Podmiot odpowiedzialny: Tillomed malta ltd.

Treprostinil Tillomed

Roztwór do infuzji

Opakowania i refundacja

Dawka 1 mg/ml

DCPpodskórna, dożylna

Opakowania i refundacja — dawka 1 mg/ml
Opakowanie
1 fiol. 20 ml	Pełna odpłatność

Dawka 2,5 mg/ml

DCPdożylna, podskórna

Opakowania i refundacja — dawka 2,5 mg/ml
Opakowanie
1 fiol. 20 ml	Pełna odpłatność

Dawka 5 mg/ml

DCPdożylna, podskórna

Opakowania i refundacja — dawka 5 mg/ml
Opakowanie
1 fiol. 20 ml	Pełna odpłatność

Dawka 10 mg/ml

DCPpodskórna, dożylna

Opakowania i refundacja — dawka 10 mg/ml
Opakowanie
1 fiol. 20 ml	Pełna odpłatność

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Ten lek ma osobne charakterystyki dla poszczególnych mocy. Wybierz moc, aby zobaczyć właściwy dokument.

Treprostinil Tillomed podaje się w ciągłej infuzji podskórnej lub dożylnej.

W związku z ryzykiem towarzyszącym długotrwałemu założeniu na stałe centralnych cewników żylnych obejmującym, m.in. ciężkie zakażenia krwi, preferowaną drogą podawania jest infuzja podskórna (nierozcieńczona), a ciągła infuzja dożylna powinna być zastrzeżona dla pacjentów ze stabilizacją infuzji podskórnej treprostynilu, u których nastąpiła nietolerancja podawania podskórnego i u których akceptuje się takie ryzyko.

Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane jedynie przez lekarzy, mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego.

Dorośli Rozpoczęcie leczenia u pacjentów, którzy nie są obecnie leczeni żadną postacią prostacyklin Leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej. Zalecana początkowa dawka infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana powinna być zmniejszona do 0,625 ng/kg mc./min.

Zmiany dawkowania: Dawkę infuzji należy zwiększać, pod nadzorem lekarza, w przyrostach 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie w przyrostach 2,5 ng/kg mc./min na tydzień. Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie pod nadzorem lekarza, w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, po której objawy choroby się zmniejszają i, która jest dobrze tolerowana przez pacjenta.

W trakcie głównych, 12-tygodniowych badań, skuteczność utrzymano jedynie w przypadku zwiększania dawki przeciętnie 3 do 4 razy w miesiącu. Celem ciągłych zmian dawkowania jest ustalenie dawki, po której następuje poprawa objawów związanych z nadciśnieniem płucnym (ang. PAH - pulmonary arterial hypertension), przy jednoczesnym zminimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego treprostynilu.

Występowanie niepożądanych objawów, takich jak: zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka uzależnione jest na ogół od stosowanej dawki treprostynilu. Działania niepożądane mogą ustąpić w miarę kontynuacji leczenia, natomiast, gdy trwają lub nie są tolerowane przez pacjenta, wówczas w celu ich złagodzenia, szybkość infuzji może zostać zmniejszona.

W próbach klinicznych średnia dawka podawana pacjentom po 12 miesiącach wynosiła 26 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach 36 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach 42 ng/kg mc./min.

U pacjentów z nadwagą (ważących 30% ponad normę masy ciała) wstępną dawkę i następne zwiększenia dawki należy ustalić w oparciu o normę masy ciała.

Nagłe odstawienie lub nagłe zmniejszenie dawek treprostynilu może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego. W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia treprostynilem oraz jak najszybsze wznowienie infuzji po nagłym przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie. Personel z przygotowaniem medycznym powinien ustalać optymalną strategię wznowienia infuzji treprostynilu indywidualnie u każdego pacjenta. W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie wznowienie infuzji treprostynilu można wykonać stosując taką samą dawkę. Po dłuższych przerwach w podawaniu treprostynilu może być konieczne ponowne dostosowanie dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne treprostynilu nie obejmują wystarczającej liczby pacjentów w wieku ponad 65 lat, aby można było stwierdzić, czy ich reakcje różnią się od reakcji młodszych pacjentów. W analizie farmakokinetycznej osoczowy klirens treprostynilu zmniejszył się o 20%. Należy zachować ostrożność ustalając dawkę dla pacjenta w podeszłym wieku, biorąc pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek lub układu sercowo-naczyniowego oraz współwystępowanie innych zaburzeń lub terapii innym produktem leczniczym.

Dzieci i młodzież Istnieje niewiele danych dotyczących pacjentów w wieku poniżej 18 lat. W dostępnych badaniach klinicznych nie ustalono, czy można ekstrapolować na dzieci i dorastającą młodzież zalecany dla dorosłych pacjentów schemat dawkowania produktu leczniczego, w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa dawkowania.

Grupy ryzyka

Zaburzenia czynności wątroby Stężenie treprostynilu w osoczu (wyrażone jako obszar pod krzywą stężenia treprostynilu zależnego od czasu, AUC) zwiększa się o: od 260% do 510% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, odpowiednio stopień A i B wg skali Child-Pugh. Osoczowy klirens treprostynilu był zmniejszony do 80%, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, łagodnymi do umiarkowanych. W związku z powyższym zaleca się ostrożność podczas terapii pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na działanie produktu leczniczego, co może zmniejszyć tolerancję i spowodować zwiększenie działań niepożądanych zależnych od dawki.

W takich przypadkach początkową dawkę treprostynilu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min oraz z większą ostrożnością należy tę dawkę zwiększać.

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Treprostynil nie jest usuwany podczas dializy (patrz punkt 5.2. „Właściwości farmakokinetyczne”).

Metoda przejścia do leczenia dożylnego epoprostenolem Podczas konieczności przejścia do dożylnego podawania epoprostenolu w okresie przejściowym konieczna jest ścisła kontrola lekarska. Można uwzględnić jako wskazówkę następujący schemat leczenia w okresie przejściowym. Początkowo powolne zmniejszanie infuzji treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min. Po co najmniej 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min. Następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach wynoszących przynajmniej 2 godziny, z jednoczesnym zwiększaniem dawki epoprostenolu po utrzymaniu dawki początkowej przez przynajmniej 1 godzinę.

Sposób podawania

Podawanie w ciągłej infuzji podskórnej Treprostinil Tillomed jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej za pomocą podskórnego cewnika z użyciem ambulatoryjnej pompy infuzyjnej.

W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do podskórnej infuzji. Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podawania podskórnie nierozcieńczonego produktu leczniczego Treprostinil Tillomed powinna spełniać następujące wymagania: 1) niewielkie rozmiary i waga, 2) możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach około 0,002 mL/h, 3) sygnały alarmowe w przypadku zatkania, słabej baterii, błędu programowania i niesprawności silnika, 4) dokładność w granicach +/- 6% programowanej szybkości podawania, 5) napęd (ciągły lub pulsujący) zapewniający nadciśnienie. Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła. Pacjentów należy dokładnie poinstruować, w jaki sposób posługiwać się pompą, jak ją programować oraz jak podłączać i dbać o zestaw do infuzji. Nagłe zalanie przewodu podłączonego do pacjenta może spowodować przypadkowe podanie dawki większej niż zalecana. Szybkości infuzji∇ (mL/h) oblicza się na podstawie następującego wzoru: ∇ (mL/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg) x [0,00006/treprostynil stężenie (mg/mL)]

D = przepisana dawka w ng/kg mc./min W = masa ciała pacjenta w kg

Treprostinil Tillomed jest dostępny w stężeniach 1 mg/mL, 2,5 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL.

Treprostinil Tillomed, stosowany w ciągłej infuzji podskórnej, podawany jest bez rozcieńczenia z szybkością ustaloną na podstawie dawki (ng/kg mc./min), masy ciała (kg) i rodzaju zastosowanego stężenia fiolki produktu leczniczego Treprostinil Tillomed. W czasie infuzji podskórnej jedna strzykawka, wypełniona nierozcieńczonym produktem leczniczym Treprostinil Tillomed, nie może być używana dłużej niż 72 godziny w temperaturze 37°C. Szybkość ciągłej infuzji podskórnej jest obliczana w następujący sposób:


	Szybkość ciągłej infuzji (mL/h) =
		stężenie treprostynilu w fiolce mg/mL
* Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng Przykłady obliczania szybkości ciągłej infuzji podskórnej: Przykład 1: Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, rekomendowana dawka początkowa wynosi 1,25 ng/kg/min. Jeżeli użyta zostanie fiolka treprostynilu o stężeniu 1 mg/mL, to szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób: 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 mL/h Szybkość ciągłej infuzji podskórnej (mL/h) =

1 mg/mL

Przykład 2: Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 65 kg, i który leczony jest treprostynilem w dawce 40 ng/kg mc./min, z wykorzystaniem fiolki treprostynilu o stężeniu 5 mg/mL, szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób:

Szybkość ciągłej infuzji = 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 mL/h podskórnej (mL/h) 5 mg/mL

Tabela 1 podaje wskazówki w zakresie szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Treprostinil Tillomed 1 mg/mL dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 42,5 ng/kg mc./min.

