Tizveni

c i n 4.1 Wskazania dzo stosowania

c e l Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP)

t k u d leczniczy Tizveni w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych o platynry jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym, ProdPukt niedrobnokomórkowym rakiem płuca, w którym guzy wykazują ekspresję PD-L1 (≥50% komórek nowotworowych), bez mutacji genu EGFR lub ALK w komórkach nowotworowych i u których stwierdzono:

• miejscowo zaawansowany NDRP i którzy nie kwalifikują się do resekcji chirurgicznej lub radiochemioterapii z zastosowaniem pochodnych platyny, lub
• NDRP z przerzutami.

Produkt leczniczy Tizveni w skojarzeniu z karboplatyną oraz paklitakselem lub nab-paklitakselem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z płaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których stwierdzono:

• miejscowo zaawansowany NDRP i którzy nie kwalifikują się do resekcji chirurgicznej lub radiochemioterapii z zastosowaniem pochodnych platyny, lub

• NDRP z przerzutami.

Produkt leczniczy Tizveni w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym niedrobnokomórkowym rakiem płuca po uprzednim leczeniu pochodnymi platyny. Pacjenci z mutacją genu EGFR lub ALK powinni otrzymać terapie celowane przed podaniem tyslelizumabu.

Leczenie produktem leczniczym Tizveni musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu nowotworów.

powinniu t Pacjenci z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca pierwszego rzutu o r być oceniani pod kątem leczenia na podstawie ekspresji PD-L1 w komórkach nowotworowychb o potwierdzonej certyfikowanym testem wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (patrz punkt 5.1). o d Dawkowanie e i n e Produkt leczniczy Tizveni stosowany w monoterapii z c Zalecana dawka produktu leczniczego Tizveni wynosi 200 mg, podawana w iznfuzji dożylnej raz na s 3 tygodnie. u p o Produkt leczniczy Tizveni stosowany w leczeniu skojarzonym dₐₙₐ

Zalecana dawka produktu leczniczego Tizveni wynosi 200 mg, poadaw w infuzji dożylnej raz na n 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią.

a podawanei

n e Jeśli produkt leczniczy Tizveni i chemioterapia są l tego samego dnia, produkt leczniczy o Tizveni należy podać przed chemioterapią. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu w Leczniczego (ChPL) dla produktu leczniczego podazwanego w chemioterapii w celu ustalenia o dawkowania, a także zaleceniami dotyczącymi sptosowania kortykosteroidów przed chemioterapią w celu zapobiegania działaniom niepożądanym o związanym z chemioterapią.

g e Czas trwania leczenia n

ż Leczenie produktem Tizveni należy kaontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia w niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

z eakończenie

Opóźnienie podania dawki lubb z leczenia (patrz również punkt 4.4) y Nie zaleca się zmniejszanzia dawki produktu Tizveni stosowanego w monoterapii lub w terapii c skojarzonej. Należy wsitrzymać lub zakończyć stosowanie produktu leczniczego Tizveni zgodnie n z informacjami zamzieszczonymi w Tabeli 1.

c e l Szczegółowet wnyytmyczne postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych o podłożu k immunolougicz opisano w punkcie 4.4.

d o 1 Zalecane modyfikacje leczenia produktem leczniczym Tizveni

ᵀᵃDᵇzPᵉiaˡʳłᵃanie

niepożądane o podłożu immunologicznym	Stopień nasilenia¹	Modyfikacja leczenia produktem Tizveni
Zapalenie płuc	Stopień 2.	Wstrzymać podawanie²,³
	Nawracające stopnia 2.; stopień 3. lub 4.	Zakończyć i nie wznawiać³
Zapalenie wątroby	AlAT lub AspAT >3 do 8 x GGN lub bilirubina całkowita >1,5 do 3 x GGN	Wstrzymać podawanie²,³
	AlAT lub AspAT >8 x GGN lub bilirubina całkowita >3 x GGN	Zakończyć i nie wznawiać³
Wysypka	Stopień 3.	Wstrzymać podawanie²,³
	Stopień 4.	Zakończyć i nie wznawiać³
Ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR)	Podejrzewane SCAR, w tym SJS lub TEN	Wstrzymać podawanie²,³ W przypadku podejrzenia SJS lub TEN nie wznawiać leczenia do czasu wykluczenia SJS/TEN po konsultacji z właściwym lekarzem specjalistą (specjalistami).
	Potwierdzone SCAR, w tym SJS lub TEN	Zakończyć i nie wznawiać
Zapalenie jelita grubego	Stopień 2. lub 3.	Wstrzymać podawanie²,³
	Nawracające stopnia 3.; stopień 4.	Zakończyć i nie wznawiać³
Zapalenie mięśni, rabdomioliza	Stopień 2. lub 3.	Wstrzymać podawanie²,³
	Nawracające stopnia 3.; stopień 4.	Zakończyć i nie wznawiać³ u
Niedoczynność tarczycy	Stopień 2., 3. lub 4.	t Niedoczynność tarczycy możoan opanować bez przerywanib ra leczenia, stosując o hormonoterapię. o d
Nadczynność tarczycy	Stopień 3. lub 4.danaine	Wstrzymać podawanie² e W przypadku nadczynnościi n tarczycy stoenia 3. lub 4., którep uległo popzawie do stopnia ≤2.c r jest kontrolowane lekamiz s ⁱ u wskazane, tmpeosaatozwnyyći, k jonli nuacjęyr żn t r yczażm eśtyo o leczenia produktem Tizveni po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przeciwnym razie leczenie należy zakończyć.
Niedoczynność kory nadnerczyzebyzcinzc	l Stopień 2. wᵒ z o	Rozważyć wstrzymanie leczenia do czasu uzyskania kontroli za pomocą HRT.
	pogenStopieńżwᵃ3. lub 4.	Wstrzymać podawanie³ W przypadku niedoczynności stopnia 3. lub 4., które uległo poprawie do stopnia ≤2. i jest kontrolowane za pomocą HRT, jeśli wskazane, można rozważyć kontynuację leczenia produktem Tizveni po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przeciwnym razie leczenie należy zakończyć.³
eltkudoPʳZapalenie przysadki mózgowej	Stopień 2.	Rozważyć wstrzymanie leczenia do czasu uzyskania kontroli za pomocą HRT.
	Stopień 3. lub 4.	Wstrzymać podawanie²,³ W przypadku zapalenia przysadki stopnia 3. lub 4., które uległo poprawie do stopnia ≤2. i jest kontrolowane za pomocą HRT, jeśli wskazane, można rozważyć kontynuację leczenia produktem Tizveni po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przeciwnym razie leczenie należy zakończyć.³
Cukrzyca typu 1	Cukrzyca typu 1 przebiegająca z hiperglikemią stopnia ≥3. (glukoza >250 mg/dl lub >13,9 mmol/l) z kwasicą ketonową	Wstrzymać podawanie² W przypadku zdarzenia stopnia 3. lub 4., które uległo poprawie do stopnia ≤2 po zastosowaniu insulinoterapii, jeśli wskazane, można rozważyć kontynuację leczenia produktem Tizveni po osiągnięciu kontroli metabolicznej. W przeciwnym razie leczenie należy zakończyć.
Zapalenie nerek z zaburzeniami czynności nerek	Stopień 2. (kreatynina >1,5 do 3 x wartość początkowa lub >1,5 do 3 x GGN)	Wstrzymać podawanie²,³ u
	Stopień 3. (kreatynina >3 x wartość początkowa lub >3 do 6 x GGN) lub stopień 4. (kreatynina >6 x GGN)	Zakończyć i nie wznawiać³ otrboo
Zapalenie mięśnia sercowego	Stopień 2., 3. lub 4.	Zakończyć i nie wz d nawiać 3 e
Objawy toksyczności neurologicznej	Stopień 2.	Wstrzymać podiwznae²,³aćawaniwi n
	Stopień 3. lub 4.	Zakończyć ie ie 3 n
Zapalenie trzustki	Zapalenie trzustki stopnia 3. lub zwiększenie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy stopnia 3. lub 4. (>2 x GGN)	Wstrzymczpodawanie²,³aćzsupo
	Stopień 4. d	Zakończyć i nie wznawiać³
Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym	Stopień 3. a	Wstrzymać podawanie²,³
	n Nawracające stopnia 3.; stopień 4.	Zakończyć i nie wznawiać³
a Inne działania niepożądane i n
Reakcje związane z infuzją z	eloStopień 1. wzop	Rozważyć premedykację w ramach zapobiegania następczym reakcjom związanym z infuzją. Zmniejszyć szybkość infuzji o 50%.
	ogen 2.Stopieńżaw	Przerwać infuzję. Wznowić infuzję po ustąpieniu reakcji lub poprawie do stopnia 1., i zmniejszyć szybkość infuzji o 50%.
	Stopień 3. lub 4. e evensa-Johnsona, TEN	Zakończyć i nie wznawiać
AlAT = aminotransferaza alanbnowa, AspAT = aminotransferaza asparaginianowa, HRT = hormonalnai St terapia zastępcza, SJS = zespół = martwica toksyczno-rozpływna naskórka, GGN =y z górna granica normy c 1 Ocena stopnia nasn i enia działań toksycznych według Standardowych Kryteriów Terminologicznychil Zdarzeń Niepożzdanych wersja 4.0 opracowanych przez National Cancer Institute (ang. NCI-CTCAEc ą v4.0, Nationel Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). Stopień nasileniaa l zapaleniat przysadki mózgowej według NCI-CTCAE wersja 5.0.ᵤ k 2 Wznouić pacjentów z całkowitym lub częściowym ustąpieniem objawów (stopień 0 lub 1.) pować d zmniejszeniu dawek kortykosteroidów przez przynajmniej 1 miesiąc. Zakończyć i nie stopniowymo wznawi leczenia, jeśli objawy nie ustąpią całkowicie lub częściowo w ciągu 12 tygodni od włączeniar P kortykosteroidów lub nie można zmniejszyć dawki prednizonu do ≤10 mg/dobę (lub odpowiednika) w ciągu 12 tygodni od włączenia kortykosteroidów. 3 Zaleca się dawkę początkową 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub odpowiednika, a następnie stopniowe zmniejszanie dawki do ≤10 mg/dobę (lub odpowiednika) przez przynajmniej 1 miesiąc, z wyjątkiem zapalenia płuc, dla którego zaleca się dawkę początkową od 2 do 4 mg/kg mc./dobę.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tizveni u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są zbyt ograniczone, aby sformułować zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są zbyt u t ograniczone, aby sformułować zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów (patrz o r punkt 5.2). b o o Sposób podawania

d e i Produkt leczniczy Tizveni jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Pnodaje się go e w infuzji i nie wolno podawać go we wstrzyknięciu dożylnym lub w pojedynczyzm bolusie. Instrukcja c dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

z s u Pierwsza infuzja powinna trwać 60 minut. Jeśli jest dobrze tolerowana, kpodlejne infuzje mogą trwać o 30 minut. Do infuzji należy stosować zestaw do infuzji dożylnych, wd sbkła którego wchodzi jałowy, niepirogenny wbudowany lub dołączony filtr o wielkości porów 0a,2 lu 0,22 mikrona, o małej n zdolności wiązania białek.

a i n Nie wolno mieszać tego produktu z innymi produktami leeczniczymi ani podawać jednocześnie innych l produktów leczniczych używając tego samego zestawuo do infuzji dożylnych.

w z 4.3 Przeciwwskazania o

p o Nadwrażliwość na substancję czynną lub nag którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną e w punkcie 6.1. n ż a 4.4 Specjalne ostrzeżenia i śrowdki ostrożności dotyczące stosowania z e Identyfikowalność b y z W celu poprawienia idecntyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie i zapisać nazwę i numner serii podawanego produktu.

z c e Karta pacjenta l

t k u Pacjencid leczeni produktem leczniczym Tizveni muszą otrzymać Kartę pacjenta, w celu uzyskania o informacji o ryzyku związanym z działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym podczas Pʳ

leczenia produktem Tizveni (patrz także Ulotka dla pacjenta).

Lekarz przepisujący ten produkt musi omówić z pacjentem ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym w trakcie leczenia produktem Tizveni.

Działania niepożądane o podłożu immunologicznym

Podczas leczenia tyslelizumabem zgłaszano występowanie działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, w tym przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Większość tych zdarzeń ulegała poprawie po przerwaniu podawania tyslelizumabu, po podaniu kortykosteroidów i (lub) rozpoczęciu leczenia podtrzymującego. Wystąpienie działań niepożądanych o podłożu immunologicznym zgłaszano również po podaniu ostatniej dawki tyslelizumabu. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym dotyczące więcej niż jednego układu mogą wystąpić jednocześnie.

