Theralugand

1 ml roztworu zawiera 40 GBq lutetu (177Lu) chlorku w czasie aktywności referencyjnej (ang. activity reference time, ART), odpowiadających maksymalnie 10 mikrogramom lutetu (177Lu) (w postaci chlorku).

Czas ART jest ustalony w planowanym dniu radioznakowania, zgodnie ze wskazaniem klienta i może wynosić do 10 dni, zaczynając od dnia produkcji.

Każda fiolka o objętości 3 ml zapewnia aktywność od 4 do 120 GBq w czasie ART. Objętość wynosi od 0,1 do 3 ml.

Każda fiolka o objętości 10 ml zapewnia aktywność od 12 do 200 GBq w czasie ART. Objętość wynosi od 0,3 do 5 ml.

Aktywność właściwa roztworu prekursora radiofarmaceutyku w czasie ART wynosi powyżej 3 000 GBq/mg.

Radionuklid lutet (177Lu) bez dodanego nośnika (n.c.a) jest wytwarzany poprzez napromienianie neutronowe wysoce wzbogaconego (≥99%) iterbu (176Yb), co prowadzi do następującej reakcji jądrowej: 176Yb(n, γ) 177Yb → 177Lu

Lutet (177Lu) jest następnie chemicznie oddzielany od napromieniowanego materiału docelowego w procesie chromatograficznym.

Okres półtrwania lutetu (177Lu) wynosi 6,647 dnia. Rozpada się przez emisję promieniowania beta do stabilnego hafnu (177Hf). Oprócz cząstek beta (β−) o średniej energii emitowane są również widoczne w badaniach obrazowych kwanty promieniowania gamma o niskiej energii. W tabeli 1 przedstawiono główne poziomy emisji promieniowania lutetu (177Lu).

Tabela 1: Główne poziomy emisji promieniowania lutetu (177Lu)

Promieniowanie Energia (keV)* Zawartość (%)= Beta (β−F= 47,23= 11,66= Beta (β−F= 111,20= 8,89= Beta (β−F= 148,84= 79,44= damm=a 112,95= 6,23= damm=a 208,37= 10,41=

• średnie energie podano dla cząstek beta

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Prekursor radiofarmaceutyku, roztwór.

Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

Produkt leczniczy Theralugand jest prekursorem radiofarmaceutyku i z tego względu nie jest przeznaczony do bezpośredniego stosowania u pacjentów. Przeznaczony jest do stosowania wyłącznie w celu radioznakowania produktów leczniczych (molekuł nośnikowych), specjalnie opracowanych i dopuszczonych do stosowania w celu znakowania lutetu chlorkiem (177Lu).

Produkt leczniczy Theralugand może być stosowany wyłącznie przez fachowy personel medyczny posiadających doświadczenie w zakresie radioznakowania in vitro.

Dawkowanie

Ilość produktu leczniczego Theralugand niezbędnego do radioznakowania oraz dawka produktu leczniczego znakowanego lutetem (177Lu) podawanego następnie pacjentowi zależą od rodzaju przeznaczonego do radioznakowania produktu leczniczego oraz zamierzonego sposobu jego użycia. Stosowne informacje dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Dzieci i młodzież Szczegółowe informacje na temat stosowania produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) u dzieci i młodzieży dostępne są w charakterystyce produktu leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu przeznaczonego do radioznakowania.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Theralugand przeznaczony jest do radioznakowania in vitro produktów leczniczych, które są następnie podawane pacjentom określoną drogą podania.

Produktu leczniczego Theralugand nie należy podawać bezpośrednio pacjentowi.

Instrukcja dotycząca przygotowania roztworu prekursora radiofarmaceutyku przed podaniem, patrz punkt 12.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Stwierdzona lub podejrzewana ciąża, lub brak wykluczenia ciąży (patrz punkt 4.6).

Informacje na temat przeciwwskazań do stosowania poszczególnych produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) poprzez radioznakowanie produktem leczniczym Theralugand dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Indywidualne uzasadnienie korzyści do ryzyka

W przypadku każdego pacjenta narażenie na promieniowanie musi być uzasadnione możliwą korzyścią. Podawana aktywność powinna być w każdym przypadku tak mała jak to możliwe do uzyskania wymaganego efektu terapeutycznego.

Produkt leczniczy Theralugand nie jest przeznaczony do bezpośredniego podania pacjentowi, lecz powinien być używany do celów radioznakowania molekuł nośnikowych, takich jak przeciwciała monoklonalne, peptydy, witaminy lub inne substraty.

Zaburzenia czynności nerek i hematologiczne

W tej populacji pacjentów należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, gdyż możliwa jest zwiększona ekspozycja na promieniowanie. Zaleca się przeprowadzenie indywidualnych pomiarów dozymetrycznych promieniowania dla poszczególnych narządów, które mogą nie być docelowymi narządami poddawanymi leczeniu.

Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa Przypadki zespołu mielodysplastycznego (MDS) i ostrej białaczki szpikowej (AML) zgłaszano po celowanej terapii radioizotopowej opartej na analogach somatostatyny znakowanych izotopem lutetu (177Lu) w leczeniu guzów neuroendokrynnych (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę, rozważając stosunek korzyści do ryzyka, zwłaszcza u pacjentów z możliwymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza ekspozycja na chemioterapeutyki (takie jak produkty alkilujące).

Mielosupresja Niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, limfopenia i rzadziej neutropenia mogą wystąpić podczas terapii radioligandami znakowanymi lutetem (177Lu). Większość działań niepożądanych jest łagodna i przemijająca, ale w niektórych przypadkach pacjenci wymagali transfuzji krwi i płytek krwi. U niektórych pacjentów może to dotyczyć więcej niż jednej linii komórek i opisywano pancytopenię wymagającą przerwania leczenia. Zgodnie z wytycznymi klinicznymi przed rozpoczęciem leczenia należy zbadać morfologię krwi i monitorować ją regularnie podczas leczenia.

Napromienianie nerek Radioznakowane analogi somatostatyny są usuwane przez nerki. Nefropatię spowodowaną promieniowaniem zgłaszano po celowanej terapii radioizotopowej opartej na analogach somatostatyny w leczeniu guzów neuroendokrynnych z użyciem innych radioizotopów. Czynność nerek, w tym wielkość filtracji kłębuszkowej (GFR), należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i podczas leczenia oraz należy rozważyć zastosowanie ochrony nerek, zgodnie z wytycznymi klinicznymi produktu leczniczego znakowanego radionuklidem.

Hepatotoksyczność

Po wprowadzeniu produktu do obrotu i w piśmiennictwie zgłoszono przypadki hepatotoksyczności u pacjentów z przerzutami do wątroby poddawanych celowanej terapii radioizotopowej opartej na analogach somatostatyny znakowanych lutetem (177Lu) stosowanej w leczeniu guzów neuroendokrynnych. W trakcie leczenia należy regularnie monitorować czynność wątroby. U pacjentów, u których wystąpiły ww. reakcje, konieczne może być zmniejszenie dawki.

Zespoły uwalniania hormonów

Odnotowano przypadki przełomu rakowiakowego i innych zespołów związanych z uwalnianiem hormonów z guzów neuroendokrynnych hormonalnie czynnych po zastosowaniu celowanej terapii radioizotopowej opartej na analogach somatostatyny znakowanych lutetem (177Lu), co może być związane z napromienianiem komórek guza. Zgłoszone działania niepożądane obejmują nagłe zaczerwienienie twarzy i biegunkę związane z niedociśnieniem. W niektórych przypadkach (np. u pacjentów z niedostateczną farmakologiczną kontrolą objawów) należy rozważyć obserwację pacjentów podczas dobowej hospitalizacji. W przypadku przełomów hormonalnych leczenie może obejmować: podanie dożylne dużej dawki analogów somatostatyny, podanie dożylne płynów, podanie kortykosteroidów i skorygowanie zaburzeń elektrolitowych u pacjentów, u których występuje biegunka i (lub) wymioty.

Zespół rozpadu guza

Zespół rozpadu guza (TLS) zgłoszono po terapii radioligandami znakowanymi lutetem (177Lu). Pacjenci z niewydolnością nerek w wywiadzie oraz z nowotworem o dużej masie mogą być narażeni na większe ryzyko i powinni być leczeni przy zachowaniu większej ostrożności. Czynność nerek, a także równowagę elektrolitową należy ocenić podczas wizyty wstępnej oraz w trakcie leczenia.

Wynaczynienie

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wynaczynienia ligandów znakowanych lutetem (177Lu). W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję produktu leczniczego znakowanego lutetem (177Lu) oraz niezwłocznie poinformować o tym lekarza medycyny nuklearnej oraz radiofarmaceutę. Postępowanie powinno być zgodne z lokalnymi protokołami.