Tabela 1 Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (mL/h) dla produktu leczniczego Treprostinil Tillomed o stężeniu treprostynilu 1 mg/mL

Masa ciała pacjenta (kg) Dawka (ng/kg 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 mc,/min) 1,25 0,002 0,002 0,003 0,003 0,003 0,004 0,005 0,005 0,005 0,005 0,006 0,006 0,006 0,007 0,007 0,008 2,5 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 3,75 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 0,023 5 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 6,25 0,009 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,024 0,026 0,028 0,030 0,032 0,034 0,036 0,038 7,5 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 8,75 0,013 0,016 0,018 0,021 0,024 0,026 0,029 0,032 0,034 0,037 0,039 0,042 0,045 0,047 0,050 0,053 10 0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 11,25 0,017 0,020 0,024 0,027 0,030 0,034 0,038 0,041 0,044 0,047 0,051 0,054 0,057 0,061 0,064 0,068 12,5 0,019 0,023 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075 13,75 0,021 0,025 0,029 0,033 0,037 0,041 0,045 0,050 0,054 0,058 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,083 15 0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 16,25 0,024 0,029 0,034 0,039 0,044 0,049 0,054 0,059 0,063 0,068 0,073 0,078 0,083 0,088 0,093 0,098 17,5 0,026 0,032 0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063 0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,096 0,100 0,105 18,75 0,028 0,034 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068 0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,113 20 0,030 0,036 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,120 21,25 0,032 0,038 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077 0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,128 22,5 0,034 0,041 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081 0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,135 23,75 0,036 0,043 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,083 0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,143 25 0,038 0,045 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090 0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,150 27,5 0,041 0,050 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099 0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,165 30 0,045 0,054 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108 0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,180 32,5 0,049 0,059 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117 0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,l76 0,185 0,195 35 0,053 0,063 0,074 0,084 0,095 0,105 0,116 0,126 0,137 0,147 0,158 0,168 0,179 0,189 0,200 0,210 37,5 0,056 0,068 0,079 0,090 0,101 0,113 0,124 0,135 0,147 0,158 0,169 0,180 0,191 0,203 0,214 0,225 40 0,060 0,072 0,084 0,096 0,108 0,120 0,132 0,144 0,156 0,168 0,180 0,192 0,204 0,217 0,228 0,240 42,5 0,064 0,077 0,089 0,102 0,115 0,128 0,140 0,153 0,166 0,179 0,191 0,204 0,217 0,230 0,242 0,255 Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji za pomocą jednej strzykawki zmienianej co trzy dni.

Podawanie w ciągłej infuzji dożylnej za pomocą zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej Treprostinil Tillomed jest podawany w ciągłej infuzji dożylnej za pomocą cewnika założonego do żyły centralnej przy użyciu ambulatoryjnej pompy infuzyjnej. Może być również tymczasowo podawany za pomocą kaniuli założonej do żyły obwodowej, najlepiej umieszczonej w dużej żyle. Podawanie infuzji obwodowej dłużej niż kilka godzin może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepowego zapalenia żył (patrz punkt 4.8).

W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego w związku z usterkami sprzętu pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do infuzji.

Ambulatoryjna pompa infuzyjna używana do podawania rozcieńczonego produktu leczniczego Treprostinil Tillomed powinna spełniać następujące wymagania: 1) być niewielkich rozmiarów i wagi, 2) mieć możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach wynoszących około 0,05 mL/h. Zwykle szybkość infuzji wynosi od 0,4 mL do 2 mL na godzinę. 3) być wyposażona w sygnały alarmowe w przypadku niedrożności, słabej baterii, błędu oprogramowania i usterki silnika, 4) dokładność w granicach +/- 6% w ciągu godziny programowanej szybkości podawania, 5) działać na zasadzie nadciśnienia. Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła.

Produkt leczniczy Treprostinil Tillomed należy rozcieńczyć jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorkiem sodu do wstrzykiwań i podawać dożylnie w infuzji ciągłej za pośrednictwem cewnika chirurgicznie założonego na stałe do żyły centralnej lub tymczasowo za pośrednictwem kaniuli założonej do żyły obwodowej przy użyciu pompy infuzyjnej przeznaczonej do podawania leku dożylnego. W przypadku stosowania odpowiedniej zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej i zbiornika należy najpierw wybrać wcześniej ustaloną szybkość infuzji dożylnej, która ma być stosowana w żądanym okresie podawania infuzji. Maksymalny czas stosowania rozcieńczonego treprostynilu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny (patrz punkt 6.3).

Zbiorniki typowych zestawów do infuzji dożylnej mają objętość 20, 50 lub 100 mL. Po określeniu wymaganej szybkości infuzji dożylnej (mL/h) i dawki pacjenta (ng/kg/min) i masy ciała (kg) można obliczyć stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego (mg/mL) z następującego wzoru:

Krok 1

	Dawka (ng/kg mc./min) x Masa ciała (kg) x 0,00006
Stężenie rozcieńczonego = treprostynilu do podania dożylnego (mg/mL)
		Szybkość podawania infuzji (mL/h)

Następnie za pomocą powyższego wzoru można obliczyć ilość produktu treprostynil wymaganą do przygotowania wymaganego stężenia rozcieńczonego produktu treprostynil do podania dożylnego dla określonej wielkości zbiornika

Krok 2 Ilość treprostynilu Stężenie rozcieńczonego produktu treprostynil Łączna objętość (mL) = do podania dożylnego (mg/mL) X rozcieńczonego __________________________ roztworu Stężenie treprostynilu w fiolce (mg/mL) produktu treprostynil w zbiorniku (mL)

Następnie obliczona ilość produktu leczniczego Treprostinil Tillomed zostaje dodana do zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika (jałowa woda do wstrzykiwań lub 0,9% chlorek sodu do wstrzykiwań) w celu osiągnięcia w zbiorniku żądanej łącznej objętości.

Przykładowe obliczenia dla infuzji dożylnej:

Krok 1 Stężenie = 5 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006 = 0,018 mg/mL rozcieńczonego 1 mL/h (18 000 ng/mL) treprostynilu do podania dożylnego (mg/mL)

Ilość treprostynilu (przy użyciu mocy fiolki 1 mg/mL) wymagana dla łącznego stężenia rozcieńczonego treprostynilu wynoszącego 0,018 mg/mL i łącznej objętości 50 mL zostanie obliczona w następujący sposób:

Krok 2 Ilość 0,018 x 50 mL = 0,9 mL treprostynilu(mL) = mg/mL 1 mg/mL

Zatem stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 3 zostanie przygotowane za pomocą dodania 0,9 mL produktu leczniczego Treprostinil Tillomed o mocy 1 mg/mL do odpowiedniego zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 50 mL w zbiorniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie zostanie ustawiona jako 1 mL/h.

Przykład 4: Dla osoby o masie ciała 75 kg i dawce 30 ng/kg mc./min i wstępnie ustalonej szybkości infuzji dożylnej 2 mL/h oraz objętości zbiornika 100 mL, stężenie rozcieńczonego roztworu treprostynilu do podania dożylnego zostanie obliczone w następujący sposób:

Krok 1 Stężenie = 30 ng/kg mc./min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/mL rozcieńczonego 2 mL/h (67 500 ng/mL) treprostynilu do podania dożylnego (mg/mL)

Ilość treprostynilu (przy użyciu fiolki o mocy 2,5 mg/mL) wymagana dla łącznego stężenia rozcieńczonego treprostynilu wynoszącego 0,0675 mg/mL i łącznej objętości 100 mL zostanie obliczona w następujący sposób:

Krok 2 Ilość treprostynilu 0,0675 mg/mL x 100 mL = 2,7 mL (mL) = 2,5 mg/mL

Zatem stężenie rozcieńczonego treprostynilu do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 4 zostanie przygotowane za pomocą dodania 2,7 mL produktu zawierającego treprostynil o mocy 2,5 mg/mL do odpowiedniego zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 100 mL w zbiorniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie zostanie ustawiona jako 2 mL/h.

Tabela 2 podaje wskazówki odnośnie produktu leczniczego Treprostinil Tillomed 1 mg/mL w zakresie objętości (mL) treprostynilu do rozcieńczenia w zbiorniku o objętości 20 mL, 50 mL lub 100 mL (odpowiednio szybkość infuzji 0,4, 1 lub 2 mL/h) dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 42,5 ng/kg mc./min.

