Tislelizumab

Grupa: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami, kod ATC: L01FF09. Tislelizumab jest wariantem humanizowanego przeciwciała monoklonalnego z klasy immunoglobulin G4 (IgG4) skierowanym przeciwko PD-1, wiążącym się z zewnątrzkomórkową domeną ludzkiego PD-1. Kompetencyjnie blokuje wiązanie zarówno PD-L1, jak i PD-L2, hamując szlak sygnałowy negatywnie regulowany przez PD-1 i wzmacniając funkcjonalną aktywność limfocytów T w testach komórkowych w warunkach in vitro.

Substancja onkologiczna do stosowania u dorosłych. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP): w skojarzeniu z chemioterapią obejmującą pochodne platyny jako leczenie neoadjuwantowe, a następnie kontynuowany w monoterapii jako leczenie adjuwantowe – w resekcyjnym NDRP o wysokim ryzyku nawrotu. W leczeniu pierwszego rzutu: w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny w niepłaskonabłonkowym NDRP z ekspresją PD-L1 (≥50% komórek nowotworowych), bez mutacji genu EGFR lub ALK – w postaci miejscowo zaawansowanej niekwalifikującej się do resekcji chirurgicznej lub radiochemioterapii z pochodnymi platyny, albo z przerzutami; w skojarzeniu z karboplatyną oraz paklitakselem lub nab-paklitakselem w płaskonabłonkowym NDRP miejscowo zaawansowanym niekwalifikującym się do resekcji chirurgicznej lub radiochemioterapii z pochodnymi platyny, albo z przerzutami. W monoterapii: w miejscowo zaawansowanym lub rozsianym NDRP po uprzednim leczeniu pochodnymi platyny; pacjenci z mutacją genu EGFR lub ALK powinni otrzymać terapie celowane przed jego podaniem. Drobnokomórkowy rak płuca (DKRP): w skojarzeniu z etopozydem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny w leczeniu pierwszego rzutu, w rozległym stadium. Gruczolakorak żołądka lub połączenia przełykowo-żołądkowego (G/GEJ): w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny i fluoropirymidynie, w pierwszym rzucie, w postaci miejscowo zaawansowanej nieresekcyjnej lub przerzutowej, HER-2-ujemnej, z ekspresją PD-L1 (TAP ≥ 5%). Rak płaskonabłonkowy przełyku (OSCC): w skojarzeniu z chemioterapią opartą na związkach platyny, w pierwszym rzucie, w postaci nieresekcyjnej, miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej, przy TAP ≥ 5%; w monoterapii w postaci nieresekcyjnej, miejscowo zaawansowanej po wcześniejszej chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Rak jamy nosowo-gardłowej (NPC): w skojarzeniu z gemcytabiną i cisplatyną, w pierwszym rzucie, w postaci nawrotowej niekwalifikującej się do zabiegu chirurgicznego w celu wyleczenia ani radioterapii bądź przerzutowej.