Należy przeprowadzić odpowiednią diagnostykę, gdy zachodzi podejrzenie wystąpienia działania niepożądanego o podłożu immunologicznym, aby potwierdzić etiologię lub wykluczyć alternatywne u t przyczyny, w tym zakażenie. W zależności od nasilenia działań niepożądanych podawanie o r tyslelizumabu należy wstrzymać i podać kortykosteroidy (patrz punkt 4.2). W oparciu o ogranibczone o dane z badań klinicznych można rozważyć podanie innych leków immunosupresyjnych o działaniu o ogólnoustrojowym u pacjentów, u których nie uzyskano kontroli działań niepożądanych o podłożu d immunologicznym za pomocą kortykosteroidów (patrz punkt 4.2 i 4.8). Po uzyskaniue poprawy do i stopnia ≤1. należy rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów i konntynuować je przez e co najmniej 1 miesiąc. z c z Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym s u U pacjentów leczonych tyslelizumabem zgłaszano przypadki zapalenia ppłᵘᶜ o podłożu o immunologicznym, w tym przypadki zakończone zgonem. Należy mdonitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia płuc. U papcjraeznytcózwyn zy podejrzeniem zapalenia n płuc należy przeprowadzić ocenę radiologiczną oraz wykluczyć powikłań o charakterze a zakaźnym lub związane z chorobą. i n e l Pacjentów z zapaleniem płuc o podłożu immunologicznoym należy leczyć zgodnie z zalecanymi w modyfikacjami leczenia podanymi w Tabeli 1 (patrzᵖᵘⁿᵏᵗ 4.2).

oᶻ

p Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym

oₙₑ

U pacjentów leczonych tyslelizumabem zgłgaszano przypadki zapalenia wątroby o podłożu objawówe immunologicznym, w tym przypadki zaknończo zgonem. Należy monitorować pacjentów pod kątem ż przedmiotowych i podmiotowych zapalenia wątroby oraz zmian parametrów czynności a wątroby. Próby wątrobowe należyw wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz regularnie w trakcie leczenia. z e bby

Pacjentów z zapaleniem wyątro o podłożu immunologicznym należy leczyć zgodnie z zalecanymi z modyfikacjami leczeniac podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

i n z Reakcje skórne o c podłożu immunologicznym

e U pacjentów le lczonych tyslelizumabem zgłaszano przypadki wysypki skórnej lub zapalenia skóry t o podłożu imkmunologicznym. Należy monitorować pacjentów pod kątem podejrzewanych reakcji u slekcózrennyicehd i wykluczyć inne przyczyny. W zależności od nasilenia skórnych działań niepożądanych o tyslelizumabem należy wstrzymać lub zakończyć i nie wznawiać, zgodnie z zaleceniami

Pʳ

podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Zgłaszano przypadki ciężkich skórnych reakcji niepożądanych (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR) u pacjentów otrzymujących tyslelizumab. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów SCAR (np. zapowiadająca chorobę gorączka, objawy grypopodobne, zmiany dotyczące błony śluzowej lub postępująca wysypka skórna) oraz należy wykluczyć inne przyczyny. W przypadku podejrzenia SCAR (w tym ciężkiej postaci rumienia wielopostaciowego [ang. erythema multiforme, EM], SJS lub TEN), należy wstrzymać podawanie tyslelizumabu, a pacjenta należy skierować na konsultację ze specjalistą w celu ustalenia rozpoznania i leczenia. Jeśli wystąpienie SCAR, w tym SJS lub TEN, zostanie potwierdzone, leczenie tyslelizumabem należy zakończyć i nie wznawiać (patrz punkt 4.2).

Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tyslelizumabem zgłaszano przypadki zapalenia jelita grubego o podłożu immunologicznym, często przebiegającego z biegunką. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia jelita grubego. Należy wykluczyć przyczyny o charakterze zakaźnym lub związane z chorobą.

Pacjentów z zapaleniem jelita grubego o podłożu immunologicznym należy leczyć zgodnie z zalecanymi modyfikacjami leczenia podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia endokrynologiczne o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tyslelizumabem zgłaszano przypadki zaburzeń endokrynologicznych o podłożu immunologicznym, w tym zaburzeń tarczycy, niedoczynności kory nadnerczy, zapalenia u t przysadki mózgowej i cukrzycy typu 1. W takich przypadkach konieczne może być zastosowanieo r leczenia wspomagającego w zależności od charakteru konkretnego zaburzenia endokrynologicbznego. o Konieczne może być długotrwałe stosowanie hormonalnej terapii zastępczej (HRT) w przypadku o wystąpienia zaburzeń endokrynologicznych o podłożu immunologicznym.

d należye

i Pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi o podłożu immunologicznym n leczyć zgodnie e z zalecanymi modyfikacjami leczenia podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2). z c zy,

Zaburzenia tarczycy s u U pacjentów leczonych tyslelizumabem zgłaszano przypadki zaburzeń taprczyc w tym zapalenie oᵢ

tarczycy, niedoczynność tarczycy i nadczynność tarczycy. Należy modnitorować pacjentów (rozpoczynając leczenie, regularnie w trakcie leczenia oraz w zaleażnośc od wskazań klinicznych na n podstawie oceny klinicznej) pod kątem zmian parametrów czynności tarczycy oraz klinicznych a objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń tarczyciy. Niedoczynność tarczycy można leczyć n stosując HRT bez przerywania leczenia tyslelizumabem ie bᵉᶻ stosowania kortykosteroidów.

l Nadczynność tarczycy można leczyć objawowo (patrz pounkt 4.2).

w z Niedoczynność kory nadnerczy o

p U pacjentów leczonych tyslelizumabem zgłaszano przypadki niedoczynności kory nadnerczy. Należy o monitorować pacjentów pod k mąotenmito prrozwedamniiegoptoawraymchetr ió pwodmiotowych objawów niedoczynności kory e nadnerczy. Należy rozważyć HRTn czynności nadnerczy i stężenia hormonów. ż Należy podawać kortykosteroidy i w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.2).

wᵃ

Zapalenie przysadki mózgowej z

e U pacjentów leczonych t pyosldeblizumabem zgłaszano przypadki zapalenia przysadki mózgowej. Należy monitorować pacjentów y kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia przysadki z mózgowej/niedoczynnocści przysadki mózgowej. Należy rozważyć monitorowanie czynności i i przysadki mózgowejn stężenia hormonów. Należy podawać kortykosteroidy i HRT w zależności od z wskazań klinicznycch (patrz punkt 4.2).

e l t Cukrzyca tykpu 1

u U pacjendtów leczonych tyslelizumabem zgłaszano przypadki cukrzycy typu 1, w tym kwasicy o ketonowej. Należy monitorować pacjentów pod kątem hiperglikemii oraz innych przedmiotowych Pʳ

i podmiotowych objawów cukrzycy. W przypadku cukrzycy typu 1 należy podawać insulinę.

U pacjentów z ciężką hiperglikemią lub kwasicą ketonową (stopnia ≥3.) należy wstrzymać leczenie tyslelizumabem oraz wdrożyć leczenie przeciwcukrzycowe (patrz punkt 4.2). Leczenie tyslelizumabem można wznowić po osiągnięciu poprawy parametrów metabolicznych.

Zapalenie nerek z zaburzeniami czynności nerek o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tyslelizumabem zgłaszano przypadki zapalenia nerek o podłożu immunologicznym z zaburzeniem czynności nerek. Należy monitorować pacjentów pod kątem zmian parametrów czynności nerek (zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy), a inne przyczyny zaburzeń czynności nerek należy wykluczyć.

Pacjentów z zapaleniem nerek o podłożu immunologicznym przebiegającym z zaburzeniami czynności nerek należy leczyć zgodnie z zalecanymi modyfikacjami leczenia podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tyslelizumabem zgłaszano inne klinicznie istotne działania niepożądane o podłożu immunologicznym: zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie stawów, polimialgię reumatyczną, zapalenie osierdzia i zespół Guillaina-Barrégo (patrz punkt 4.8).

Pacjentów z innymi działaniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym należy leczyć zgodnie z zalecanymi modyfikacjami leczenia podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

u t Odrzucenie przeszczepionego narządu miąższowego o r W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki odrzucenia przeszczepiobneₑgo o narządu miąższowego u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1. Leczenie tyslelizumabem moż o zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu miąższowego. W przypadku każdego d pacjenta należy rozważyć korzyści z leczenia tyslelizumabem względem ryzyka możliewego i odrzucenia narządu. n e z c Reakcje związane z infuzją

z s u Zgłaszano ciężkie reakcje związane z infuzją (stopnia 3. lub wyższego) up pacjentów otrzymujących o produkt Tizveni (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów podd kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów reakcji związanych z infuzją. a n a W przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją należiy postępować zgodnie z zaleceniami n podanymi w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2). e l o w Pacjenci wykluczeni z udziału w badaniach klinicznzych

o p Pacjenci z którymkolwiek z następujących zaburzeń zostali wykluczeni z udziału w badaniach o klinicznych: początkowy wynik oceny stanug sprawności według ECOG wyższy niż lub równy 2;

e aktywne przerzuty w mózgu lub w oponnach mózgowo-rdzeniowych; potencjalnie nawracająca ż choroba autoimmunologiczna aktywna obecnie lub w wywiadzie; każda choroba wymagająca leczenia a ogólnoustrojowego kortykosteroidwami (>10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika) lub innymi lekami immunosupresyjny wmiriu wsezm ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku; aktywne e lub nieleczone zakażenie b HIV; nieleczone zapalenie wątroby typu B lub bycie nosicielem wirusa zapalenia wątroby tyypu C; śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie; podanie żywych z szczepionek w ciągu 14c degnoi przed rozpoczęciem stosowania badanego leku; zakażenie wymagające i leczenia ogólnoust irnonnjoew w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku; ciężka z nadwrażliwość nac przeciwciało monoklonalne w wywiadzie. W związku z brakiem danych e należy zachowa lć ostrożność stosując tyslelizumab u pacjentów z tych grup po dokładnym rozważeniu t stosunku kokrzyści do ryzyka dla każdego pacjenta indywidualnie.

u dtosujący

o s dietę z kontrolowaną zawartością sodu

PacPjenʳci

Każdy mililitr tego produktu leczniczego zawiera 0,069 mmol (1,6 mg) sodu. Produkt leczniczy zawiera 16 mg sodu na fiolkę o objętości 10 ml, co odpowiada 0,8% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Tyslelizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, usuwanym z krążenia w wyniku przemian katabolicznych. W związku z tym nie przeprowadzono formalnych badań interakcji farmakokinetycznych. Ponieważ przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYP) ani inne enzymy biorące udział w metabolizmie leków, można oczekiwać, że zahamowanie lub indukcja tych enzymów przez jednocześnie podawane produkty lecznicze nie wpłynie na farmakokinetykę tyslelizumabu.

Należy unikać stosowania kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym w chwili rozpoczynania leczenia, przed rozpoczęciem podawania tyslelizumabu, z wyjątkiem fizjologicznych dawek kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (10 mg/dobę u t prednizonu lub jego odpowiednika), z powodu ich potencjalnego wpływu na działanie o r farmakodynamiczne i skuteczność. Jednak po rozpoczęciu leczenia tyslelizumabem można podbać o kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym w ramach leczenia o działań niepożądanych o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.4). Kortykosteroidy można także d stosować w premedykacji, gdy tyslelizumab jest podawany w skojarzeniu z chemiotereapią, w celu i zapobiegania wymiotom i (lub) łagodzenia działań niepożądanych chemioterapii. n e z c 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

z s u Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja p o d Tyslelizumabu nie należy stosować u kobiet w wieku rozrodczyma ni teysstloesliuzjuąmcyacbhus.kutecznych metod antykoncepcjinmetody, dla antykoncepcji, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania Kobiety w wieku a rozrodczym powinny stosować skuteczne metody leczeniai ( których odsetek kobiet n zachodzących w ciążę jest mniejszy niż 1%) podczas e i przez co najmniej 4 miesiące po l przyjęciu ostatniej dawki tyslelizumabu.

wᵒ

z Ciąża o

p o Brak dostępnych danych dotyczących stosogwania tyslelizumabu u kobiet w okresie ciąży. Biorąc pod e uwagę mechanizm działania, tyslelizumanb może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest podawany ż kobietom w ciąży.

wᵃ

Nie przeprowadzono badań na zzwierzętach dotyczących wpływu tyslelizumabu na reprodukcję.

e Niemniej jednak w mysim mbodelu ciąży wykazano, że blokowanie szlaku sygnałowego PD-1/PD-L1 zaburza mechanizmy toleryancji płodu i prowadzi do zwiększonej częstości poronień.

z c i Wiadomo, że ludzkien IgG4 (immunoglobuliny) przenikają przez barierę łożyskową. W związku z tym, z tyslelizumab, jakoc wariant IgG4 może potencjalnie przeniknąć od matki do rozwijającego się płodu. e Należy poinform l ować kobiety o potencjalnym ryzyku dla płodu.

t kᵤ

u Tyslelizudmab nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania o tyslelizumabu.