Tabela 2

Objętość (mL) treprostynilu 1 mg/mL do rozcieńczenia w kasetach lub strzykawkach kaseta o objętości 20 mL (szybkość infuzji 0,4 mL/h), 50 mL (szybkość infuzji 1 mL/h), 100mL (szybkość infuzji 2 mL/h) Masa ciała pacjenta (kg) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 Dawka (ng/kg/min) 1,25 0,094 0,113 0,131 0,150 0,169 0,188 0,2060,225 0,244 0,263 0,281 0,300 0,319 0,338 0,356 0,375 2,5 0,188 0,225 0,263 0,300 0,338 0,375 0,4130,450 0,488 0,525 0,563 0,600 0,638 0,675 0,713 0,750 3,75 0,281 0,338 0,394 0,450 0,506 0,563 0,6190,675 0,731 0,788 0,844 0,900 0,956 1,013 1,069 1,125 5 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,8250,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500 6,25 0,469 0,563 0,656 0,750 0,844 0,938 1,0311,125 1,219 1,313 1,406 1,500 1,594 1,688 1,781 1,875 7,5 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,2381,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250 8,75 0,656 0,788 0,919 1,050 1,181 1,313 1,4441,575 1,706 1,838 1,969 2,100 2,231 2,363 2,494 2,625 10 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,6501,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000 11,25 0,844 1,013 1,181 1,350 1,519 1,688 1,8562,025 2,194 2,363 2,531 2,700 2,869 3,038 3,206 3,375 12,5 0,938 1,125 1,313 1,500 1,688 1,875 2,0632,250 2,438 2,625 2,813 3,000 3,188 3,375 3,563 3,750 13,75 1,031 1,238 1,444 1,650 1,856 2,063 2,2692,475 2,681 2,888 3,094 3,300 3,506 3,713 3,919 4,125 15 1,125 1,350 1,575 1,800 2,025 2,250 2,4752,700 2,925 3,150 3,375 3,600 3,825 4,050 4,275 4,500 16,25 1,219 1,463 1,706 1,950 2,194 2,438 2,6812,925 3,169 3,413 3,656 3,900 4,144 4,388 4,631 4,875 17,5 1,313 1,575 1,838 2,100 2,363 2,625 2,8883,150 3,413 3,675 3,938 4,200 4,463 4,725 4,988 5,250 18,75 1,406 1,688 1,969 2,250 2,531 2,813 3,0943,375 3,656 3,938 4,219 4,500 4,781 5,063 5,344 5,625 20 1,500 1,800 2,100 2,400 2,700 3,000 3,3003,600 3,900 4,200 4,500 4,800 5,100 5,400 5,700 6,000 21,25 1,594 1,913 2,231 2,550 2,869 3,188 3,5063,825 4,144 4,463 4,781 5,100 5,419 5,738 6,056 6,375 22,5 1,688 2,025 2,363 2,700 3,038 3,375 3,7134,050 4,388 4,725 5,063 5,400 5,738 6,075 6,413 6,750 23,75 1,781 2,138 2,494 2,850 3,206 3,563 3,9194,275 4,631 4,988 5,344 5,700 6,056 6,413 6,769 7,125 25 1,875 2,250 2,625 3,000 3,375 3,750 4,1254,500 4,875 5,250 5,625 6,000 6,375 6,750 7,125 7,500 27,5 2,063 2,475 2,888 3,300 3,713 4,125 4,5384,950 5,363 5,775 6,188 6,600 7,013 7,425 7,838 8,250 30 2,250 2,700 3,150 3,600 4,050 4,500 4,9505,400 5,850 6,300 6,750 7,200 7,650 8,100 8,550 9,000 32,5 2,438 2,925 3,413 3,900 4,388 4,875 5,3635,850 6,338 6,825 7,313 7,800 8,288 8,775 9,263 9,750 35 2,625 3,150 3,675 4,200 4,725 5,250 5,7756,300 6,825 7,350 7,875 8,400 8,925 9,450 9,975 10,500 37,5 2,813 3,375 3,938 4,500 5,063 5,625 6,1886,750 7,313 7,875 8,438 9,000 9,563 10,125 10,688 11,250 40 3,000 3,600 4,200 4,800 5,400 6,000 6,6007,200 7,800 8,400 9,000 9,600 10,200 10,800 11,400 12,000 42,5 3,188 3,825 4,463 5,100 5,738 6,375 7,0137,650 8,288 8,925 9,563 10,200 10,838 11,475 12,113 12,750

Szkolenie dla pacjentów otrzymujących ciągłą infuzję dożylną za pomocą zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej

Zespół kliniczny odpowiedzialny za leczenie musi zapewnić, że pacjent otrzymał pełne szkolenie i jest przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do podawania infuzji. Okres indywidualnych instrukcji i nadzoru powinien trwać dopóki pacjent nie zostanie uznany za odpowiednio przygotowanego do zmiany infuzji, zmiany szybkości przepływu/ dawek zgodnie z instrukcjami oraz do radzenia sobie ze zwykłymi sygnałami alarmowymi. Pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie prawidłowej metody aseptycznej podczas przygotowywania zbiornika infuzji treprostynilu oraz odpowietrzania drenów i podłączeń zestawu do podawania infuzji. Pacjent musi otrzymać pisemne wskazówki opracowane przez producenta pompy lub specjalnie dostosowane dla pacjenta przez lekarza przepisującego infuzję. Wskazówki obejmują wymagane działania związane z normalnym podawaniem leku, postępowanie w przypadku zatkania lub innych stanów alarmowych oraz informacje kontaktowe w nagłych przypadkach.

Minimalizowanie ryzyka zakażeń krwi związanych z używaniem cewnika podczas stosowania zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej

Należy zwracać szczególną uwagę na następujące kwestie w celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi związanych ze stosowaniem cewnika u pacjentów otrzymujących treprostynil za pomocą infuzji dożylnej podczas stosowania ambulatoryjnej pompy infuzyjnej (patrz punkt 4.4). Te zalecenia są zgodne z aktualnymi wskazówkami najlepszej praktyki w zakresie zapobiegania zakażeniom krwi związanym z cewnikiem i obejmują:

Zasady ogólne

używanie centralnego cewnika żylnego z mankietem i tunelizowanego z minimalną liczbą portów.
wprowadzenie centralnego cewnika żylnego przy użyciu metod bariery jałowej.
stosowanie odpowiedniej higieny rak (mycie) i metod aseptycznych podczas wprowadzania, wymiany, dostępu, naprawy cewnika lub oceny wzrokowej i (lub) zakładania opatrunku w miejscu wprowadzenia cewnika.
do zakrycia miejsca wprowadzenia cewnika należy stosować gazik jałowy (wymieniany co dwa dni) lub jałowy przezroczysty półprzepuszczalny opatrunek (wymieniany co najmniej co siedem dni).
opatrunek należy wymieniać zawsze, gdy przesiąknie, będzie poluzowany, ulegnie zabrudzeniu lub po ocenie wzrokowej miejsca wprowadzenia cewnika.
nie należy stosować miejscowo kremów ani maści z antybiotykiem, ponieważ mogą sprzyjać zakażeniom grzybiczym i bakteriom odpornym na antybiotyki.

Okres czasu stosowania rozcieńczonego roztworu treprostynilu

maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny.

Należy stosować wbudowany filtr 0,2 mikronowy

filtr 0,2 mikronowy należy umieścić pomiędzy drenem infuzji i złączką cewnika i wymieniać co 24 godziny w czasie wymiany zbiornika zestawu infuzyjnego. Dwa kolejne zalecenia dotyczą postępowania z łącznikiem cewnika i mogą być ważne w zapobieganiu zakażeniom krwi bakteriami Gram-ujemnymi, przenoszonymi z wodą. Obejmują one:

Stosowanie zamkniętego systemu złączki z przegrodą rozdzielającą

stosowanie zamkniętego systemu złączki (preferowana jest przegroda rozdzielająca zamiast mechanicznego kranika) zapewniającego, że kanał cewnika jest zamknięty zawsze, gdy system do podawania infuzji jest odłączony. Zapobiega to ryzyku narażenia na zakażenie mikrobiologiczne.
zamknięty system złączki należy wymieniać co 7 dni.

Wewnętrzne połączenia typu luer lock systemu do podawania infuzji Ryzyko skażenia przenoszonymi z wodą drobnoustrojami Gram ujemnymi może być większe, jeśli połączenie typu luer lock jest mokre w czasie wymiany linii infuzyjnej lub zamkniętej złączki. W związku z tym:

należy odradzić pacjentowi pływanie i zanurzanie systemu infuzyjnego w miejscu połączenia ze złączką cewnika.
w czasie wymiany zamkniętej złączki nie powinna być widoczna woda w odprowadzeniach połączeń typu luer lock.
linię infuzyjną można odłączać od zamkniętej złączki tylko co 24 godziny w czasie wymiany.

Podczas podejmowania leczenia z zastosowaniem treprostynilu należy uwzględnić wysoki stopień prawdopodobieństwa konieczności kontynuowania ciągłej infuzji. W związku z tym należy wszechstronnie i dokładnie uwzględnić zdolność pacjenta do zaakceptowania i wzięcia odpowiedzialności za założony na stałe cewnik i urządzenie infuzyjne.

Treprostynil jest silną substancją rozszerzającą naczynia płucne i ogólnoustrojowe. U pacjentów wykazujących niskie ogólnoustrojowe ciśnienie tętnicze, leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego systemowego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem w przypadku pacjentów mających skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 85 mmHg.

Nagłe odstawienie produktu leczniczego lub nagłe wyraźne zmniejszenie dawki treprostynilu może wywołać nawrót nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2).

Jeśli podczas leczenia treprostynilem wystąpi u pacjenta obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Leczenie należy przerwać.

U pacjentów z otyłością (ang. BMI powyżej 30 kg pc./m²) wydalanie treprostynilu następuje wolniej.