Ochrona radiologiczna

Oszacowanie emisji z punktów źródłowych pokazuje, że średnia moc dawki 20 godzin po podaniu dawki 7,4 GBq produktu leczniczego znakowanego lutetem (177Lu) (radioaktywność resztkowa 1,5 GBq), na jaką narażona jest osoba znajdująca się w odległości 1 metra od środka ciała pacjenta o promieniu brzusznym wynoszącym 15 cm, to 3,5 µSv/godzinę. Dwukrotne zwiększenie odległości od pacjenta do 2 metrów zmniejsza moc dawki 4-krotnie, do wartości 0,9 µSv/godzinę. Ta sama dawka u pacjenta z promieniem brzusznym wynoszącym 25 cm daje moc dawki rzędu 2,6 µSv/godzinę przy odległości 1 m. Próg uznany ogólnie za dopuszczalny do wypisania ze szpitala leczonego pacjenta wynosi 20 µSv/godzinę. W większości krajów limit ekspozycji dla personelu szpitala ustalono na tym samym poziomie jak dla ogółu społeczeństwa i wynosi on 1 mSv/rok. Przy założeniu średniej mocy dawki na poziomie 3,5 µSv/godzinę pozwoliłoby to personelowi szpitala pracować około 300 godzin/rok w bliskim otoczeniu pacjentów leczonych produktami leczniczymi znakowanymi lutetem (177Lu) bez stosowania środków ochrony indywidualnej przeciw promieniowaniu. Naturalnie oczekuje się, że personel zakładu medycyny nuklearnej będzie stosował standardowe środki ochrony radiologicznej. Wszelkie inne osoby przebywające w bliskim otoczeniu leczonego pacjenta należy poinformować o możliwych metodach zmniejszenia ekspozycji na promieniowanie emitowane przez pacjenta.

Szczególne ostrzeżenia

Informacje o specjalnych ostrzeżeniach i szczególnych środkach ostrożności dotyczących stosowania produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) dostępne są również w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Informacje na temat środków ostrożności dla krewnych, opiekunów oraz personelu szpitala zamieszczono w punkcie 6.6.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji lutetu chlorku (177Lu) z innymi produktami leczniczymi.

Informacje dotyczące interakcji w związku z użyciem produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Kobiety w wieku rozrodczym

W przypadku zamiaru podania radiofarmaceutyków kobiecie w wieku rozrodczym konieczne jest ustalenie, czy nie jest ona w ciąży. Jeśli u kobiety nie wystąpiła miesiączka w przewidywanym terminie, należy uznać, że jest ona w ciąży do chwili, gdy ciąża nie zostanie wykluczona. W razie wątpliwości dotyczących możliwej ciąży (jeśli u kobiety nie wystąpiła miesiączka, jeśli miesiączki są bardzo nieregularne itp.) należy zaproponować pacjentce alternatywne metody terapii, bez użycia promieniowania jonizującego (jeśli takie istnieją). Ciążę należy wykluczyć za pomocą odpowiedniego, zatwierdzonego testu przed podaniem produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu).

Ciąża

Ze względu na zagrożenie dla płodu związane z ekspozycją na promieniowanie jonizujące stosowanie produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) jest przeciwwskazane w przypadku stwierdzenia lub podejrzenia ciąży, lub jeśli ciąży nie wykluczono (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Przed podaniem preparatów radiofarmaceutycznych matce karmiącej piersią należy rozważyć ewentualne odroczenie podania radionuklidu do chwili zakończenia karmienia piersią oraz wybór najkorzystniejszego preparatu radiofarmaceutycznego pod względem przenikania aktywności do mleka. Jeśli podanie produktu leczniczego uznano za konieczne, należy zaprzestać karmienia piersią i odrzucić cały ściągnięty pokarm.

Płodność

Nie badano wpływu lutetu chlorku (177Lu) na płodność samców i samic u zwierząt. Można by wykazać niskie narażenie męskich i żeńskich narządów płciowych. Nie można wykluczyć, że produkty lecznicze znakowane lutetem (177Lu) prowadzą do szkodliwego wpływu na reprodukcję, w tym na uszkodzenia w procesie spermatogenezy w męskich jądrach lub na uszkodzenia genetyczne w męskich jądrach lub żeńskich jajnikach.

Dalsze informacje dotyczące płodności oraz stosowania produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) u kobiet w wieku rozrodczym, w okresie ciąży i karmienia piersią przedstawiono w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Informacje dotyczące wpływu produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu przeznaczonego do radioznakowania.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane występujące w wyniku podania znakowanego lutetem (177Lu) produktu leczniczego przygotowanego w drodze radioznakowania produktem leczniczym Theralugand są zależne od zastosowanego produktu leczniczego. Stosowne informacje dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu przeznaczonego do radioznakowania.

Narażenie na promieniowanie jonizujące jest powiązane z ryzykiem wywołania chorób nowotworowych i wad wrodzonych. Dawka promieniowania pochłonięta w wyniku terapeutycznej ekspozycji może prowadzić do zwiększonej zachorowalności na choroby nowotworowe i do zwiększenia występowania mutacji. W każdym przypadku należy ocenić ryzyko stosowania produktu leczniczego, czyli czy zagrożenie wynikające z napromieniowania jest mniejsze niż ryzyko wynikające z samej choroby.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane podzielono na grupy zgodnie z konwencją częstości występowania według MedDRA: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2: Zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja	Częstość występowania
układów i			Niezbyt często
narządów	Bardzo często	Często		Nieznana
MedDRA
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		Oporna na leczenie cytopenia z dysplazją wieloliniową (zespołem mielodysplastycz nym) (patrz punkt 4.4)=	Ostra białaczka szpikowa (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość Trombocytopenia Leukopenia Limfopenia	Neutropenia		Pancytopenia
Zaburzenia endokrynologiczne				Przełom rakowiakowy=
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania				Zespół rozpadu guza
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności Wymioty			Suchość w jamie ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie

Opis wybranych działań niepożądanych

Suchość w jamie ustnej Przemijającą suchość w jamie ustnej zgłaszano wśród pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, otrzymujących znakowane lutetem (177Lu) produktu lecznicze ukierunkowane na PSMA.