ʳ

Karᴾmienie piersią

Nie wiadomo, czy tyslelizumab przenika do mleka ludzkiego. Jego wpływ na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią oraz na wytwarzanie mleka jest nieznany.

Z powodu potencjalnych ciężkich działań niepożądanych produktu Tizveni u noworodków/dzieci karmionych piersią, kobietom należy poradzić, aby nie karmiły piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Tizveni.

Płodność

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących możliwego wpływu tyslelizumabu na płodność. Nie przeprowadzono badań tyslelizumabu dotyczących wpływu na reprodukcję i toksycznego wpływu na rozwój. Wyniki 3-miesięcznego badania toksyczności po podaniu wielokrotnym nie wskazują na znaczny wpływ na narządy rozrodcze samców i samic małp cynomolgus, gdy tyslelizumab podawano w dawkach 3, 10 lub 30 mg/kg mc. co 2 tygodnie przez 13 tygodni (7 podań leku) (patrz punkt 5.3).

Tizveni wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

U niektórych pacjentów zgłoszono uczucie zmęczenia po podaniu tyslelizumabu (patrz punkt 4.8).

u t o r 4.8 Działania niepożądane b o o Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

d e i Profil bezpieczeństwa stosowania tyslelizumabu w monoterapii opiera się na danychn zbiorczych e pochodzących od 1 534 pacjentów z różnymi rodzajami nowotworów, którzy otrzzymywali dawkę c 200 mg tyslelizumabu co 3 tygodnie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość z (29,2%), uczucie zmęczenia (22,9%) oraz zwiększona aktywność aminotranssferazy asparaginianowej u (20,9%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3./4. były: npiedokrwistość (5,0%), o zapalenie płuc (4,2%), hiponatremia (2,7%), zwiększona aktywność d aminotransferazy asparaginianowej (2,6%), zwiększenie stężenia bilirubiny (2,0%),a zapalenie płuc (2,0%) i uczucie n zmęczenia (2,0%). U 1,2% pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do zgonu.

a Działania niepożądane prowadzące do zgonu to: zapalenie płiuc (0,78%), zapalenie wątroby (0,13%), n zapalenie płuc (0,07%), duszności (0,07%), zmniejszeniee apetytu (0,07%) oraz małopłytkowość l (0,07%). Spośród 1 534 pacjentów u 40,1% ekspozycja na tyslelizumab trwała dłużej niż 6 miesięcy, a wᵒ

u 22,2% ekspozycja była dłuższa niż 12 miesięcy. z o p Profil bezpieczeństwa stosowania produktu Tizveni podawanego w skojarzeniu z chemioterapią opiera o się na danych dotyczących 497 pacjentów zg NDRP. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: e niedokrwistość (88,3%), neutropenia (86n,5%), małopłytkowość (67,0%) zwiększona aktywność ż aminotransferazy alaninowej (46,1%), uczucie zmęczenia (43,1%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowewj (ᵃ42,3%), nudności (41,4%), zmniejszenie apetytu (40,6%) i wysypka (26,4%). Najczęstszymzi działaniami niepożądanymi stopnia 3./4. były: neutropenia (58,6%), e małopłytkowość (18,3%), niebdokrwistość (15,7%), zapalenie płuc (5,0%), zapalenie płuc (3,4%), zwiększona aktywność amyinotransferazy alaninowej (3,2%), limfopenia (2,8%), wysypka (2,6%) i z uczucie zmęczenia (2,2c%). U 1,6% pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do zgonu. i Działania niepożądanne prowadzące do zgonu to: zapalenie płuc (0,60%), duszności (0,40%) i z zapalenie mięśniac sercowego (0,40%), zapalenie płuc (0,20%) i hipokaliemia (0,20%). Spośród e 497 pacjentów, l u 65,8% ekspozycja na produkt tyslelizumab trwała dłużej niż 6 miesięcy, a u 37,8% t ekspozycja tkrwała dłużej niż 12 miesięcy.

u d

• zestawienie działań niepożądanych

TabPelʳaryczne

W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane zgłoszone w bazie danych zbiorczych pochodzących od pacjentów leczonych produktem Tizveni w monoterapii (n = 1 534) oraz w skojarzeniu z chemioterapią (n = 497). Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W każdym układzie narządowym działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania. Częstość występowania każdego działania niepożądanego określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na postawie dostępnych danych). W każdej grupie o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono począwszy do najcięższych.

Tabela 2 Działania niepożądane produktu leczniczego Tizveni w monoterapii (n = 1 534) i w skojarzeniu z chemioterapią (n = 497)

	Tyslelizumab w monoterapii n = 1 534	Tyslelizumab w skojarzeniu z chemioterapią n = 497
Działania niepożądane	Częstość występowania (wszystkie stopnie nasilenia)	Częstość występowania (wszystkie stopnie nasilenia)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze u t
Zapalenie pluc¹	Często*	Bardzo często* o r
Zaburzenia krwi i układu chłonnego częstob o
Niedokrwistość²	Bardzo często	Bardzo o
Małopłytkowość³	Często*	dzęsto często
Neutropenia⁴	Często	ᴮᵃʳᵈᴮᵃʳᵈi e ᶻᶻ ₒ ᵒ cᵒ
Limfopenia⁵	Często	n Bardz częstoe
Zaburzenia endokrynologiczne c z
Niedoczynność tarczycy⁶	Bardzo często	z Bardzo często s
Nadczynność tarczycy⁷	Często p	u Bardzo często
Zapalenie tarczycy⁸	Często o	Niezbyt często
Niedoczynność kory nadnerczy⁹	d Niezbyt często a	-
Zapalenie przysadki mózgowej¹⁰	Rzadkon	-
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania a i
Hiperglikemia⁶	Cnęstoz e	Bardzo często
Hiponatremia¹²	o l Często	Bardzo często
Hypokaliemia¹³	w Często z	Bardzo często*
Cukrzyca¹⁴ p	o Niezbyt często	Często
Zaburzenia układu nerwowego o
Zespół Guillaina-Barrégo g e	-	Niezbyt często
Zaburzenia oka n
Zapalenie błony naczyniowej oka¹⁵ż a	Niezbyt często	-
Zaburzenia serca w
Zapalenie mięśnia sercowegz¹⁶o e	Niezbyt często	Często*
Zapalenie osierdzia b	Rzadko	-
Zaburzenia naczyniowe y z
Nadciśnienie tętnicce¹⁷iz	Często	Często
n Zaburzenia układz oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiau
Kaszel e c	Bardzo często	Bardzo często
l Dusznoścti	Często*	Bardzo często*
k żołądka u płuc¹⁸	Często*	Bardzo często*
Nudności i jelitd Zapalenieo
r ZaPurzeniab	Często	Bardzo często
Biegunka19	Często	Bardzo często
Zapalenie jamy ustnej²⁰	Często	Często
Zapalenie trzustki²¹	Niezbyt często	Niezbyt często
Zapalenie jelita grubego²²	Niezbyt często	Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zapalenie wątroby²³	Często*	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka¹⁶	Bardzo często	Bardzo często
Świąd	Bardzo często	Często
Ciężkie reakcje skórne²⁵	Rzadko	-
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból stawów	Często	Bardzo często
Ból mięśni	Często	Często
Zapalenie mięśni²⁶	Niezbyt często	Niezbyt często
Zapalenie stawów²⁷	Niezbyt często	Często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zapalenie nerek²⁸	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Uczucie zmęczenia²⁹	Bardzo często	Bardzo często
Zmniejszenie apetytu	Bardzo często*	Bardzo często
Badania diagnostyczne
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej	Bardzo często	Bardzo często t u o r
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej	Bardzo często	b Bardzo częsoot o
Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi³⁰	Bardzo często	dzęstoc e
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej	Często	i często ᴮᵃnᵈᶻᵒᴮᵃʳᵈᶻᵒʳ e z
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	Często	c Bardzo często z

s u p o d a n a i n e l wᵒ

z o p o g e n ż wᵃ

z e b y z c i n z c e l t k u d o Pʳ

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Reakcje związane z infuzją³¹ Niezbyt często Często

1 Zapalenie płuc obejmuje preferowane terminy (PT): zapalenie płuc, zakażenie dolnych dróg oddechowych, bakteryjne zakażenie dolnych dróg oddechowych, bakteryjne zapalenie płuc, grzybicze zapalenie płuc i zapalenie płuc wywołane przez pneumocystis jirovecii.

2 Niedokrwistość obejmuje następujące PT: niedokrwistość i zmniejszenie stężenia hemoglobiny.

3 Małopłytkowość obejmuje następujące PT: małopłytkowość i zmniejszenie liczby płytek krwi.

4 Neutropenia obejmuje następujące PT: neutropenia i zmniejszenie liczby neutrofili.

5 Limfopenia obejmuje następujące PT: limfopenia, zmniejszenie liczby limfocytów i zmniejszenie odsetka limfocytów.

6 Niedoczynność tarczycy obejmuje następujące preferowane terminy (PT): niedoczynność tarczycy, zmniejszone stężenie wolnej tyroksyny, zmniejszone stężenie wolnej trójjodotyroniny, zmniejszone stężenie trójjodotyroniny, pierwotna niedoczynność tarczycy i zmniejszone stężenie tyroksyny. u

7 Nadczynność tarczycy obejmuje następujące PT: nadczynność tarczycy, zmniejszone stężenie tyreotropoi

t ny r we krwi, zwiększone stężenie wolnej trójjodotyroniny, zwiększone stężenie wolnej tyroksyny, zwiębkszone stężenie tyroksyny i zwiększone stężenie trójjodotyroniny. o

8 Zapalenie tarczycy obejmuje następujące PT: zapalenie tarczycy, autoimmunologiczne zapalenoie tarczycy d i podostre zapalenie tarczycy.

e

9 Niewydolność kory nadnerczy obejmuje następujące PT: niewydolność kory nadnerczy i i wtórna

n niewydolność kory nadnerczy. e

10 Zapalenie przysadki mózgowej obejmuje następujące PT: zapalenie przysadki mózg

z owej i niedoczynność c przysadki mózgowej. z s

11 Hiperglikemia obejmuje następujące PT: hiperglikemia i zwiększone s sttęężżeenniiaeu glukozy we krwi.

12 Hiponatremia obejmuje następujące PT: hiponatremia i zmniejszenie p sodu we krwi.

o

13 Hipokaliemia obejmuje następujące PT hipokaliemia i zmniejszenie stędżenia potasu we krwi.

14 Cukrzyca obejmuje następujące PT: cukrzyca, cukrzyca typu 1 i autoaimmunologiczna cukrzyca o późnym początku u dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes). n

15 Zapalenie błony naczyniowej oka obejmuje następujące PT: zaip

a alenie błony naczyniowej oka i zapalenie n tęczówki oka.

e

16 Zapalenie mięśnia sercowego obejmuje następujące PT:o zalpalenie mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym i autoimmunwologiczne zapalenie mięśnia sercowego.

17 Nadciśnienie obejmuje następujące PT: nadciśnienie

z , podwyższone ciśnienie krwi i samoistne nadciśnienie zapalenioe płuc, choroba tętnicze. p

18 Zapalenie płuc obejmuje następujące PT: o płuc o podłożu immunologicznym,

g śródmiąższowa choroba płuc i organizujące się zapalenie płuc.

e

19 Biegunka obejmuje następujące PT: biengunka i częste wypróżnienia.

20 Zapalenie jamy ustnej obejmuje nastaęp

ż ujące PT: zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej i afty.