Nie ustalono korzyści terapii z zastosowaniem treprostynilu podawanego podskórnie u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (w IV klasie czynnościowej wg NYHA).

Nie badano wskaźnika skuteczności i bezpieczeństwa stosowania treprostynilu, w przypadkach nadciśnienia płucnego, związanego z lewo-prawym przeciekiem sercowym, nadciśnieniem wrotnym lub zakażeniem wirusem HIV.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkt 4.2).

Zaleca się zachować ostrożność w sytuacjach, w których treprostynil może zwiększyć ryzyko krwawienia poprzez zmniejszanie agregacji płytek krwi.

Fiolka o pojemności 20 mL z treprostynilem 1 mg/mL zawiera 74,16 mg sodu, co dopowiada 3,71% zalecanego przez WHO maksymalnego dobowego spożycia sodu przez osobę dorosłą wynoszącego 2 g. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu. Jednoczesne podawanie inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP) 2C8 (np. gemfibrozylu) może zwiększać ekspozycję (zarówno C max jak i AUC) na treprostynil. Zwiększona ekspozycja prawdopodobnie może nasilić działania niepożądane związane z podawaniem treprostynilu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie substancji indukującej enzymy cytochromu CYP2C8 (np. ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Zmniejszona ekspozycja prawdopodobnie może zmniejszyć kliniczną skuteczność leku. Należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

Działania niepożądane związane z systemem dożylnego podawania produktu: U pacjentów otrzymujących treprostynil w infuzji dożylnej zgłaszano zakażenia krwi i posocznicę związane z centralnym cewnikiem żylnym. Ryzyko wiąże się ze stosowaniem systemu do podawania leku. W retrospektywnym badaniu Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorób siedmiu ośrodków w Stanach Zjednoczonych, w których stosowano dożylnie treprostynil za pomocą ambulatoryjnej pompy infuzyjnej w leczeniu TNP, stwierdzono częstość występowania zakażeń krwi związanych ze stosowaniem cewników wynoszącą 1,10 zdarzeń na 1000 dni stosowania cewnika. Klinicyści powinni pamiętać o skali Gram-dodatnich i Gram-ujemnych drobnoustrojów, które mogą powodować zakażenia u pacjentów z długotrwale używanym centralnym cewnikiem żylnym. W związku z tym preferowanym sposobem podawania nierozcieńczonego treprostynilu jest ciągła infuzja podskórna.

Zespół kliniczny odpowiedzialny za leczenie musi zapewnić, że pacjent otrzymał pełne szkolenie i jest przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do podawania infuzji (patrz punkt 4.2).

Należy uwzględnić interakcje z:

Lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia Podawanie treprostynilu jednocześnie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia zwiększa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowego niedociśnienia tętniczego.
Lekami antyagregacyjnymi, w tym z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi

Treprostynil może zaburzać czynność płytek. Jednoczesne podawanie treprostynilu i leków antyagregacyjnych, w tym niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych może zwiększyć ryzyko krwawienia. Zgodnie z zaleceniami dobrej praktyki klinicznej, podczas monitorowania takiej terapii należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków antyagregacyjnych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Ciągła infuzja podskórna treprostynilu nie miała wpływu na farmakodynamikę i farmakokinetykę pojedynczej dawki (25 mg) warfaryny. Brak danych na temat ewentualnych interakcji prowadzących do zwiększonego ryzyka krwawienia w przypadku jednoczesnego zaordynowania treprostynilu z donorami azotu.

Furosemidem

Osoczowy klirens treprostynilu może być nieco zmniejszony u pacjentów leczonych furosemidem. Taka interakcja jest prawdopodobnie spowodowana pewnymi wspólnymi cechami metabolizowania obu związków (wiązanie grupy karboksylowej z kwasem glukuronowym).

Substancjami indukującymi/hamującymi enzymy cytochromu P450 (CYP) 2C8

(podskórnie lub dożylnie). Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się ryfampicynę lub ją odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu. Substancje indukujące enzym cytochromu CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się substancję indukującą enzym cytochromu CYP2C8 lub ją odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

Bozentanem

W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących bozentan (250 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i bozentanem,

Sildenafilem

W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących sildenafil (60 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i sildenafilem,

treprostynilu obserwowane w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych i po wprowadzenie do obrotu są uszeregowane według częstości ich występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układu nerwowego	Bóle głowy	Bardzo często
	Zawroty głowy	Często
Zaburzenia serca	Ostra niewydolność serca (z dużym rzutem)	Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe	Rozszerzenie naczyń, uderzenia gorąca	Bardzo często
	Niedociśnienie tętnicze	Często
	Przypadki krwawienia§	Często
	Zakrzepowe zapalenie żył*	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, nudności	Bardzo często
	Wymioty	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Bardzo często
	Świąd	Często
	Uogólnione wysypki (o charakterze plamkowym lub grudkowym)	Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Ból żuchwy	Bardzo często
	Mialgia, Artralgia	Często
	Ból kończyn	Często
	Bóle kości	Częstość nieznana
Zaburzenia ogólne oraz zmiany w miejscu podania leku	Ból w miejscu podawania infuzji, reakcje odczynowe w miejscu podawania infuzji, krwawienie lub krwiak	Bardzo często
	Obrzęk	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Małopłytkowość	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie krwi związane z centralnym wkłuciem, posocznica, bakteriemia**	Częstość nieznana
	Zakażanie w miejscu podania produktu leczniczego, ropień w miejscu ciągłej infuzji podskórnej	Częstość nieznana
	Cellulitis	Częstość nieznana

Zgłaszano przypadki zakrzepowego zapalenia żył związane z obwodową infuzją dożylną. ** Zgłaszano przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. § Patrz punkt: „Opis wybranych działań niepożądanych”.

Opis wybranych działań niepożądanych Przypadki krwawień Przypadki krwawienia występowały często, biorąc pod uwagę wysoki procent pacjentów leczonych przeciwzakrzepowo. Z powodu wpływu na agregację płytek treprostynilu może zwiększać ryzyko krwawienia – w kontrolowanych badaniach klinicznych obserwowano zwiększoną częstość krwawień z nosa i krwawień w przewodzie pokarmowym (w tym krwotoki z żołądka i jelit, krwotoki z odbytu, krwawienia z dziąseł i smoliste stolce). Donoszono również o przypadkach wystąpienia krwioplucia, wymiotów krwawych i krwiomoczu, jednakże ich częstość była taka sama lub mniejsza w porównaniu z grupą placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C; 02-222 Warszawa; Tel.: + 48 22 49 21 301; Faks: + 48 22 49 21 309; Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny; kod ATC: B01A C21

Mechanizm działania Treprostynil jest analogiem prostacykliny.

Produkt leczniczy powoduje bezpośrednie rozszerzanie naczyń krwionośnych w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym, oraz zmniejsza agregację płytek.

U zwierząt, skutek rozszerzania naczyń zmniejsza prawe i lewe obciążenie następcze, zwiększa pojemność minutową, oraz pojemność wyrzutową serca. Wpływ treprostynilu na częstość rytmu serca zmienia się w zależności od dawki. Nie zaobserwowano większego wpływu na przewodzenie w sercu.

Dane dotyczące skuteczności u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem płucnym:

