Oseltamiwir

Lek przeciwwirusowy, inhibitor neuraminidazy. Fosforan oseltamiwiru jest prolekiem aktywnego metabolitu – karboksylanu oseltamiwiru. Aktywny metabolit selektywnie hamuje enzymy neuraminidazowe wirusa grypy, będące glikoproteinami powierzchni wirionu. Aktywność neuraminidazy wirusowej odgrywa istotną rolę zarówno we wnikaniu cząstki wirusa do niezakażonych komórek, jak i w uwalnianiu świeżo powstałych wirionów z komórek zakażonych oraz dalszym rozprzestrzenianiu się zakaźnych wirusów w organizmie. Zablokowanie enzymu zapobiega uwalnianiu cząstek wirusa z zakażonych komórek. Spektrum: karboksylan oseltamiwiru in vitro hamuje neuraminidazy wirusa grypy typu A i B; fosforan oseltamiwiru hamuje zakażenie wirusem grypy i replikację in vitro. In vivo na modelach zwierzęcych, przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej u człowieka po dawce 75 mg dwa razy na dobę, oseltamiwir podawany doustnie hamuje replikację i patogenność wirusa grypy A i B. Aktywność enzymatyczna: wartość IC50 neuraminidazy dla oseltamiwiru w klinicznie izolowanej grypie A wynosi 0,1–1,3 nM, a dla grypy B 2,6 nM; w opublikowanych badaniach opisywano wyższe wartości IC50 dla grypy B, do średniej 8,5 nM.

Leczenie grypy u dorosłych i dzieci, w tym noworodków urodzonych w terminie, gdy występują typowe objawy grypy, a wirus krąży w środowisku; leczenie u osób, u których występują objawy typowe dla grypy, kiedy wirus grypy krąży w danym środowisku. Skuteczność leczenia wykazano wtedy, gdy zostaje rozpoczęte w ciągu dwóch dni od wystąpienia pierwszych objawów. Zapobieganie grypie: zapobieganie poekspozycyjne u osób od 1 roku życia, po kontakcie z przypadkiem klinicznie rozpoznanej grypy, kiedy wirus grypy występuje w danym środowisku. Poekspozycyjne zapobieganie grypie u niemowląt poniżej 1 roku życia podczas pandemii grypy. Profilaktyka sezonowa: właściwe stosowanie do zapobiegania grypie powinno wynikać z indywidualnej analizy każdego przypadku, uwzględniającej okoliczności i specyfikę populacji wymagającej ochrony; w wyjątkowych sytuacjach (np. gdy szczepy krążące nie odpowiadają szczepom wirusa zawartym w szczepionce, lub w przypadku pandemii) można rozważyć sezonową profilaktykę u osób od 1 roku życia. Nie zastępuje szczepienia przeciw grypie; oseltamiwir nie zastępuje szczepienia przeciw grypie. Stosowanie leków przeciwwirusowych do leczenia grypy i zapobiegania jej powinno się opierać na oficjalnych zaleceniach; decyzja powinna być podjęta po uwzględnieniu charakterystyki krążących wirusów grypy, dostępnych informacji dotyczących wrażliwości na leki szczepów wirusa w danym sezonie oraz skutków choroby w różnych obszarach geograficznych i w różnych populacjach pacjentów.

