
	75 mg	45 mg	30 mg
60 mL	Należy użyć kapsułek o innejoc=y	8 kapsułek (360 mg=F G	12 kapsułek E360 mg=F	59,5 mL
75 mL	6 kapsułek E450 mg=F	10 kapsułek (450 mg=F	15 kapsułek E450 mg=F	74 mL
90 mL	Należy użyć kapsułek o innejoc=y	12 kapsułek (540 mg=F G	18 kapsułek E540 mg=F	89 mL
100 mL	8 kapsułek E600 mg=F	Należy użyć kapsułek o innej mocóG=	20 kapsułek E600 mg=F	98,5 mL
125 mL	10 kapsułek E750 mg=F	Należy użyć kapsułek o innej mocóG=	25 kapsułek E750 mg=F	123,5 mL
137,5 mL	11 kapsułek E825 mg=F	Należy użyć kapsułek o innej mocóG=	Należy użyć kapsułek o innejoc=y	136 mL G

• Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy.

Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece (na 10-dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością)

Całkowita objętość awiiny,sez jaką należy przygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tami†vEimlg oseltamiwiru)			Potrzebna objętość podłoża
	75 mg	45 mg	30 mg
125 mL	10 kapsułek (750 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy*	25 kapsułek (750 mg)	123,5 mL
187,5 mL	15 kapsułek (1120 mg)	25 kapsułek (1120 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy*	185 mL
250 mL	20 kapsułek (1500 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy*	50 kapsułek (1500 mg)	246,5 mL
300 mL	24 kapsułki (1800 mg)	40 kapsułek (1800 mg)	60 kapsułek (1800 mg)	296 mL

• Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy.

Po trzecie, należy postępować zgodnie z poniższą procedurą w celu przygotowania 6 mg/mL zawiesiny z kapsułek Tamivil:

1. Do szklanej zlewki odpowiednich rozmiarów wlać ustaloną ilość wody zawierającej benzoesanu

sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący

2. Otworzyć ustaloną ilość kapsułek Tamivil i wsypać zawartość każdej kapsułki bezpośrednio do

wody w szklanej zlewce.

3. Za pomocą odpowiedniego urządzenia do mieszania, mieszać przez 2 minuty.

(Uwaga: składnik produktu, fosforan oseltamiwiru, łatwo rozpuszcza się w wodzie. Zawiesina jest utworzona przez substancje pomocnicze w kapsułkach Tamivil, które są nierozpuszczalne.)

4. Przenieść zawiesinę do butelki z brunatnego szkła lub brunatnego politereftalanu etylenu (PET).

Można użyć lejka, aby uniknąć rozlania płynu.

5. Zamknąć butelkę zakrętką uniemożliwiającą otwarcie przez dzieci.

6. Umieścić na butelce pomocniczą etykietę o treści „Wstrząsnąć lekko przed użyciem”. (Uwaga:

wymieszana zawiesina powinna być delikatnie wstrząśnięta, przed podaniem, aby zminimalizować pojawianie się pęcherzyków powietrza.)

7. Poinstruować rodzica lub opiekuna, że po zakończeniu leczenia wszelkie resztki

niewykorzystanego produktu muszą zostać usunięte. Zaleca się, aby informacja ta została zawarta w pomocniczej instrukcji przymocowanej do butelki lub w instrukcji podanej na etykiecie aptecznej.

8. Umieścić odpowiednią etykietę z terminem ważności, odpowiednio do warunków

przechowywania (patrz punkt 6.3).

Umieścić na butelce etykietę apteczną zawierającą nazwisko pacjenta, instrukcję dawkowania, termin ważności, nazwę produktu leczniczego i wszelkie inne informacje potrzebne do zachowania zgodności z lokalnymi przepisami aptecznymi. Odpowiednie instrukcje dawkowania należy sprawdzić w poniższej tabeli.

Tabela dawkowania 6 mg/mL zawiesiny wykonanej z kapsułek Tamivil w aptece u pacjentów w wieku 1 roku lub starszych

Masa ciała (kg)	Dawka (mg)	Objętość na dawkę 6 mg/mL	Dawka lecznicza (przez 5 dni*)	Dawka lecznicza (przez 10 dni*) Pacjenci z obniżoną odpornością	Dawka profilaktyczna (przez 10 dni)
10 kg do 15 kg	30 mg	5 mL	5 mL dwa razy na dobę	5 mL dwa razy na dobę	5 mL raz na dobę
> 15 kg do 23 kg	45 mg	7,5 mL	7,5 mL dwa razy na dobę	7,5 mL dwa razy na dobę	7,5 mL raz na dobę
> 23 kg do 40 kg	60 mg	10 mL	10 mL dwa razy na dobę	10 mL dwa razy na dobę	10 mL raz na dobę
> 40 kg	75 mg	12,5 mL	12,5 mL dwa razy na dobę	12,5 mL dwa razy na dobę	12,5 mL raz na dobę

*Zalecana długość terapii u pacjentów z obniżoną odpornością (w wieku ≥1 roku) wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Szczególne populacje pacjentów, Pacjenci z obniżoną odpornością.

Dozować zawiesinę przygotowaną w aptece strzykawką doustną z podziałką do mierzenia małych objętości zawiesiny. Jeśli to możliwe, zaznaczyć lub podkreślić na strzykawce doustnej podziałkę odpowiadającą właściwej dawce dla każdego pacjenta (zgodnie z powyższą tabelą dawkowania).

Odpowiednia dawka powinna zostać wymieszana przez opiekuna z identyczną ilością słodkiego płynnego pokarmu, takiego jak woda z cukrem, syrop czekoladowy, syrop wiśniowy, polewy do deserów (jak sos karmelowy lub nugatowy) w celu zneutralizowania gorzkiego smaku.

Niemowlęta w wieku poniżej 1 roku Procedura opisuje sposób przygotowania 6 mg/mL zawiesiny, który zapewni jednemu pacjentowi ilość produktu leczniczego wystarczającą na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego. W przypadku pacjentów z obniżoną odpornością wymagany jest 10-dniowy okres leczenia.

Farmaceuta może przygotować 6 mg/mL zawiesinę z kapsułek Tamivil 30 mg, 45 mg lub 75 mg z użyciem wodnego roztworu benzoesanu sodu o stężeniu 0,05% jako środka konserwującego.

Po pierwsze, należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu dla jednego pacjenta. Wymagana całkowita objętość jest zależna od masy ciała pacjenta, zgodnie z tabelą poniżej.

Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 10 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 5 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki.

Dla pacjentów z obniżoną odpornością należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu na 10-dniowy okres leczenia pacjenta. Wymagana całkowita objętość została zamieszczona w poniższej tabeli i zależy od masy ciała pacjenta. Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 20 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 10 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki.

Objętość 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta (na 5 dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego)

Masa ciała (kg)	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (mL) Nie uwzględniono utraty płynu przy odmierzaniu	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (mL) Uwzględniono utratę płynu przy odmierzaniu
≤ 7 kg	do 40 mL	50 mL
> 7 kg do 10 kg	50 mL	60 mL lub 75 mL*

*Zależnie od mocy użytych kapsułek

Objętość 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta (na 10dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością)

Masa ciała Ekg)	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (mL) Nie uwzględniono utraty płynu przy odmierzaniu	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (mL) Uwzględniono utratę płynu przy odmierzaniu
≤ 7 kg	do 80 mL	100 mL
> 7 kg do 10 kg	100 mL	125 mL

Po drugie, należy ustalić liczbę kapsułek i ilość podłoża (woda zawierająca benzoesan sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący), jakie są potrzebne do przygotowania całkowitej objętości (obliczonej na podstawie tabeli powyżej) 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece zgodnie z tabelą poniżej:

Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece (na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego)

Całkowita objętość zawiesiny, jaką należy przygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tami†vEimlg oseltamiwiru)			Potrzebna objętość podłoża
	75 mg	45 mg	30 mg
50 mL	4 kapsułki (300 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy *	10 kapsułek (300 mg)	49,5 mL
60 mL	Należy użyć kapsułek o innej mocy*	8 kapsułek (360 mg)	12 kapsułek (360 mg)	59,5 mL
75 mL	6 kapsułek (450 mg)	10 kapsułek (450 mg)	15 kapsułek (450 mg)	74 mL

• Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy.

Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece (na 10-dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością)

Całkowita objętość zawiesiny, jaką należy przygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tami†vEimlg oseltamiwiru)			Potrzebna objętość podłoża
	75 mg	45 mg	30 mg
100 mL	8 kapsułek (600 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy *	20 kapsułek (600 mg)	98,5 mL
125 mL	10 kapsułek (750 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy *	25 kapsułek (750 mg)	123,5 mL

• Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy.

Po trzecie, postępować zgodnie z poniższą procedurą w celu zmieszania 6 mg/mL zawiesiny z kapsułek Tamivil:

1. Do szklanej zlewki odpowiednich rozmiarów wlać ustaloną ilość wody zawierającej

benzoesanu sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący.

2. Otworzyć ustaloną ilość kapsułek Tamivil i wsypać zawartość każdej kapsułki bezpośrednio do

wody w szklanej zlewce. 3. Za pomocą odpowiedniego urządzenia do mieszania, mieszać przez 2 minuty. (Uwaga: składnik produktu, fosforan oseltamiwiru, łatwo rozpuszcza się w wodzie. Zawiesina jest utworzona przez substancje pomocnicze w kapsułkach Tamivil, które są nierozpuszczalne.)

4. Przenieść zawiesinę do butelki z brunatnego szkła lub brunatnego politereftalanu etylenu (PET).

Można użyć lejka, aby uniknąć rozlania płynu.

5. Zamknąć butelkę zakrętką uniemożliwiającą otwarcie przez dzieci.

6. Umieścić na butelce pomocniczą etykietę o treści „Wstrząsnąć lekko przed użyciem”.

(Uwaga: wymieszana zawiesina powinna być delikatnie wstrząśnięta przed podaniem, aby zminimalizować pojawianie się pęcherzyków powietrza.)

7. Poinstruować rodzica lub opiekuna, że po zakończeniu leczenia wszelkie resztki

niewykorzystanego produktu muszą zostać usunięte. Zaleca się, aby informacja ta została zawarta w pomocniczej instrukcji przymocowanej do butelki lub w instrukcji podanej na etykiecie aptecznej.

8. Umieścić odpowiednią etykietę z terminem ważności, odpowiednio do warunków

przechowywania (patrz punkt 6.3).

Umieścić na butelce etykietę apteczną zawierającą nazwisko pacjenta, instrukcję dawkowania, termin ważności, nazwę produktu leczniczego i wszelkie inne informacje potrzebne do zachowania zgodności z lokalnymi przepisami aptecznymi. Odpowiednie instrukcje dawkowania należy sprawdzić w poniższej tabeli.

Tabela dawkowania 6 mg/mL zawiesiny sporządzonej z kapsułek Tamivil w aptece dla niemowląt w wieku poniżej 1 roku

Masa ciała (zaokrąglona do 0,5 kg)	Dawka (mg)	Objętość na dawkę E6 mgm/ L)	Dawka lecznicza (przez 5 dni*)	Dawka lecznicza (przez 10 dni*) Pacjenci z obniżoną odpornością	Dawka profilaktyczna (przez 10 dni)	Objętość dozownika jakiej należy użyć (z podziałką 0,1 mL⤠

,

3 kg	9 mg	1,5 mL	1,5 mL dwa razy na dobę	1,5 mL dwa razy na dobę	1,5 mL raz na dobę	2,0 mL lub 3,0 mL
3,5 kg	10,5mg	1,8 mL	1,8 mL dwa razy na dobę	1,8 mL dwa razy na dobę	1,8 mL raz na dobę	2,0 mL lub 3,0 mL
4 kg	12 mg	2,0 mL	2,0 mL dwa razy na dobę	2,0 mL dwa razy na dobę	2,0 mL raz na dobę	3,0 mL
4,5 kg	13,5mg	2,3 mL	2,3 mL dwa razy na dobę	2,3 mL dwa razy na dobę	2,3 mL raz na dobę	3,0 mL
5 kg	15 mg	2,5 mL	2,5 mL dwa razy na dobę	2,5 mL dwa razy na dobę	2,5 mL raz na dobę	3,0 mL
5,5 kg	16,5mg	2,8 mL	2,8 mL dwa razy na dobę	2,8 mL dwa razy na dobę	2,8 mL raz na dobę	3,0 mL
6 kg	18 mg	3,0 mL	3,0 mL dwa razy na dobę	3,0 mL dwa razy na dobę	3,0 mL raz na dobę	3,0 mL (lub 5,0 mL)
6,5 kg	19,5mg	3,3 mL	3,3 mL dwa razy na dobę	3,3 mL dwa razy na dobę	3,3 mL raz na dobę	5,0 mL
7 kg	21 mg	3,5 mL	3,5 mL dwa razy na dobę	3,5 mL dwa razy na dobę	3,5 mL raz na dobę	5,0 mL
7,5 kg	22,5mg	3,8 mL	3,8 mL dwa razy na dobę	3,8 mL dwa razy na dobę	3,8 mL raz na dobę	5,0 mL
8 kg	24 mg	4,0 mL	4,0 mL dwa razy na dobę	4,0 mL dwa razy na dobę	4,0 mL raz na dobę	5,0 mL
8,5 kg	25,5mg	4,3 mL	4,3 mL dwa razy na dobę	4,3 mL dwa razy na dobę	4,3 mL raz na dobę	5,0 mL
9 kg	27 mg	4,5 mL	4,5 mL dwa razy na dobę	4,5 mL dwa razy na dobę	4,5 mL raz na dobę	5,0 mL
9,5 kg	28,5mg	4,8 mL	4,8 mL dwa razy na dobę	4,8 mL dwa razy na dobę	4,8 mL raz na dobę	5,0 mL
10 kg	30 mg	5,0 mL	5,0 mL dwa razy na dobę	5,0 mL dwa razy na dobę	5,0 mL raz na dobę	5,0 mL

*Zalecana długość terapii u niemowląt (w wieku 0-12 miesięcy) z obniżoną odpornością wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Szczególne populacje pacjentów, Pacjenci z obniżoną odpornością.