Badania, w których treprostynil był podawany w ciągłej infuzji podskórnej W grupach pacjentów ze stabilnym nadciśnieniem płucnym przeprowadzono dwa randomizowane badania kliniczne III fazy, podwójnie zaślepione w porównaniu do placebo, dotyczące zastosowania treprostynilu podawanego w ciągłej infuzji podskórnej. Dwoma badaniami objęto łącznie 469 dorosłych pacjentów: 270 z idiopatycznym lub dziedzicznym tętniczym nadciśnieniem płucnym, (w tym grupa otrzymująca treprostynil = 134 pacjentów; grupa placebo = 136 pacjentów), 90 pacjentów z nadciśnieniem płucnym w przebiegu choroby tkanki łącznej, (głównie twardziny - w tym grupa treprostynilu = 41 pacjentów; grupa placebo = 49 chorych) i 109 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, związanym z wrodzoną kardiopatią z przeciekiem lewo-prawym (treprostynil = 58 pacjentów; placebo = 51). Przed rozpoczęciem badania, średni dystans 6-minutowego testu marszu wynosił 326 metrów ± 5 w grupie otrzymującej treprostynil drogą ciągłej infuzji podskórnej i 327 metrów ± 6 w grupie otrzymującej placebo. W obu porównywanych przypadkach, dawki były podczas badania stopniowo zwiększane z uwzględnieniem objawów nadciśnienia płucnego i tolerancji klinicznej. Średnia dawka osiągnięta po 12 tygodniach wynosiła 9,3 ng/kg mc./min w grupie otrzymującej treprostynil i 19,1 ng/kg mc./min w grupie placebo. Po 12 tygodniach leczenia, średnia różnica między dystansem 6 minutowego testu marszu, a dystansem wyjściowym (przy włączeniu) dla łącznej populacji z obu badań wynosiła -(minus) 2 metry ± 6,61 m, u pacjentów otrzymujących treprostynil i -(minus) 21,8 metry ± 6,18 m, w grupie placebo. Wyniki odzwierciedlają średni wynik leczenia, oceniany na podstawie testu 6- minutowego marszu na dystansie 19,7 m (p = 0,0064) w porównaniu do placebo dla łącznej populacji z obu prób. Średnie wartości zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wskaźników hemodynamicznych (średnie ciśnienie w tętnicy płucnej - ang. PAPm - mean pulmonary arterial pressure), ciśnienie w prawym przedsionku (ang. RAP - right atrial pressure), naczyniowy opór płucny (ang. PVR - pulmonary vascular resistance), wskaźnik sercowy (ang. CI - cardiac index) i wskaźnik żylnego nasycenia tlenem (ang. SvO2 - venous oxygen saturation) wykazały przewagę treprostynilu w porównaniu do placebo. Poprawa oznak i objawów nadciśnienia płucnego (omdlenia, zawroty głowy, ból w klatce piersiowej, zmęczenie i duszność) była statystycznie istotna (p< 0,0001). Ponadto u pacjentów leczonych treprostynilem po 12 tygodniach nastąpiła poprawa współczynnika duszności - zmęczenia (ang. Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według Borga (ang. Borg Dyspnea Score), (p< 0,0001). Analiza połączonych kryteriów, dotyczących poprawy wydolności wysiłkowej (test 6-minutowego marszu), wykazująca polepszenie po 12 tygodniach wskaźników przynajmniej o 10% w porównaniu z wartościami wyjściowymi, poprawę o przynajmniej jedną klasę NYHA w porównaniu z wartościami wyjściowymi po 12 tygodniach i brak pogorszenia nadciśnienia płucnego oraz doniesienia o zgonie przed 12 tygodniem dla łącznej populacji obu badań wykazała, że wskaźnik pacjentów reagujących na treprostynil wynosi 15,9% (37/233), zaś dla placebo 3,4% (8/236). Analiza podgrup łącznej populacji wykazała statystycznie istotny wynik leczenia treprostynilem, w porównaniu z wynikiem placebo w próbie 6-minutowego marszu w podgrupie badanych z idiopatycznym lub dziedzicznym nadciśnieniem płucnym (p=0,043), lecz nie dla podgrupy badanych z nadciśnieniem płucnym, towarzyszącym twardzinie skóry lub wrodzonej kardiopatii.

Wynik obserwowany w podstawowym punkcie końcowym (tzn. zmiana dystansu 6-minutowego marszu po 12 tygodniach leczenia) był mniejszy, niż w przypadku prowadzonych w przeszłości testów kontrolnych dotyczących leków zawierających bozentan, iloprost i epoprostenol.

Nie przeprowadzono badania bezpośrednio porównującego infuzję dożylną treprostynilu i epoprostenolu.

Nie przeprowadzano badań klinicznych u dzieci z TNP.

Brak danych z badań prowadzonych z komparatorem z substancją czynną u pacjentów z TNP.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie U ludzi, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się na ogół w ciągu 15 do 18 godzin od rozpoczęcia podskórnej lub dożylnej infuzji treprostynilu. W stanie stacjonarnym stężenie treprostynilu w osoczu jest proporcjonalne do dawki przy szybkości infuzji 2,5 ng/kg/min maksymalnie do 125 ng/kg/min. Podanie treprostynilu w ciągłej infuzji podskórnej oraz w ciągłej infuzji dożylnej wykazuje biorównoważność po zastosowaniu dawki 10 ng/kg mc/min.

Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji dla treprostynilu wynosiła od 1,11 l / kg do 1,22 l / kg.

Wyniki badań in vitro nie wskazują na ewentualne hamujące działanie treprostynilu wątrobowych izoenzymów cytochromu mikrosomalnego P450 u ludzi (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A). Ponadto, podawanie treprostynilu nie miało wpływu na wydzielanie białka mikrosomalnego w wątrobie, całkowitą ilość cytochromu (CYP) P450 lub działanie izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A. Badania dotyczące wzajemnego oddziaływania leków przeprowadzano z paracetamolem (4 g/dobę) i warfaryną (25 mg/dobę) u zdrowych ochotników. Badania te nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę treprostynilu. Badanie z warfaryną nie wykazało widocznej farmakodynamicznej, ani farmakokinetycznej interakcji pomiędzy treprostynilem i warfaryną. W metabolizmie treprostynilu uczestniczy głównie CYP2C8.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność wątroby U pacjentów z nadciśnieniem płucnym i łagodną (n=4) lub umiarkowaną (n=5) niewydolnością wątroby, treprostynil podawany podskórnie w dawce 10 ng/kg mc./min przez 150 minut miał AUC 0-24 h, które zwiększało się odpowiednio o 260% i 510% w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens był mniejszy do 80 % w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek: W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagających dializy (n=8) podanie doustne pojedynczej dawki 1 mg treprostynilu przed dializą i po dializie nie powodowało istotnych zmian wartości AUC 0-inf w porównaniu z osobami zdrowymi.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przeprowadzonych badaniach reprodukcji u szczurów nie odnotowano szkodliwego działania podanych dawek treprostynilu, jednakże badania te mogą okazać się niewystarczające, aby prawidłowo ocenić możliwe zagrożenie rozrodu, dla płodu i jego dalszego rozwoju. Nie przeprowadzano długotrwałych badań u zwierząt dotyczących oceny rakotwórczego potencjału treprostynilu. Badania mutagenności prowadzone in vitro i in vivo nie wykazały jakiegokolwiek mutagennego lub klastogennego działania treprostynilu. Podsumowując, dane przedkliniczne nie wskazują na istnienie żadnych specjalnych zagrożeń dla ludzi w oparciu o konwencjonalne badania bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności powtarzanych dawek, genotoksyczności i toksyczności dotyczącej reprodukcji.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek Metakrezol Sodu cytrynian Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny stężony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań (do 1 mL)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6), ponieważ nie ma badań dotyczących zgodności.

6.3 Okres ważności

Nieotwarty: 3 lata Po pierwszym otwarciu: 30 dni

Okres ważności podczas stosowania i ciągłego wlewu podskórnego Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) z nierozcieńczonym treprostynilem podawanym w wlewie podskórnym w temperaturze 37°C do 72 godzin,

Okres ważności podczas stosowania ciągłego wlewu dożylnego za pomocą ambulatoryjnej pompy infuzyjnej Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) z rozcieńczonym roztworem treprostynilu podawanym we wlewie dożylnym w temperaturze 2–8°C, 20–25°C i 40°C do 48 godzin. W celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi, maksymalny okres stosowania rozcieńczonego treprostynilu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać wykorzystany natychmiast, chyba że sposób rozcieńczenia wyklucza ryzyko zakażenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik, a okres ten zazwyczaj nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że produkt leczniczy rozcieńczono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Informacje dotyczące przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu znajdują się w punkcie 6.3

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z bezbarwnego szkła typu I, o pojemności 20 mL, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej z uszczelnieniem i wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku. Każde pudełko tekturowe zawiera jedną fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Treprostinil Tillomed należy stosować nierozcieńczony, jeśli jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej (patrz punkt 4.2). Roztwór produktu leczniczego Treprostinil Tillomed należy rozcieńczać jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorkiem sodu do wstrzykiwań, jeśli jest podawany w ciągłej infuzji dożylnej (patrz punkt 4.2).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Treprostinil Tillomed podaje się w ciągłej infuzji podskórnej lub dożylnej.

W związku z ryzykiem towarzyszącym długotrwałemu założeniu na stałe centralnych cewników żylnych obejmującym m.in. ciężkie zakażenia krwi, preferowaną drogą podawania jest infuzja podskórna (nierozcieńczona), a ciągła infuzja dożylna powinna być zastrzeżona dla pacjentów ze stabilizacją infuzji podskórnej treprostynilu, u których nastąpiła nietolerancja podawania podskórnego i u których akceptuje się takie ryzyko.

Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane jedynie przez lekarzy, mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego.

Dorośli

Występowanie niepożądanych objawów takich jak: zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka uzależnione jest na ogół od stosowanej dawki treprostynilu. Działania niepożądane mogą ustąpić w miarę kontynuacji leczenia, natomiast, gdy trwają lub nie są tolerowane przez pacjenta, wówczas w celu ich złagodzenia, szybkość infuzji może zostać zmniejszona.

W próbach klinicznych średnia dawka podawana pacjentom po 12 miesiącach wynosiła 26 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach 36 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach 42 ng/kg mc./min.

U pacjentów z nadwagą (ważących 30% ponad normę masy ciała) wstępną dawkę i następne zwiększenia dawki należy ustalić w oparciu o normę masy ciała.

Grupy ryzyka

W takich przypadkach początkową dawkę treprostynilu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min oraz z większą ostrożnością należy tę dawkę zwiększać.

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Treprostynil nie jest usuwany podczas dializy (patrz punkt 5.2. „Właściwości farmakokinetyczne”).

Sposób podawania

Podawanie w ciągłej infuzji podskórnej Treprostinil Tillomed jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej za pomocą podskórnego cewnika z użyciem ambulatoryjnej pompy infuzyjnej.