Łysienie Wśród pacjentów otrzymujących celowaną terapię radioizotopową opartą na analogach somatostatyny znakowanych lutetem (177Lu) w leczeniu guzów neuroendokrynnych obserwowano łysienie, opisywane jako łagodne i przemijające.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Obecność wolnego lutetu chlorku (177Lu) w organizmie w wyniku nieumyślnego podania produktu leczniczego Theralugand prowadzi do nasilonego działania toksycznego na szpik kostny i uszkodzenia hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego w przypadku nieumyślnego podania produktu leczniczego Theralugand radiotoksyczność w organizmie pacjenta musi zostać zmniejszona przez natychmiastowe podanie (tj. w ciągu 1 godz.) substancji chelatujących, takich jak sole wapniowo-sodowe CaDTPA lub CaEDTA, w celu przyspieszenia eliminacji radionuklidu z organizmu.

Placówki medyczne stosujące produkt leczniczy Theralugand do znakowania molekuł nośnikowych dla celów terapeutycznych muszą dysponować następującymi substancjami:

• Ca-DTPA (dietylenodiaminooctan trisodu wapnia) lub
• Ca-EDTA (etylenodiaminooctan disodu wapnia).

Powyższe produkty chelatujące eliminują radiotoksyczność lutetu (177Lu) poprzez wymianę jonów wapnia w kompleksie na jony lutetu (177Lu). Dzięki zdolności do tworzenia rozpuszczalnych w wodzie kompleksów z ligandami chelatującymi (DTPA, EDTA) kompleksy lutetu (177Lu) są szybko usuwane przez nerki.

Jeden gram substancji chelatującej należy podać w postaci powolnego, trwającego 3-4 minuty dożylnego wstrzyknięcia lub wlewu (1 g na 100-250 ml roztworu glukozy lub 9 mg/ml [0,9%] roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań).

Skuteczność chelatowania jest największa bezpośrednio po podaniu lub w ciągu jednej godziny od podania, kiedy radionuklid ciągle jeszcze krąży lub dostępny jest w płynach tkankowych i osoczu. Nawet po upływie więcej niż 1 godziny od ekspozycji nie należy rezygnować z podania czynnika chelatującego, który jednak będzie miał ograniczoną skuteczność. Dożylne podawanie znakowanego produktu leczniczego nie powinno trwać dłużej niż 2 godziny.

Należy zawsze monitorować parametry krwi pacjenta i natychmiast podjąć stosowne działania w przypadku wystąpienia objawów radiotoksyczności.

Toksyczność wolnego lutetu (177Lu) z powodu jego uwalniania się in vivo ze znakowanej biomolekuły do organizmu w trakcie terapii może zostać zmniejszona poprzez podanie czynników chelatujących.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Terapeutyczne preparaty radiofarmaceutyczne, inne terapeutyczne preparaty radiofarmaceutyczne, kod ATC: V10X

Właściwości farmakodynamiczne produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) uzyskanych poprzez radioznakowanie lutetu chlorkiem (177Lu) przed podaniem zależą od rodzaju produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania. Stosowne informacje dostępne są w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Lutet (177Lu) emituje cząstki beta (β−) o umiarkowanej maksymalnej energii (0,498 MeV) przy maksymalnej penetracji tkanki na głębokość około 2 mm. Lutet (177Lu) emituje również niskoenergetyczne promieniowanie gamma, które umożliwia scyntygrafię, badania biodystrybucji i dozymetrii z użyciem tych samych produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Theralugand we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży na podstawie tego, że określony produkt leczniczy nie niesie ze sobą istotnych korzyści terapeutycznych w stosunku do istniejącego leczenia w przypadku dzieci i młodzieży. Uchylenie obowiązku nie obejmuje jednak zastosowań terapeutycznych produktu leczniczego, gdy jest połączony z molekułą nośnikową (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) uzyskanych poprzez radioznakowanie lutetu chlorkiem (177Lu) przed podaniem zależą od rodzaju produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Dystrybucja po nieumyślnym dożylnym podaniu lutetu chlorku (177Lu)