Leczenie wyłącznie pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w onkologii. Leczenie musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu nowotworów. Kwalifikacja wg PD-L1: jeśli tak określono we wskazaniu, dobór pacjentów na podstawie ekspresji PD-L1 w guzie powinien być oceniany za pomocą przeznaczonego do tego celu testu IVD z oznakowaniem CE. Jeśli oznaczenie za pomocą testu CE IVD nie jest dostępne, należy zastosować alternatywny zwalidowany test. Monoterapia: 200 mg raz na 3 tygodnie lub 400 mg raz na 6 tygodni we wlewie dożylnym. Leczenie skojarzone: 200 mg raz na 3 tygodnie lub 400 mg raz na 6 tygodni w infuzji dożylnej w skojarzeniu z chemioterapią. Przy podaniu tego samego dnia co chemioterapia, należy podać przed chemioterapią. Resekcyjny NDRP – leczenie neoadjuwantowe i adjuwantowe: neoadjuwantowo 200 mg co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią przez 3 lub 4 cykle lub do czasu progresji uniemożliwiającej operację radykalną lub niedopuszczalnej toksyczności, a następnie adjuwantowo 400 mg co 6 tygodni w monoterapii przez maksymalnie 8 cykli lub do czasu nawrotu choroby, wystąpienia przerzutów lub niedopuszczalnej toksyczności. W samodzielnym leczeniu adjuwantowym resekcyjnego NDRP: 400 mg we wlewie dożylnym raz na 6 tygodni. Czas trwania: leczenie kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Modyfikacja dawki: nie zaleca się zmniejszania dawki w monoterapii ani w terapii skojarzonej; należy wstrzymać lub zakończyć stosowanie w oparciu o bezpieczeństwo i tolerancję. Postępowanie w działaniach niepożądanych o podłożu immunologicznym – wstrzymanie lub zakończenie leczenia: - Zapalenie płuc: stopień 2. – wstrzymać; nawracające stopnia 2., stopień 3. lub 4. – zakończyć i nie wznawiać. - Zapalenie wątroby: AlAT lub AspAT >3 do 8 x GGN lub bilirubina całkowita >1,5 do 3 x GGN – wstrzymać; AlAT lub AspAT >8 x GGN lub bilirubina całkowita >3 x GGN – zakończyć i nie wznawiać. - Wysypka: stopień 3. – wstrzymać; stopień 4. – zakończyć i nie wznawiać. - Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, w tym SJS/TEN): przy podejrzeniu – wstrzymać, a przy podejrzeniu SJS lub TEN nie wznawiać do czasu wykluczenia SJS/TEN po konsultacji ze specjalistą; przy potwierdzeniu – zakończyć i nie wznawiać. - Zapalenie jelita grubego: stopień 2. lub 3. – wstrzymać; nawracające stopnia 3., stopień 4. – zakończyć i nie wznawiać. - Zapalenie mięśni/rabdomioliza: stopień 2. lub 3. – wstrzymać; nawracające stopnia 3., stopień 4. – zakończyć i nie wznawiać. - Niedoczynność tarczycy: stopień 2., 3. lub 4. – można opanować bez przerywania leczenia, stosując hormonoterapię. - Nadczynność tarczycy: stopień 3. lub 4. – wstrzymać; przy poprawie do stopnia ≤2. i kontroli lekami tyreostatycznymi można rozważyć kontynuację po stopniowym zmniejszaniu dawek kortykosteroidów, w przeciwnym razie zakończyć. - Niedoczynność kory nadnerczy: stopień 2. – rozważyć wstrzymanie do czasu uzyskania kontroli za pomocą HRT; stopień 3. lub 4. – wstrzymać, a przy poprawie do stopnia ≤2. i kontroli HRT można rozważyć kontynuację po stopniowym zmniejszaniu dawek kortykosteroidów, w przeciwnym razie zakończyć. - Zapalenie przysadki mózgowej: stopień 2. – rozważyć wstrzymanie do czasu uzyskania kontroli za pomocą HRT; stopień 3. lub 4. – wstrzymać, a przy poprawie do stopnia ≤2. i kontroli HRT można rozważyć kontynuację po stopniowym zmniejszaniu dawek kortykosteroidów, w przeciwnym razie zakończyć. - Cukrzyca typu 1: przebiegająca z hiperglikemią stopnia ≥3. (glukoza >250 mg/dl lub >13,9 mmol/l) z kwasicą ketonową – wstrzymać, a przy poprawie do stopnia ≤2. w wyniku insulinoterapii można rozważyć kontynuację po osiągnięciu poprawy parametrów metabolicznych, w przeciwnym razie zakończyć. - Zapalenie nerek z zaburzeniami czynności nerek: stopień 2. (kreatynina >1,5 do 3 x wartość początkowa lub >1,5 do 3 x GGN) – wstrzymać; stopień 3. (kreatynina >3 x wartość początkowa lub >3 do 6 x GGN) lub stopień 4. (kreatynina >6 x GGN) – zakończyć i nie wznawiać. - Zapalenie mięśnia sercowego: stopień 2., 3. lub 4. – zakończyć i nie wznawiać. - Toksyczność neurologiczna: stopień 2. – wstrzymać; stopień 3. lub 4. – zakończyć i nie wznawiać. - Zapalenie trzustki: stopień 3. lub zwiększenie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy stopnia 