W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do podskórnej infuzji. Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podawania podskórnie nierozcieńczonego produktu leczniczego Treprostinil Tillomed powinna spełniać następujące wymagania: 1) niewielkie rozmiary i waga, 2) możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach około 0,002 mL/h, 3) sygnały alarmowe w przypadku zatkania, słabej baterii, błędu programowania i niesprawności silnika, 4) dokładność w granicach +/- 6% programowanej szybkości podawania, 5) napęd (ciągły lub pulsujący) zapewniający nadciśnienie). Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła. Pacjentów należy dokładnie poinstruować, w jaki sposób posługiwać się pompą, jak ją programować oraz jak podłączać i dbać o zestaw do infuzji. Nagłe zalanie przewodu podłączonego do pacjenta może spowodować przypadkowe podanie dawki większej niż zalecana.

Szybkości infuzji∇ (mL/h) oblicza się na podstawie następującego wzoru: ∇ (mL/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg) x [0,00006/treprostynil stężenie (mg/mL)] D = przepisana dawka w ng/kg mc./min W = masa ciała pacjenta w kg

Treprostinil Tillomed jest dostępny w stężeniach 1 mg/mL, 2,5 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL. Produkt leczniczy Treprostinil Tillomed, stosowany w ciągłej infuzji podskórnej, podawany jest bez rozcieńczenia z szybkością ustaloną na podstawie dawki (ng/kg mc./min), masy ciała (kg) i rodzaju zastosowanego stężenia fiolki produktu leczniczego Treprostinil Tillomed. W czasie infuzji podskórnej jedna strzykawka, wypełniona nierozcieńczonym produktem leczniczym Treprostinil Tillomed, nie może być używana dłużej niż 72 godziny w temperaturze 37°C.

Szybkość ciągłej infuzji podskórnej jest obliczana w następujący sposób:

	Dawka (ng/kg/min) x Masa ciała (kg) x 0,00006*
Szybkość ciągłej infuzji (mL/h) =
	stężenie treprostynilu w fiolce mg/mL (	mg/mL)
* Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng Przykłady obliczania szybkości ciągłej infuzji podskórnej: Przykład 1: Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, rekomendowana dawka początkowa wynosi 1,25 ng/kg/min. Jeżeli użyta zostanie fiolka treprostynilu o stężeniu 1 mg/mL, to szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób:
	1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 mL/h
Szybkość ciągłej infuzji podskórnej (mL/h) =
		1 mg/mL

Szybkość ciągłej infuzji = 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 mL/h podskórnej (mL/h) 5 mg/mL

Tabela 1 podaje wskazówki w zakresie szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego treprostynil 2,5 mg/mL dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 42,5 ng/kg mc./min.

Tabela 1 Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (mL/h) dla produktu leczniczego Treprostinil Tillomed o stężeniu treprostynilu 2,5 mg/mL

Masa ciała pacjenta (kg) Dawka (ng/kg 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 mc,/min) 5 0,003 0,004 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,010 0,011 0,011 0,012 6,25 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 7,5 0005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 8,75 0,005 0,006 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,013 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 10 0,006 0,007 0,008 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 11,25 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,026 0,027 12,5 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 13,75 0,008 0,010 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 15 0,009 0,011 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 16,25 0,010 0,012 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 17,5 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 18,75 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 20 0,012 0,014 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 21,25 0,013 0,015 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 22,5 0,014 0,016 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 23,75 0,014 0,017 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 25 0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 27,5 0,017 0,020 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 30 0,018 0,022 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 32,5 0,020 0,023 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 35 0,021 0,025 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084 37,5 0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 40 0,024 0,029 0,034 0,038 0,043 0,048 0,053 0,058 0,062 0,067 0,072 0,077 0,082 0,086 0,091 0,096 42,5 0,026 0,031 0,036 0,041 0,046 0,051 0,056 0,061 0,066 0,071 0,077 0,082 0,087 0,092 0,097 0,102

Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji za pomocą jednej strzykawki zmienianej co trzy dni.

W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego w związku z usterkami sprzętu pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do infuzji.

Krok 1

	Dawka (ng/kg mc./min) x Masa ciała (kg) x 0,00006
Stężenie rozcieńczonego = treprostynilu do podania dożylnego (mg/mL)
		Szybkość podawania infuzji (mL/h)

Następnie za pomocą powyższego wzoru można obliczyć ilość treprostynilu wymaganą do przygotowania wymaganego stężenia rozcieńczonego produktu treprostynil do podania dożylnego dla określonej wielkości zbiornika

Krok 2 Stężenie rozcieńczonego treprostynilu Łączna objętość Ilość treprostynilu (mL) = do podania dożylnego X rozcieńczonego (mg/mL)________________________ roztworu treprostynilu Stężenie treprostynilu we fiolce w zbiorniku (mL) (mg/mL)

Krok 1 Stężenie rozcieńczonego = 5 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006 = 0,018 mg/mL treprostynilu do podania 1 mL/h (18 000 ng/mL) dożylnego (mg/mL)

Ilość produktu leczniczego Treprostinil Tillomed (przy użyciu mocy fiolki 1 mg/mL) wymagana dla łącznego stężenia rozcieńczonego treprostynilu wynoszącego 0,018 mg/mL i łącznej objętości 50 mL zostanie obliczona w następujący sposób:

Krok 2 Ilość treprostynilu (mL) 0,018 mg/mL x 50 mL = 0,9 mL = 1 mg/mL

Przykład 4: Dla osoby o masie ciała 75 kg przy dawce 30 ng/kg mc./min i wstępnie ustalonej szybkości infuzji dożylnej 2 mL/h oraz objętości zbiornika 100 mL, stężenie rozcieńczonego roztworu treprostynilu do podania dożylnego zostanie obliczone w następujący sposób:

Krok 1 Stężenie rozcieńczonego = 30 ng/kg mc./min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/mL treprostynilu do podania 2 mL/h (67 500 ng/mL) dożylnego (mg/mL)

Krok 2 Ilość treprostynilu (mL) 0,0675 mg/mL x 100 mL = 2,7 mL = 2,5 mg/mL

Tabela 2 podaje wskazówki odnośnie produktu leczniczego Treprostinil Tillomed 2,5 mg/mL w zakresie objętości (mL) treprostynilu do rozcieńczenia w zbiorniku o objętości 20 mL, 50 mL lub 100 mL (odpowiednio szybkość infuzji 0,4, 1 lub 2 mL/h) dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 42,5 ng/kg mc./min.

Tabela 2 Objętość (mL) treprostynilu 2,5 mg/mL do rozcieńczenia w kasetach lub strzykawkach kaseta o objętości 20 mL (szybkość infuzji 0,4 mL/h), 50 mL (szybkość infuzji 1 mL/h), 100 mL (szybkość infuzji 2 mL/h) Daw Masa ciała pacjenta (kg) ka 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 5 0,150 0,180 0,210 0,240 0,270 0,300 0,330 0,360 0,390 0,420 0,450 0,480 0,510 0,540 0,570 0,60 6,25 0,188 0,225 0,263 0,300 0,338 0,375 0,413 0,450 0,488 0,525 0,563 0,600 0,638 0,675 0,725 0,75 7,5 0,225 0,270 0,315 0,360 0,405 0,450 0,495 0,540 0,585 0,630 0,675 0,720 0,765 0,810 0,855 0,900 8,75 0,263 0,315 0,368 0,420 0,473 0,525 0,578 0,630 0,683 0,735 0,788 0,840 0,893 0,945 0,998 1,050 10 0,300 0,360 0,420 0,480 0,540 0,600 0,660 0,720 0,780 0,840 0,900 0,960 1,020 1,080 1,140 1,200 11,25 0,334 0,405 0,473 0,540 0,608 0,675 0,743 0,810 0,878 0,945 1,013 1,080 1,148 1,215 1,283 1,350 12,5 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500 13,75 0,413 0,495 0,578 0,660 0,743 0,825 0,908 0,990 1,073 1,155 1,238 1,320 1,403 1,485 1,568 1,650 15 0,450 0,540 0,630 0,720 0,810 0,900 0,990 1,080 1,170 1,260 1,350 1,440 1,530 1,620 1,710 1,800 16,25 0,488 0,585 0,683 0,780 0,878 0,975 1,073 1,170 1,268 1,365 1,463 1,560 1,658 1,755 1,853 1,950 17,5 0,525 0,630 0,735 0,840 0,945 1,050 1,155 1,260 1,365 1,470 1,575 1,680 1,785 1,890 1,995 2,100 18,75 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250 20 0,600 0,720 0,840 0,960 1,080 1,200 1,320 1,440 1,560 1,680 1,800 1,920 2,040 2,160 2,280 2,400 21,25 0,638 0,765 0,893 1,020 1,148 1,275 1,403 1,530 1,658 1,785 1,913 2,040 2,168 2,295 2,423 2,550 22,5 0,675 0810 0,945 1,080 1,215 1,350 1,485 1,620 1,755 1,890 2,025 2,160 2,295 2,430 2,565 2,700 23,75 0,713 0,855 0,998 1,140 1,283 1,425 1,568 1,710 1,853 1,995 2,138 2,280 2,423 2,565 2,708 2,850 25 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000 27,5 0,825 0,990 1,155 1,320 1,485 1,650 1,815 1,980 2,145 2,310 2,475 2,640 2,805 2,970 3,135 3,300 30 0,900 1,080 1,260 1,440 1,620 1,800 1,980 2,160 2,340 2,520 2,700 2,880 3,060 3,240 3,420 3,600 32,5 0,975 1,170 1,365 1,560 1,755 1,950 2,145 2,340 2,535 2,730 2,925 3,120 3,315 3,510 3,705 3,900 35 1,050 1,260 1,470 1,680 1,890 2,100 2,310 2,520 2,730 2,940 3,150 3,360 3,570 3,780 3,990 4,200 37,5 1,125 1,350 1,575 1,800 2,025 2,250 2,475 2,700 2,925 3,150 3,375 3,600 3,825 4,050 4,275 4,500 40 1,200 1,440 1,680 1,920 2,160 2,400 2,640 2,880 3,120 3,360 3,600 3,840 4,080 4,320 4,560 4,800 42,5 1,275 1,530 1,785 2,040 2,295 2,550 2,805 3,060 3,315 3,570 3,825 4,080 4,335 4,590 4,845 5,100