Dozować zawiesinę przygotowaną w aptece strzykawką doustną z podziałką do mierzenia małych objętości zawiesiny. Jeśli to możliwe, zaznaczyć lub podkreślić na strzykawce doustnej podziałkę odpowiadającą właściwej dawce dla każdego pacjenta (zgodnie z powyższą tabelą dawkowania).

Odpowiednia dawka musi zostać wymieszana przez opiekuna z identyczną ilością słodkiego płynnego pokarmu, takiego jak woda z cukrem, syrop czekoladowy, syrop wiśniowy, polewy do deserów (jak sos karmelowy lub nugatowy) w celu zneutralizowania gorzkiego smaku.

Przygotowanie w domu

Jeśli nie jest dostępny na rynku oseltamivir w postaci zawiesiny doustnej, należy użyć zawiesiny przygotowanej w aptece z kapsułek Tamivil (szczegółowe instrukcje przedstawiono powyżej). Jeśli nie jest dostępna gotowa zawiesina doustna oseltamiviru ani zawiesina przygotowywana w aptece, można przygotowywać zawiesinę Tamivil w domu.

Jeśli dostępne są kapsułki w odpowiednich do wymaganych dawkach, dawkę należy podawać, otwierając kapsułkę i mieszając jej zawartość z nie więcej niż jedną łyżeczką odpowiedniego posłodzonego produktu spożywczego. Gorzki smak można ukryć, stosując produkty takie jak woda z cukrem, syrop czekoladowy, syrop wiśniowy czy polewy do deserów (takie jak sos karmelowy lub nugatowy). Mieszaninę należy wymieszać i podawać pacjentowi w całości. Mieszaninę należy połknąć bezpośrednio po przygotowaniu.

Jeśli dostępne są jedynie kapsułki 75 mg, a potrzebne są dawki 30 mg lub 45 mg, to przygotowanie zawiesiny Tamivil obejmuje dodatkowe czynności. Szczegółowe wskazówki zamieszczono w punkcie „Przygotowanie płynnego Tamivil w domu” ulotki dla pacjenta dołączanej do opakowania produktu Tamivil, kapsułki

7. Podmiot odpowiedzialny

Biofarm Sp. z o.o. ul. Wałbrzyska 13 60-198 Poznań

8. Numer pozwolenia

30 mg: Pozwolenie nr 29089 45 mg: Pozwolenie nr 29090 75 mg: Pozwolenie nr 29091

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24.06.2025

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Grudzień 2025

Tamivil, 30 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera oseltamiwiru fosforan, w ilości odpowiadającej 30 mg oseltamiwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tamivil, 45 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera oseltamiwiru fosforan, w ilości odpowiadającej 45 mg oseltamiwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Tamivil, 75 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera oseltamiwiru fosforan, w ilości odpowiadającej 75 mg oseltamiwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, twarda

Tamivil, 30 mg, kapsułki, twarde

Rozmiar kapsułki=	4
Długość zamkniętych kapsułek, mm=	14,4 ± 0I4 mm==
Kolor kapsułki=	Ciemnożółty korpus= Ciemżnóołte wiec=zko
Zawartość kapsułki=	Biały=proszek⁧ranulowanyub lekk=o zbitó

Tamivil, 45 mg, kapsułki, twarde

Rozmiar kapsułki=	4
Długość zamkniętych kapsułek, mm=	14,4 ± 0I4 mm==
Kolor kapsułki=	BiałyI=nieprzezroczóstóor=pus Białe,=nieprzezroczeóswt ieczk=o
Zawartość kapsułki=	Biały proszek granulowanyub lekk=o zbitó

Tamivil, 75 mg, kapsułki, twarde

Rozmiar kapsułki=	2
Długość zamkniętych kapsułek, mm=	17,8 ± 0I4 mm==
Kolor kapsułki=	BiałyI=nieprzezroczóstóor=pus Ciemnożółte wieczko=
Zawartość kapsułki=	Biały proszek granulowany lub lekko zbit= ó

Leczenie grypy Oseltamiwir jest wskazany do stosowania u osób dorosłych i dzieci, w tym u noworodków urodzonych w terminie, u których występują objawy typowe dla grypy, gdy wirus grypy krąży w danym środowisku. Skuteczność leczenia wykazano wtedy, gdy leczenie zostanie rozpoczęte w ciągu dwóch dni od wystąpienia pierwszych objawów.

Zapobieganie grypie

• Zapobieganie po ekspozycji u osób w wieku jednego roku lub starszych po kontakcie z przypadkiem klinicznie rozpoznanej grypy, kiedy wirus grypy występuje w danym środowisku.
• Właściwe stosowanie oseltamiwiru do zapobiegania grypie powinno wynikać z indywidualnej analizy każdego przypadku, uwzględniającej okoliczności i specyfikę populacji wymagającej ochrony. W wyjątkowych sytuacjach (np. w przypadku, gdy szczepy krążące nie odpowiadają szczepom wirusa zawartym w szczepionce lub w przypadku pandemii) można rozważyć sezonową profilaktykę u osób w wieku jednego roku lub starszych.
• Oseltamiwir jest wskazany w zapobieganiu grypie po ekspozycji u niemowląt w wieku poniżej 1 roku podczas pandemii grypy (patrz punkt 5.2).

Oseltamiwir nie zastępuje szczepienia przeciwko grypie.

Stosowanie leków przeciwwirusowych w leczeniu i zapobieganiu grypie powinno się opierać na oficjalnych zaleceniach. Decyzja dotycząca stosowania oseltamiwiru w leczeniu i profilaktyce powinna być podjęta po uwzględnieniu charakterystyki krążących wirusów grypy, dostępnych informacji dotyczących wrażliwości na leki szczepów wirusa w danym sezonie oraz skutków choroby w różnych obszarach geograficznych i w różnych populacjach pacjentów (patrz punkt 5.1).

Dawkowanie

Dawki 75 mg można podawać jako

• jedną kapsułkę 75 mg lub
• jedną kapsułkę 30 mg i jedną kapsułkę 45 mg

Fabrycznie wytwarzany oseltamiwir w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (6 mg/mL) jest produktem preferowanym dla dzieci i młodzieży oraz osób dorosłych, którzy mają trudności z połykaniem kapsułek lub w przypadku, gdy potrzebne są mniejsze dawki.

Dorośli oraz młodzież w wieku 13 lat i więcej

Leczenie: Zalecana dawka doustna to 75 mg oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni dla młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych.

Masa ciała	Zalecana dawka przez 5 dni	Zalecana dawka przez 10 dni Pacjenci z obniżoną odpornością=
> 40 kg	75 mg dwa razy na dobę=	75 mg dwa razy na dobę=

• Zalecany czas trwania leczenia u osób dorosłych i młodzieży z obniżoną odpornością wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Szczególne populacje pacjentów. Pacjenci z obniżoną odpornością.

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy.

Profilaktyka po ekspozycji na wirusa: Zalecana dawka stosowana w celu zapobiegania grypie po bliskim kontakcie z osobą zakażoną, u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych, to 75 mg oseltamiwiru jeden raz na dobę przez 10 dni.

Masa ciała	Zalecana dawka przez 10 dni	Zalecana dawka przez 10 dni Pacjenci z obniżoną odpornością=
> 40 kg	75 mg raz na dobę=	75 mg raz na dobę=

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni od kontaktu z zarażoną osobą.

Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku: Zalecana dawka stosowana w celu zapobiegania grypie podczas występowania masowych zachorowań w danym środowisku, to 75 mg oseltamiwiru jeden raz na dobę przez okres do 6 tygodni (lub do 12 tygodni u pacjentów z obniżoną odpornością, patrz punkty 4.4, 4.8 oraz 5.1).

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku od 1 do 12 lat Tamivil, kapsułki o mocy 30 mg, 45 mg i 75 mg są dostępne dla niemowląt oraz dzieci w wieku 1 roku i starszych.

Leczenie: W leczeniu niemowląt i dzieci w wieku 1 roku lub starszych zaleca się następujące schematy dawkowania zależne od masy ciała:

Masa ciała	Zalecana dawka przez 5 dni	Zalecana dawka przez 10 dni* Pacjenci z obniżoną odpornością=
10 kg do 15 kg	30 mg dwa razy na dobę=	30 mg dwa razy na dobę=
> 15 kg do 23 kg	45 mg dwa razy na dobę=	45 mg dwa razy na dobę=
> 23 kg do 40 kg	60 mg dwa razy na dobę=	60 mg dwa razy na dobę=
> 40 kg	75 mg dwa razy na dobę=	75 mg dwa razy na dobę=

*Zalecana długość leczenia u dzieci (w wieku ≥1 roku) z obniżoną odpornością wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Szczególne populacje pacjentów. Pacjenci z obniżoną odpornością.

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy.

Profilaktyka po ekspozycji na wirusa: Zalecana dawka w profilaktyce po ekspozycji na wirusa:

Masa ciała	Zalecana dawka przez 10 dni	Zalecana dawka przez 10 dni Pacjenci z obniżoną odpornością
10 kg do 15 kg	30 mg raz na dobę=	30 mg raz na dobę=
> 15 kg do 23 kg	45 mg raz na dobę=	45 mg raz na dobę=
> 23 kg do 40 kg	60 mg raz na dobę=	60 mg raz na dobę=
> 40 kg	75 mg raz na dobę=	75 mg raz na dobę=

Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku: Badania profilaktyki podczas epidemii grypy nie były przeprowadzone u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Niemowlęta w wieku 0-12 miesięcy

Leczenie: Zalecana dawka u niemowląt w wieku 0-12 miesięcy wynosi 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Dawkowanie to zostało określone na podstawie danych farmakokinetycznych i danych dotyczących bezpieczeństwa, które wykazały, że taka dawka u niemowląt w wieku 0-12 miesięcy zapewnia uzyskanie takiego osoczowego stężenia proleku i czynnych metabolitów, któremu przypisuje się oczekiwaną skuteczność kliniczną przy profilu bezpieczeństwa porównywalnym z profilem ustalonym dla starszych dzieci i dorosłych (patrz punkt 5.2). U niemowląt w wieku 0-12 miesięcy zaleca się następujące dawkowanie:

Masa ciała*	Zalecana dawka przez 5 dni	Zalecana dawka przez 10 dni** Pacjenci z obniżoną odpornością
3 kg	9 mg dwa razy na dobę=	9 mg dwa razy na dobę=
4 kg	12 mg dwa razy na dobę=	12 mg dwa razy na dobę=
5 kg	15 mg dwa razy na dobę=	15 mg dwa razy na dobę=
6 kg	18 mg dwa razy na dobę=	18 mg dwa razy na dobę=
7 kg	21 mg dwa razy na dobę=	21 mg dwa razy na dobę=
8 kg	24 mg dwa razy na dobę=	24 mg dwa razy na dobę=
9 kg	27 mg dwa razy na dobę=	27 mg dwa razy na dobę=
10 kg	30 mg dwa razy na dobę=	30 mg dwa razy na dobę=

• Tabela nie obejmuje wszystkich możliwych wartości masy ciała dla podanej populacji. Podczas ustalania dawki dla wszystkich pacjentów w wieku poniżej 1 roku należy przyjąć 3 mg/kg mc. bez względu na masę ciała pacjenta. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy. ** Zalecana długość leczenia u niemowląt (w wieku 0-12 miesięcy) z obniżoną odpornością wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Szczególne populacje pacjentów. Pacjenci z obniżoną odpornością.

Powyższe zalecenia dotyczące dawkowania nie są przeznaczone dla wcześniaków, to jest dzieci poniżej 36 tygodnia wieku postkoncepcyjnego. Nie są dostępne wystarczające dane dla tych pacjentów, u których może być wymagane inne dawkowanie ze względu na niedojrzałość czynności fizjologicznych.

Profilaktyka po ekspozycji na wirusa: Podczas pandemii grypy, zalecaną dawką stosowaną w celu zapobiegania grypie u niemowląt w wieku poniżej 1 roku jest połowa dobowej dawki leczniczej. Dawkowanie to jest określone na podstawie badań klinicznych z udziałem niemowląt, dzieci w wieku od 1 roku lub starszych i dorosłych, które wykazały, że dawka profilaktyczna odpowiadająca połowie dobowej dawki leczniczej jest klinicznie skuteczna w zapobieganiu grypie. U niemowląt w wieku 0-12 miesięcy zaleca się następujące dawkowanie zależne od wieku (patrz punkt 5.2; dane dotyczące symulacji ekspozycji):

Wiek	Zalecana dawka przez 10 dni	Zalecana dawka przez 10 dni Pacjenci z obniżoną odpornością
0 - 12 miesięcy=	3 mg/kg mc. raz na dobę=	3 mg/kg mc. raz na dobę=

Powyższe zalecenia dotyczące dawkowania nie są przeznaczone dla wcześniaków, to jest dzieci poniżej 36 tygodnia wieku postkoncepcyjnego. Nie są dostępne wystarczające dane dla tych pacjentów, u których może być wymagane inne dawkowanie ze względu na niedojrzałość czynności fizjologicznych.

Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku: Badania profilaktyki podczas epidemii grypy nie były przeprowadzone u dzieci w wieku 0-12 miesięcy.

Instrukcje dotyczące przygotowania roztworu bezpośrednio przed użyciem, patrz punkt 6.6.

Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne zmniejszenie dawki leczniczej ani profilaktycznej. Nie prowadzono badań u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek Leczenie grypy: Zaleca się zmniejszenie dawki u dorosłych i młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. Zalecane dawkowanie przedstawiono w poniższej tabeli.

Klirens kreatyniny	Zalecana dawka lecznicza
> 60 (mL/min)	75 mg dwa razy na dobę=
> 30 do 60 (mL/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki)=dwa razy na dobę=
> 10 do 30 (mL/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki) =raz na dobę=
≤ 10 (mi Lmi=n)	Nie zaleca się (brak dostępnych danych)=
Pacjenci hemodializowani	30 mg po każdej hemodializie=
Pacjenci dializowani otrzewnowo*	30 mg (zawiesina lub kapsułki)=pojedyncza daw=ka

• Dane pochodzą z badań pacjentów poddawanych ciągłej dializie otrzewnowej w warunkach ambulatoryjnych (ang. continuous ambulatory peritoneal dialysis - CAPD); należy się spodziewać, iż oseltamiwiru karboksylan zostanie w większym stopniu usunięty przy użyciu automatycznej dializy otrzewnowej (ang. automated peritoneal dialysis - APD). Jeśli nefrolog uzna za konieczne, można dokonać zmiany sposobu leczenia z APD na CAPD.

Zapobieganie grypie: U dorosłych i młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, zaleca się dostosowanie dawki zgodnie z poniższą tabelą.

Klirens kreatyniny	Zalecana dawka profilaktyczna
> 60 (mL/min)	75 mg raz na dobę=
> 30 do 60 (mL/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki)=raz na dobę=
> 10 do 30 (mL/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki)=co drugi dzień=
≤ 10 (mi Lmi=n)	Nie zaleca się (brak dostępnych danych)=
Pacjenci hemodializowani	30 mg po co drugiej hemodializie
Pacjenci dializowani otrzewnowo*	30 mg (zawiesina lub kapsułki)=raz⁷⁴ógod=niu

• Dane pochodzą z badań pacjentów poddawanych ciągłej dializie otrzewnowej w warunkach ambulatoryjnych (CAPD); należy się spodziewać, iż oseltamiwiru karboksylan zostanie w większym stopniu usunięty przy użyciu automatycznej dializy otrzewnowej (APD). Jeśli nefrolog uzna za konieczne można dokonać zmiany sposobu leczenia z APD na CAPD.

Nie ma wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania u niemowląt i dzieci (w wieku 12 lat i młodszych) z zaburzeniem czynności nerek, by można było określić zalecane dawkowanie w tej grupie pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki, jeżeli nie stwierdza się umiarkowanego lub ciężkiego zaburzenia czynności nerek.

Pacjenci z obniżoną odpornością

Leczenie: Zalecana długość leczenia grypy u pacjentów z obniżoną odpornością wynosi 10 dni (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni po wystąpieniu objawów grypy.

Profilaktyka sezonowa: Długotrwała profilaktyka sezonowa, trwająca do 12 tygodni, była oceniana u pacjentów z obniżoną odpornością (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).

Sposób podawania Podanie doustne.

Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać kapsułek, mogą przyjmować odpowiednie dawki zawiesiny Tamivilu.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Oseltamiwir jest skuteczny tylko w przypadku choroby spowodowanej przez wirusy grypy. Nie ma dowodów na skuteczność oseltamiwiru w przypadku choroby spowodowanej przez inne czynniki niż wirusy grypy (patrz punkt 5.1).

Oseltamiwir nie zastępuje szczepienia przeciw grypie. Podawanie oseltamiwiru nie może wpływać na decyzję o stosowaniu u danej osoby corocznego szczepienia przeciw grypie. Ochrona przed grypą trwa jedynie tak długo, jak długo podaje się oseltamiwir. Oseltamiwir powinno się stosować do leczenia i zapobiegania grypie tylko wtedy, gdy wiarygodne dane epidemiologiczne wskazują, że wirus krąży w danym środowisku. Wykazano, że wrażliwość krążących szczepów wirusa grypy na oseltamiwir charakteryzuje się znaczną zmiennością (patrz punkt 5.1). Z tego powodu, lekarz przed podjęciem decyzji o zastosowaniu oseltamiwiru, powinien uwzględnić najnowsze dostępne informacje dotyczące wrażliwości krążących szczepów wirusa na oseltamiwir.

Ciężkie choroby współistniejące Nie są dostępne informacje o bezpieczeństwie i skuteczności oseltamiwiru u osób z chorobami na tyle ciężkimi lub niestabilnymi, że są uważane za wskazanie do hospitalizacji.

Pacjenci z obniżoną odpornością Skuteczność stosowania oseltamiwiru zarówno w leczeniu, jak i profilaktyce grypy u pacjentów z obniżoną odpornością, nie została w sposób pewny ustalona (patrz punkt 5.1).

Choroby serca i (lub) układu oddechowego Nie ustalono skuteczności oseltamiwiru w leczeniu osób z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego. W tych populacjach nie stwierdzono różnic w częstości występowania powikłań między leczeniem oseltamiwirem i podawaniem placebo (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież Obecnie nie są dostępne żadne dane pozwalające na określenie zalecanego dawkowania dla wcześniaków (< 36 tygodni wieku postkoncepcyjnego).

Ciężkie zaburzenia czynności nerek W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek występujących u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych, zalecane jest dostosowanie zarówno dawki leczniczej, jak i profilaktycznej. Nie ma wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania u niemowląt i dzieci (w wieku 1 roku lub starszych) z zaburzeniami czynności nerek, by można było określić zalecane dawkowanie w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zdarzenia neuropsychiatryczne Podczas podawania oseltamiwiru pacjentom z grypą, zwłaszcza dzieciom i młodzieży, obserwowano występowanie zdarzeń neuropsychiatrycznych. Zdarzenia te występują również u chorych na grypę, którzy nie przyjmują oseltamiwiru. Należy ściśle obserwować pacjentów, czy nie występują u nich zmiany zachowania oraz rozważyć zagrożenia i korzyści z dalszego leczenia, indywidualnie dla każdego pacjenta (patrz punkt 4.8).

Właściwości farmakokinetyczne oseltamiwiru, takie jak niski stopień wiązania z białkami i metabolizm niezależny od systemów CYP450 i glukuronidazy (patrz punkt 5.2) sugerują, że wystąpienie znaczących klinicznie interakcji lekowych za pośrednictwem tych mechanizmów jest mało prawdopodobne.

Probenecyd U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, przyjmujących jednocześnie probenecyd, nie jest konieczne dostosowanie dawki. Jednoczesne stosowanie probenecydu, który jest silnym inhibitorem anionowej drogi wydzielania w cewkach nerkowych, prowadzi do około dwukrotnego wzrostu ekspozycji na aktywny metabolit oseltamiwiru.

Amoksycylina Oseltamiwir nie wykazuje interakcji kinetycznych z amoksycyliną, która jest wydalana tą samą drogą, co sugeruje, że interakcje oseltamiwiru zachodzące tą drogą są słabe.

Wydalanie przez nerki Wystąpienie znaczących klinicznie interakcji, spowodowanych konkurowaniem o wydzielanie cewkowe w nerkach, jest mało prawdopodobne ze względu na znany margines bezpieczeństwa dla większości takich substancji, sposobu eliminacji aktywnego metabolitu (przesączanie kłębuszkowe i anionowe wydzielanie kanalikowe) oraz pojemność tych dróg wydalania. Należy jednak zachować ostrożność, przepisując oseltamiwir pacjentom przyjmującym jednocześnie wydalane tą samą drogą substancje o wąskim marginesie terapeutycznym (np. chlorpropamid, metotreksat, fenylobutazon).

Dodatkowe informacje Nie stwierdzono żadnych interakcji farmakokinetycznych oseltamiwiru ani jego głównych metabolitów podczas jednoczesnego podawania z paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy (wodorotlenkami magnezu i glinu, węglanem wapnia), rymantadyną lub warfaryną (u pacjentów reagujących stabilnie na leczenie warfaryną i niechorujących na grypę).

Ciąża Grypa wiąże się z niekorzystnym wpływem na ciążę i płód oraz ryzykiem powstania ciężkich wad wrodzonych, w tym wrodzonych wad serca. Duża liczba danych dotyczących ekspozycji kobiet w ciąży na oseltamiwir, uzyskanych ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwir do obrotu i z badań obserwacyjnych (ponad 1000 przypadków narażenia na lek w pierwszym trymestrze), wskazują na brak toksyczności oseltamiwiru powodującej wady wrodzone płodu lub noworodka.

Jednak w jednym badaniu obserwacyjnym, mimo braku zwiększenia całkowitego ryzyka wad wrodzonych, wyniki dotyczące występowania poważnych wrodzonych wad serca, diagnozowanych w ciągu 12 miesięcy po urodzeniu, nie były jednoznaczne. W tym badaniu, częstość występowania poważnych wrodzonych wad serca po narażeniu na oseltamiwir w pierwszym trymestrze ciąży wyniosła 1,76% (7 niemowląt na 397 ciąż) w porównaniu z 1,01% w ciążach z populacji ogólnej bez narażenia na lek (iloraz szans 1,75, 95% przedział ufności 0,51 do 5,98). Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest jasne, gdyż badanie miało ograniczoną moc. Co więcej, badanie to było zbyt małe, aby wiarygodnie ocenić poszczególne rodzaje poważnych wad wrodzonych; ponadto, populacje kobiet narażonych na działanie oseltamiwiru i kobiet nienarażonych nie mogły być w pełni porównane, w szczególności, jeśli chodzi o potwierdzenie, czy zachorowały czy nie zachorowały na grypę.

Badania na zwierzętach nie wskazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Stosowanie oseltamiwiru może być rozważane w czasie ciąży, jeśli jest niezbędne i po rozważeniu dostępnych informacji o bezpieczeństwie i korzyściach (dane dotyczące korzyści ze stosowania dla kobiet w ciąży, patrz punkt 5.1 „Leczenie grypy u kobiet w ciąży”) oraz patogenności krążącego szczepu wirusa grypy.

Karmienie piersią U karmiących samic szczura, oseltamiwir oraz aktywny metabolit są wydzielane w mleku. Dane dotyczące dzieci karmionych piersią przez matki przyjmujące oseltamiwir oraz wydzielania oseltamiwiru do mleka ludzkiego są bardzo ograniczone. Ograniczone dane wskazują, że oseltamiwir i aktywny metabolit były wykrywane w mleku ludzkim, jednak ich stężenia były na tyle małe, że dawka u niemowlęcia karmionego piersią byłaby subterapeutyczna. Biorąc pod uwagę powyższe informacje, patogenność krążącego wirusa grypy oraz chorobę zasadniczą kobiety karmiącej piersią, można rozważyć podawanie oseltamiwiru, jeśli istnieją istotne potencjalne korzyści dla matki karmiącej piersią.

Płodność Dane przedkliniczne nie dowodzą, aby oseltamiwir wywierał wpływ na płodność kobiet lub mężczyzn (patrz punkt 5.3).

Oseltamiwir nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa oseltamiwiru oparty jest na danych uzyskanych od 6049 pacjentów dorosłych lub młodzieży i 1473 dzieci leczonych oseltamiwirem lub placebo na grypę, oraz na danych uzyskanych od 3990 pacjentów dorosłych i (lub) młodzieży i 253 dzieci otrzymujących oseltamiwir, placebo, lub nieleczonych w celu profilaktyki grypy w badaniach klinicznych. Dodatkowo, 245 pacjentów z obniżoną odpornością (w tym 7 pacjentów z grupy młodzieży i 39 dzieci) otrzymywało oseltamiwir w leczeniu grypy i 475 pacjentów z obniżoną odpornością (w tym 18 dzieci, spośród których 10 otrzymywało oseltamiwir a 8 placebo) otrzymywało oseltamiwir lub placebo w celu profilaktyki grypy.

U dorosłych lub młodzieży najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi działaniami leku (ang. Adverse Reactions - ARs) były nudności i wymioty w badaniach dotyczących leczenia, oraz nudności w badaniach dotyczących profilaktyki. Większość tych działań niepożądanych była zgłaszana jako jednorazowe wystąpienie w pierwszej lub drugiej dobie leczenia i ustępowała samoistnie w ciągu 1-2 dni. U dzieci najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były wymioty. U większości pacjentów powyższe działania niepożądane działania nie spowodowały przerwania terapii oseltamiwirem.

Do rzadkich, ciężkich działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwiru do obrotu należą: reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne (anafilaktoidalne), zaburzenia wątroby (piorunujące zapalenie wątroby, zaburzenia czynnościowe wątroby i żółtaczka), obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa- Johnsona i toksyczna martwica naskórka, krwawienie z przewodu pokarmowego i zaburzenia neuropsychiatryczne. (Zdarzenia neuropsychiatryczne, patrz punkt 4.4).

Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w tabeli poniżej mieszczą się w następujących kategoriach (zależnych od częstości ich występowania): bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). Działania niepożądane są kwalifikowane do odpowiedniej kategorii w tabelach odpowiednio do łącznej analizy danych z badań klinicznych.

Leczenie i zapobieganie grypie u dorosłych i młodzieży: Tabela 1 przedstawia najczęściej występujące działania niepożądane obserwowane w badaniach dotyczących leczenia i profilaktyki z udziałem dorosłych lub młodzieży, którym podawano zalecaną dawkę (75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni w ramach leczenia oraz 75 mg raz na dobę przez maksymalnie 6 tygodni w ramach profilaktyki).

Profil bezpieczeństwa zgłaszany u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę oseltamiwiru w ramach profilaktyki (75 mg raz na dobę przez maksymalnie 6 tygodni) był zbliżony pod względem jakościowym do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia, pomimo dłuższego czasu przyjmowania dawki w badaniach profilaktyki.

Tabela 1 Działania niepożądane występujące w badaniach dotyczących stosowania oseltamiwiru w leczeniu i zapobieganiu grypie u dorosłych i młodzieży, lub zgłaszane w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwir do obrotu

Klasyfikacja układów inarządów	Działania niepożądane zgodnie z częstością występowania
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia izarażenia pasożytnicze		zapalenie oskrzeli, opryszczka pospolita, zapalenie nosogardzieli, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok
Zaburzenia krwi i układu chłonnego				małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologiczn	ego		reakcje nadwrażliwości	reakcje anafilaktyczne, reakcje rzekomoanafilaktyczne (anafilaktoidalne)
Zaburzenia psychiczne				pobudzenie, niecodzienne zachowanie, niepokój, splątanie, urojenia, majaczenie, omamy, koszmary senne, samookaleczanie
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	bezsenność	zmiany poziomu świadomości, drgawki
Zaburzenia oka				zaburzenia widzenia
Zaburzenia serca			zaburzenia rytmu serca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersio iśródpiersia	wej	kaszel, ból gardła, wodnisty wyciek z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności	wymioty, ból brzucha (w tym ból nadbrzusza), niestrawność		krwawienia z przewodu pokarmowego, krwotoczne zapalenie jelita grubego

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		zwiększona aktywność enzymów wątrobowych	piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		egzema (wyprysk), zapalenie skóry, wysypka, pokrzywka	obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, zespół StevensaJohnsona, toksyczna martwica naskórka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	ból, zawroty głowy (w tym zawroty głowy pochodzenia błędnikowego), zmęczenie, gorączka, ból kończyn

Leczenie i zapobieganie grypie u dzieci:

W badaniach klinicznych oseltamiwiru, podawanego w ramach leczenia grypy, wzięło udział w sumie 1473 dzieci (w tym dzieci w wieku 1–12 lat bez chorób współistniejących oraz dzieci w wieku 6–12 lat z astmą); z tego 851 dzieci przyjmowało oseltamiwir w postaci zawiesiny. Grupa 158 dzieci przyjmowała zalecaną dawkę oseltamiwiru raz na dobę w badaniu profilaktyki poekspozycyjnej w gospodarstwach domowych (n = 99), 6-tygodniowym badaniu dotyczącym profilaktyki sezonowej u dzieci (n = 49) i 12-tygodniowym badaniu dotyczącym profilaktyki sezonowej u dzieci z obniżoną odpornością (n = 10).

Tabela 2 przedstawia najczęściej zgłaszanie działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych z udziałem dzieci.

Tabela 2 Działania niepożądane występujące w badaniach dotyczących stosowania oseltamiwiru w leczeniu i zapobieganiu grypie u dzieci [dawkowanie oparte na wieku lub masie ciała (od 30 mg do 75 mg raz na dobę)]

Klasyfikacja układów inarządów	Działania niepożądane zgodnie z częstością występowania
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia izarażenia pasożytnicze		zapalenie ucha środkowego
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy
Zaburzenia oka		zapalenie spojówek (w tym zaczerwienienie oczu, wydzielina z oczu i ból oczu)
Zaburzenia ucha i błędnika		ból ucha	zaburzenia błony bębenkowej
Zaburzenia układu oddechowego,	kaszel, przekrwienie	wodnista wydzielina z nosa

klatki piersiowej i śródpiersia	błony śluzowej (nieżyt) nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	wymioty	ból brzucha (w tym ból nadbrzusza), niestrawność nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			zapalenie skóry (w tym alergiczne i atopowe zapalenie skóry)

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia psychiczne i układu nerwowego Grypa może być związana z szeregiem różnych objawów neurologicznych i behawioralnych, które mogą obejmować: omamy, majaczenia i niecodzienne zachowanie, a w niektórych przypadkach mogą być zakończone zgonem. Zdarzenia te mogą wystąpić w przebiegu zapalenia mózgu lub encefalopatii, lecz także bez jawnego ciężkiego stanu chorobowego.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwir do obrotu, u pacjentów chorych na grypę, którzy przyjmowali oseltamiwir, obserwowano przypadki drgawek i majaczenia (obejmujące objawy, takie jak: zmiany poziomu świadomości, splątanie, niecodzienne zachowanie, złudzenia, omamy, pobudzenie, niepokój, koszmary senne), w bardzo małej liczbie przypadków zakończone samookaleczeniem lub zgonem. Zdarzenia te występowały oraz ustępowały nagle i szybko, a obserwowano je przede wszystkim u dzieci i młodzieży. Udział oseltamiwiru w tych zdarzeniach jest nieznany. Podobne reakcje neuropsychiatryczne występowały również u pacjentów chorych na grypę, którzy nie przyjmowali oseltamiwiru.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych, w tym zapalenie wątroby i podwyższona aktywność enzymów wątrobowych u pacjentów z chorobą grypopodobną. Do tych przypadków należy piorunujące zapalenie wątroby ze skutkiem śmiertelnym lub niewydolność wątroby.

Inne szczególne populacje

Dzieci (niemowlęta w wieku poniżej 1 roku) W dwóch badaniach mających na celu opisanie farmakokinetyki, farmakodynamiki i profilu bezpieczeństwa terapii z użyciem oseltamiwiru u 135 dzieci w wieku poniżej 1 roku zarażonych grypą profil bezpieczeństwa był zbliżony w poszczególnych kohortach wiekowych, a najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: wymioty, biegunka i pieluszkowe zapalenie skóry (patrz punkt 5.2). Nie ma dostatecznych danych dla niemowląt w wieku postkoncepcyjnym poniżej 36. tygodnia.

Dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania oseltamiwiru w leczeniu grypy u w wieku poniżej 1 roku, pochodzące z prospektywnych i retrospektywnych badań obserwacyjnych (obejmujących łącznie ponad 2400 niemowląt z tej grupy wiekowej), epidemiologicznej bazy danych oraz zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwir do obrotu sugerują, że profil bezpieczeństwa u niemowląt w wieku poniżej 1 roku jest podobny do znanego profilu bezpieczeństwa u dzieci w wieku 1 roku i starszych.

Osoby starsze i pacjenci z przewlekłą chorobą serca i (lub) układu oddechowego Populacja objęta badaniami dotyczącymi leczenia grypy składa się z dorosłych lub młodzieży bez chorób współistniejących oraz pacjentów z grupy ryzyka (pacjenci, u których istnieje większe ryzyko wystąpienia powikłań z powodu grypy, np. osoby starsze i pacjenci z przewlekłą chorobą serca lub układu oddechowego). Profil bezpieczeństwa u pacjentów z grupy ryzyka był zbliżony pod względem jakościowym do obserwowanego u dorosłych lub młodzieży bez chorób współistniejących.

Pacjenci z obniżoną odpornością Leczenie grypy u pacjentów z obniżoną odpornością oceniano w dwóch badaniach z użyciem dawki standardowej lub wysokiej dawki (dawka podwojono lub potrojona) oseltamiwiru (patrz punkt 5.1). Profil bezpieczeństwa oseltamiwiru obserwowany w tych badaniach był spójny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym we wcześniejszych badaniach klinicznych, w których oseltamiwir podawano w leczeniu grypy pacjentom bez obniżonej odporności we wszystkich grupach wiekowych (pod innymi względami zdrowym pacjentom lub pacjentom „z grupy ryzyka” [tj. pacjentom ze współwystępowaniem chorób układu oddechowego i (lub) serca]). Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym w grupie dzieci z obniżoną odpornością były wymioty (28%).

W 12-tygodniowym badaniu profilaktyki z udziałem 475 pacjentów z obniżoną odpornością, w tym 18 dzieci w wieku od 1 do 12 lat i starszych, profil bezpieczeństwa u 238 pacjentów, którzy przyjmowali oseltamiwir był taki sam, jak wcześniej obserwowany w badaniach klinicznych profilaktyki oseltamiwiru.

Dzieci z istniejącą astmą oskrzelową Profil reakcji niepożądanych u dzieci z astmą oskrzelową był jakościowo zbliżony do obserwowanego u dzieci bez chorób współistniejących

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Raporty dotyczące przedawkowania oseltamiwiru zgłaszano z badań klinicznych oraz z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwir do obrotu. W większości przypadków przedawkowania nie raportowano zdarzeń niepożądanych.

Działania niepożądane zgłaszane w następstwie przedawkowania były podobne pod względem rodzaju i częstości występowania do tych obserwowanych po zastosowaniu oseltamiwiru w dawkach terapeutycznych, opisanych w punkcie 4.8 Działania niepożądane.

Nie jest znana swoiste antidotum.

Dzieci i młodzież Przedawkowanie zgłaszano częściej u dzieci niż u dorosłych i młodzieży. Należy zachować ostrożność podczas przygotowywania oseltamiwiru w postaci zawiesiny doustnej oraz podczas podawania oseltamiwiru dzieciom.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory neuraminidazy, kod ATC: J05AH02

Fosforan oseltamiwiru jest prolekiem aktywnego metabolitu (oseltamiwiru karboksylan). Ten aktywny metabolit jest selektywnym inhibitorem enzymów neuraminidazowych wirusa grypy, które są glikoproteinami występującymi na powierzchni wirionu. Aktywność neuraminidazy wirusowej ma istotny wpływ zarówno na wniknięcie cząstki wirusa do niezakażonych komórek, jak i na uwolnienie świeżo wytworzonych cząstek wirusa z zakażonych komórek i dalsze rozprzestrzenianie się zakaźnych wirusów w organizmie.

Oseltamiwiru karboksylan in vitro hamuje neuraminidazy wirusa grypy typu A i B. Oseltamiwiru fosforan hamuje zakażenie wirusem grypy i replikację in vitro. W badaniach in vivo, na modelach zwierzęcych, przy ekspozycji na lek antywirusowy podobnej do tej, jaką osiąga się u człowieka podając 75 mg dwa razy na dobę, oseltamiwir podawany doustnie hamuje replikację i patogenność wirusa grypy A i B.

Aktywność przeciwwirusowa oseltamiwiru wobec grypy A i B została poparta wynikami badań dotyczących narażenia na zakażenie zdrowych ochotników.

Wartość IC50 enzymu neuraminidazy dla oseltamiwiru w klinicznie izolowanej grypie A wynosiła od 0,1 nM do 1,3 nM, zaś dla grypy B wynosiła 2,6 nM. W opublikowanych badaniach opisywano wyższe wartości IC50 dla grypy B, aż do średniej wartości 8,5 nM.

Badania kliniczne

Leczenie zakażenia grypą

Wskazanie to potwierdzono w badaniach klinicznych naturalnie występujących przypadków grypy, wśród których dominowało zakażenie wirusem grypy A. Oseltamiwir jest skuteczny tylko wobec choroby spowodowanej wirusem grypy. Z tego powodu, przedstawiono wyłącznie analizy statystyczne dla chorych zakażonych wirusem grypy. W całej leczonej populacji, która obejmowała zarówno osoby zakażone wirusem grypy, jak i niezakażone (ang. Intention-To-Treat - ITT), pierwotna skuteczność była zmniejszona proporcjonalnie do liczby osób niezakażonych wirusem grypy. W całej leczonej populacji zakażenie grypą potwierdzono u 67% (od 46% do 74%) pacjentów biorących udział w badaniu. Wśród osób w starszym wieku, 64% było zakażonych wirusem grypy, zaś wśród pacjentów z chorobami serca i (lub) układu oddechowego wirusem grypy zakażonych było 62%. We wszystkich badaniach III fazy, pacjentów rekrutowano do badania jedynie w okresie, gdy wirus grypy krążył w lokalnym środowisku.

Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i więcej: Pacjenci kwalifikowali się do badania, jeśli zgłosili się w ciągu 36 godzin od wystąpienia objawów i mieli gorączkę ≥ 37,8°C, czemu towarzyszył przynajmniej jeden objaw ze strony układu oddechowego (kaszel, objawy ze strony nosa lub ból gardła) oraz co najmniej jeden objaw ogólny (bóle mięśni, dreszcze lub poty, złe samopoczucie, zmęczenie lub ból głowy). W sumarycznej analizie wszystkich dorosłych i młodzieży (N = 2413) biorących udział w badaniu nad leczniczym stosowaniem oseltamiwiru w dawce 75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni, stwierdzono skrócenie mediany czasu trwania choroby o około jeden dzień, z 5,2 dnia (95% przedział ufności 4,9 - 5,5 dni) w grupie placebo do 4,2 dnia w grupie poddanej leczeniu (95% przedział ufności 4,0 - 4,4 dnia; p≤ 0,0001).