3. lub 4. (>2 x GGN) – wstrzymać; stopień 4. – zakończyć i nie wznawiać. - Inne działania o podłożu immunologicznym: stopień 3. – wstrzymać; nawracające stopnia 3., stopień 4. – zakończyć i nie wznawiać. Reakcje związane z infuzją: stopień 1. – rozważyć premedykację zapobiegającą następczym reakcjom, zmniejszyć szybkość infuzji o 50%; stopień 2. – przerwać infuzję, wznowić po ustąpieniu reakcji lub poprawie do stopnia 1. i zmniejszyć szybkość infuzji o 50%; stopień 3. lub 4. – zakończyć i nie wznawiać. Kortykosteroidy w działaniach immunologicznych: dawka początkowa 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub odpowiednika, następnie stopniowe zmniejszanie do ≤10 mg/dobę przez przynajmniej 1 miesiąc, z wyjątkiem zapalenia płuc, dla którego zaleca się dawkę początkową 2 do 4 mg/kg mc./dobę. Wznowienie: u pacjentów z całkowitym lub częściowym ustąpieniem objawów (stopień 0 lub 1.) po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów przez co najmniej 1 miesiąc; zakończyć, jeśli objawy nie ustąpią w ciągu 12 tygodni od włączenia kortykosteroidów lub nie można zmniejszyć dawki prednizonu do ≤10 mg/dobę w ciągu 12 tygodni. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 18 lat; dane nie są dostępne. Podeszły wiek: brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat. Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowania dawki przy łagodnych lub umiarkowanych; dane przy ciężkich zbyt ograniczone, by sformułować zalecenia. Zaburzenia czynności wątroby: brak konieczności dostosowania dawki przy łagodnych lub umiarkowanych; dane przy ciężkich zbyt ograniczone, by sformułować zalecenia. Sposób podania: wyłącznie dożylnie, w infuzji; nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w pojedynczym bolusie. Pierwsza infuzja w dawce 200 mg – 60 minut; jeśli dobrze tolerowana, kolejne przez 30 minut. Pierwsza dawka 400 mg – 120 minut (90 minut, jeśli wcześniej podawano 200 mg raz na 3 tygodnie); jeśli dobrze tolerowana, drugi wlew przez 60 minut, a kolejne przez 30 minut. Stosować zestaw do wlewów z jałowym, niepirogennym filtrem o wielkości porów 0,2 lub 0,22 mikrona, o małej zdolności wiązania białek. Nie mieszać z innymi produktami leczniczymi ani nie podawać jednocześnie innych produktów przez ten sam zestaw do wlewów.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na substancję czynną Ostrożnie: - wcześniej występująca choroba autoimmunologiczna, z uwagi na możliwe zwiększone ryzyko reakcji niepożądanych o podłożu immunologicznym w porównaniu z pacjentami bez wcześniejszej choroby autoimmunologicznej - stan po przeszczepieniu narządu miąższowego, z powodu możliwego zwiększenia ryzyka odrzucenia przeszczepu - stan sprawności wg ECOG wyższy niż lub równy 2 - aktywne przerzuty w mózgu lub oponach mózgowo-rdzeniowych - czynne lub nieleczone zakażenie wirusem HIV - nieleczone zapalenie wątroby typu B lub nosicielstwo wirusa zapalenia wątroby typu C - śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie - ciężka nadwrażliwość na inne przeciwciało monoklonalne w wywiadzie - stwierdzone alergie, z uwagi na obecność polisorbatu mogącego wywoływać reakcje alergiczne

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji farmakokinetycznych, ponieważ substancja jako humanizowane przeciwciało monoklonalne jest usuwana z krążenia w wyniku przemian katabolicznych. Przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 ani inne enzymy uczestniczące w metabolizmie leków, dlatego nie oczekuje się, aby zahamowanie lub indukcja tych enzymów przez jednocześnie podawane produkty lecznicze wpływały na farmakokinetykę tislelizumabu. Kortykosteroidy i leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym: należy unikać ich stosowania w chwili rozpoczynania oraz przed rozpoczęciem leczenia – z wyjątkiem małych dawek kortykosteroidów ogólnoustrojowych (10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika) – z powodu potencjalnego wpływu na działanie farmakodynamiczne i skuteczność tislelizumabu. Po rozpoczęciu leczenia kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym można podać w ramach leczenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Kortykosteroidy stosuje się także w premedykacji przy skojarzeniu z chemioterapią, w celu zapobiegania wymiotom lub łagodzenia działań niepożądanych chemioterapii.