Zaobserwowano szybkie wchłanianie po dożylnym podaniu szczurom 30 MBq lutetu chlorku (177Lu), przy czym szczytowe stężenie lutetu (177Lu) w osoczu krwi osiągnięto w ciągu 12 minut po wstrzyknięciu. Ogółem najwyższy wychwyt lutetu (177Lu) wykryto w śledzionie, wątrobie i kościach. Po 1 godzinie od wstrzyknięcia lutet (177Lu) gromadził się głównie w śledzionie i wątrobie, osiągając najwyższe wartości w tych narządach w dniu 2. u samców i w dniu 7. u samic szczurów. Wyraźna akumulacja w kościach wystąpiła po 12 godzinach od wstrzyknięcia i dalej wzrastała niestabilnie do dnia 35., w sposób oczywisty częściowo neutralizowana przez rozpad radioaktywny. Dystrybucja lutetu (177Lu) do narządów rozrodczych była raczej niska we wszystkich analizowanych punktach czasowych po wstrzyknięciu.

Wydalanie lutetu (177Lu) następowało głównie z moczem, przy czym zaobserwowano niewielkie wydalanie z kałem.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Właściwości toksykologiczne produktów leczniczych znakowanych lutetem (177Lu) uzyskanych poprzez radioznakowanie lutetu chlorkiem (177Lu) przed podaniem zależą od rodzaju produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Toksyczność nieradioaktywnego lutetu chlorku była przedmiotem badań na różnych ssakach i z wykorzystaniem różnych dróg podania. Po podaniu dootrzewnowym wartość LD 50 u myszy wyniosła około 315 mg/kg. U kotów nie obserwowano żadnego wpływu farmakologicznego na czynność układu oddechowego i układu krążenia w przypadku dożylnego podania dawki kumulacyjnej wynoszącej do 10 mg/kg. Wysoka dawka 10 GBq lutetu chlorku (177Lu) zawiera 2,4 µg lutetu, co odpowiada dawce u człowieka wynoszącej 0,034 µg/kg. Ta dawka jest o około 7 rzędów wielkości niższa od wartości LD 50 po podaniu dootrzewnowym u myszy i o ponad 5 rzędów wielkości niższa od poziomu NOEL obserwowanego u kotów. Dlatego można wykluczyć toksyczność jonów lutetu w produktach leczniczych znakowanych produktem Theralugand.

6.1 Substancje pomocnicze

Kwas solny rozcieńczony

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Radioznakowanie produktów leczniczych, takich jak przeciwciała monoklonalne, peptydy, witaminy lub inne substraty, lutetu chlorkiem (177Lu) jest bardzo czułe na obecność śladowych zanieczyszczeń metalami.

Stąd bardzo ważne jest, aby wszelkie naczynia szklane, igły do strzykawek itp., używane do sporządzania produktu leczniczego znakowanego lutetem (177Lu), zostały uprzednio dokładnie wyczyszczone w celu wyeliminowania możliwości wystąpienia takich śladowych zanieczyszczeń metalami. W celu zminimalizowania śladowych zanieczyszczeń metalami należy używać tylko igieł odpornych na rozcieńczone kwasy (np. innych niż metalowe). Nie mieszać tego roztworu prekursora radiofarmaceutyku z innymi produktami leczniczymi, oprócz produktów leczniczych przeznaczonych do znakowania, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Do 10 dni od daty produkcji.

Okres ważności po pierwszym otwarciu

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile metoda pobrania produktu leczniczego z fiolki lub wstrzyknięcia innej substancji do fiolki nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, roztwór prekursora radiofarmaceutyku należy użyć natychmiast. Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast użyty, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem produktu leczniczego odpowiada użytkownik.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, aby uniknąć niepotrzebnej ekspozycji na promieniowanie.

Przechowywanie roztworu prekursora radiofarmaceutyku powinno odbywać się zgodnie z obowiązującymi w danym kraju przepisami dotyczącymi materiałów radioaktywnych.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania roztworu prekursora radiofarmaceutyku.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Bezbarwna fiolka ze szkła typu I o pojemności 3 ml z dnem w kształcie litery V lub bezbarwna fiolka ze szkła typu I o pojemności 10 ml z płaskim dnem, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej oraz aluminiowym karbowanym wieczkiem.

Fiolki znajdują się w ołowianym pojemniku z wkładką akrylową w celu zapewnienia ochrony i są zapakowane w metalową puszkę i zewnętrzne pudełko tekturowe.

Wielkość opakowania: 1 fiolka.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Theralugand nie jest przeznaczony do bezpośredniego stosowania u pacjentów.

Ostrzeżenie ogólne

Preparaty radiofarmaceutyczne mogą być odbierane, przygotowywane i podawane wyłącznie przez upoważnione osoby w odpowiednich warunkach klinicznych. Odbiór, przechowywanie, stosowanie, przekazywanie i usuwanie preparatów radiofarmaceutycznych regulują rozporządzenia i (lub) odpowiednie pozwolenia wydawane przez właściwe organy.