Podanie doustne. Zawiesina i kapsułki twarde to postaci biorównoważne. Fabrycznie wytwarzany oseltamiwir w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (6 mg/ml) jest postacią preferowaną dla dzieci i młodzieży oraz dorosłych mających trudności z połykaniem kapsułek lub gdy potrzebne są mniejsze dawki. Dawkę 75 mg można podać jako jedną kapsułkę 75 mg albo jedną kapsułkę 30 mg i jedną kapsułkę 45 mg. Leczenie grypy – dorośli i młodzież (13–17 lat): 75 mg oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy. Leczenie grypy – dzieci ≥1 roku, dawkowanie zależne od masy ciała: 10–15 kg: 30 mg dwa razy na dobę; >15–23 kg: 45 mg dwa razy na dobę; >23–40 kg: 60 mg dwa razy na dobę; >40 kg: 75 mg dwa razy na dobę. Standardowo przez 5 dni. Leczenie grypy – niemowlęta 0–12 miesięcy: 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Przy ustalaniu dawki dla wszystkich pacjentów w wieku poniżej 1 roku należy przyjąć 3 mg/kg bez względu na masę ciała. Do podawania dzieciom w wieku 0-12 miesięcy objętości 1–3 ml zawiesiny 6 mg/ml stosuje się dozownik o pojemności 3 ml (z podziałką 0,1 ml), a dla większych dawek strzykawkę 10 ml. Pacjenci z obniżoną odpornością – leczenie: zalecana długość leczenia grypy wynosi 10 dni; nie jest wymagane dostosowanie dawki. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu pierwszych dwóch dni po wystąpieniu objawów grypy. Profilaktyka po ekspozycji (po bliskim kontakcie z osobą zakażoną) – dorośli i młodzież (13–17 lat): 75 mg oseltamiwiru jeden raz na dobę przez 10 dni. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu pierwszych dwóch dni od kontaktu z zarażoną osobą. Profilaktyka po ekspozycji – dzieci ≥1 roku, wg masy ciała: 10–15 kg: 30 mg raz na dobę; >15–23 kg: 45 mg raz na dobę; >23–40 kg: 60 mg raz na dobę; >40 kg: 75 mg raz na dobę przez 10 dni. Profilaktyka po ekspozycji – niemowlęta <1 roku: podczas pandemii grypy zalecaną dawką w zapobieganiu grypie u niemowląt w wieku poniżej 1 roku jest połowa dobowej dawki leczniczej. W wieku 0–12 miesięcy: 3 mg/kg mc. raz na dobę przez 10 dni. Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku – dorośli i młodzież: 75 mg oseltamiwiru jeden raz na dobę przez okres do 6 tygodni (lub do 12 tygodni u pacjentów z obniżoną odpornością). Badań profilaktyki podczas epidemii grypy nie przeprowadzono u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Długotrwała profilaktyka sezonowa trwająca do 12 tygodni była oceniana u pacjentów z obniżoną odpornością. Wcześniaki: zalecenia dotyczące dawkowania nie są przeznaczone dla wcześniaków, tj. dzieci poniżej 36. tygodnia licząc od dnia po zapłodnieniu; brak wystarczających danych, a niedojrzałość czynności fizjologicznych może wymagać innego dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby: nie jest konieczne zmniejszenie dawki leczniczej ani profilaktycznej. Nie prowadzono badań u pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek – leczenie grypy: zaleca się zmniejszenie dawki u dorosłych i młodzieży (13–17 lat) z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek. Wg klirensu kreatyniny: >60 ml/min: 75 mg dwa razy na dobę; >30 do 60 ml/min: 30 mg dwa razy na dobę; >10 do 30 ml/min: 30 mg raz na dobę; ≤10 ml/min: nie zaleca się (brak danych); pacjenci hemodializowani: 30 mg po każdej hemodializie; dializowani otrzewnowo: 30 mg pojedyncza dawka. Profilaktyka przy zaburzeniach nerek wg klirensu kreatyniny: >60 ml/min: 75 mg raz na dobę; >30 do 60 ml/min: 30 mg raz na dobę; >10 do 30 ml/min: 30 mg co drugi dzień; ≤10 ml/min: nie zaleca się (brak danych); hemodializowani: 30 mg po co drugiej hemodializie; dializowani otrzewnowo: 30 mg raz w tygodniu. Brak jest wystarczających danych klinicznych, by określić dawkowanie u niemowląt i dzieci (w wieku 12 lat i młodszych) z niewydolnością nerek. Osoby w podeszłym wieku: dostosowanie dawki nie jest konieczne, o ile nie stwierdza się umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności nerek.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na oseltamiwir Ostrożnie: - ciężkie lub niestabilne schorzenia współistniejące wymagające natychmiastowej hospitalizacji (brak danych o bezpieczeństwie i skuteczności) - pacjenci z obniżoną odpornością (skuteczność nieustalona w leczeniu i profilaktyce) - przewlekłe choroby serca i (lub) układu oddechowego (skuteczność nieustalona) - ciężka niewydolność nerek u młodzieży (13–17 lat) i dorosłych – konieczne dostosowanie dawki leczniczej i profilaktycznej - niemowlęta i dzieci (≥1. roku życia) z niewydolnością nerek (brak danych do określenia dawkowania) - ryzyko zdarzeń neuropsychiatrycznych, zwłaszcza u dzieci i młodzieży – konieczna ścisła obserwacja zmian zachowania - dziedziczna nietolerancja fruktozy (postać zawierająca sorbitol) - noworodki do 4. tygodnia życia – ryzyko żółtaczki (postać zawierająca benzoesan sodu)