21 Zapalenie trzustki obejmuje nastęwpujące PT: zwiększona aktywność amylazy, zwiększona aktywność lipazy i ostre zapalenie trzustki. z

22 Zapalenie jelita grubego obej

e muje następujące PT: zapalenie jelita grubego i zapalenie jelit o podłożu b immunologicznym.

y

23 Zapalenie wątroby obezjmuje następujące PT: zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby, zapalenie c wątroby o podłożu imi munologicznym i uszkodzenie wątroby oraz autoimmunologiczne zapalenie wątroby. n

24 Wysypka obejmuzjeerngaisctzęnpeujące PT: wysypka, wysypka plamisto-grudkowa, egzema, wysypka rumieniowa, c zapalenie skóry, al zapalenie skóry, wysypka grudkowa, pokrzywka, rumień, złuszczanie się skóry, e l osutka polekowa, wysypka plamista, łuszczyca, wysypka krostkowa, wysypka trądzikopodobna, wysypka t swędzącak, rogowacenie liszajowate, zapalenie skóry dłoni, zapalenie skóry o podłożu immunologicznym, u d okołomieszkowa, ostry zespół Sweeta, rumień guzowaty i pemfigoid.

• reakcja skórna obejmuje rumień wielopostaciowy.

Cwiyręsżykpaka

²²⁵⁶ PZapalenie mięśni obejmuje następujące PT: zapalenie mięśni i zapalenie mięśni o podłożu immunologicznym.

27 Zapalenie stawów obejmuje następujące PT: zapalenie stawów i zapalenie stawów o podłożu immunologicznym.

28 Zapalenie nerek obejmuje następujące PT: zapalenie nerek, ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych i zapalenie nerek o podłożu immunologicznym.

29 Uczucie zmęczenia obejmuje następujące PT: uczucie zmęczenia, astenia, złe samopoczucie i letarg.

30 Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi obejmuje następujące PT: zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększone stężenie bilirubiny bezpośredniej, zwiększone stężenie bilirubiny pośredniej we krwi i hiperbilirubinemia.

31 Reakcja związana z infuzją obejmuje następujące PT: reakcja związana z infuzją i reakcja nadwrażliwości związana z infuzją.

*w tym zakończone zgonem

Opis wybranych działań niepożądanych

Dane przedstawione poniżej odzwierciedlają informacje o istotnych działaniach niepożądanych tyslelizumabu stosowanego w monoterapii w badaniach klinicznych. Dane dotyczące istotnych działań niepożądanych tyslelizumabu stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią podano, jeśli odnotowano klinicznie znaczące różnice w porównaniu z tyslelizumabem stosowanym w monoterapii.

Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii zapalenie płuc o podłożu immunologicznym wystąpiło u 4,3% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,3%), stopnia 2. (2,0%), stopnia 3. (1,5%), stopnia 4. (0,3%) i stopnia 5. (0,2%).

u t o r Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 3,2 miesiąca (zbakres: o 1,0 dzień do 16,5 miesiąca), a mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła o 6,1 miesiąca (zakres: 1,0+ dzień do 22,8+ miesiąca). + oznacza obserwację uciętą - w czasie analizy d zdarzenia nadal trwały. Leczenie tyslelizumabem zakończono i nie wznowiono u 1,8%e pacjentów;

i leczenie tyslelizumabem przerwano u 1,8% pacjentów. Zapalenie płuc ustąpiło u 45n,5% pacjentów.

e zło

c U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii zapalenie płuc występowa częściej z u pacjentów z wcześniejszą radioterapią klatki piersiowej w wywiadzie (6,3s%) niż u pacjentów, którzy u nie otrzymali wcześniej radioterapii klatki piersiowej (2,8%). p o d Zapalenie płuc wystąpiło u 9,1% pacjentów z NSCLC leczonych tayslelizumabem w skojarzeniu n z chemioterapią. U pacjentów z NSCLC leczonych tyslelizumabem w monoterapii zapalenie płuc a wystąpiło u 6% pacjentów. i n e l Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym o w U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterzapii zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym wystąpiło u 1,8% pacjentów, wotym zdarzenia stopnia 1. (0,1%), stopnia 2. (0,5%), p stopnia 3. (0,9%), stopnia 4. (0,1%) i stopnia 5. (0,1%).

o g e Mediana czasu od podania pierwszej dawnki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 31 dni (zakres: 8,0 dni ż do 13,1 miesiąca), a mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 2,0 miesiąca a (zakres: 1,0 dnia do 37,9+ miesiącaw). + oznacza obserwację uciętą - w czasie analizy zdarzenia nadal trwały. Leczenie tyslelizumabemz zakończono i nie wznowiono u 0,4% pacjentów; leczenie e tyslelizumabem przerwano ub 1w,0ą%tro pbaycjentów z powodu zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym. Zapaleynie ustąpiło u 50,0% pacjentów.

z c i Skórne działania niepnoₕżądane o podłożu immunologicznym z U pacjentów leczocnyc tyslelizumabem w monoterapii skórne działania niepożądane o podłożu e immunologiczn lym wystąpiły u 1,8% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,4%), stopnia 2. (0,8%), t stopnia 3. (0k,3%) i stopnia 4. (0,3%).

u d o r czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 2,5 miesiąca (zakres: MedPiana

7,0 dni do 11,6 miesiąca). Mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 11,2 miesiąca (zakres: 4,0 dni do 34,0+ miesiąca). + oznacza obserwację uciętą - w czasie analizy zdarzenia nadal trwały. Leczenie tyslelizumabem zakończono i nie wznowiono u 0,3% pacjentów; leczenie tyslelizumabem przerwano u 0,5% pacjentów. Skórne działania niepożądane ustąpiły u 51,9% pacjentów.

Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym wystąpiło u 0,7% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 2. (0,6%) i stopnia 3. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 6,0 miesięcy (zakres: 12,0 dni do 14,4 miesiąca), a mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła 28,0 dni (zakres: 9,0 dni do 3,6+ miesiąca). Leczenia tyslelizumabem nie przerwano na stałe u żadnych pacjentów; leczenie tyslelizumabem przerwano u 0,6% pacjentów. Zapalenie jelita grubego ustąpiło u 81,8% pacjentów.

Zapalenie mięśni/rabdomioliza o podłożu immunologicznym

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii zapalenie mięśni/rabdomioliza o podłożu immunologicznym wystąpiły u 0,9% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,2%), stopnia 2. (0,3%), stopnia 3. (0,3%) i stopnia 4. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 1,8 miesiąca (zakres: u t 15,0 dni do 17,6 miesiąca), a mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła o r 2,1 miesiąca (zakres: 5,0 dni do 11,2+ miesiąca). + oznacza obserwację uciętą - w czasie analizby o zdarzenia nadal trwały. Leczenie tyslelizumabem zakończono i nie wznowiono u 0,2% pacjentów;

o leczenie tyslelizumabem przerwano u 0,7% pacjentów. Zapalenie mięśni i rabdomioliza ustąpiły u d 57,1% pacjentów. e i n e Zaburzenia endokrynologiczne o podłożu immunologicznym z c Choroby tarczycy

z Niedoczynność tarczycy: s u U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii niedoczynność taprczycy wystąpiła u 7,6% o pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (1,4%), stopnia 2. (6,1%) i stodpnia 4. (0,1%).

a n Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 3,7 miesiąca (zakres: a 0 dni do 16,6 miesiąca). Mediana czasu trwania od wystąpieniia do ustąpienia objawów wynosiła 15,2 n miesiąca (zakres: 12,0 dni do 28,6+ miesiąca). + oznacza e obserwację uciętą - w czasie analizy l zdarzenia nadal trwały. Leczenia tyslelizumabem nie zakończono u żadnego z pacjentów; leczenie wᵒ

tyslelizumabem przerwano u 0,4% pacjentów. Niedzoczynność tarczycy ustąpiła u 31,9% pacjentów. o p Nadczynność tarczycy:

o U pacjentów leczonych tyslelizumabem w mgonoterapii nadczynność tarczycy wystąpiła u 0,3% e pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0n,1%) i stopnia 2. (0,3%).

ż Mediana czasu od podania pierwszwejᵃ dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 31,0 dnia (zakres: 19,0 dni do 14,5 miesiąca). Medziana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła e 1,6 miesiąca (zakres: 22,0 dnbia do 4,0+ miesiące). + oznacza obserwację uciętą - w czasie analizy zdarzenia nadal trwały. Leyczenie tyslelizumabem zakończono i nie wznowiono u 0,1% pacjentów;

z leczenia tyslelizumabemc nie przerwano u żadnego z pacjentów. Nadczynność tarczycy ustąpiła u i 80,0% pacjentów. n z c e Zapalenie tarczlycy:

t U pacjentówk leczonych tyslelizumabem w monoterapii zapalenie tarczycy wystąpiło u 0,8% u pacjentódw, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,2%) i stopnia 2. (0,6%).

o Pʳ

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 2,0 miesiące (zakres: 20,0 dni do 20,6 miesiąca). Nie było możliwości oceny mediany czasu trwania od wystąpienia do ustąpienia objawów w oparciu o aktualnie dostępne dane (zakres: 22,0 dni do 23,1+ miesiąca).

• oznacza obserwację uciętą - w czasie analizy zdarzenia nadal trwały. Leczenia tyslelizumabem nie zakończono u żadnego z pacjentów; leczenie tyslelizumabem przerwano u 0,1% pacjentów. Zapalenie tarczycy ustąpiło u 16,7% pacjentów.

Niewydolność kory nadnerczy

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii niewydolność kory nadnerczy wystąpiła u 0,3% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 2. (0,1%), stopnia 3. (0,1%) i stopnia 4. (0,1%).

Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 3,1 miesiąca (zakres: 1,3 miesiąca do 11,6 miesiąca). Nie było możliwości oceny mediany czasu trwania od wystąpienia do ustąpienia objawów w oparciu o aktualnie dostępne dane (zakres: 1 miesiąc do 6,5+ miesiąca).

• oznacza obserwację uciętą - w czasie analizy zdarzenia nadal trwały. Leczenia tyslelizumabem nie zakończono u żadnego z pacjentów; leczenie tyslelizumabem przerwano u 0,2% pacjentów. Niewydolność nadnerczy ustąpiła u 25,0% pacjentów.

Zapalenie przysadki mózgowej

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii niedoczynność przysadki mózgowej (stopnia 2.) wystąpiła u 0,1% pacjentów.

Cukrzyca typu 1

u t U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii cukrzyca typu 1 wystąpiła u 0,4% pacjentoów, r w tym zdarzenia stopnia 1. (0,1%) i stopnia 3. (0,3%). b oakres: o Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 2,5 miesiąca (z d 33,0 dni do 13,8 miesiąca). Nie było możliwości oceny mediany czasu trwania od wy +setąpienia do i ustąpienia objawów w oparciu o dostępne dane (zakres: 4,0 dni do 19,9+ miesiąca).n oznacza e obserwację uciętą - w czasie analizy zdarzenia nadal trwały. Leczenie tyslelizumzabem zakończono i c nie wznowiono u 0,1% pacjentów; leczenie tyslelizumabem przerwano u 0,1% pacjentów. Cukrzyca z typu 1 ustąpiła u 16,7% pacjentów. s u p nerekoᵢ

Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek o podłożu immunologidcznym

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii zapale tnyime adarzen zaiaburzenia czynności nerek n o podłożu immunologicznym wystąpiły u 0,7% pacjentów, w z stopnia 2. (0,3%), a stopnia 3. (0,2%), stopnia 4. (0,1%) i stopnia 5. (0,1%). i n e l Mediana czasu od podania pierwszej dawki d woy wstyąsptąiepnieoiania zdarzenia wyniosła 1,2 miesiąca (zakres: w znacza

3,0 dnia do 5,7 miesiąca). Mediana czasu od z do ustąpienia objawów wyniosła 1,9 miesiąca (zakres: 3,0+ dnia do ty 1s6le,2li+zu mmieasbieąmcao).a+koończono obserwację uciętą - w czasie analizy p zdarzenia nadal trwały. Leczenie z i nie wznowiono u 0,3% pacjentów;

o leczenie tyslelizumabem przerwano u 0,3%g pacjentów. Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym e i zaburzenia nerek ustąpiły u 50,0% pacjnentów.