Przygotowanie preparatów radiofarmaceutycznych powinno odbywać się w sposób odpowiadający zarówno wymaganiom ochrony radiologicznej, jak i tym dotyczącym jakości produktów farmaceutycznych. Należy podjąć odpowiednie środki ostrożności w zakresie aseptyki.

Instrukcja dotycząca doraźnego sporządzenia roztworu prekursora radiofarmaceutyku przed podaniem, patrz punkt 12.

Jeżeli w dowolnym momencie sporządzania roztworu prekursora radiofarmaceutyku dojdzie do uszkodzenia pojemnika, nie należy stosować produktu.

Roztwór prekursora radiofarmaceutyku należy podawać w sposób minimalizujący ryzyko jego zanieczyszczenia oraz narażenia operatorów na promieniowanie. Należy obowiązkowo stosować odpowiednią osłonę.

Wskaźniki dawki powierzchniowej oraz dawka skumulowana zależą od wielu czynników. Pomiary wykonywane w placówce oraz podczas pracy mają krytyczne znaczenie i należy je wykonywać w celu dokładnego określenia i poinformowania o ogólnej dawce promieniowania przyjętego przez personel. Zaleca się, aby fachowy personel medyczny ograniczył czas bliskiego kontaktu z pacjentami, którym wstrzyknięto radiofarmaceutyki znakowane lutetem (177Lu). Do monitorowania pacjentów zaleca się stosowanie systemu monitorów telewizyjnych. Biorąc pod uwagę okres półtrwania lutetu (177Lu), jest to szczególnie zalecane dla uniknięcia skażenia wewnętrznego. Z tego względu w przypadku każdego bezpośredniego kontaktu z radiofarmaceutykiem (fiolką i strzykawką) i pacjentem obowiązkowe jest stosowanie rękawic ochronnych (lateksowych lub nitrylowych) wysokiej jakości. Nie ma konkretnych zaleceń w celu zminimalizowania narażenia na promieniowanie w wyniku wielokrotnego narażenia poza ścisłym przestrzeganiem powyższych zasad.

Podawanie radiofarmaceutyków stwarza ryzyko dla innych osób związane z zewnętrznym promieniowaniem lub skażeniem spowodowanym rozlaniem moczu, wymiocin itp. W związku z tym należy zastosować środki ochrony radiologicznej zgodne z krajowymi przepisami.

Wszelkie niewykorzystane resztki roztworu prekursora radiofarmaceutyku lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Eckert & Ziegler Radiopharma GmbH Robert-Rössle-Str. 10

13125 Berlin

Niemcy

8. Numer pozwolenia

Fiolka 3 ml: EU/1/24/1852/001 Fiolka 10 ml: EU/1/24/1852/002

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 listopada 2024

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

11. DOZYMETRIA

Dawka promieniowania pochłonięta przez poszczególne narządy w wyniku dożylnego podania preparatu radiofarmaceutycznego znakowanego lutetem (177Lu) zależy od typu cząsteczki poddanej radioznakowaniu.

Informacje dotyczące dozymetrii radiacyjnej każdego produktu leczniczego znakowanego lutetem (177Lu) po podaniu produktu leczniczego radioznakowanego są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego lub w ulotce dla pacjenta danego produktu leczniczego przeznaczonego do radioznakowania.

Poniższe tabele dozymetryczne umożliwiają ocenę udziału niezwiązanego lutetu (177Lu) w dawce promieniowania przyjętej po podaniu produktu leczniczego znakowanego lutetem (177Lu) lub w wyniku przypadkowego dożylnego wstrzyknięcia produktu leczniczego Theralugand.

Szacunkowe dane dozymetryczne są ekstrapolowane z badania dystrybucji u szczurów. W badaniu stosowano pojedynczą dawkę 30 MBq produktu leczniczego Theralugand. Punkty czasowe pomiarów po wstrzyknięciu: 5 minut, 1 godzina, 12 godzin, 2 dni, 7 dni i 35 dni. Podane poniżej dawki promieniowania pochłoniętego przez dany narząd (mGy/MBq) dla modeli człowieka dorosłego, 15-letniego, 10-letniego, 5-letniego, 1-rocznego i noworodka płci męskiej i żeńskiej wyprowadzono z danych dotyczących dystrybucji u szczurów przy użyciu oprogramowania IDAC-Dose 2.1 v1.01 (dla dorosłych) i OLINDA/EXM v1.0 (dla dzieci i młodzieży). Współczynniki dawki skutecznej zależne od płci (mSv/MBq) obliczono zgodnie z przepisami ICRP 60 (Międzynarodowa Komisja Ochrony Radiologicznej). Współczynnik uśrednionej dla płci dorosłych dawki skutecznej dla nieumyślnie wstrzykniętego lutetu chlorku (177Lu), obliczony zgodnie z przepisami ICRP 103, wynosi 0,19 mSv/MBq.