Niski stopień wiązania z białkami oraz metabolizm niezależny od izoenzymów CYP450 i glukuronidacji sprawiają, że klinicznie istotne interakcje lekowe za pośrednictwem tych mechanizmów są mało prawdopodobne. Probenecyd: silny inhibitor anionowej drogi wydzielania w cewkach nerkowych, którego jednoczesne stosowanie prowadzi do około dwukrotnego wzrostu ekspozycji na aktywny metabolit oseltamiwiru. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, przyjmujących jednocześnie probenecyd, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Substancje wydalane przez nerki: interakcje związane z konkurowaniem o wydzielanie cewkowe są mało prawdopodobne ze względu na margines bezpieczeństwa większości takich substancji, sposób eliminacji aktywnego metabolitu (przesączanie kłębuszkowe oraz anionowe wydzielanie kanalikowe) i pojemność tych dróg wydalania. Zaleca się jednak ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu wydalanych tą samą drogą substancji o wąskim marginesie terapeutycznym (np. chlorpropamid, metotreksat, fenylobutazon). Amoksycylina: brak interakcji kinetycznych mimo wspólnej drogi wydalania, co wskazuje na słabe interakcje oseltamiwiru zachodzące tą drogą. Brak interakcji farmakokinetycznych: oseltamiwir i jego główne metabolity nie wykazują interakcji przy jednoczesnym podawaniu z paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy (wodorotlenki magnezu i glinu, węglan wapnia), rymantadyną oraz warfaryną (u pacjentów stabilnych leczonych warfaryną i niechorujących na grypę). Żywe szczepionki przeciw grypie: oseltamiwir może potencjalnie hamować replikację wirusa grypy w żywych szczepionkach. Żywych szczepionek nie należy podawać do 48 godzin po zaprzestaniu stosowania oseltamiwiru, a oseltamiwiru nie należy stosować przez 2 tygodnie po podaniu żywej szczepionki. Nie oczekuje się wpływu oseltamiwiru na szczepionki inaktywowane (rozszczepiony wirion lub antygen powierzchniowy).

U dorosłych i młodzieży dominują objawy ze strony przewodu pokarmowego – najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi w badaniach leczenia były nudności i wymioty, a w badaniach profilaktyki – nudności. Większość tych reakcji miała charakter jednorazowy, występowała w pierwszej lub drugiej dobie i ustępowała samoistnie w ciągu 1–2 dni. U dzieci najczęściej zgłaszanymi reakcjami były wymioty. Do rzadkich, ciężkich reakcji zgłaszanych po wprowadzeniu do obrotu należą reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne, zaburzenia wątroby (piorunujące zapalenie wątroby, zaburzenia czynnościowe wątroby i żółtaczka), obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna martwica naskórka, krwawienie z przewodu pokarmowego oraz zaburzenia neuropsychiatryczne. Dorośli i młodzież. Bardzo często: nudności; ból głowy. Często: zapalenie oskrzeli, opryszczka pospolita, zapalenie nosogardła, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok; bezsenność; kaszel, ból gardła, wodnisty wyciek z nosa; wymioty, ból brzucha (w tym ból nadbrzusza), niestrawność; ból, zawroty głowy (w tym pochodzenia błędnikowego), zmęczenie, gorączka, ból kończyn; wyprysk, zapalenie skóry, wysypka, pokrzywka. Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości; zmieniony poziom świadomości, drgawki; zaburzenia rytmu serca; podwyższona aktywność enzymów wątrobowych. Rzadko: małopłytkowość; reakcje anafilaktyczne, reakcje rzekomoanafilaktyczne; wzburzenie, nieprawidłowe zachowanie, niepokój, splątanie, urojenia, majaczenia, halucynacje, koszmary, samookaleczenie; zaburzenia wzroku; krwawienia z przewodu pokarmowego, krwotoczne zapalenie jelita grubego; piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby; obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka. Dzieci (dawkowanie zależne od wieku/masy ciała). Bardzo często: kaszel, przekrwienie błony śluzowej nosa; wymioty. Często: zapalenie ucha środkowego; ból głowy; zapalenie spojówek (w tym zaczerwienienie oczu, wydzielina z oczu i ból oczu); ból ucha; wodnista wydzielina z nosa; ból brzucha (w tym ból nadbrzusza), niestrawność, nudności. Niezbyt często: zaburzenia błony bębenkowej; zapalenie skóry (w tym alergiczne i atopowe zapalenie skóry). Zaburzenia psychiczne i neurologiczne. Grypa może wiązać się z objawami neurologicznymi i behawioralnymi obejmującymi halucynacje, majaczenia i nieprawidłowe zachowanie, w niektórych przypadkach zakończone zgonem; zdarzenia te mogą wystąpić w przebiegu zapalenia mózgu lub encefalopatii, lecz także bez ciężkiego schorzenia. Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano przypadki drgawek i majaczenia (obejmujące zmiany świadomości, splątanie, nieprawidłowe zachowanie, omamy, halucynacje, wzburzenie, niepokój, koszmary senne), w bardzo małej liczbie przypadków zakończone samookaleczeniem lub zgonem; zdarzenia te występowały i ustępowały nagle i szybko, głównie u dzieci i młodzieży. Udział oseltamiwiru w tych zdarzeniach pozostaje nieznany, gdyż podobne reakcje neuropsychiatryczne występowały także u chorych na grypę, którzy go nie przyjmowali. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Obejmują zapalenie wątroby i podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych u pacjentów z chorobą grypopodobną; do tych przypadków należy piorunujące zapalenie wątroby ze skutkiem śmiertelnym lub niewydolność wątroby. Populacje szczególne. U dzieci w wieku poniżej 1 roku najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były wymioty, biegunki i pieluszkowe zapalenie skóry. Najczęstszym działaniem niepożądanym w grupie dzieci z obniżoną odpornością były wymioty (28%). Profil bezpieczeństwa u pacjentów z grupy ryzyka był zbliżony pod względem jakościowym do obserwowanego u dorosłych lub młodzieży bez schorzeń współistniejących, a u dzieci z astmą oskrzelową był jakościowo zbliżony do obserwowanego u dzieci bez współistniejących schorzeń. Dodatkowo w profilaktyce u dorosłych opisywano bóle, niestrawność, wyciek wodnisty z nosa oraz zakażenia górnych dróg oddechowych.

Grypa sama w sobie wiąże się z niekorzystnym wpływem na ciążę i płód oraz ryzykiem powstania poważnych wad wrodzonych, w tym wrodzonych wad serca. Dane u ludzi: liczne dane dotyczące ekspozycji kobiet w ciąży (ponad 1000 wyników narażenia w pierwszym trymestrze), pochodzące ze zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu i z badań obserwacyjnych, wskazują na brak toksyczności oseltamiwiru powodującej wady wrodzone płodu/noworodka. W jednym badaniu obserwacyjnym, mimo braku zwiększenia całkowitego ryzyka wad wrodzonych, wyniki dotyczące poważnych wrodzonych wad serca diagnozowanych w ciągu 12 miesięcy po urodzeniu nie były jednoznaczne. Częstość poważnych wrodzonych wad serca po narażeniu w pierwszym trymestrze wyniosła 1,76% (7 na 397 ciąż) wobec 1,01% w populacji ogólnej bez narażenia (iloraz szans 1,75; 95% CI 0,51–5,98). Znaczenie kliniczne tych wyników jest niejasne z uwagi na ograniczoną moc badania; było ono zbyt małe, aby wiarygodnie ocenić poszczególne rodzaje poważnych wad wrodzonych, a populacje kobiet narażonych i nienarażonych nie były w pełni porównywalne, zwłaszcza co do potwierdzenia zachorowania na grypę. Dane przedkliniczne: badania na zwierzętach nie wskazują na toksyczny wpływ na reprodukcję. Zalecenie: stosowanie w ciąży może być rozważane, jeśli jest niezbędne i po uwzględnieniu dostępnych informacji o bezpieczeństwie i korzyściach oraz patogenności krążącego szczepu wirusa grypy. Laktacja: ograniczone – u karmiących samic szczura oseltamiwir i jego czynny metabolit przenikają do mleka. Dane dotyczące dzieci karmionych piersią i przenikania do mleka ludzkiego są bardzo ograniczone; wskazują, że oseltamiwir i czynny metabolit były wykrywane w mleku, jednak w stężeniach na tyle niskich, że dawka u karmionego niemowlęcia byłaby subterapeutyczna. Podawanie w okresie karmienia piersią można rozważyć, jeśli istnieją istotne potencjalne korzyści dla matki, z uwzględnieniem patogenności krążącego wirusa grypy oraz choroby zasadniczej. Płodność: dane przedkliniczne nie dowodzą wpływu oseltamiwiru na płodność kobiet lub mężczyzn.