ż a Zapalenie mięśnia sercowego o powdłoₑżₘu immunologicznym

U pacjentów leczonych tyslelizuzmab w monoterapii zapalenie mięśnia sercowego o podłożu e immunologicznym wystąpiłob u0,01,%5%). pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,1%), stopnia 2. (0,1%), stopnia 3. (0,2%) i stopniay 4. (

z c i Mediana czasu od pondania pierwszej dawki do wystąpienia zdarzenia wyniosła 1,6 miesiąca (zakres: z 14,0 dnia do 6,1 mciesiąca), a mediana czasu od wystąpienia do ustąpienia objawów wyniosła e 5,1 miesiąca (zal kres: 4,0 dni do 7,6 miesiąca). Leczenie tyslelizumabem zakończono i nie wznowiono t u 0,3% pacjkentów; leczenie tyslelizumabem przerwano u 0,2% pacjentów. Zapalenie mięśnia u sercowegdo ustąpiło u 57,1% pacjentów.

o rₙᵢₑ

P

Zapale mięśnia sercowego wystąpiło u 1,4% pacjentów leczonych tyslelizumabem w skojarzeniu z chemioterapią, w tym stopnia 5. (0,4%).

Reakcje związane z infuzją

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii reakcje związane z infuzją wystąpiły u 3,5% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 3. (0,3%). Leczenie tyslelizumabem zakończono i nie wznowiono u 0,1% pacjentów; leczenie tyslelizumabem przerwano u 0,5% pacjentów.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

U pacjentów leczonych tyslelizumabem w monoterapii odsetki pacjentów, u których wystąpiła zmiana wartości początkowej wyników badań laboratoryjnych do stopnia 3. lub 4. były następujące: 0,1% zwiększone stężenie hemoglobiny, 4,4% zmniejszone stężenie hemoglobiny, 0,9% zmniejszona liczba leukocytów, 8,5% zmniejszona liczba limfocytów, 0,07% zwiększona liczba limfocytów, 1,7% zmniejszona liczba granulocytów obojętnochłonnych, 1,1% zmniejszona liczba płytek krwi, 2,0% zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, 0,4% zmniejszenie stężenia albumin, 2,3% zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, 3,2% zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, 2,2% zwiększenie stężenia bilirubiny, 2,0% zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, 0,9% zwiększenie stężenia kreatyniny, 0,9% zwiększenie stężenia potasu, 2,2% zmniejszenie stężenia potasu, 0,1% zwiększenie stężenia sodu, 5,7% zmniejszenie stężenia sodu.

u t U pacjentów leczonych tyslelizumabem w skojarzeniu z chemioterapią odsetki pacjentów, u któryoch r wystąpiła zmiana wartości początkowej wyników badań laboratoryjnych do stopnia 3. lub 4. bybły o następujące: 14,2% zmniejszone stężenie hemoglobiny, 17,3% zmniejszona liczba leukocytów, 41,2% o zmniejszona liczba granulocytów obojętnochłonnych, 4,6% zmniejszona liczba płytek krwi, 3,1% d zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, 0,9% zwiększenie aktywności foesfatazy i zasadowej, 3,4% zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, 0,6%n zwiększenie e stężenia bilirubiny, 1,6% zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, 2,5% zwizększenie stężenia c kreatyniny, 2,8% zwiększenie stężenia potasu, 10,2% zmniejszenie stężenia potasu, 0,6% zwiększenie z stężenia sodu, 18,9% zmniejszenie stężenia sodu. s u p o Immunogenność d

Wśród 1 916 pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 200 mg raaz na 3 tygodnie, u których możliwa nₑ

była ocena miana przeciwciał przeciwko lekowi (ang. antidrug antibodies, ADA), u 18,3% pacjentów a wykryto ADA związane z leczeniem, a przeciwciała neutraliziując (ang. neutralising antibodies, n NAbs) wykryto u 0,9% pacjentów. Analiza farmakokinetyeki populacyjnej wykazała, że status l obecności ADA był statystycznie istotną zmienną towaorzyszącą klirensu; jednakże obecność ADA w związanych z leczeniem skierowanych przeciwko tyzslelizumabowi wydaje się nie mieć żadnego klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę loub skuteczność.

p o Wśród pacjentów, u których możliwa była ogcena miana ADA zaobserwowano następujące wskaźniki e zdarzeń niepożądanych (AE) w populacjni ᶻ ADA w porównaniu z populacją bez AD, odpowiednio: 29,7%ż, zdarzenia zdarzenia niepożądane stopnia ≥3 50,9% w porównaniu do 39,3%, ciężkie zdarzenia niepożądane a (SAE) 37,1% w porównaniu do wrzypadku niepożądane prowadzące do przerwania leczenia 10,8% w porówna 7n8iu,2 d%o, 1 c0ię,2ż%kiez (wzdparzenia monoterapii); zdarzenia niepożądane stopnia ≥ 3 85,6% e w porównaniu do b niepożądane 45,9% w porównaniu do 38,2%, zdarzenia niepożądane prowadzące dyo przerwania leczenia 13,5% w porównaniu do 13,3% (w przypadku z leczenia skojarzonego).c Pacjenci, u których wystąpiły ADA związane z leczeniem, mieli ogólnie i gorszy stan zdrowia in charakterystykę choroby na początku badania, co może utrudniać interpretację z analizy bezpieczecństwa. Dostępne dane nie pozwalają na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków na e temat możliwyclh wzorców niepożądanych działań leków t k u Pacjencid w podeszłym wieku

o zaobserwowano żadnych ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania tyslelizumabu ᴺⁱᵉPʳ

w monoterapii pomiędzy pacjentami w wieku <65 lat a pacjentami w wieku pomiędzy 65 a 74 lata. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski dotyczące tej grupy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Nie ma informacji o przedawkowaniu tyslelizumabu. W przypadku przedawkowania pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych i natychmiast rozpocząć właściwe leczenie objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami, kod ATC: u t L01FF09 o r b o Mechanizm działania

o d Tyslelizumab jest wariantem humanizowanego przeciwciała monoklonalnego z klasy e immunoglobulin i G4 (IgG4) skierowanym przeciwko PD-1, wiążącym się z zewnątrzkomórkową domneną ludzkiego e PD-1. Kompetencyjnie blokuje wiązanie zarówno PD-L1, jak i PD-L2, hamującz szlak sygnałowy c negatywnie regulowany przez PD-1 i wzmacniając funkcjonalną aktywność limfocytów T w testach z metodą komórkową (ang. cell-based assays) w warunkach in vitro. s u p o Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania d a n Niedrobnokomórkowy rak płuca

a Leczenie pierwszego rzutu niepłaskonabłonkowego NDRP: biadanie BGB-A317-304 n BGB-A317-304 było randomizowanym, wieloośrodkowyem badaniem III fazy prowadzonym metodą l otwartej próby w celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tyslelizumabu w wᵒ

skojarzeniu z pochodną platyny-pemetreksedem w z porównaniu z samą pochodną platyny-pemetreksedem w leczeniu pierwszego rzoutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym p niepłaskonabłonkowym NDRP, którzy nie byli wcześniej leczeni chemioterapią i którzy nie spełniali o kryteriów chirurgicznej resekcji p arnzei r rzaudtiaomchig.emioterapii pochodnymi platyny lub u których występował e niepłaskonabłonkowy NDRP z n ż Z badania wykluczono pacjentów zw aᵃktywnymi przerzutami do mózgu oraz do opon mózgowo-rdzeniowych; wykrytymi mutacjzami genu EGFR lub translokacjami genu ALK wrażliwymi na e dostępne terapie celowane inbhibitorami, aktywną chorobą autoimmunologiczną i każdą inną chorobą wymagającą leczenia ogólynoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg na dobę prednizonu lub jego z odpowiednika) lub innycmi lekami immunosupresyjnymi.

i n z Łącznie 334 pacjecntów przydzielono losowo (w stosunku 2:1) do grup otrzymujących tyslelizumab e w dawce 200 m lg w skojarzeniu z pemetreksedem w dawce 500 mg/m² pc. i karboplatyną t o docelowymk AUC 5 mg/ml/min. lub cisplatyną w dawce 75 mg/m² pc. (grupa T+PP, n = 223) lub u pemetrekdsed w dawce 500 mg/m² pc. i karboplatynę o docelowym AUC 5 mg/ml/min. lub cisplatynę o dawce 75 mg/m² pc. (grupa PP, n = 111). Wybór pochodnej platyny (cisplatyna lub karboplatyna) ʷ Pʳ

należał do badacza.

Leki podawano w 3-tygodniowych cyklach. Po podaniu 4., 5. lub 6 cyklu chemioterapii lub tyslelizumabu w skojarzeniu z chemioterapią wybraną przez badacza pacjenci z grupy T+PP otrzymywali tyslelizumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z pemetreksedem w dawce 500 mg/m² pc. W 3-tygodniowych cyklach do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności; pacjenci z grupy PP otrzymywali pemetreksed w dawce 500 mg/m² pc. do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, a pacjenci z progresją choroby potwierdzoną przez Niezależną Komisję Oceniającą (ang. Independent Review Committee, IRC) mieli możliwość zmiany leczenia na tyslelizumab w monoterapii podawany w 3-tygodniowych cyklach.

Randomizację poddano stratyfikacji według ekspresji PD-L1w komórkach nowotworowych (ang. tumour cells, TC) (<1% lub 1% do 49% lub ≥50%) i stadium choroby (IIIB lub IV), zgodnie z 7. wydaniem klasyfikacji zaawansowania raka (ang. Cancer Staging Manual) opracowanej przez Amerykański Wspólny Komitet ds. Raka (ang. AJCC, American Joint Committee on Cancer). Ekspresję PD-L1 oceniano w laboratorium centralnym przy użyciu testu Ventana PD-L1 (SP263), w którym identyfikowano wybarwianie PD-L1 w komórkach nowotworowych. Ocenę guza przeprowadzano co 6 tygodni przez pierwszych 6 miesięcy, następnie co 9 tygodni przez kolejne 6 miesięcy, a następnie co 12 tygodni.

Charakterystyka wyjściowa pacjentów uczestniczących w badaniu BGB-A317-304 była następująca: mediana wieku 61 lat (zakres: 25 do 75), 29% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych; 74% stanowili mężczyźni; 100% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego (wszyscy zostali włączeni do u t badania w Chinach); u 23,4% pacjentów stan sprawności wg ECOG wyniósł 0, a u 76,6% stan o r sprawności wg ECOG wyniósł 1; u 18,3% pacjentów występowała choroba w stadium IIIB; u b 26,6% o status rearanżacji genu ALK był nieznany, a u 73,4% rearanżacja genu ALK nie występowała; 36,2% o pacjentów nigdy nie paliło tytoniu; 5,4% pacjentów miało przerzuty do mózgu. Charakterystyka pod d względem wieku, płci, stanu sprawności według ECOG, stadium choroby, palenia tytoeniu, wyniku TC i PD-L1 i wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego była wyważona pomiędzny grupami e leczenia. z c przezz

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżsycia bez progresji choroby u (ang. progression-free survival, PFS) według RECIST w. 1.1 oceniany p IRC w analizie populacji o zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat, ITT). Drugdorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały czas przeżycia całkowitego (ang. overalal survival, OS), odsetek ocenianne obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objective response rate, ORR) oraz czas trwania a odpowiedzi na leczenie (ang. duration of response, DoR) i przez IRC i przez badacza.

n e l Pierwszorzędowy punkt końcowy został osi oąbgsneięrwtya wcji a:ona,₈lizie etapowej (data zamknięcia bazy danych w 23 stycznia 2020 r., mediana czasu trwania z 9 miesięcy), wykazując statystycznie znamienną poprawę PFS w grupie T+PP w porówonaniu z grupą PP. Stratyfikowany współczynnik p ryzyka wyniósł 0,65 (95% CI: 0,47; 0,91; p = 0,0054), z medianą PFS wynoszącą 9,7 miesiąca w o grupie T+PP i 7,6 miesiąca w grupie PP. g e n ż Wyniki dotyczące skuteczności w analizie końcowej (data zamknięcia bazy danych a 26 października 2020 r., mediana cwzasu trwania obserwacji: 16,1 miesiąca) były zgodne z wynikami analizy etapowej. z e b Spośród 334 pacjentów w y badaniu BGB-A317-304, 110 (33%) pacjentów miało ekspresję PD-L1 w z komórkach nowotworocwych ≥ 50%. Spośród nich 74 pacjentów było w grupie tyslelizumabu i i chemioterapii, a 36 pnacąjentów było w grupie placebo i chemioterapii. Wyniki dotyczące skuteczności z u pacjentów z ekscpraebsejli PD-L1 ≥50% w komórkach nowotworowych w analizie końcowej e przedstawiono lw T 3, a krzywą Kaplana-Meiera dla PFS i OS przedstawiono odpowiednio na t Rycinie 1 i 2k.