Profil bezpieczeństwa w monoterapii oparty na danych zbiorczych od 1952 pacjentów z różnymi nowotworami otrzymujących 200 mg co 3 tygodnie; profil w skojarzeniu z chemioterapią oparty na danych 1950 pacjentów otrzymujących 200 mg co 3 tygodnie. W monoterapii bardzo często (≥20%): niedokrwistość, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, uczucie zmęczenia oraz zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej. Najczęstsze zdarzenia stopnia 3./4. (≥2%): niedokrwistość, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zapalenie płuc, hiponatremia, zwiększenie stężenia bilirubiny, nadciśnienie tętnicze i uczucie zmęczenia. W skojarzeniu z chemioterapią bardzo często (≥20%): neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, nudności, uczucie zmęczenia, zmniejszenie apetytu, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, wysypka i biegunka. Najczęstsze zdarzenia stopnia 3./4. (≥2%): neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, hiponatremia, hipokaliemia, uczucie zmęczenia, zapalenie płuc, limfopenia, wysypka, zmniejszenie apetytu, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej. Zdarzenia zakończone zgonem: w monoterapii u 1,0% pacjentów; obejmowały zapalenie płuc o etiologii zakaźnej, zapalenie płuc, zapalenie wątroby, małopłytkowość, duszności i zmniejszony apetyt. W leczeniu skojarzonym u 1,3% pacjentów; obejmowały zapalenie płuc, zapalenie płuc o etiologii zakaźnej, duszność, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie wątroby, małopłytkowość, zapalenie jelita grubego, hipokaliemię i zapalenie mięśni. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym (monoterapia): Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym – u 5,1% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (1,3%), stopnia 2. (2,1%), stopnia 3. (1,3%), stopnia 4. (0,3%) i stopnia 5. (0,1%). Występuje częściej u pacjentów z radioterapią klatki piersiowej w wywiadzie (8,4%) niż u pacjentów bez wcześniejszej radioterapii na klatkę piersiową (3,6%). Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym – u 1,2% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,1%), stopnia 2. (0,2%), stopnia 3. (0,6%) i stopnia 4. (0,3%). Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym – u 12,6% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (7,7%), stopnia 2. (3,7%), stopnia 3. (1,0%) i stopnia 4. (0,1%). Ponadto po dopuszczeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki SJS i TEN, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym – u 0,6% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 2. (0,4%) i stopnia 3. (0,2%). Zapalenie mięśni/rabdomioliza o podłożu immunologicznym – u 0,8% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,3%), stopnia 2. (0,3%), stopnia 3. (0,2%) i stopnia 4. (0,1%). Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek o podłożu immunologicznym – u 0,2% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,1%), stopnia 2. (0,1%) i stopnia 3. (0,1%). Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym – u 0,8% pacjentów w monoterapii, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,4%), stopnia 2. (0,2%), stopnia 3. (0,2%) i stopnia 4. (0,1%); w leczeniu skojarzonym u 1,2% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 5. (0,2%). Zaburzenia endokrynologiczne o podłożu immunologicznym (monoterapia): niedoczynność tarczycy u 13,8% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (6,4%), stopnia 2. (7,3%), stopnia 3. (0,1%) i stopnia 4. (0,1%); nadczynność tarczycy u 5,1% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (4,4%) i stopnia 2. (0,7%); zapalenie tarczycy u 1,1% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,5%) i stopnia 2. (0,6%); niewydolność kory nadnerczy u 0,5% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 2. (0,3%), stopnia 3. (0,2%) i stopnia 4. (0,1%); zapalenie przysadki mózgowej (stopnia 2.) u 0,3% pacjentów; cukrzyca typu 1 u 0,6% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 1. (0,1%), stopnia 2. (0,3%), stopnia 3. (0,2%) i stopnia 4. (0,1%). Reakcje związane z infuzją – u 3,0% pacjentów, w tym zdarzenia stopnia 3. (0,1%). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki anafilaksji, w tym reakcji anafilaktycznej i wstrząsu anafilaktycznego. Jako efekt klasy inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych notowano zewnątrzwydzielniczą niewydolność trzustki, mogącą wystąpić również podczas leczenia tislelizumabem. Ponadto przypadki zapalenia pęcherza moczowego o podłożu immunologicznym były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Immunogenność: wśród 3614 pacjentów, u których możliwa była ocena, u 21,1% wykryto przeciwciała przeciwko lekowi związane z leczeniem, a przeciwciała neutralizujące u 0,9% pacjentów.