Odsetek chorych, u których wystąpiły specyficzne powikłania ze strony dolnych dróg oddechowych (przede wszystkim zapalenie oskrzeli) leczone antybiotykami, zmniejszył się z 12,7% (135/1063) w grupie placebo do 8,6% (116/1350) w grupie leczonej oseltamiwirem (p = 0,0012).

Leczenie grypy w populacjach wysokiego ryzyka: U osób w starszym wieku (≥ 65 lat) i u osób z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego, otrzymujących 75 mg oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni, mediana czasu trwania choroby nie zmniejszyła się znacząco. Całkowity czas trwania gorączki zmniejszył się o jeden dzień w grupie leczonej oseltamiwirem. U osób w starszym wieku, zakażonych wirusem grypy, oseltamiwir znacząco zmniejszał częstość występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami z 19% (52/268) w grupie placebo do 12% (29/250) w populacji leczonej oseltamiwirem (p = 0,0156).

U pacjentów zakażonych wirusem grypy z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego, łączna częstość występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami wynosiła 17% (22/133) w grupie placebo i 14% (16/118) w populacji leczonej oseltamiwirem (p = 0,5976).

Leczenie grypy u kobiet w ciąży: Nie prowadzono kontrolowanych badań klinicznych, dotyczących stosowania oseltamiwiru u kobiet w ciąży, istnieją natomiast dane pochodzące z badań po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oseltamiwir do obrotu i retrospektywnych badań obserwacyjnych, które wskazują na korzyści wynikające z niższej zachorowalności i śmiertelności w opisanym schemacie dawkowania, w tej populacji. Wyniki z analiz farmakokinetycznych wskazują obniżoną ekspozycję na aktywny metabolit, nie zaleca się jednak dostosowania dawki w leczeniu lub profilaktyce grypy u kobiet w ciąży (patrz punkt 5.2. Właściwości farmakokinetyczne, Szczególne populacje pacjentów).

Leczenie grypy u dzieci: W badaniach u dzieci bez innych chorób (65% zakażonych wirusem grypy), w wieku od 1 roku życia do 12 lat (średnia wieku 5,3 lat), u których występowała gorączka (≥ 37,8°C) i kaszel lub katar, 67% pacjentów zakażonych wirusem grypy było zarażonych wirusem grypy A, zaś 33% wirusem grypy B. Leczenie oseltamiwirem, rozpoczęte w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów, znacząco zmniejszało czas do ustąpienia choroby (definiowanego jako jednoczesny powrót do normalnego stanu zdrowia i aktywności oraz ustąpienie gorączki, kaszlu i kataru) o 1,5 dnia (95% przedział ufności 0,6 - 2,2 dnia; p < 0,0001) w porównaniu z placebo. Oseltamiwir zmniejszał częstość występowania ostrego zapalenia ucha środkowego z 26,5% (53/200) w grupie placebo do 16% (29/183) u dzieci leczonych oseltamiwirem (p = 0,013).

Drugie badanie objęło 334 dzieci chorych na astmę w wieku od 6 do 12 lat, spośród których 53,6% było zakażonych wirusem grypy. W grupie leczonej oseltamiwirem, mediana czasu trwania choroby nie zmniejszyła się znacząco. W tej populacji do dnia 6 (ostatni dzień leczenia) wartość FEV1 wzrosła o 10,8% w grupie leczonej oseltamiwirem w porównaniu do 4,7% w grupie otrzymującej placebo (p = 0,0148).

Europejska Agencja Leków (EMA) odroczyła obowiązek dołączania wyników badań oseltamiwiru dotyczących grypy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży. Patrz punkt 4.2, Stosowanie u dzieci i młodzieży.

Wskazanie w leczeniu niemowląt poniżej 1 roku życia opiera się na ekstrapolacji wyników skuteczności u dzieci starszych, a zalecane dawkowanie opiera się na modelowaniu danych farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2).

Leczenie zakażenia wirusem grypy B: Łącznie 15% populacji zakażonej wirusem grypy miało wirusa grypy B, odsetek ten w poszczególnych badaniach wynosił od 1 do 33%. W pojedynczych badaniach, mediana czasu trwania choroby u pacjentów zakażonych wirusem grypy B nie różniła się znacząco między grupami leczonymi. W celu dokonania analizy, zebrano dane 504 osób zakażonych wirusem grypy B, uczestniczących we wszystkich badaniach. Oseltamiwir skracał czas do złagodzenia objawów o 0,7 dnia (95% przedział ufności 0,1 – 1,6 dnia; p = 0,022) i czas trwania gorączki (≥ 37,8°C), kaszlu i kataru o jeden dzień (95 % przedział ufności 0,4 – 1,7 dnia; p < 0,001), w porównaniu z placebo.

Leczenie grypy u pacjentów z obniżoną odpornością: Do randomizowanego badania, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby w celu oceny bezpieczeństwa i scharakteryzowania wpływu oseltamiwiru na rozwój opornego wirusa grypy (analiza główna) u pacjentów o obniżonej odporności zakażonych wirusem grypy, włączono 151 dorosłych pacjentów, 7 pacjentów z grupy młodzieży oraz 9 dzieci, u których możliwe było dokonanie oceny skuteczności oseltamiwiru (analiza drugorzędowa, brak mocy statystycznej). Do badania włączono pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych [SOT], pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT], pacjentów zakażonych HIV z liczbą komórek CD4+ <500 komórek/mm3, pacjentów otrzymujących ogólnoustrojową terapię immunosupresyjną oraz pacjentów z hematologicznym nowotworem złośliwym. Pacjentów losowo przydzielono do leczenia, w ciągu 96 godzin od wystąpienia objawów, przez okres 10 dni. Schematy leczenia obejmowały: standardową dawkę (75 mg lub w przypadku dzieci dostosowaną do masy ciała) dwa razy na dobę (73 dorosłych pacjentów, 4 pacjentów z grupy młodzieży oraz 4 dzieci) lub podwojoną dawką (150 mg lub w przypadku dzieci dostosowaną do masy ciała) dwa razy na dobę (78 dorosłych pacjentów, 3 pacjentów z grupy młodzieży oraz 5 dzieci) oseltamiwiru.

Mediana czasu do ustąpienia objawów (ang. time to resolution of symptoms -TTRS) u dorosłych i młodzieży była podobna pomiędzy grupą dawki standardowej (103,4 godziny [95% CI 75,4-122,7]) a grupą dawki podwojonej (107,2 godziny [95% CI 63,9-140,0]). TTRS w grupie dzieci był zmienny, a interpretacja wyników jest ograniczona małą liczebnością próby. Odsetek dorosłych pacjentów z zakażeniami wtórnymi w grupie dawki standardowej i w grupie dawki podwojonej był porównywalny (8,2% vs. z 5,1%). W przypadku dzieci i młodzieży tylko u jednego pacjenta (z grupy młodzieży) przyjmującego standardową dawkę wystąpiło zakażenie wtórne (bakteryjne zapalenie zatok).

Badanie farmakokinetyki i farmakodynamiki zostało przeprowadzone u dzieci z ciężkim obniżeniem odporności (w wieku ≤12 lat, n=30), otrzymujących dawkę standardową (75 mg lub dostosowaną do masy ciała, dwa razy na dobę) w porównaniu z potrojoną dawką (225 mg lub dostosowaną do masy ciała, dwa razy na dobę) oseltamiwiru przez adaptacyjny okres dawkowania od 5 do 20 dni w zależności od czasu trwania fazy rozsiewania wirusa (średni czas leczenia: 9 dni). U żadnego z pacjentów przyjmujących dawkę standardową i u 2 pacjentów w grupie przyjmującej dawkę potrojoną wystąpiło wtórne zakażenie bakteryjne (zapalenie oskrzeli i zapalenie zatok).

Zapobieganie grypie Skuteczność oseltamiwiru w zapobieganiu naturalnie występującej grypie wykazano w badaniach nad zapobieganiem po ekspozycji w gospodarstwach domowych i w dwóch badaniach dotyczących zapobiegania sezonowego. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności we wszystkich tych badaniach była częstość występowania potwierdzonej laboratoryjnie grypy. Wirulencja podczas epidemii grypy nie jest możliwa do przewidzenia i różni się w zależności od regionu i z sezonu na sezon, dlatego liczba osób wymagających leczenia (ang. number needed to treat

• NNT), by zapobiec jednemu przypadkowi zachorowania na grypę, jest zmienna.

Profilaktyka po ekspozycji: Badanie osób (12,6 % spośród nich było zaszczepione przeciw grypie), które kontaktowały się z pacjentem wskaźnikowym (ang. index case) chorym na grypę, obejmujące podawanie 75 mg oseltamiwiru raz na dobę, rozpoczynało się w ciągu 2 dni od wystąpienia objawów u pacjenta wskaźnikowego chorego na grypę i trwało przez siedem dni. Grypę potwierdzono w 163 z 377 przypadków wskaźnikowych. Oseltamiwir znacząco zmniejszał częstość klinicznie potwierdzonych zachorowań na grypę u osób, które kontaktowały się z chorymi ze stwierdzoną grypą z 24/200 (12 %) w grupie placebo do 2/205 (1 %) w grupie leczonej oseltamiwirem (redukcja o 92 % [95 % przedział ufności 6 – 16; p ≤ 0,0001]). U osób kontaktujących się z chorymi ze stwierdzoną grypą, liczba osób wymagających leczenia (wskaźnik NNT) wynosiła 10 (95 % przedział ufności 9 – 12), natomiast w całej populacji (ITT) wzrastał do 16 (95 % przedział ufności 15 – 19) niezależnie od tego, czy u chorego wskaźnikowego potwierdzono zakażenie wirusem grypy.

Skuteczność oseltamiwiru w zapobieganiu naturalnie występującej grypie wykazano w badaniu dotyczącym profilaktyki poekspozycyjnej u domowników obejmujących osoby dorosłe, młodzież i dzieci w wieku od 1 roku życia do 12 lat, zarówno wśród przypadków wskaźnikowych grypy, jak i kontaktów rodzinnych. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceniającym skuteczność w tym badaniu, była częstość występowania potwierdzonych laboratoryjnie, przypadków grypy z objawami klinicznymi u domowników. Leczenie profilaktyczne oseltamiwirem stosowano przez 10 dni. W całej populacji stwierdzono zmniejszenie częstości występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy u domowników z 20% (27/136) w grupie nieotrzymującej profilaktyki, do 7% (10/135) w grupie, która otrzymywała leczenie profilaktyczne (redukcja o 62,7%, [95% przedział ufności 26,0 – 81,2, p = 0,0042]). U domowników osób będących wskaźnikowymi przypadkami grypy, wystąpiło zmniejszenie częstości występowania grypy z 26% (23/89) w grupie nieotrzymującej leczenia profilaktycznego, do 11% (9/84) w grupie, która taka profilaktykę stosowała (redukcja o 58,5%, [95% przedział ufności 15,6 - 79,6; p = 0,0114]).

Analiza podgrupy dzieci w wieku od 1 roku życia do 12 lat, wykazała znaczące zmniejszenie występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy z 19% (21/111) w grupie nieotrzymującej leczenia profilaktycznego do 7% (7/104) w grupie stosującej profilaktykę (redukcja o 64,4%, [95% przedział ufności 15,8 - 85,0, p = 0,0188]). Wśród dzieci, które nie wydzielały wirusa na początku badania, częstość występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy zmniejszyła się z 21% (15/70) w grupie nieotrzymującej profilaktyki do 4% (2/47) w grupie, która stosowała leczenie profilaktyczne (redukcja o 80,1%, [95% przedział ufności 22,0 - 94,9, p = 0,0206]). Wskaźnik NNT dla populacji pediatrycznej wyniósł 9 (95% przedział ufności 7 - 24) i 8 (95% przedział ufności 6, górna granica nie była mierzalna) odpowiednio w całej populacji (ITT) i w przypadku kontaktów dzieci z przypadkami wskaźnikowymi grypy (ITTII).

Profilaktyka grypy po ekspozycji u niemowląt poniżej 1 roku życia podczas pandemii: Profilaktyka podczas pandemii grypy u dzieci w wieku 0-12 miesięcy nie była przedmiotem kontrolowanych badań klinicznych. W celu zapoznania się ze szczegółami dotyczącymi symulacji ekspozycji patrz punkt 5.2.

Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku: W sumarycznej analizie dwóch innych badań, przeprowadzonych na nieszczepionych dorosłych bez chorób współistniejących , oseltamiwir podawany w dawce 75 mg jeden raz na dobę przez 6 tygodni podczas wybuchu zachorowań na grypę w danym środowisku, znacząco zmniejszał częstość klinicznie stwierdzanych zachorowań na grypę z 25/519 (4,8%) w grupie otrzymującej placebo do 6/520 (1,2%) w grupie przyjmującej oseltamiwir (redukcja o 76%; [95% przedział ufności 1,6 – 5,7; p = 0,0006]). Wskaźnik NNT w tym badaniu wynosił 28 (95% przedział ufności 24 – 50). W badaniu przeprowadzonym na grupie osób w starszym wieku, przebywających w domach opieki, w którym 80% uczestników otrzymało szczepienie przeciw grypie w sezonie, w którym prowadzono badanie, oseltamiwir podawany w dawce 75 mg jeden raz na dobę przez 6 tygodni znacząco zmniejszał częstość klinicznie stwierdzonych zachorowań na grypę z 12/272 (4,4%) w grupie przyjmującej placebo do 1/276 (0,4%) w grupie przyjmującej oseltamiwir (redukcja o 92% [95% przedział ufności 1,5 – 6,6; p = 0,0015]). Wskaźnik NNT w tym badaniu wynosił 25 (95% przedział ufności 23 – 62).