Szkolenie dla pacjentów otrzymujących ciągłą infuzję dożylną za pomocą zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej

Minimalizowanie ryzyka zakażeń krwi związanych z używaniem cewnika podczas stosowania zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej

Zasady ogólne

używanie centralnego cewnika żylnego z mankietem i tunelizowanego z minimalną liczbą portów.
wprowadzenie centralnego cewnika żylnego przy użyciu metod bariery jałowej.
stosowanie odpowiedniej higieny rak (mycie) i metod aseptycznych podczas wprowadzania, wymiany, dostępu, naprawy cewnika lub oceny wzrokowej i (lub) zakładania opatrunku w miejscu wprowadzenia cewnika.
do zakrycia miejsca wprowadzenia cewnika należy stosować gazik jałowy (wymieniany co dwa dni) lub jałowy przezroczysty półprzepuszczalny opatrunek (wymieniany co najmniej co siedem dni).
opatrunek należy wymieniać zawsze, gdy przesiąknie, będzie poluzowany, ulegnie zabrudzeniu lub po ocenie wzrokowej miejsca wprowadzenia cewnika.
nie należy stosować miejscowo kremów ani maści z antybiotykiem, ponieważ mogą sprzyjać zakażeniom grzybiczym i bakteriom odpornym na antybiotyki.

Okres czasu stosowania rozcieńczonego roztworu treprostynilu

maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu nie powinien być dłuższy niż 24 godzin.

Należy stosować wbudowany filtr 0,2 mikronowy

filtr 0,2 mikronowy należy umieścić pomiędzy drenem infuzji i złączką cewnika i wymieniać co 24 godziny w czasie wymiany zbiornika zestawu infuzyjnego. Dwa kolejne zalecenia dotyczą postępowania z łącznikiem cewnika i mogą być ważne w zapobieganiu zakażeniom krwi bakteriami Gram-ujemnymi przenoszonymi z wodą. Obejmują one:

Stosowanie zamkniętego systemu złączki z przegrodą rozdzielającą

stosowanie zamkniętego systemu złączki (preferowana jest przegroda rozdzielająca zamiast mechanicznego kranika) zapewniającego, że kanał cewnika jest zamknięty zawsze, gdy system do podawania infuzji jest odłączony. Zapobiega to ryzyku narażenia na skażenie mikrobiologiczne.
zamknięty system złączki należy wymieniać co 7 dni.

należy odradzić pacjentowi pływanie i zanurzanie systemu infuzyjnego w miejscu połączenia ze złączką cewnika.
w czasie wymiany zamkniętej złączki nie powinna być widoczna woda w odprowadzeniach połączeń typu luer lock.
linię infuzyjną można odłączać od zamkniętej złączki tylko co 24 godziny w czasie wymiany.

Zaleca się monitorowanie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego krwi i tętna podczas zmiany dawki, z poleceniem zaprzestania infuzji, jeżeli pojawią się oznaki rozwoju niedociśnienia tętniczego albo stwierdzone zostanie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi poniżej 85 mmHg. Nagłe odstawienie produktu leczniczego lub nagłe wyraźne zmniejszenie dawki treprostynilu może wywołać nawrót nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2).

Jeśli podczas leczenia treprostynilem wystąpi u pacjenta obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Leczenie należy przerwać.

U pacjentów z otyłością (ang. BMI powyżej 30 kg pc./m²) wydalanie treprostynilu następuje wolniej

Nie ustalono korzyści terapii z zastosowaniem treprostynilu podawanego podskórnie u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (w IV klasie czynnościowej wg NYHA).

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki patrz punkt 4.2). Zaleca się zachować ostrożność, w sytuacjach, w których treprostynil może zwiększyć ryzyko krwawienia poprzez zmniejszanie agregacji płytek krwi.

Fiolka o pojemności 20 mL z treprostinilem 2,5 mg/mL zawiera 75,08 mg sodu, co dopowiada 3,75% zalecanego przez WHO maksymalnego dobowego spożycia sodu przez osobę dorosłą wynoszącego 2 g. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu. Jednoczesne podawanie inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP) 2C8 (np. gemfibrozylu) może zwiększać ekspozycję (zarówno C jak i AUC) na treprostynil. Zwiększona ekspozycja max prawdopodobnie może nasilić działania niepożądane związane z podawaniem treprostynilu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie substancji indukującej enzymy cytochromu CYP2C8 (np. ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Zmniejszona ekspozycja prawdopodobnie może zmniejszyć kliniczną skuteczność leku. Należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

Działania niepożądane związane z systemem dożylnego podawania produktu: U pacjentów otrzymujących treprostynil w infuzji dożylnej zgłaszano zakażenia krwi i posocznicę związane z centralnym cewnikiem żylnym. Ryzyko wiąże się ze stosowaniem systemu do podawania leku. W retrospektywnym badaniu Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorób siedmiu ośrodków w Stanach Zjednoczonych, w których stosowano dożylnie treprostynil za pomocą ambulatoryjnej pompy infuzyjnej w leczeniu TNP, stwierdzono częstość występowania zakażeń krwi związanych ze stosowaniem cewników wynoszącą 1,10 zdarzeń na 1000 dni stosowania cewnika. Klinicyści powinni pamiętać o skali Gram dodatnich i Gram ujemnych drobnoustrojów, które mogą powodować zakażenia u pacjentów z długotrwale używanym centralnym cewnikiem żylnym. W związku z tym preferowanym sposobem podawania nierozcieńczonego treprostynilu jest ciągła infuzja podskórna. Zespół kliniczny odpowiedzialny za leczenie musi zapewnić, że pacjent otrzymał pełne szkolenie i jest przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do podawania infuzji (patrz punkt 4.2).

Należy uwzględnić interakcje z:

Lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia Podawanie treprostynilu jednocześnie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia zwiększa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowego niedociśnienia tętniczego.
Lekami antyagregacyjnymi, w tym z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi Treprostynil może zaburzać czynność płytek. Jednoczesne podawanie treprostynilu i leków antyagregacyjnych, w tym niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych może zwiększyć ryzyko krwawienia. Zgodnie z zaleceniami dobrej praktyki klinicznej, podczas monitorowania takiej terapii należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków antyagregacyjnych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Ciągła infuzja podskórna treprostynilu nie miała wpływu na farmakodynamikę i farmakokinetykę pojedynczej dawki (25 mg) warfaryny. Brak danych na temat ewentualnych interakcji prowadzących do zwiększonego ryzyka krwawienia w przypadku jednoczesnego zaordynowania treprostynilu z donorami azotu.
Furosemidem Osoczowy klirens treprostynilu może być nieco zmniejszony u pacjentów leczonych furosemidem. Taka interakcja jest prawdopodobnie spowodowana pewnymi wspólnymi cechami metabolizowania obu związków (wiązanie grupy karboksylowej z kwasem glukuronowym).
Substancjami indukującymi/hamującymi enzymy cytochromu P450 (CYP) 2C8 Gemfibrozyl: Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora enzymu cytochromu P450 (CYP) 2C8, dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno C max jak i AUC) na treprostynil. Nie ustalono, czy inhibitory CYP2C8 zmieniają bezpieczeństwo i skuteczność treprostynilupodawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się inhibitor CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferazyroks) lub go odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu. Ryfampicyna: Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej enzym cytochromu CYP2C8 zmniejsza ekspozycję na treprostynil (o około 20%). Nie ustalono, czy ryfampicyna zmienia bezpieczeństwo i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się ryfampicynę lub ją odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu. Substancje indukujące enzym cytochromu CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się substancję indukującą enzym cytochromu CYP2C8 lub ją odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.
Bozentanem W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących bozentan (250 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i bozentanem,
Sildenafilem W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących sildenafil (60 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i sildenafilem,