W przypadku nieumyślnego bezpośredniego wstrzyknięcia lutetu chlorku (177Lu) narządami o najwyższych dawkach pochłoniętych w oparciu o dane dotyczące szczurów byłyby wątroba, śledziona, kości i nerki.

Tabela 3: Szacunkowe dawki promieniowania pochłoniętego przez dany narząd i dawki skuteczne po nieumyślnym dożylnym podaniu 177LuCl3 u kobiet, na podstawie danych z badań na szczurach (n = 18)

Dawka pochłonięta na podaną jednostkę aktywności (mGy/MBq)
Narząd	Dorosły1 (60 kg)	15 lat2 (50 kg)	10 lat2 (30 kg)	5 lat2 (17 kg)	1 rok2 (10 kg)	Noworodek2 (5 kg)
Tkanka tłuszczowa/pozostała	0, 029=	MI274=	MI464=	MI771=	= NI55=	= 4I14=
Nadnercza	0, 199=	MI184=	MI266=	MI365=	MI565=	MI549=
Szpik kostny (czerwony)	0, 479=	MI229=	MI394=	MI799=	NI97=	SI73=
Powierzchnia kości (śródkostna)	0, 264	ND	ND	ND	ND	ND
Mózg	0, 034=	MI020=	MI024=	MI034=	MI045=	MI098=
Ściana okrężnicy	0, 043=	MI062=	MI110=	MI185=	MI359=	MI865=
Ściana serca	0, 064	0, 043=	MI066=	MI102=	MI187=	MI408=
Nerki	0, 276	0, 356=	MI511=	MI76=	NI39=	3I72=
Wątroba	2, 28	2, 93=	4IS=	SI95=	13IU=	33IO=
Płuca	0, 112	0, 177	0, 253=	MI392=	MI782=	OI14=
Mięśnie	0, 036=	MI029=	MI051=	MI131=	MI255=	MI386=
Komórki kościotwórcze	6, 662	6, 53=	10IT=	18IN=	43IS=	142IM=
Jajniki	0, 094=	MI102=	MI316=	MI566=	NI35=	OI94=
Trzustka	0, 071	0, 076	0, 136=	MI189=	MI372=	NI08=
Gruczoły ślinowe	0, 068	ND	ND	ND	ND	ND
Skóra	0, 032=	MI018=	MI028=	MI045=	MI089=	MI214=
Ściana jelita cienkiego	0, 064	0, 075	0, 132=	MI220=	MI43=	NI08=
Śledziona	2, 61	3I98=	SI31=	10IN=	19IN=	53IO=
Ściana żołądka	0, 115	0, 058	0, 091=	MI152=	MI3=	MI851=
Grasica	0, 048	0, 026	0, 03=	MI039=	MI061=	MI132=
Tarczyca	0, 118	0, 166	0, 257	0, 579=	NI110=	NI560=
Ściana pęcherza moczowego	0, 047	0, 02	0, 034=	MI055=	MI109=	MI256=
Macica/szyjka macicy	0, 048	0, 046	0, 668	1, 03=	NI920=	MI822=
Dawka skuteczna ICRP 603 (mSv/MBq)
Dawka skuteczna ICRP 1034 (mSv/MBq)
ND = nie określono, ponieważ narząd/tkanka/dane niedostępne w OLINDA/EXM v1.0.= 1 obliczenia wykonane w oprogramowaniu IDAC-Dose 2.1 v1.01. 2 obliczenia wykonane w oprogramowaniu OLINDA/EXM v1.0. 3 dawki zależne od płci uzyskane zgodnie z publikacją ICRP nr 60. 4 dawka uśredniona dla płci uzyskana zgodnie z publikacją ICRP nr 103.=

0,304 0,325 0,55 0,91 1,97 5,27 0,19 ND ND ND ND ND

Tabela 4: Szacunkowe dawki promieniowania pochłoniętego przez dany narząd i dawki skuteczne po nieumyślnym dożylnym podaniu 177LuCl3 u mężczyzn, na podstawie danych z badań na szczurach (n = 18)