Profilaktyka grypy u pacjentów z obniżoną odpornością: Przeprowadzono podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, randomizowane badanie dotyczące sezonowej profilaktyki grypy u 475 pacjentów z obniżoną odpornością, (388 pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych [195 otrzymywało placebo; 193 oseltamiwir], 87 pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego [43 otrzymywało placebo, 44 oseltamiwir], nie prowadzono badania u pacjentów z innymi przypadkami obniżonej odporności), wśród których było 18 dzieci w wieku od 1 do 12 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu była częstość występowania laboratoryjnie potwierdzonych przypadków grypy z objawami klinicznymi, ustalonych na podstawie hodowli wirusa i (lub) czterokrotnego wzrostu poziomu przeciwciał HAI. Częstość występowania laboratoryjnie potwierdzonych przypadków grypy z objawami klinicznymi wynosiła 2,9% (7/238) w grupie otrzymującej placebo i 2,1% (5/237) w grupie otrzymującej oseltamiwir (95% przedział ufności - 2,3% – 4,1%; p = 0,772).

Nie przeprowadzono specjalnych badań w celu oceny redukcji ryzyka powikłań.

Oporność na oseltamiwir

Badania kliniczne: W badaniach klinicznych badane było ryzyko pojawienia się szczepów wirusa grypy o zmniejszonej podatności lub otwartej oporności na oseltamiwir. Rozwój wirusów opornych na oseltamiwir w czasie leczenia częściej obserwowano u dzieci niż u dorosłych, w zakresie od mniej niż 1% u dorosłych do 18% u dzieci w wieku poniżej 1 roku. U dzieci, u których stwierdzono obecność wirusa opornego na oseltamiwir, na ogół wydalanie wirusa trwało dłużej niż u pacjentów z wrażliwym wirusem. Mimo tego, oporność na oseltamiwir, pojawiająca się w trakcie leczenia, nie wpływała na odpowiedź na leczenie oraz nie powodowała wydłużenia okresu występowania objawów grypy.

Ogólnie większą częstość występowania oporności na oseltamiwir obserwowano u dorosłych i młodzieży z obniżoną odpornością leczonych standardową lub podwojoną dawką oseltamiwiru przez 10 dni [14,5% (10/69) w grupie dawki standardowej i 2,7% (2/74) w grupie dawki podwojonej] w porównaniu z danymi z badań z udziałem zdrowych pod innymi względami pacjentów dorosłych i młodzieży leczonych oseltamiwirem. Większość dorosłych pacjentów, u których rozwinęła się oporność, byli to biorcy przeszczepów (8/10 pacjentów w grupie dawki standardowej i 2/2 pacjentów w grupie dawki podwojonej). Większość pacjentów z wirusem opornym na oseltamiwir było zakażonych grypą typu A i występował u nich wydłużony okres rozsiewania wirusa.

Częstość występowania oporności na oseltamiwir u dzieci z obniżoną odpornością (w wieku ≤12 lat) leczonych oseltamiwirem zaobserwowano w dwóch badaniach i oceniono na 20,7% (6/29). Spośród sześciorga dzieci z obniżoną odpornością, u których zaobserwowano w trakcie leczenia oporność na oseltamiwir, 3 otrzymywało standardową dawkę, a 3 pacjentów wysoką dawkę (podwojona lub potrojona dawka). Większość miała ostrą białaczkę limfatyczną i była w wieku ≤5 lat.

Częstość występowania oporności na oseltamiwir w badaniach klinicznych

Populacja pacjentów	Pacjenci z mutacjami powodującymi oporność (%)
	W badaniu fenotypowym*	W badaniu genotypowym i fenotypowym*
Dorośli i młodzież=	0,88% (21/2382)	1,13% (27/2,396)
Dzieci (1-12 lat)	4,11% (71/1,726)	4,52% (78/1,727)
Niemowlęta (w⁷iek˂u1 roku=)	18,31% (13/71)	18,31% (13/71)

• Nie we wszystkich badaniach wykonywane było pełne badanie genotypowe.

Profilaktyka grypy Brak danych dotyczących występowania nagłej oporności na produkt leczniczy w dotychczas przeprowadzonych badaniach klinicznych związanych ze stosowaniem oseltamiwiru w profilaktyce poekspozycyjnej (7 dni), w profilaktyce poekspozycyjnej w gospodarstwach domowych (10 dni) i sezonowej profilaktyce grypy (42 dni) u pacjentów z prawidłową odpornością. Nie stwierdzono oporności podczas 12 tygodni badania dotyczącego profilaktyki u pacjentów z obniżoną odpornością.

Dane z badań klinicznych i obserwacji: W szczepach wirusów grypy typu A i B, izolowanych od pacjentów nieeksponowanych na oseltamiwir, wykazano in vitro występowanie naturalnych mutacji związanych ze zmniejszoną wrażliwością na oseltamiwir. Oporne szczepy wyizolowano u pacjentów zarówno z prawidłową, jak i upośledzoną odpornością podczas leczenia oseltamiwirem. U pacjentów z upośledzoną odpornością oraz u małych dzieci istnieje wyższe ryzyko wystąpienia szczepów wirusa opornych na oseltamiwir podczas leczenia.

Wyizolowane u pacjentów leczonych oseltamiwirem oraz w warunkach laboratoryjnych szczepy wirusa oporne na oseltamiwir zawierały mutacje w N1 i N2 neuraminidazach. Mutacje wykazywały tendencję do bycia specyficznymi dla podtypu wirusa. Od 2007 roku naturalnie występująca oporność związana z mutacją H275Y w szczepie sezonowym H1N1 wirusa była stwierdzana sporadycznie. Wrażliwość na oseltamiwir i występowanie tego typu szczepów wirusa wydają się różnić pod względem sezonowym i geograficznym. W 2008 roku H275Y wykryto u > 99% krążących izolatów H1N1 grypy w Europie. W 2009 roku wirus grypy H1N1 („świńskiej grypy”) był prawie wyłącznie wrażliwy na oseltamiwir, tylko ze sporadycznymi raportami dotyczącymi wystąpienia oporności w związku ze stosowaniem zarówno leczniczym, jak i profilaktycznym.

5.2 Farmakokinetyka

Informacje ogólne

Wchłanianie Oseltamiwir łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego po doustnym podaniu fosforanu oseltamiwiru (proleku) i ulega wydajnemu przekształcaniu, głównie przez esterazy wątrobowe, do aktywnego metabolitu (oseltamiwiru karboksylan). Co najmniej 75% dawki doustnej dociera do krążenia ogólnego w postaci aktywnego metabolitu. Ekspozycja na prolek wynosi poniżej 5% w stosunku do aktywnego metabolitu. Stężenie w osoczu zarówno proleku, jak i aktywnego metabolitu jest proporcjonalne do dawki i nie zmienia się pod wpływem podawania leku jednocześnie z pokarmem.

Dystrybucja W stanie stacjonarnym, średnia objętość dystrybucji oseltamiwiru karboksylan u ludzi wynosi około 23 litry, co odpowiada objętości płynów pozakomórkowych organizmu. Ponieważ neuraminidaza wykazuje aktywność pozakomórkową, oseltamiwiru karboksylan dociera do wszystkich miejsc, gdzie rozprzestrzenia się wirus grypy. Wiązanie oseltamiwiru karboksylanu z białkami ludzkiego osocza jest znikome (około 3%).

Metabolizm Oseltamiwir jest wydajnie przekształcany do oseltamiwiru karboksylanu przez esterazy znajdujące się przede wszystkim w wątrobie. W badaniach in vitro wykazano, że ani oseltamiwir, ani jego aktywny metabolit, nie są substratami ani inhibitorami głównych izoform cytochromu P450. W badaniach in vivo nie znaleziono żadnych koniugatów fazy 2 żadnego z tych dwóch związków.

Eliminacja Wchłonięty oseltamiwir jest eliminowany przede wszystkim (> 90%) poprzez przekształcenie do oseltamiwiru karboksylanu. Związek ten nie podlega dalszemu metabolizmowi i jest wydalany z moczem. Maksymalne stężenie oseltamiwiru karboksylanu w surowicy obniża się zgodnie z okresem półtrwania wynoszącym u większości badanych od 6 do 10 godzin. Aktywny metabolit jest eliminowany w całości poprzez wydzielanie nerkowe. Klirens nerkowy oseltamiwiru karboksylanu (18,8 L/h) przekracza wskaźnik przesączania kłębuszkowego (7,5 L/h), co wskazuje, że poza filtracją kłębkową zachodzi również wydzielanie kanalikowe. Poniżej 20% znakowanej izotopowo dawki doustnej jest wydalane z kałem.

Inne szczególne populacje pacjentów

Dzieci i młodzież

Niemowlęta w wieku poniżej 1 roku: Farmakokinetykę, farmakodynamikę i profil bezpieczeństwa oseltamiwiru oceniono w dwóch niekontrolowanych badaniach otwartych obejmujących zarażone grypą dzieci w wieku poniżej 1 roku życia (n=135). Prędkość klirensu czynnego metabolitu, skorygowana według masy ciała, zmniejsza się wraz z wiekiem wśród dzieci poniżej 1 roku życia. Ekspozycja na metabolit wykazuje również większą zmienność u najmłodszych niemowląt. Dostępne dane wskazują, że po podaniu dawki 3 mg/kg niemowlętom w wieku 0-12 miesięcy uzyskuje się ekspozycję na prolek i metabolit, która zapewnia oczekiwaną skuteczność, przy profilu bezpieczeństwa porównywalnym z tym, który obserwuje się u starszych dzieci i osób dorosłych przyjmujących zatwierdzoną dawkę (patrz punkt 4.1 i 4.2). Zgłaszane działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa ustalonym dla starszych dzieci. Nie ma dostępnych danych dotyczących poekspozycyjnej profilaktyki grypy u niemowląt w wieku poniżej 1 roku. Nie prowadzono badań nad profilaktyką u dzieci w wieku poniżej 12 lat podczas epidemii grypy w danym środowisku.

Profilaktyka po ekspozycji na wirusa grypy u dzieci w wieku poniżej 1 roku podczas pandemii: Symulacja dawkowania 3 mg/kg raz na dobę u niemowląt w wieku ˂ 1 roku wykazuje ekspozycję w takim samym zakresie jak w przypadku podawania dorosłym dawki 75 mg raz na dobę, lub większym. Ekspozycja ta nie przewyższa ekspozycji terapeutycznej dla niemowląt w wieku ˂ 1 roku (3 mg/kg mc. dwa razy na dobę) i przewiduje się, że będzie skutkowała porównywalnym profilem bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8). Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących profilaktyki u niemowląt w wieku ˂ 1 roku.

Niemowlęta i dzieci w wieku 1 roku lub starsze: Farmakokinetykę oseltamiwiru oceniano w badaniach farmakokinetycznych po podaniu dawki pojedynczej u niemowląt, dzieci i młodzieży od 1 roku życia do 16 lat. Farmakokinetyka po podaniu dawek wielokrotnych była badana u małej liczby dzieci biorących udział w badaniu skuteczności. Młodsze dzieci usuwały zarówno prolek, jak i jego aktywny metabolit szybciej, niż dorośli, co prowadziło do mniejszej ekspozycji przy danej dawce wyrażonej w mg/kg mc. Dawka 2 mg/kg mc. powoduje ekspozycję na oseltamiwiru karboksylan porównywalną do tej, jaką uzyskuje się u dorosłych otrzymujących pojedynczą dawkę 75 mg (około 1 mg/kg mc.). Farmakokinetyka oseltamiwiru u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat lub starszej jest podobna, do farmakokinetyki u dorosłych.

Pacjenci w podeszłym wieku: Ekspozycja na aktywny metabolit w stanie stacjonarnym była u osób w starszym wieku (65 do 78 lat) o 25 do 35% wyższa w porównaniu z dorosłymi w wieku poniżej 65 lat, otrzymującymi porównywalne dawki oseltamiwiru. Okresy półtrwania, obserwowane u osób w starszym wieku, były podobne jak u młodych dorosłych. Na podstawie ekspozycji na produkt leczniczy i tolerancji można stwierdzić, że u osób w starszym wieku nie jest konieczna zmiana dawkowania, o ile nie ma dowodów na istnienie umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 mL/min) (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek Podawanie 100 mg oseltamiwiru fosforanu dwa razy na dobę przez 5 dni pacjentom z niewydolnością nerek różnego stopnia wykazało, że ekspozycja na oseltamiwiru karboksylan jest odwrotnie proporcjonalna do zaburzenia czynności nerek. Dawkowanie, patrz punkt 4.2.