u d o Pʳ

Tabela 3 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu BGB-A317-304 u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50%

Punkt końcowy	Tyslelizumab + pemetreksed + pochodna platyny (n = 74)	Pemetreksed + pochodna platyny (n = 36)
PFS
Zdarzenia, n (%)	33 (44,6)	22 (61,1)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	14,6 (11,5, NE)	4,6 (3,5; 9,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzykaᵃ (95% CI)	0,31 (0,18; 0,55) u t
OS	o r
Zgony, n (%)	24 (32,4)	20 (55,6)b o
Mediana OS (miesiące) (95% CI)	NE (NE; NE)	13,1 (5,6; NE) o
Stratyfikowany współczynnik ryzykaᵃ (95% CI)	0,39 (0,22; 0,71) d e i
n Najlepsza odpowiedź całkowita, n (%)ᵇ e
ORRᵇ, n (%)	52 (70,3)	c z 11 (30,6)
95% CIᶜ	(58,5; 80,3)	z (16,3; 48,1) s
CR, n (%)	7 (9,5) u p	0 (0,0)
PR, n (%)	45 (60,8) o d	11 (30,6)
DoRᵇ a
Mediana DoR (miesiące) (95% CI)	NE (13,2;n E) N	8,5 (3,3; NE)
PFS = czas przeżycia bez progresji choroby; CI = przedział ufności;a S = całkowity czas przeżycia; ORR = O i odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie; CR = odpowiedź cnłkowita; PR = odpowiedź częściowa; DoR =a e czas trwania odpowiedzi na leczenie; NE = niemożliwe do oszacowania.l o Mediany na podstawie estymatorów Kapl stnatyMeiowa zym% przedziałami ufności oszacowanymi metodąara- fik era n 95 w Brookmeyera i Crowleya. zmodelu a Współczynnik ryzyka oszacowano w platyny, któ p rozostałaa Coxa, a grupą odniesienia była grupa otrzymująca pemetreksed + pochodną o poddana stratyfikacji według stadium zaawansowania choroby (IIIB lub IV). g b PFS opierał się na oświadczeniu IRC, a OR e /DoR opierały się na odpowiedzi potwierdzonej przez IRC.n R c 95% CI obliczono stosując metodę Cloppera-Pearsona.ż a

w Rycina 1 Wykres Kaplana-Mz eiera przedstawiający PFS w badaniu BGB-A317-304 u e pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50%

b y

z i c Zdarzenia Medianaᴱ%ᵉⁿᵗˢ M(ᵛ) (95 e % dia C n I Współ) H (cz9 a 5 zy% arn CndiI rk) at ryzykaio n (%) (95% C₃₃(44.6) 14.6(11.595%0. C13[0.178-0.547]I) (-NE₎ 3 I) z T+PP 33 (44,6) 14,TPP1125(61. NE 4.6(3.5-9 0731 [0,18 – 0,55]P +(P ,2 – 1) ) .,)6 c e PP 22 (61,1) 4,6 (3,5 – 9,7) l t k u d o T+PP PP

100

⁶⁰ Progression-Free Survival Survival Probability(%) ⁵₄₄⁰₀₀r

P

Prawdopodobieństwo przeżycia bezProbability(%) progresji choroby (%) ⁹⁸⁷³²⁰⁰⁰⁰⁰

10 0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 CTziamse( ((wMM oo mnnttihhesss))iącach)

LNico.z abta Rpisakcjentów narażonych na ryzyko

T +PP 74 64 53 45 36 21 9 3 2 0 PP 36 18 9 7 4 1 1 0 0 0

Rycina 2 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS w badaniu BGB-A317-304 u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50%

Zdarzenia Mediana Współczynnik ryzyka (%) (95% CI) (95% CI)

T+PP 24 (32,4) NE (NE – NE) 0,39 [0,22 – 0,71]

PP 20 (55,6) 13,1 (5,6 – NE)

Prawdopodobieństwo całkowitego czasu przeżycia (%)

u t o r b o o d e Liczba pacjentów narażonych na ryzyko Czas (w miesiącach) i n e z c z Leczenie pierwszego rzutu płaskonabłonkowego NDRP: badanie BGB-A317s-ᵢ3ₑ0ₘ7

BGB-A317-307 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym b waduan III fazy, w którym p porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tyslelizumabuo skojarzeniu z paklitakselem d i karboplatyną lub nab-paklitakselem i karboplatyną ze skutecznością i bezpieczeństwem stosowania a paklitakselu w skojarzeniu z karboplatyną w le ncizeeontriuzy pmieurjwącszyecghonʳᶻᵘᵗᵘ pacjentów z miejscowo zaawansowanym płaskonabłonkowym NDRP a wcześniej chemioterapii, którzy nie i spełniali kryteriów chirurgicznej resekcji guza ani radiochenmioterapii pochodnymi platyny, lub e u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP z przerzutamil o.

w z Z badania wyłączono pacjentów z aktywnymi przoerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, wykrytymi mutacjami genu EGFRplub translokacjami genu ALK wrażliwymi na o dostępną terapię celowaną inhibitorami, aktywną chorobą autoimmunologiczną lub innym g zaburzeniem wymagającym leczenia ogólenoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg dobę prednizonu n lub jego odpowiednika) lub innego lecżzenia immunosupresyjnego.

a w Łącznie 360 pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 1:1:1) do grupy otrzymującej z tyslelizumab w dawce 200 mge w skojarzeniu z paklitakselem w dawce 175 mg/m² pc. i karboplatyną b o docelowym AUC 5 mg/ml/min. (grupa T+PC, n = 120), lub do grupy otrzymującej tyslelizumab y w dawce 200 mg w skojazrzeniu z nab-paklitakselem w dawce 100 mg/m² pc. i karboplatyną c o docelowym AUC 5p mci .g/ml/min (grupa T+nPC, n = 119), lub do grupy otrzymującej paklitaksel n w dawce 175 mg/mz² i karboplatynę o docelowym AUC 5 mg/ml/min. (grupa PC, n = 121).

c eₙₒ

l Leczenie podatlwuba w 3-tygodniowych cyklach, dopóki pacjent nie otrzymał 4 do 6 cykli k chemioteraupii tyslelizumabu w skojarzeniu z chemioterapią, według uznania badacza. Pacjenci d grupoach T+nPC i T+PC otrzymywali tyslelizumab do czasu progresji choroby lub wystąpienia nʷiemPoʳżliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Pacjentom w grupie PC z progresją choroby umożliwiono zmianę leczenia na tyslelizumabu w monoterapii podawany w 3-tygodniowym cyklu.

Randomizację stratyfikowano według ekspresji PD-L1 w komórkach nowotworowych (TC) (<1% lub 1% do 49% lub ≥50%) i stadium zaawansowania choroby (IIIB lub IV), zgodnie z 7. wydaniem klasyfikacji zaawansowania raka (ang. Cancer Staging Manual) opracowanej przez Amerykański Wspólny Komitet ds. Raka (ang. AJCC, American Joint Committee on Cancer). Ekspresję PD-L1 oceniano w laboratorium centralnym przy użyciu testu Ventana PD-L1(SP263), w którym identyfikowano wybarwianie PD-L1 w komórkach nowotworowych. Ocenę nowotworu przeprowadzano co 6 tygodni przez pierwszych 6 miesięcy, później co 9 tygodni przez pozostałą część pierwszego roku leczenia, a następnie co 12 tygodni do czasu progresji choroby.

Charakterystyka wyjściowa badanej populacji przedstawiała się następująco: mediana wieku 62,0 lata (zakres: 34 do 74), 35,3% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszym; 91,7% stanowili mężczyźni; 100% pacjentów była pochodzenia azjatyckiego (wszyscy zostali włączeni do badania w Chinach), u 23,6% pacjentów wynik stanu sprawności w skali ECOG wyniósł 0, u 76,4% pacjentów wynik stanu sprawności w skali ECOG wyniósł 1; u 33,9% pacjentów rozpoznano stadium IIIB choroby, a u 66,1% rozpoznano stadium IV w punkcie początkowym; 16,4% pacjentów nigdy nie paliło tytoniu; u 38,3% pacjentów wynik PD-L1 TC wyniósł <1%, u 25,3% wynik PD-L1 TC był ≥1% i ≤49%, a u 34,7% pacjentów wynik PD-L1 TC wyniósł ≥50%. Charakterystyka pacjentów pod względem wieku, płci, stanu sprawności według ECOG, stadium choroby, palenia tytoniu, ekspresji PD-L1 w TC i wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego była wyważona pomiędzy badanymi grupami.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby u t (PFS) w ocenie IRC według RECIST w. 1.1 w analizie ITT, który miał być testowany sekwencyjonie r w grupie T+PC w porównaniu z grupą PC oraz w grupie T+nPC w porównaniu z grupą PC. b o Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały przeżycie całkowite (OS), odsetek o obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) i czas trwania odpowiedzi na leczenie (DoR) oceniane d przez IRC i badacza. e i n e Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty w analizie etapowej (data zazmknięcia bazy danych c 06 grudnia 2019 r., mediana czasu trwania obserwacji: 8,4 miesiąca), wykazując statystycznie z znamienną poprawę PFS po zastosowaniu tyslelizumabu w skojarzeniu z pasklitakselem i karboplatyną u (grupa T+PC) oraz tyslelizumabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem i kaprboplatyną (grupa T+nPC) o w porównaniu z paklitakselem i karboplatyną (grupa PC). Stratyfikowdany HR (grupa T+PC w porównaniu z grupą PC) wynosił 0,48 (95% CI: 0,34, 0,69; p <0,0a001). Stratyfikowany HR (grupa n T+nPC w porównaniu z grupą PC) wynosił 0,45 (95% CI: 0,32, 0,64; p <0,0001). Mediana PFS a wyniosła 7,6 miesiąca w grupie T+PC, 7,6 miesiąca w grupiei T+nPC i 5,4 miesiąca w grupie PC.

n e l Analiza końcowa (data zamknięcia bazy danych 30 września 2020 r., mediana czasu trwania wᵒ

obserwacji: 16,7 miesiąca) wykazała spójne wynikiz analizy etapowej.

o p Wyniki skuteczności w analizie końcowej przedstawiono w Tabeli 4 oraz na Rycinie 3 i Rycinie 4.

o g e Tabela 4 Wyniki oceny skutecznoścni w badaniu BGB-A317-307 ż a

Punkt końcowy z e b y	w Tyslelizumab + paklitaksel + karboplatyna (n = 120)	Tyslelizumab + nab-paklitaksel + karboplatyna (n = 119)	Paklitaksel + karboplatyna (n = 121)
PFS z c
Zdarzenia, n (%) n i	80 (66,7)	79 (66,4)	86 (71,1)
Mediana PFS (miesiąz ) (95% CI)ce c	7,7 (6,7; 10,4)	9,6 (7,4; 10,8)	5,5 (4,2; 5,6)
Stratyfikowany we ółczynniksp l ryzykaᵃ (95% CI)t k	0,45 (0,33; 0,62)	0,43 (0,31; 0,60)	-
OS u
Zgony, n (d )% o	48 (40,0)	47 (39,5)	52 (43,0)
OS (miesiące) (95% CI) MedPnaiaʳ	22,8 (19,1; NE)	NE (18,6; NE)	20,2 (16,0; NE)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI)	0,68 (0,45; 1,01)	0,75 (0,50; 1,12)	-
ORRᵇ
ORR, n (%)	74 (61,7)	74 (62,2)	45 (37,2)
95% CI	(52,4; 70,4)	(52,8; 70,9)	(28,6; 46,4)
CR, n (%)	7 (5,8)	6 (5,0)	1 (0,8)
PR, n (%)	67 (55,8)	68 (57,1)	44 (36,4)
DoRᵇ
Mediana DoR (miesiące) (95% CI)	13,2 (7,85; 18,79)	10,4 (8,34; 17,15)	4,8 (4,04; 5,72)

PFS = czas przeżycia bez progresji choroby; CI = przedział ufności; OS = całkowity czas przeżycia; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; DoR = czas trwania odpowiedzi na leczenie; NE = niemożliwe do oszacowania.

a Stratyfikacja według następujących czynników: stadium choroby (IIIB lub IV) i ekspresja PD-L1 w komórkach nowotworowych (≥50% TC lub od 1% do 49% TC lub <1% TC).

b PFS opierał się na oświadczeniu IRC, a ORR/DoR opierały się na odpowiedzi potwierdzonej przez IRC.