Brak danych o stosowaniu w ciąży u ludzi. Ze względu na mechanizm działania możliwe szkodliwe oddziaływanie na płód. Nie oceniano wpływu na reprodukcję u zwierząt; w mysim modelu ciąży zablokowanie szlaku PD-1/PD-L1 zaburzało tolerancję immunologiczną płodu i zwiększało częstość poronień. Ludzkie IgG4 przenikają przez łożysko, więc tislelizumab jako wariant IgG4 może przechodzić od matki do płodu. Nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga. Antykoncepcja: u kobiet w wieku rozrodczym skuteczna antykoncepcja (odsetek ciąż <1%) w trakcie leczenia i przez ≥4 miesiące po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego; wpływ na karmione dziecko oraz na wytwarzanie mleka nieznany. Z uwagi na ryzyko poważnych działań niepożądanych u karmionego dziecka zaleca się rezygnację z karmienia piersią w trakcie leczenia i przez ≥4 miesiące po ostatniej dawce. Płodność: brak danych klinicznych; nie badano wpływu na reprodukcję i toksyczności rozwojowej. W 3-miesięcznym badaniu toksyczności wielokrotnej u małp cynomolgus (dawki 3, 10 lub 30 mg/kg mc. co 2 tygodnie przez 13 tygodni) nie stwierdzono istotnego wpływu na narządy rozrodcze samców i samic.

Wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; po podaniu tislelizumabu u niektórych pacjentów zgłaszano zmęczenie.

Podawany dożylnie, o natychmiastowej i całkowitej dostępności biologicznej. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 6,42 l – typowa dla przeciwciał monoklonalnych o ograniczonej dystrybucji. Metabolizm: rozpad kataboliczny do małych peptydów i aminokwasów. Eliminacja: klirens 0,153 l/dobę (zmienność międzyosobnicza 26,3%); średni geometryczny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ok. 23,8 dnia (CV 31%). Stan stacjonarny (90%) osiągany po ok. 84 dniach (12 tyg.) przy dawce 200 mg co 3 tyg., wskaźnik kumulacji ok. 2-krotny. Kinetyka liniowa: w zakresie od 0,5 do 10 mg/kg mc. co 2 lub 3 tygodnie (w tym 200 mg co 3 tyg. i 400 mg co 6 tyg.) farmakokinetyka liniowa, ekspozycja proporcjonalna do dawki. Czynniki bez klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję: wiek (18–90 lat), masa ciała (32–130 kg), płeć, rasa oraz całkowita masa guza. Zaburzenia czynności nerek: brak klinicznie istotnych różnic w klirensie u pacjentów z łagodnymi (CLCr 60–89 ml/min) i umiarkowanymi (CLCr 30–59 ml/min) zaburzeniami czynności nerek względem prawidłowej czynności nerek; nie wpływają one na ekspozycję. Dla ciężkich zaburzeń czynności nerek – dane od nielicznych pacjentów, brak jednoznacznych wniosków. Zaburzenia czynności wątroby: brak klinicznie istotnych różnic w klirensie u pacjentów z łagodnymi (bilirubina ≤GGN i AspAT >GGN lub bilirubina >1,0–1,5 x GGN) oraz umiarkowanymi (bilirubina >1,5–3 x GGN) zaburzeniami czynności wątroby względem prawidłowej czynności wątroby. Dla ciężkich zaburzeń czynności wątroby (bilirubina >3 x GGN) wpływ na farmakokinetykę nieznany.