Oseltamiwir nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Oseltamiwir to prolek łatwo wchłaniany z przewodu pokarmowego, przekształcany głównie przez esterazy wątrobowe do aktywnego metabolitu – karboksylanu oseltamiwiru. Stężenie w osoczu zarówno proleku, jak i aktywnego metabolitu jest proporcjonalne do dawki i nie zmienia się pod wpływem podawania jednocześnie z pokarmem. Co najmniej 75% dawki doustnej dociera do krążenia w postaci aktywnego metabolitu, a ekspozycja na prolek wynosi poniżej 5% w stosunku do aktywnego metabolitu. Dystrybucja: w stanie stacjonarnym średnia objętość dystrybucji karboksylanu oseltamiwiru wynosi około 23 litrów, co odpowiada objętości płynów pozakomórkowych organizmu. Ponieważ neuraminidaza wykazuje aktywność pozakomórkową, karboksylan oseltamiwiru dociera do wszystkich miejsc, gdzie rozprzestrzenia się wirus grypy. Wiązanie z białkami osocza znikome – około 3% dla karboksylanu i 42% dla związku macierzystego. Metabolizm: przekształcenie zachodzi przez esterazy znajdujące się przede wszystkim w wątrobie; ani oseltamiwir, ani jego aktywny metabolit nie są substratami ani inhibitorami głównych izoform cytochromu P450, nie stwierdzono także koniugatów 2 fazy żadnego z tych związków. Eliminacja: wchłonięty oseltamiwir jest eliminowany przede wszystkim (>90%) poprzez przekształcenie do karboksylanu, który nie podlega dalszemu metabolizmowi i jest wydalany z moczem. Okres półtrwania w osoczu wynosi 1 do 3 godzin dla związku macierzystego i 6 do 10 godzin dla karboksylanu. Aktywny metabolit jest eliminowany w całości poprzez wydzielanie nerkowe; klirens nerkowy karboksylanu (18,8 l/h) przekracza wskaźnik przesączania kłębuszkowego (7,5 l/h), co wskazuje, że poza filtracją kłębkową zachodzi również wydzielanie kanalikowe. Poniżej 20% znakowanej izotopowo dawki doustnej wydala się z kałem. Niewydolność nerek: nie zaleca się stosowania w ciężkiej niewydolności nerek; w umiarkowanej należy zachować ostrożność i zmniejszyć dawkę. Podawanie 100 mg fosforanu oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni pacjentom z różnego stopnia niewydolnością nerek wykazało, że ekspozycja na karboksylan jest odwrotnie proporcjonalna do upośledzenia czynności nerek. Dostosowanie dawki wg klirensu kreatyniny (CC): CC 10 do 30 ml/min – leczenie: 75 mg raz na dobę lub 30 mg dwa razy na dobę; profilaktyka: 75 mg co drugi dzień lub 30 mg raz na dobę; CC poniżej 10 ml/min oraz u pacjentów dializowanych – nie zaleca się. Niewydolność wątroby: na podstawie badań in vitro nie należy się spodziewać, by ekspozycja na oseltamiwir była znacząco zwiększona lub ekspozycja na jego aktywny metabolit znacząco zmniejszona u pacjentów z niewydolnością wątroby. Populacje szczególne: u osób w starszym wieku (65 do 78 lat) ekspozycja na aktywny metabolit w stanie stacjonarnym była o 25 do 35% wyższa niż u dorosłych poniżej 65 lat otrzymujących porównywalne dawki, przy podobnych okresach półtrwania jak u młodszych dorosłych. Zmiana dawkowania u osób starszych nie jest konieczna, o ile nie ma dowodów na umiarkowaną lub ciężką niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min). Młodsze dzieci eliminują zarówno prolek, jak i jego aktywny metabolit szybciej niż dorośli, co prowadzi do mniejszej ekspozycji przy danej dawce wyrażonej w mg/kg; dawka 2 mg/kg mc. powoduje ekspozycję na karboksylan porównywalną z tą u dorosłych otrzymujących pojedynczą dawkę 75 mg (około 1 mg/kg mc.). Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat lub starszej jest podobna jak u dorosłych. U dzieci poniżej 1 roku klirens czynnego metabolitu skorygowany wg masy ciała zmniejsza się wraz z wiekiem, a ekspozycja wykazuje większą zmienność u najmłodszych niemowląt. Kobiety w ciąży: schemat dawkowania prowadzi do niższej (średnio o 30% dla wszystkich trymestrów) ekspozycji na aktywny metabolit niż u kobiet nieciężarnych, jednak pozostaje ona na poziomie wyższym niż minimalne stężenie hamujące dla różnych szczepów wirusa grypy. Pacjenci z obniżoną odpornością: leczenie dorosłych oraz dzieci i młodzieży (<18 lat) z obniżoną odpornością powoduje zwiększoną przewidywaną ekspozycję (od około 5% do 50%) na aktywny metabolit w porównaniu z pacjentami bez obniżonej odporności o porównywalnym klirensie kreatyniny, lecz z uwagi na szeroki margines bezpieczeństwa dostosowanie dawki nie jest wymagane. W przypadku współistnienia obniżonej odporności i zaburzeń czynności nerek dawki należy dostosować.