Rycina 3 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS w badaniu BGB-A317-307 w ocenie IRC

Grupa T+PC w porównaniu z grupą T+nPC w porównaniu z grupą PC

utoT+PC:+ ZdC:z Event(s%%) =00(6677) Meddaan((95%CII):7 7776.6,-10.0,)4)T Par enia ( ) = 88 (66,.) M eiina 95 % C): .,(r77-14 (T+nPTC+nPC:z Event(s%%) =9966644) Meddian((95%CII):b67.7,-10.0,)8): Zdar enia ( ) = 77 ((6,.) M eiana 95 % C): 9.6( ( 44 -18 9,PC: ZdC:rzenent(%%) ==886(771.1)) Me edaan(995%CC):):5o4 (4,2-5,6)P a Ev ia s( ) 6 ( 1, 1 M dii na (5% II 555 .2-5.6). ,(odHR (95% CII) T+PC vs.. PC= 0.4500,0.320,60.619]HR(95 %C) T+PC vs PC= 0,45 [ [ 33 -6-2]HR (95% CII) T+nPC vs.. PC= 0.4280,0.100,60.595]eHR(95 %C) T+nPC vs PC= 0,43 [ [ 33 -8-0]inezczsupoda

100

90 80 70 60 50 Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby Progression-Free Survival Probability(%) (%)

40 30 20 10 0 n⁵

0 3 6 9 12 1 18 21 24 Liczba pacjentów nadal narażonych na ryzyko

CzTaims e (m (Mie osniąthcse))

i a Number of patients still at risk n

CzasTime 0 3 6 9 12 e 15 18 21 24 T

T

+T

P

n T

+P

C+

nC

P

P

C

C 1

1 1 2 9 0 9 9 9 7 6 6 6 6 5 5 5 1 3 3 1 7o

l 2 2 0 7 1 1 5 3 3 2 0 0 PC PC 121 74 31 13

w 8 5 4 1 0 z CI = przedział ufności; T+PC = tyslelizumab+paklitakosel+karboplatyna; T+nPC = p tyslelizumab+nab-paklitaksel+karboplatyna; PC = paklitaksel+karboplatyna.

o g Rycina 4 Wykres Kaplana-Meiera prezedstawiający OS w badaniu BGB-A317-307 n ż a Grupa T+PC w porównaniu z grupą T+nPC w porównaniu z grupą PC w z e b y z c i n HR (95% CI) T+PC vs. PC = 0,68 [0,46 -1,01]

z vs.

HR (95% CI) T+nPC PC = 0,75 [0,50 -1,12]

c e l t k

u T+PC: Zdarzenia (%) = 48 (40,0) Mediana (95% CI): 22,8 (19,1, NE)

d T+nPC: Zdarzenia (%) = 47 (39,5) Mediana (95% CI): NE (18,6, NE)

o PC: Zdarzenia (%) = 52 (43,0) Mediana (95% CI): 20,2 (16,0, NE)

Prawdopodobieństwo ogólnego przeżycia (%)LiPczbʳa

Czas (miesiące)

pacjentów nadal narażonych na ryzyko

Czas

T+PC

T+nPC

PC

CI = przedział ufności; T+PC = tyslelizumab+paklitaksel+karboplatyna; T+nPC = tyslelizumab+nab-paklitaksel+karboplatyna; PC = paklitaksel+karboplatyna; NE = niemożliwe do oszacowania.

Analizy podgrup wykazały spójny korzystny wpływ leczenia na PFS w różnych podgrupach wyodrębnionych ze względu na główne cechy demograficzne i rokowanie, w tym ekspresję PD-L1 oraz stadium zaawansowania nowotworu IIIB i IV:

• w grupie T+PC, HR PFS wyniósł 0,57 (95% CI, HR = 0,34; 0,94) dla PD-L1 <1%, 0,40 (95% CI, HR = 0,21, 0,76) dla zakresu od 1 do 49% i 0,44 (95% CI, HR = 0,26, 0,75) dla ≥50%.
• w grupie T+nPC, HR PFS wyniósł 0,65 (95% CI, HR = 0,40; 1,06) dla PD-L1 <1%, 0,40 (95% CI, HR = 0,22, 0,74) dla zakresu od 1 do 49% i 0,33 (95% CI, HR = 0,18, 0,59) dla ≥50%

Leczenie drugiego rzutu NDRP: badanie BGB-A317-303

BGB-A317-303 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem III fazy, w którym badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tyslelizumabu w porównaniu z docetakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub NDRP z przerzutami (płaskonabłonkowy lubu t niepłaskonabłonkowy), u których wystąpiła progresja choroby podczas lub po leczeniu pochodnyomi r platyny. b o o Z badania wyłączono pacjentów ze stwierdzoną mutacją genu EGFR lub rearanżacją gendu ALK, wcześniej leczonych inhibitorem PD-(L)1 lub inhibitorem CTLA-4, z aktywną chorobeą i autoimmunologiczną lub innym zaburzeniem wymagającym leczenia ogólnoustrojonwego e kortykosteroidami (>10 mg dobę prednizonu lub jego odpowiednika) lub innegoz leczenia c immunosupresyjnego. z s u Łącznie 805 pacjentów przydzielono losowo (w stosunku 2:1) do grup optrzₛyₑₗmujących tyslelizumab o w dawce 200 mg podawanej dożylnie co 3 tygodnie (n = 535) lub dodcetak w dawce 75 mg/m² pc. podawanej dożylnie co 3 tygodnie (n = 270). Randomizację stratyfaikₜᵤowano według typu n histologicznego (płaskonabłonkowy lub niepłaskonabłonkowy), rzu leczenia (drugi lub trzeci) a i ekspresji PD-L1 w komórkach nowotworowych (TC) (≥25%i lub <25%). Podawanie docetakselu n i tyslelizumabu kontynuowano do czasu progresji chorobye, ocenianej przez badacza według l o RECIST w. 1.1 lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Ekspresję w PD-L1 oceniano w laboratorium centralnym przy użzyciu testu Ventana PD-L1 (SP263), w którym o identyfikowano wybarwianie PD-L1 w komórka p ch nowotworowych. Ocenę nowotworu przeprowadzano co 9 tygodni przez 52 tygodnoie po randomizacji, a następnie co 12 tygodni. Przeżycie sprawdzano co 3 miesiące po zakończeniu sgtosowania badanego leku.

e n ż Charakterystyka wyjściowa b padacajneenjta póowpulacji przedstawiała się następująco: mediana wieku 61 lat (zakres: od 28 do 88), 32,4% w było w wieku 65 lat i starszym, 3,2% pacjentów było w wieku 75 lat i starszym; 77,3% stanowizli% mężczyźni; 17,0% stanowiły osoby rasy białej, a 79,9% osoby e pochodzenia azjatyckiego; ub 20,6 pacjentów stan sprawności według ECOG wyniósł 0, a u 79,4% stan sprawności według ECyOG wyniósł 1; u 85,5% pacjentów występowała choroba z przerzutami;

z 30,3% pacjentów nigdyc nₒi,e paliło tytoniu; u 46,0% pacjentów w badaniu histologicznym rozpoznano i dzikni,

raka płaskonabłonkoweg a u 54,0% pacjentów - raka niepłaskonabłonkowego; u 65,8% pacjentów z występował typ c a u 34% status genu EGFR był nieznany; u 46,1% pacjentów występował typ e dziki, a u 53,9% l status genu ALK był nieznany; u 7,1% pacjentów występowały wcześniej leczone t przerzuty dokmózgu.

u d o 57,0r% pacjentów wynik PD-L1 TC wyniósł <25%, a u 42,5% pacjentów wynik PD-L1 TC wyniósł ᵁ P

≥25%. Wszyscy pacjenci przeszli wcześniej leczenie według dwulekowego schematu pochodnymi platyny: 84,7% pacjentów otrzymało wcześniej jedną terapię, a 15,3% pacjentów przeszło wcześniej dwie terapie.

Podwójnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były: OS w populacji ITT oraz populacji chorych z ekspresją PD-L1 TC ≥25%. Do dodatkowych punktów końcowych oceny skuteczności należały: PFS, ORR i DoR w ocenie badacza.

Badanie BGB-A317-303 osiągnęło oba podwójne pierwszorzędowe punkty końcowe: OS w analizie ITT i PD-L1 ≥25% w populacji objętej analizą. W określonej a priori analizie etapowej (data zamknięcia bazy danych 10 sierpnia 2020 r., mediana czasu trwania obserwacji: 11,7 miesiąca), zaobserwowano statystycznie znamienną poprawę OS w populacji ITT. Wyniki przemawiały na korzyść grupy otrzymującej tyslelizumab (HR = 0,64; 95% CI: 0,53; 0,78; p < 0,0001). Mediana OS wyniosła 17,2 miesiąca w grupie otrzymującej tyslelizumab i 11,9 miesiąca w grupie otrzymującej docetaksel. W końcowej analizie (data odcięcia danych 15 lipca 2021 r. z medianą czasu trwania obserwacji wynoszącą 14,2 miesiąca) statystycznie istotną poprawę OS zaobserwowano w zestawie analiz PD-L1 ≥25% na korzyść grupy otrzymującej tyslelizumab (stratyfikowany HR = 0,53; 95% CI: 0,41, 0,70; p <0,0001) z medianą OS wynoszącą 19,3 miesiąca dla grupy otrzymującej tyslelizumab i 11,5 miesiąca dla grupy otrzymującej docetaksel.

u t W analizie końcowej (data zamknięcia bazy danych 15 lipca 2021 r., mediana czasu trwania o r obserwacji: 14,2 miesiąca) wykazano spójne wyniki oceny skuteczności w populacji ITT b o w porównaniu z analizą etapową.

o d W Tabeli 5 i na Rycinie 5 podsumowano wyniki oceny skuteczności w badaniu BGB-eA317-303 i (populacja objęta analizą ITT) w analizie końcowej. n e z c Tabela 5 Wyniki oceny skuteczności w badaniu BGB-A317-303 z s u

Punkt końcowy	Tyslelizumab p o (n = 535) d	Docetaksel (n = 270)
OS a n
Zgony, n (%)	365 (68,2) a	206 (76,3)
Mediana OS (miesiące) (95% CI)	16,9 (15,24; 19,09)n i	11,9 (9,63; 13,54)
Współczynnik ryzyka (95% CI)ᵃ, ᵇ	l e 0,66 (0,56; 0,79)
o PFS w
Zdarzenia, n (%)	z 451 (84,3) o	208 (77,0)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	p 4,2 (3,88; 5,52)	2,6 (2,17; 3,78)
Współczynnik ryzykaᵃ (95% CI) g	o 0,63 (0,53; 0,75)
ORR (%) (95% CI)ᶜ e n	20,9 (17,56; 24,63)	3,7 (1,79; 6,71)
Najlepsza odpowiedź ogółemᶜ ż
CR (%) wᵃ	1,7	0,4
PR (%) z	19,3	3,3
(95e% DoRᶜ b
Mediana DoR (miesiące)y CI)	14,7 (10,55; 21,78)	6,2 (4,11; 8,31)
z OS = przeżycie całkowitc; CI = przedział ufności; PFS = czas przeżycia bez progresji choroby; ORR = odseteke i obiektywnych odpown leziz na ie.czenie; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; DoR = czasied c en le trwania odpowiedc z azi n Mediany na podeawie estymatorów Kaplana-Meiera z 95% przedziałami ufności oszacowanymi metodąst l Brookmeyerat i Crowleya. k a u ryzyka oszacowano na podstawie stratyfikowanego modelu Coxa, a grupą odniesienia była d otrzymująca docetaksel. Wsoółczynnikp Sʳratᵃfikacja według następujących czynników: typ histologiczny (płaskonabłonkowy lubᵍtᵘᵖy ᵇ P niepłaskonabłonkowy), rzut leczenia (drugi lub trzeci) i ekspresja PD-L1 w komórkach nowotworowychʳ (wynik PD-L1 ≥25% lub wynik PD-L1 <25%). c Potwierdzone przez badacza.