Zaburzenia czynności wątroby Z badań in vitro wynika, że nie należy się spodziewać, by ekspozycja na oseltamiwir była znacząco zwiększona lub ekspozycja na jego aktywny metabolit znacząco zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Kobiety w ciąży Zbiorcza analiza populacyjnych danych farmakokinetycznych wskazuje, że schemat dawkowania oseltamiwiru, opisany w punkcie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania, prowadzi do niższej (średnio o 30% dla wszystkich trymestrów) ekspozycji na aktywny metabolit u kobiet ciężarnych w porównaniu z kobietami nie będącymi w ciąży. Niższa przewidywalna ekspozycja pozostaje jednak na poziomie wyższym niż minimalne stężenie hamujące (wartości IC95, IC – Inhibitory Concentration) i działa terapeutycznie na różne szczepy wirusa grypy. Istnieją ponadto dowody z badań obserwacyjnych wskazujące na korzyści, jakie ta populacja może odnieść ze stosowania produktu w podanym schemacie dawkowania. Nie zaleca się zatem korekty dawek w leczeniu lub profilaktyce grypy u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację).

Pacjenci z obniżoną odpornością Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że leczenie oseltamiwirem dorosłych oraz dzieci i młodzieży (w wieku ˂ 18 lat) z obniżoną odpornością (zgodnie z opisem podanym w punkcie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania) powoduje zwiększoną przewidywaną ekspozycję (od około 5% do 50%) na aktywny metabolit w porównaniu z pacjentami bez obniżonej odporności, u których występuje porównywalny klirens kreatyniny. Z uwagi na szeroki margines bezpieczeństwa aktywnego metabolitu, dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów ze względu na obniżoną odporność. Jednak, w przypadku pacjentów z obniżoną odpornością i zaburzeniami czynności nerek, dawki należy dostosować zgodnie z opisem podanym w punkcie 4.2

Dawkowanie i sposób podawania. Analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne z dwóch badań z udziałem pacjentów z obniżoną odpornością wykazały, że w przypadku ekspozycji wyższych niż uzyskane po podaniu dawki standardowej nie wystąpiła istotna dodatkowa korzyść.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne zebrane na podstawie konwencjonalnych badań nad farmakologią bezpieczeństwa, toksycznością powtarzanych dawek i genotoksycznością, nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. Wyniki konwencjonalnych badań na gryzoniach dotyczących karcynogenności wykazały zależną od dawki tendencję do zwiększenia częstości występowania niektórych nowotworów, typowych dla szczepu gryzoni użytego do badań. Rozważając zakresy ekspozycji stosowane w badaniach na gryzoniach i uwzględniając oczekiwaną ekspozycję u ludzi, wyniki te nie zmieniają współczynnika korzyści do ryzyka stosowania oseltamiwiru we wskazaniach terapeutycznych.

Badania teratogenności prowadzono na szczurach i królikach z zastosowaniem dawek wynoszących odpowiednio do 1500 mg/kg mc. na dobę i do 500 mg/kg mc. na dobę. Nie stwierdzono żadnego wpływu na rozwój płodu. W badaniach nad płodnością szczurów otrzymujących dawkę do 1500 mg/kg mc. na dobę nie wykazano negatywnych reakcji u żadnej płci. W badaniach prenatalnych i postnatalnych u szczurów zaobserwowano wydłużenie porodu po dawce 1500 mg/kg mc. na dobę: margines bezpieczeństwa między ekspozycją u ludzi i najwyższą ekspozycją niedziałającą (500 mg/kg mc. na dobę) u szczurów jest 480-krotny dla oseltamiwiru i 44-krotny dla jego aktywnego metabolitu. Ekspozycja płodu na lek u szczurów i królików wynosiła około 15 do 20 % ekspozycji matki.

U karmiących szczurów, oseltamiwir i jego aktywny metabolit są wydzielane do mleka. Ograniczone dane u ludzi wskazują, że oseltamiwir oraz jego aktywny metabolit są wydzielane do mleka matki. Ekstrapolacja danych zwierzęcych pozwala szacować, że wydzielanie obu związków wynosiłoby odpowiednio około 0,01 mg na dobę i 0,3 mg na dobę.

W „maksymalizującym” teście na świnkach morskich wykazano zdolność oseltamiwiru do podrażnienia skóry. U około 50% zwierząt poddanych działaniu nieprzetworzonej substancji aktywnej wystąpił rumień. Stwierdzono odwracalne podrażnienie oczu u królika.

Podczas gdy bardzo duże, pojedyncze, doustne dawki oseltamiwiru fosforanu, aż do największej dawki badanej (1310 mg/kg mc.), nie powodowały reakcji niepożądanych u dorosłych szczurów, u młodych, 7-dniowych szczurów były toksyczne, w tym śmiertelne. Reakcje te obserwowano w przypadku dawek wynoszących 657 mg/kg mc. i większych. W przypadku dawki 500 mg/kg mc. nie obserwowano reakcji niepożądanych, również w przypadku leczenia przewlekłego (500 mg/kg mc. na dobę podawane od 7. do 21. dnia po porodzie).

6.1 Substancje pomocnicze

Tamivil, 30 mg, kapsułki, twarde Zawartość kapsułki Skrobia żelowana, kukurydziana Powidon (K-29/32) Kroskarmeloza sodowa Talk Sodu stearylofumaran

Osłonka kapsułki Ciemnożółty korpus: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelatyna Ciemnożółte wieczko: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelatyna

Tamivil, 45 mg, kapsułki, twarde Zawartość kapsułki Skrobia żelowana, kukurydziana

Powidon (K-29/32) Kroskarmeloza sodowa Talk Sodu stearylofumaran

Osłonka kapsułki Biały, nieprzezroczysty korpus: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Białe, nieprzezroczyste wieczko: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna

Tamivil, 75 mg, kapsułki, twarde Zawartość kapsułki Skrobia żelowana, kukurydziana Powidon (K-29/32) Kroskarmeloza sodowa Talk Sodu stearylofumaran

Osłonka kapsułki Biały, nieprzezroczysty korpus: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Ciemnożółte wieczko: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelatyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

Przechowywanie zawiesiny przygotowanej w aptece Okres trwałości 10 dni w temperaturze poniżej 25°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania zawiesiny przygotowanej w aptece, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PVDC/PVC/Aluminium. Blister zawiera 10 kapsułek twardych.

Wielkość opakowania: 1 blister w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Produkt przygotowywany bezpośrednio przed użyciem

Gdy produkt oseltamiwir w postaci proszku do przygotowania zawiesiny doustnej nie jest dostępny Fabrycznie wytwarzany proszek oseltamiwir do sporządzania zawiesiny doustnej (6 mg/mL) jest produktem preferowanym u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych mających trudności z połykaniem kapsułek lub jeśli potrzebne są niższe dawki. W przypadku, gdy nie jest dostępny na rynku oseltamiwir w postaci proszku do przygotowania zawiesiny doustnej, farmaceuta może sporządzić zawiesinę (6 mg/mL) z kapsułek Tamivil lub pacjenci mogą przygotować taką zawiesinę z kapsułek w domu.

Bardziej zaleca się sporządzanie produktu w aptece niż w domu. Szczegółowe informacje o przygotowywaniu produktu w domu zamieszczono w punkcie „Przygotowanie płynnego Tamivil w domu” ulotki dla pacjenta dołączanej do opakowania produktu Tamivil, kapsułki.

Należy zapewnić strzykawki o odpowiedniej objętości i podziałce w celu podawania zawiesiny przygotowanej w aptece, jak również na potrzeby procedur związanych z przygotowywaniem produktu w domu. W obu sytuacjach najlepiej, by na strzykawce oznaczone były właściwe objętości.

Przygotowanie roztworu w aptece 6 mg/mL zawiesina przygotowana w aptece z kapsułek

Dorośli, młodzież i niemowlęta i dzieci w wieku 1 roku lub starsze, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek Procedura opisuje sposób przygotowania 6 mg/mL zawiesiny, która zapewni jednemu pacjentowi ilość produktu leczniczego wystarczającą na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego. Dla pacjentów z obniżoną odpornością wymagany jest 10-dniowy okres leczenia.

Farmaceuta może przygotować 6 mg/mL zawiesinę z kapsułek Tamivil 30 mg, 45 mg lub 75 mg z użyciem wodnego roztworu benzoesanu sodu o stężeniu 0,05% jako środka konserwującego.

Po pierwsze, należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego dla jednego pacjenta. Wymagana całkowita objętość zależy od masy ciała pacjenta zgodnie z zaleceniami w poniższej tabeli. Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 10 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 5 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki.

Dla pacjentów z obniżoną odpornością należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu na 10-dniowy okres leczenia pacjenta. Wymagana całkowita objętość została zamieszczona w poniższej tabeli dla pacjentów z obniżoną odpornością i zależy od masy ciała pacjenta. Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 20 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 10 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki.

Objętość 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta na 5 dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego

Masa ciała (kg)	Całkowita objętość do zmieszania stosownie do masy ciała pacjenta EmL⤠ Nie uwzględniono utraty płynu przy odmierzaniu	Całkowita objętość do zmieszania stosownie do masy ciała pacjenta EmL⤠ Uwzględniono utratę płynu przy odmierzaniu

10 kg do 15 kg 50 mL
> 15 kg do 23 kg 75 mL
> 23 kg do 40 kg 100 mL
> 40 kg 125 mL

60 mL lub 75 mL* 90 mL lub 100 mL* 125 mL 137,5 mL (lub 150 mL)* *Zależnie od mocy użytych kapsułek

Objętość 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta na 10dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością

Masa ciała (kg)	Całkowita objętość do zmiesza stosownie do masy ciała pacjenta EmLF Nie uwzględniono utraty płynu przy odmierzaniu	niaCałkowita objętość do zmieszania stosownie do masy ciała pacjenta EmLF Uwzględniono utratę płynu przy odmierzaniu
10 kg do 15 kg	100 mL	125 mL
> 15 kg do 23 kg	150 mL	187,5 mL
> 23 kg do 40 kg	200 mL	250 mL
> 40 kg	250 mL	300 mL

Po drugie, należy ustalić liczbę kapsułek i ilość podłoża (woda zawierająca benzoesan sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący), jakie są potrzebne do przygotowania całkowitej objętości (obliczonej na podstawie tabeli powyżej) 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece zgodnie z tabelą poniżej: Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece (na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego)

Całkowita objętość zawiesiny, jaką należy przygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tamivil (mg oseltamiwiru)			Potrzebna objętość podłoża
	75 mg	45 mg	30 mg
60 mL	Należy użyć kapsułek o innejoc=y	8 kapsułek (360 mg=F G	12 kapsułek E360 mg=F	59,5 mL
75 mL	6 kapsułek E450 mg=F	10 kapsułek (450 mg=F	15 kapsułek E450 mg=F	74 mL
90 mL	Należy użyć kapsułek o innejoc=y	12 kapsułek (540 mg=F G	18 kapsułek E540 mg=F	89 mL
100 mL	8 kapsułek E600 mg=F	Należy użyć kapsułek o innej mocóG=	20 kapsułek E600 mg=F	98,5 mL
125 mL	10 kapsułek E750 mg=F	Należy użyć kapsułek o innej mocóG=	25 kapsułek E750 mg=F	123,5 mL
137,5 mL	11 kapsułek E825 mg=F	Należy użyć kapsułek o innej mocóG=	Należy użyć kapsułek o innejoc=y	136 mL G

• Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy.

Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece (na 10-dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością)

Całkowita objętość awiiny,sez jaką należy przygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tami†vEimlg oseltamiwiru)			Potrzebna objętość podłoża
	75 mg	45 mg	30 mg
125 mL	10 kapsułek (750 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy*	25 kapsułek (750 mg)	123,5 mL
187,5 mL	15 kapsułek (1120 mg)	25 kapsułek (1120 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy*	185 mL
250 mL	20 kapsułek (1500 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy*	50 kapsułek (1500 mg)	246,5 mL
300 mL	24 kapsułki (1800 mg)	40 kapsułek (1800 mg)	60 kapsułek (1800 mg)	296 mL

• Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy.

Po trzecie, należy postępować zgodnie z poniższą procedurą w celu przygotowania 6 mg/mL zawiesiny z kapsułek Tamivil:

1. Do szklanej zlewki odpowiednich rozmiarów wlać ustaloną ilość wody zawierającej benzoesanu

sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący

2. Otworzyć ustaloną ilość kapsułek Tamivil i wsypać zawartość każdej kapsułki bezpośrednio do

wody w szklanej zlewce.

3. Za pomocą odpowiedniego urządzenia do mieszania, mieszać przez 2 minuty.

(Uwaga: składnik produktu, fosforan oseltamiwiru, łatwo rozpuszcza się w wodzie. Zawiesina jest utworzona przez substancje pomocnicze w kapsułkach Tamivil, które są nierozpuszczalne.)

4. Przenieść zawiesinę do butelki z brunatnego szkła lub brunatnego politereftalanu etylenu (PET).

Można użyć lejka, aby uniknąć rozlania płynu.

5. Zamknąć butelkę zakrętką uniemożliwiającą otwarcie przez dzieci.

6. Umieścić na butelce pomocniczą etykietę o treści „Wstrząsnąć lekko przed użyciem”. (Uwaga:

wymieszana zawiesina powinna być delikatnie wstrząśnięta, przed podaniem, aby zminimalizować pojawianie się pęcherzyków powietrza.)

7. Poinstruować rodzica lub opiekuna, że po zakończeniu leczenia wszelkie resztki

niewykorzystanego produktu muszą zostać usunięte. Zaleca się, aby informacja ta została zawarta w pomocniczej instrukcji przymocowanej do butelki lub w instrukcji podanej na etykiecie aptecznej.