Dawka pochłonięta na podaną jednostkę aktywności (mGy/MBq)
Narząd	Dorosły1 (73 kg)	15 lat2 (50 kg)	10 lat2 (30 kg)	5 lat2 (17 kg)	1 rok2 (10 kg)	Noworodek2 (5 kg)
Tkanka tłuszczowa/pozostała	0,031=	0,258=	0,436=	0,724=	1,46=	3,89=
Nadnercza	0,172	0,245	0,355=	0,488=	0,749=	0,625=
Szpik kostny (czerwony)	0,293=	0,174=	0,297=	0,594=	1,46=	5,0=
Powierzchnia kości (śródkostna)	0,167	ND	ND	ND	ND	ND
Mózg	0,032=	0,024=	0,029=	0,04=	0,053=	0,115=
Ściana okrężnicy	0,053=	0,08=	0,14=	0,234=	0,462=	1,15=
Ściana serca	0,056	0,068	0,105	0,166	0,301=	0,605=
Nerki	0,289=	0,465=	0,668=	0,994=	1,82=	4,94=
Wątroba	1,06	1,77	2,77	4,19=	8,33=	20,0=
Płuca	0,08	0,157	0,225	0,348=	0,696=	1,91=
Mięśnie	0,034=	0,045=	0,087=	0,26=	0,515=	0,725=
Komórki kościotwórcze	5,27 2	6,89=	11,3=	19,1=	45,9=	149,0=
Trzustka	0,061	0,088	0,171	0,228	0,483=	1,58=
Gruczoły ślinowe	0,08	ND	ND	ND	ND	ND
Skóra	0,103=	0,022=	0,036=	0,059=	0,116=	0,288=
Ściana jelita cienkiego	0,068	0,105	0,184	0,307=	0,607=	1,56=
Śledziona	0,91=	1,67=	2,65=	4,24=	8,0=	22,3=
Ściana żołądka	0,113=	0,081=	0,124=	0,212=	0,427=	1,3=
Jądra	0,035=	0,077=	0,579=	0,675=	0,919=	1,35=
Grasica	0,074	0,056	0,057	0,068	0,098=	0,206=
Tarczyca	0,144	0,252	0,392=	0,888=	1,710=	2,39=
Ściana pęcherza moczowego	0,071	0,031=	0,052=	0,083=	0,166=	0,407=
Dawka skuteczna ICRP 603 (mSv/MBq)
Dawka skuteczna ICRP 1034 (mSv/MBq)
ND = nie określono, ponieważ narząd/tkanka niedostępne w OLINDA/EXM v1.0.= 1 obliczenia wykonane w oprogramowaniu IDAC-Dose 2.1 v1.01. 2 obliczenia wykonane w oprogramowaniu OLINDA/EXM v1.0. 3 dawki zależne od płci uzyskane zgodnie z publikacją ICRP nr 60. 4 dawka uśredniona dla płci uzyskana zgodnie z publikacją ICRP nr 103.=

0,143 0,255 0,496 0,769 1,55 4,11 0,19 ND ND ND ND ND

12. INSTRUKCJA PRZYGOTOWANIA PREPARATÓW RADIOFARMACEUTYCZNYCH

Przed użyciem produktu leczniczego należy sprawdzić opakowanie oraz poziom radioaktywności. Aktywność można zmierzyć za pomocą komory jonizacyjnej.

Lutet (177Lu) jest źródłem promieniowania beta (β−) oraz gamma. Pomiary aktywności przy użyciu komory jonizacyjnej są bardzo wrażliwe na czynniki geometryczne, dlatego powinny być wykonywane wyłącznie w odpowiednio zwalidowanych warunkach geometrycznych.

Należy zachować ogólne środki ostrożności dotyczące sterylności i radioaktywności.

Produkt leczniczy należy pobrać z fiolki w warunkach aseptycznych. Fiolki można otwierać dopiero po uprzednim zdezynfekowaniu korka. Roztwór prekursora radiofarmaceutyku należy pobrać z fiolki przez korek przy użyciu jednodawkowej strzykawki pokrytej odpowiednią osłoną ochronną i sterylnej igły jednorazowego użytku, bądź za pomocą zarejestrowanego automatycznego systemu podawania.

W przypadku uszkodzenia fiolki nie należy stosować roztworu prekursora radiofarmaceutyku.

Środek kompleksujący i inne odczynniki należy dodać do fiolki z lutetu chlorkiem (177Lu).

Wolny lutet (177Lu) jest wychwytywany i gromadzony w kościach. Może to skutkować rozwojem kostniakomięsaków. Przed dożylnym podaniem preparatów radiofarmaceutycznych znakowanych lutetem (177Lu) zaleca się dodanie środka chelatującego, np. DTPA, aby utworzył on kompleks z potencjalnie występującym wolnym lutetem (177Lu) umożliwiając jego szybkie wydalenie przez nerki.

Należy zapewnić odpowiednią kontrolę czystości radiochemicznej gotowych do użycia preparatów radiofarmaceutycznych uzyskanych poprzez radioznakowanie produktem leczniczym Theralugand. Graniczne poziomy zanieczyszczeń radiochemicznych należy ustalić, uwzględniając radiotoksyczny potencjał lutetu (177Lu). W konsekwencji należy zminimalizować ilość wolnego, niezwiązanego lutetu (177Lu).

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.