Rycina 5 Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS w badaniu BGB-A317-303 (populacja ITT objęta analizą)

Grupa A (tyslelizumabu): n= 535, zdarzenia= 365; mediana 16,9, 95% CI: 15,24 – 19,09 Grupa B (docetaksel): n=270, zdarzenia= 206; mediana 11,9, 95% CI: 9,63 – 13,54

1,0

0,9

0,8 HR (95% CI): 0,66 (0,56 – 0,79) 0,7

0,6

0,5

Prawdopodobieństwo przeżycia

0,4

0,3 u t 0,2 o r b 0,1

o 0,0 o d e i Czas (miesiące) n

Liczba pacjentów narażonych na ryzyko e z c

Czas:	z
Grupa A	s
Grupa B	u

p o d Określone a priori analizy podgrup wykazały spójny wpływ leczeania na OS przemawiający na n korzyść tyslelizumabu w różnych podgrupach wyodrębnionych ze względu na najważniejsze cechy a demograficzne i rokowanie. i n e wl

W Tabeli 6 podsumowano wyniki skuteczności dotycząoce OS w zależności od ekspresji PD-L1 w w komórkach nowotworowych (<25% TC, ≥25% TC) określonych a priori analizach podgrup.

z o p Tabela 6 Wyniki skuteczności dotyczące OS w zależności od ekspresji PD-L1 guza (<25% o TC, ≥25% TC) w BGB-A317g-303

e n

ż a w	Grupa otrzymująca tyslelizumab	Grupa otrzymująca docetaksel
z e	n = 535	n = 270
Ekspresja PDL1 <2 ko%,órbach w 5 m n k nowotworowych y z	307	152
Zdarzenia, n (%) c i	223 (72,6)	117 (77.0)
Mediana OS (myesynae) (95% CI) ri z zącik	15,2 (13,4; 17,6)	12.3 (9.3, 14.3)
WspółczynniDLc w a (95% CI) P k 1 e	0,79 (0,64; 0,99)
Ekspresja l komórkach t nowotwou kwych ≥25%, nro	227	115
d (%) o	141 (62,1)	86 (74.8)
OS (miesiące) (95% CI) ZdedⁿMPʳanaa,ari eniz	19,3 (16,5; 22,6)	11,5 (8,2; 13,5)
Współczynnik ryzyka a (95% CI)	0,54 (0,41; 0,71)
a Współczynnik ryzyka i jego 95% CI oszacowano na podstawie niestratyfikowanego modelu Coxa.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tyslelizumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem nowotworów ośrodkowego układu nerwowego, układu krwiotwórczego i tkanki limfatycznej) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Farmakokinetykę (PK) tyslelizumabu oceniono podczas stosowania produktu leczniczego Tizveni zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z chemioterapią.

PK tyslelizumabu scharakteryzowano po przeprowadzeniu analizy farmakokinetyki populacyjnej z użyciem danych o stężeniu pochodzących od 2 596 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali dawki tyslelizumabu od 0,5 do 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie, dawki 2,0 i 5,0 mg/kg mc. co 3 tygodnie i dawkę 200 mg co 3 tygodnie.

Czas do osiągnięcia 90% stężenia w stanie stacjonarnym wynosi około 84 dni (12 tygodni) po podaniu dawek 200 mg raz na 3 tygodnie, a wskaźnik akumulacji w stanie stacjonarnym dla ekspozycji PK na u t tyslelizumab jest około 2-krotny. o r b o Wchłanianie

o d Tyslelizumab podaje się dożylnie i dlatego jego dostępność biologiczna jest natychmiaestowa i i całkowita. n e z c Dystrybucja

z w s

u Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że objętość dystrybucjip stanie stacjonarnym o wynosi 6,42 l, co jest wartością typową dla przeciwciał monoklonalndych o ograniczonej dystrybucji. a n Metabolizm

a i n Należy oczekiwać, że tyslelizumab ulega rozpadowi do meałych peptydów i aminokwasów w wyniku l przemian katabolicznych.

wᵒ

z Eliminacja o

p o W oparciu o analizę farmakokinetyki populgacąyjnej ustalono, że klirens tyslelizumabu wyniósł e 0,153 l/dobę ze zmiennością międzyosobnnicz wynoszącą 26,3%, a średnia geometryczna okresu ż półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniosła około 23,8 dnia przy współczynniku zmienności a (CV) wynoszącym 31%. w z e Liniowość lub nieliniowość b yₐ

z Dla schematów dawkowcani od 0,5 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc. raz na 2 lub 3 tygodnie (w tym i 200 mg raz na 3 tygondnie) zaobserwowano liniową farmakokinetykę tyslelizumabu, a ekspozycja była z proporcjonalna doc dawki.

e l t Szczególne k grupy pacjentów

u d o różnych zmiennych towarzyszących na farmakokinetykę tyslelizumabu oceniano w analizach WpPływʳ

farmakokinetyki populacyjnej. Następujące czynniki nie miały klinicznie znamiennego wpływu na ekspozycję na tyslelizumab: wiek (zakres od 18 do 90 lat), masa ciała (zakres od 32 do 130 kg), płeć, rasa (biała, żółta i inne), łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny [CLCr] ≥30 ml/min), łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤3 razy GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) oraz całkowita masa guza.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono specjalnych badań tyslelizumabu z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W analizach farmakokinetyki populacyjnej tyslelizumabu nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w zakresie klirensu tyslelizumabu pomiędzy pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CLCr od 60 do 89 ml/min., n = 1 046) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLCr od 30 do 59 ml/min., n =3 20) a pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CLCr ≥90 ml/min., n = 1 223). Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływały na ekspozycję na tyslelizumab (patrz punkt 4.2). W oparciu o dane pochodzące od ograniczonej liczby pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=5) nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków o wpływie ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę tyslelizumabu.

u t Zaburzenia czynności wątroby o r Nie przeprowadzono specjalnych badań tyslelizumabu z udziałem pacjentów z zaburzeniami b o czynności wątroby. W analizach farmakokinetyki populacyjnej tyslelizumabu nie zaobserwowano o klinicznie istotnych różnic w zakresie klirensu tyslelizumabu pomiędzy pacjentami z łagodnymi d zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina ≤ GGN i AspAT >GGN lub bilirubina >1e,0 do 1,5 x GGN i i dowolna wartość aktywności AspAT, n = 396) lub umiarkowanymi zaburzeniami n czynności wątroby e (bilirubina >1,5 do 3 x GGN i dowolna wartość aktywności AspAT; n = 12), a pzacjentami z c prawidłową czynnością wątroby (bilirubina ≤ GGN i AspAT = GGN, n = 2 182) (patrz punkt 4.2). W z oparciu o dane pochodzące od ograniczonej liczby pacjentów z ciężkimi zabsurzeniami czynności u wątroby (bilirubina >3 x GGN i dowolna wartość aktywności AspAT, np = 2) wpływ ciężkich zaburzeń o czynności wątroby na farmakokinetykę tyslelizumabu jest nieznany.d a n 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

a i n W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u meałp z gatunku cynomolgus, którym lek l podawano dożylnie w dawce 3, 10, 30 i 60 mg/kg co 2 tygodnie przez 13 tygodni (podanie 7 dawek) wᵒ

nie zaobserwowano wyraźnych, związanych z leczezniem objawów toksyczności lub zmian histopatologicznych dla dawek do 30 mg/kg mc. poodawanych co 2 tygodnie, co odpowiada ekspozycji p od 4,3 do 6,6 razy większej niż ekspozycja u ludzi po podaniu dawki 200 mg stosowanej w warunkach o klinicznych. g e n ż Nie przeprowadzono badań nad toksycznym wpływem tyslelizumabu na rozwój i rozrodczość ani badań wpływu na płodność u zwierwząᵃt.

z e Nie przeprowadzono badań obceniających potencjalne działanie rakotwórcze i genotoksyczne tyslelizumabu. y z c i n z 6. DANE FARcMACEUTYCZNE

e l t 6.1 k substancji pomocniczych

ᵂʸuᵏᵃᶻ

d o cytrynian dwuwodny

SodPu ʳ

Kwas cytrynowy jednowodny

L-histydyny chlorowodorek jednowodny

L-histydyna

Trehaloza dwuwodna

Polisorbat 20

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarta fiolka

3 lata.

Po otwarciu fiolki

Po otwarciu fiolki produkt leczniczy należy niezwłocznie rozcieńczyć i podać w infuzji (instrukcja rozcieńczania tego produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6).

Po przygotowaniu roztworu do infuzji

u t o r Tizveni nie zawiera środków konserwujących. Wykazano, że produkt zachowuje stabilność chbemiczną o i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Czas 24 godzin obejmuje luboniższej) przechowywanie rozcieńczonego roztworu w lodówce (2°C do 8°C) nie dłużej niż przez 20 godzin, d czas niezbędny do ponownego osiągnięcia przez roztwór temperatury pokojowej (25°Ce i oraz czas do zakończenia infuzji w ciągu 4 godzin. n e z c Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli sposób rozcieńczenia nie wyklucza ryzyka skażenia z mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast. s u p o Jeśli produkt nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przedchowywania odpowiada użytkownik. Rozcieńczonego roztworu nie wolno zamrażać. a n a 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywainia n e l Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

wᵒ

z Nie zamrażać. o

p o Przechowywać w oryginalnym pudełku tektgurowym w celu ochrony przed światłem.

e n ż Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

wᵃ

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

e b 10 ml koncentratu produktyu leczniczego Tizveni znajduje się w przezroczystej fiolce ze szkła typu 1, z z szarym chlorobutylowycm korkiem powleczonym warstwą FluroTec i uszczelnionym zamknięciem i typu flip-off. n z c e Produkt leczniclzy Tizveni jest dostępny w opakowaniach jednostkowych zawierających 1 fiolkę t i opakowanikaᶜʰ zbiorczych zawierających 2 fiolki (2 opakowania po 1 fiolce).

u d oosowania

6.6 r Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do P

st

Rozcieńczony roztwór do infuzji powinien być przygotowywany przez osobę z fachowego personelu medycznego z zachowaniem zasad aseptyki.

Przygotowanie roztworu do infuzji

• Do przygotowania każdej dawki potrzebne są dwie fiolki z produktem leczniczym Tizveni.

• Wyjąć fiolki z lodówki, uważając, aby nie wstrząsać fiolek.

• Przed użyciem obejrzeć każdą fiolkę, czy nie zawiera nierozpuszczonych cząstek i przebarwień. Koncentrat jest roztworem przejrzystym do lekko opalizującego, bezbarwnym do lekko żółtawego. Nie używać fiolki, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera widoczne cząstki bądź przebarwienia.

• Odwrócić fiolki delikatnie dnem do góry, bez wstrząsania. Pobrać roztwór z dwóch fiolek (łącznie 200 mg w 20 ml) do strzykawki i dodać do worka infuzyjnego zawierającego roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), aby przygotować rozcieńczony roztwór do infuzji o końcowym stężeniu w zakresie od 2 do 5 mg/ml. Wymieszać rozcieńczony roztwór delikatnie odwracając worek, aby uniknąć spienienia lub nadmiernego ścinania się roztworu.

u t Podawanie o r b o

• Podawać rozcieńczony roztwór Tizveni w infuzji przez zestaw do infuzji dożylnych, o wyposażony w jałowy, niepirogenny wbudowany lub dołączony filtr o wielkości pdorów 0,2 mikrona lub 0,22 mikrona i małej zdolności wiązania białek, o powierzchnie około 10 cm².

i tolerowana, kolejnne e

• Pierwsza infuzja powinna trwać 60 minut. Jeśli jest dobrze z infuzje mogą c trwać 30 minut. z s uez p
• Nie należy jednocześnie podawać innych produktów leczniczycoh prz ten sam zestaw do infuzji dożylnych. d a n
• Nie wolno podawać produktu Tizveni we wstrzyknięciua dożylnym ani w pojedynczym bolusie. i n e
• Zestaw do infuzji dożylnych należy przepłukać polzakończeniu infuzji.

wᵒ

z

• Niewykorzystaną zawartość fiolki należy woyrzucić.

p o

• Fiolki z produktem leczniczym Tizvegni są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. e n ż Usuwanie

a w Wszelkie niewykorzystane resztzkⁱ produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie e z lokalnymi przepisami. b y z c i 7. PODMIOT OnDPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA z DOPUSZCcZENIE DO OBROTU

e l t Bei Egaernlesf Iorretlkand Limited

u 10 d Terrace

o r 2

ᴰᵘᵇPˡⁱⁿ

D02 T380

Irlandia

Tel. +353 1 566 7660

E-mail: [email protected]

8. Numer pozwolenia

EU/1/24/1797/001-002