8. Umieścić odpowiednią etykietę z terminem ważności, odpowiednio do warunków

przechowywania (patrz punkt 6.3).

Umieścić na butelce etykietę apteczną zawierającą nazwisko pacjenta, instrukcję dawkowania, termin ważności, nazwę produktu leczniczego i wszelkie inne informacje potrzebne do zachowania zgodności z lokalnymi przepisami aptecznymi. Odpowiednie instrukcje dawkowania należy sprawdzić w poniższej tabeli.

Tabela dawkowania 6 mg/mL zawiesiny wykonanej z kapsułek Tamivil w aptece u pacjentów w wieku 1 roku lub starszych

Masa ciała (kg)	Dawka (mg)	Objętość na dawkę 6 mg/mL	Dawka lecznicza (przez 5 dni*)	Dawka lecznicza (przez 10 dni*) Pacjenci z obniżoną odpornością	Dawka profilaktyczna (przez 10 dni)
10 kg do 15 kg	30 mg	5 mL	5 mL dwa razy na dobę	5 mL dwa razy na dobę	5 mL raz na dobę
> 15 kg do 23 kg	45 mg	7,5 mL	7,5 mL dwa razy na dobę	7,5 mL dwa razy na dobę	7,5 mL raz na dobę
> 23 kg do 40 kg	60 mg	10 mL	10 mL dwa razy na dobę	10 mL dwa razy na dobę	10 mL raz na dobę
> 40 kg	75 mg	12,5 mL	12,5 mL dwa razy na dobę	12,5 mL dwa razy na dobę	12,5 mL raz na dobę

*Zalecana długość terapii u pacjentów z obniżoną odpornością (w wieku ≥1 roku) wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Szczególne populacje pacjentów, Pacjenci z obniżoną odpornością.

Dozować zawiesinę przygotowaną w aptece strzykawką doustną z podziałką do mierzenia małych objętości zawiesiny. Jeśli to możliwe, zaznaczyć lub podkreślić na strzykawce doustnej podziałkę odpowiadającą właściwej dawce dla każdego pacjenta (zgodnie z powyższą tabelą dawkowania).

Odpowiednia dawka powinna zostać wymieszana przez opiekuna z identyczną ilością słodkiego płynnego pokarmu, takiego jak woda z cukrem, syrop czekoladowy, syrop wiśniowy, polewy do deserów (jak sos karmelowy lub nugatowy) w celu zneutralizowania gorzkiego smaku.

Niemowlęta w wieku poniżej 1 roku Procedura opisuje sposób przygotowania 6 mg/mL zawiesiny, który zapewni jednemu pacjentowi ilość produktu leczniczego wystarczającą na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego. W przypadku pacjentów z obniżoną odpornością wymagany jest 10-dniowy okres leczenia.

Farmaceuta może przygotować 6 mg/mL zawiesinę z kapsułek Tamivil 30 mg, 45 mg lub 75 mg z użyciem wodnego roztworu benzoesanu sodu o stężeniu 0,05% jako środka konserwującego.

Po pierwsze, należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu dla jednego pacjenta. Wymagana całkowita objętość jest zależna od masy ciała pacjenta, zgodnie z tabelą poniżej.

Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 10 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 5 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki.

Dla pacjentów z obniżoną odpornością należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu na 10-dniowy okres leczenia pacjenta. Wymagana całkowita objętość została zamieszczona w poniższej tabeli i zależy od masy ciała pacjenta. Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 20 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 10 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki.

Objętość 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta (na 5 dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego)

Masa ciała (kg)	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (mL) Nie uwzględniono utraty płynu przy odmierzaniu	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (mL) Uwzględniono utratę płynu przy odmierzaniu
≤ 7 kg	do 40 mL	50 mL
> 7 kg do 10 kg	50 mL	60 mL lub 75 mL*

*Zależnie od mocy użytych kapsułek

Objętość 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta (na 10dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością)

Masa ciała Ekg)	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (mL) Nie uwzględniono utraty płynu przy odmierzaniu	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (mL) Uwzględniono utratę płynu przy odmierzaniu
≤ 7 kg	do 80 mL	100 mL
> 7 kg do 10 kg	100 mL	125 mL

Po drugie, należy ustalić liczbę kapsułek i ilość podłoża (woda zawierająca benzoesan sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący), jakie są potrzebne do przygotowania całkowitej objętości (obliczonej na podstawie tabeli powyżej) 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece zgodnie z tabelą poniżej:

Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece (na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego)

Całkowita objętość zawiesiny, jaką należy przygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tami†vEimlg oseltamiwiru)			Potrzebna objętość podłoża
	75 mg	45 mg	30 mg
50 mL	4 kapsułki (300 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy *	10 kapsułek (300 mg)	49,5 mL
60 mL	Należy użyć kapsułek o innej mocy*	8 kapsułek (360 mg)	12 kapsułek (360 mg)	59,5 mL
75 mL	6 kapsułek (450 mg)	10 kapsułek (450 mg)	15 kapsułek (450 mg)	74 mL

• Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy.

Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/mL zawiesiny przygotowanej w aptece (na 10-dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością)

Całkowita objętość zawiesiny, jaką należy przygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tami†vEimlg oseltamiwiru)			Potrzebna objętość podłoża
	75 mg	45 mg	30 mg
100 mL	8 kapsułek (600 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy *	20 kapsułek (600 mg)	98,5 mL
125 mL	10 kapsułek (750 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy *	25 kapsułek (750 mg)	123,5 mL

• Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy.

Po trzecie, postępować zgodnie z poniższą procedurą w celu zmieszania 6 mg/mL zawiesiny z kapsułek Tamivil:

1. Do szklanej zlewki odpowiednich rozmiarów wlać ustaloną ilość wody zawierającej

benzoesanu sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący.

2. Otworzyć ustaloną ilość kapsułek Tamivil i wsypać zawartość każdej kapsułki bezpośrednio do

wody w szklanej zlewce. 3. Za pomocą odpowiedniego urządzenia do mieszania, mieszać przez 2 minuty. (Uwaga: składnik produktu, fosforan oseltamiwiru, łatwo rozpuszcza się w wodzie. Zawiesina jest utworzona przez substancje pomocnicze w kapsułkach Tamivil, które są nierozpuszczalne.)

4. Przenieść zawiesinę do butelki z brunatnego szkła lub brunatnego politereftalanu etylenu (PET).

Można użyć lejka, aby uniknąć rozlania płynu.

5. Zamknąć butelkę zakrętką uniemożliwiającą otwarcie przez dzieci.

6. Umieścić na butelce pomocniczą etykietę o treści „Wstrząsnąć lekko przed użyciem”.

(Uwaga: wymieszana zawiesina powinna być delikatnie wstrząśnięta przed podaniem, aby zminimalizować pojawianie się pęcherzyków powietrza.)

7. Poinstruować rodzica lub opiekuna, że po zakończeniu leczenia wszelkie resztki

niewykorzystanego produktu muszą zostać usunięte. Zaleca się, aby informacja ta została zawarta w pomocniczej instrukcji przymocowanej do butelki lub w instrukcji podanej na etykiecie aptecznej.

8. Umieścić odpowiednią etykietę z terminem ważności, odpowiednio do warunków

przechowywania (patrz punkt 6.3).

Umieścić na butelce etykietę apteczną zawierającą nazwisko pacjenta, instrukcję dawkowania, termin ważności, nazwę produktu leczniczego i wszelkie inne informacje potrzebne do zachowania zgodności z lokalnymi przepisami aptecznymi. Odpowiednie instrukcje dawkowania należy sprawdzić w poniższej tabeli.

Tabela dawkowania 6 mg/mL zawiesiny sporządzonej z kapsułek Tamivil w aptece dla niemowląt w wieku poniżej 1 roku

Masa ciała (zaokrąglona do 0,5 kg)	Dawka (mg)	Objętość na dawkę E6 mgm/ L)	Dawka lecznicza (przez 5 dni*)	Dawka lecznicza (przez 10 dni*) Pacjenci z obniżoną odpornością	Dawka profilaktyczna (przez 10 dni)	Objętość dozownika jakiej należy użyć (z podziałką 0,1 mL⤠

,

3 kg	9 mg	1,5 mL	1,5 mL dwa razy na dobę	1,5 mL dwa razy na dobę	1,5 mL raz na dobę	2,0 mL lub 3,0 mL
3,5 kg	10,5mg	1,8 mL	1,8 mL dwa razy na dobę	1,8 mL dwa razy na dobę	1,8 mL raz na dobę	2,0 mL lub 3,0 mL
4 kg	12 mg	2,0 mL	2,0 mL dwa razy na dobę	2,0 mL dwa razy na dobę	2,0 mL raz na dobę	3,0 mL
4,5 kg	13,5mg	2,3 mL	2,3 mL dwa razy na dobę	2,3 mL dwa razy na dobę	2,3 mL raz na dobę	3,0 mL
5 kg	15 mg	2,5 mL	2,5 mL dwa razy na dobę	2,5 mL dwa razy na dobę	2,5 mL raz na dobę	3,0 mL
5,5 kg	16,5mg	2,8 mL	2,8 mL dwa razy na dobę	2,8 mL dwa razy na dobę	2,8 mL raz na dobę	3,0 mL
6 kg	18 mg	3,0 mL	3,0 mL dwa razy na dobę	3,0 mL dwa razy na dobę	3,0 mL raz na dobę	3,0 mL (lub 5,0 mL)
6,5 kg	19,5mg	3,3 mL	3,3 mL dwa razy na dobę	3,3 mL dwa razy na dobę	3,3 mL raz na dobę	5,0 mL
7 kg	21 mg	3,5 mL	3,5 mL dwa razy na dobę	3,5 mL dwa razy na dobę	3,5 mL raz na dobę	5,0 mL
7,5 kg	22,5mg	3,8 mL	3,8 mL dwa razy na dobę	3,8 mL dwa razy na dobę	3,8 mL raz na dobę	5,0 mL
8 kg	24 mg	4,0 mL	4,0 mL dwa razy na dobę	4,0 mL dwa razy na dobę	4,0 mL raz na dobę	5,0 mL
8,5 kg	25,5mg	4,3 mL	4,3 mL dwa razy na dobę	4,3 mL dwa razy na dobę	4,3 mL raz na dobę	5,0 mL
9 kg	27 mg	4,5 mL	4,5 mL dwa razy na dobę	4,5 mL dwa razy na dobę	4,5 mL raz na dobę	5,0 mL
9,5 kg	28,5mg	4,8 mL	4,8 mL dwa razy na dobę	4,8 mL dwa razy na dobę	4,8 mL raz na dobę	5,0 mL
10 kg	30 mg	5,0 mL	5,0 mL dwa razy na dobę	5,0 mL dwa razy na dobę	5,0 mL raz na dobę	5,0 mL

*Zalecana długość terapii u niemowląt (w wieku 0-12 miesięcy) z obniżoną odpornością wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Szczególne populacje pacjentów, Pacjenci z obniżoną odpornością.

Dozować zawiesinę przygotowaną w aptece strzykawką doustną z podziałką do mierzenia małych objętości zawiesiny. Jeśli to możliwe, zaznaczyć lub podkreślić na strzykawce doustnej podziałkę odpowiadającą właściwej dawce dla każdego pacjenta (zgodnie z powyższą tabelą dawkowania).

Odpowiednia dawka musi zostać wymieszana przez opiekuna z identyczną ilością słodkiego płynnego pokarmu, takiego jak woda z cukrem, syrop czekoladowy, syrop wiśniowy, polewy do deserów (jak sos karmelowy lub nugatowy) w celu zneutralizowania gorzkiego smaku.

Przygotowanie w domu

Jeśli nie jest dostępny na rynku oseltamivir w postaci zawiesiny doustnej, należy użyć zawiesiny przygotowanej w aptece z kapsułek Tamivil (szczegółowe instrukcje przedstawiono powyżej). Jeśli nie jest dostępna gotowa zawiesina doustna oseltamiviru ani zawiesina przygotowywana w aptece, można przygotowywać zawiesinę Tamivil w domu.

Jeśli dostępne są kapsułki w odpowiednich do wymaganych dawkach, dawkę należy podawać, otwierając kapsułkę i mieszając jej zawartość z nie więcej niż jedną łyżeczką odpowiedniego posłodzonego produktu spożywczego. Gorzki smak można ukryć, stosując produkty takie jak woda z cukrem, syrop czekoladowy, syrop wiśniowy czy polewy do deserów (takie jak sos karmelowy lub nugatowy). Mieszaninę należy wymieszać i podawać pacjentowi w całości. Mieszaninę należy połknąć bezpośrednio po przygotowaniu.

Jeśli dostępne są jedynie kapsułki 75 mg, a potrzebne są dawki 30 mg lub 45 mg, to przygotowanie zawiesiny Tamivil obejmuje dodatkowe czynności. Szczegółowe wskazówki zamieszczono w punkcie „Przygotowanie płynnego Tamivil w domu” ulotki dla pacjenta dołączanej do opakowania produktu Tamivil, kapsułki

7. Podmiot odpowiedzialny

Biofarm Sp. z o.o. ul. Wałbrzyska 13 60-198 Poznań

8. Numer pozwolenia

30 mg: Pozwolenie nr 29089 45 mg: Pozwolenie nr 29090 75 mg: Pozwolenie nr 29091

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24.06.2025

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Grudzień 2025