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych leku

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układu nerwowego	Bóle głowy	Bardzo często
	Zawroty głowy	Często
Zaburzenia serca	Ostra niewydolność serca (z dużym rzutem)	Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe	Rozszerzenie naczyń, uderzenia gorąca	Bardzo często
	Niedociśnienie tętnicze	Często
	Przypadki krwawienia§	Często
	Zakrzepowe zapalenie żył*	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, nudności	Bardzo często
	Wymioty	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Bardzo często
	Świąd	Często
	Uogólnione wysypki (o charakterze plamkowym lub grudkowym)	Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Ból żuchwy	Bardzo często
	Mialgia, Artralgia	Często
	Ból kończyn	Często
	Bóle kości	Częstość nieznana
Zaburzenia ogólne oraz zmiany w miejscu podania leku	Ból w miejscu podawania infuzji, reakcje odczynowe w miejscu podawania infuzji, krwawienie lub krwiak.	Bardzo często
	Obrzęk	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Małopłytkowość	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie krwi związane z centralnym wkłuciem, posocznica, bakteriemia**	Częstość nieznana
	Zakażenie w miejscu podania produktu leczniczego, ropień w miejscu ciągłej infuzji podskórnej	Częstość nieznana
	Cellulitis	Częstość nieznana

Zgłaszano przypadki zakrzepowego zapalenia żył związane z obwodową infuzją dożylną. ** Zgłaszano przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. § Patrz punkt: „Opis wybranych działań niepożądanych”.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny; kod ATC: B01A C21

Mechanizm działania Treprostynil jest analogiem prostacykliny.

Produkt leczniczy powoduje bezpośrednie rozszerzanie naczyń krwionośnych w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym, oraz zmniejsza agregację płytek.

Dane dotyczące skuteczności u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem płucnym:

Nie przeprowadzono badania bezpośrednio porównującego infuzję dożylną treprostynilu i epoprostenolu.

Nie przeprowadzano badań klinicznych u dzieci z TNP.

Brak danych z badań prowadzonych z komparatorem z substancją czynną u pacjentów z TNP.

5.2 Farmakokinetyka

Metabolizm i eliminacja Średni okres półtrwania w fazie eliminacji podczas podskórnego podania wynosił od 1,32 godziny do 1,42 godziny po infuzjach trwających 6 godzin, 4,61 godziny po infuzjach trwających przez 72 godziny oraz 2,93 godziny po infuzjach trwających, co najmniej trzy tygodnie a klirens osoczowy wyniósł od 586,2 mL/kg/h do 646,9 mL/kg/h. Klirens osoczowy jest mniejszy u pacjentów otyłych (ang. BMI > 30 kg/m² pc.). W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników z użyciem [14C] radioaktywnego treprostynilu, 78,6% i 13,4% podskórnej radioaktywnej dawki odzyskano odpowiednio w moczu i w kale w okresie 224 godzin. Nie zaobserwowano pojedynczego większego metabolitu. W moczu wykryto pięć metabolitów w zakresie od 10,2% do 15,5% podawanej dawki. Wspomniane pięć metabolitów stanowiło łącznie 64,4%. Trzy z nich to produkty utleniania 3-hydroksyoktylowego łańcucha bocznego, jeden jest pochodną wiązania z kwasem glukuronowym (glukuronid treprostynilu), a jeden nie został zidentyfikowany. W formie niezmienionego produktu leczniczego macierzystego odzyskano w moczu jedynie 3,7% dawki. W siedmiodniowym badaniu farmakokinetycznym u 14 zdrowych ochotników otrzymujących treprostynil w dawkach od 2,5 ng/kg mc./min do 15 ng/kg mc./min podawanych w infuzji podskórnej, stężenie treprostynilu w stanie stacjonarnym w osoczu osiągało dwukrotnie wartości największe (odpowiednio o godzinie 1:00 i 10:00), dwukrotnie wartości najmniejsze (odpowiednio o godzinie 7:00 i 16:00). Stężenia największe były w przybliżeniu od 20% do 30% większe niż stężenia najmniejsze. Wyniki badań in vitro nie wskazują na ewentualne hamujące działanie treprostynilu wątrobowych izoenzymów cytochromu mikrosomalnego P450 u ludzi (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A). Ponadto, podawanie treprostynilu nie miało wpływu na wydzielanie białka mikrosomalnego w wątrobie, całkowitą ilość cytochromu (CYP) P450 lub działanie izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A. Badania dotyczące wzajemnego oddziaływania leków przeprowadzano z paracetamolem (4 g/dobę) i warfaryną (25 mg/dobę) u zdrowych ochotników. Badania te nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę treprostynilu. Badanie z warfaryną nie wykazało widocznej farmakodynamicznej, ani farmakokinetycznej interakcji pomiędzy treprostynilem i warfaryną. W metabolizmie treprostynilu uczestniczy głównie CYP2C8.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność wątroby: U pacjentów z nadciśnieniem płucnym i łagodną (n=4) lub umiarkowaną (n=5) niewydolnością wątroby, treprostynil podawany podskórnie w dawce 10 ng/kg mc./min przez 150 minut miał AUC 0-24 h, które zwiększało się odpowiednio o 260% i 510% w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens był mniejszy do 80 % w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 13- i 26-tygodniowych badaniach ciągłe infuzje podskórne treprostynilu sodowego powodowały objawy niepożądane w miejscu infuzji u szczurów i psów (obrzęk / rumień, opuchnięcia, ból / wrażliwość na dotyk). W przypadku psów obserwowano ciężkie działania niepożądane (zmniejszona aktywność, wymioty, luźne stolce i obrzęki w miejscu infuzji) i zgon (związany z wgłobieniem jelita i wypadnięciem odbytu) u zwierząt, którym podawano ≥ 300 ng/kg/min. U zwierząt tych w stanie spoczynku stwierdzono średnie stężenie treprostynilu sodowego w osoczu w wysokości 7,85 ng/mL. Stężenie tego rzędu można uzyskać u ludzi leczonych przy pomocy infuzji treprostynilem w dawce > 50 ng/kg mc./min. W przeprowadzonych badaniach reprodukcji u szczurów nie odnotowano szkodliwego działania podanych dawek treprostynilu, jednakże badania te mogą okazać się niewystarczające, aby prawidłowo ocenić możliwe zagrożenie rozrodu, dla płodu i jego dalszego rozwoju. Nie przeprowadzano długotrwałych badań u zwierząt dotyczących oceny rakotwórczego potencjału treprostynilu. Badania mutagenności prowadzone in vitro i in vivo nie wykazały jakiegokolwiek mutagennego lub klastogennego działania treprostynilu. Podsumowując, dane przedkliniczne nie wskazują na istnienie żadnych specjalnych zagrożeń dla ludzi w oparciu o konwencjonalne badania bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności powtarzanych dawek, genotoksyczności i toksyczności dotyczącej reprodukcji.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek Metakrezol Sodu cytrynian Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny stężony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań (do 1 mL)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

6.3 Okres ważności

Nieotwarty: 3 lata Po pierwszym otwarciu: 30 dni

Okres ważności podczas stosowania i ciągłego wlewu podskórnego

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) z nierozcieńczonym treprostynilem podawanym w wlewie podskórnym w temperaturze 37°C do 72 godzin.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy powinien zostać wykorzystany natychmiast, chyba że sposób otwarcia wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za przestrzeganie okresu i warunków przechowywania po przygotowaniu ponosi użytkownik. Podczas ciągłej infuzji podskórnej jeden zbiornik (strzykawka) nierozcieńczonego produktu leczniczego Treprostinil Tillomed musi być wykorzystany w ciągu 72 godzin.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać wykorzystany natychmiast, chyba że sposób rozcieńczenia wyklucza ryzyko zakażenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu ponosi użytkownik, a okres ten zazwyczaj nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że lek rozcieńczono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Informacje dotyczące przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu znajdują się w punkcie 6.3

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Treprostinil Tillomed należy stosować nierozcieńczony, jeśli jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej (patrz punkt 4.2). Roztwór produktu leczniczego Treprostinil Tillomed należy rozcieńczać jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorkiem sodu do wstrzykiwań, jeśli jest podawany w ciągłej infuzji dożylnej (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Treprostinil Tillomed podaje się w ciągłej infuzji podskórnej lub dożylnej.

Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane jedynie przez lekarzy, mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego.

Dorośli

Rozpoczęcie leczenia u pacjentów, którzy nie są obecnie leczeni żadną postacią prostacyklin Leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej. Zalecana początkowa dawka infuzji wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana powinna być zmniejszona do 0,625 ng/kg mc./min. Zmiany dawkowania: Dawkę infuzji należy zwiększać, pod nadzorem lekarza, w przyrostach 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie w przyrostach 2,5 ng/kg mc./min na tydzień.

Dawka powinna być dostosowywana indywidualnie pod nadzorem lekarza, w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, po której objawy choroby się zmniejszają i, która jest dobrze tolerowana przez pacjenta.

W próbach klinicznych średnia dawka podawana pacjentom po 12 miesiącach wynosiła 26 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach 36 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach 42 ng/kg mc./min. U pacjentów z nadwagą (ważących 30% ponad normę masy ciała) wstępną dawkę i następne zwiększenia dawki należy ustalić w oparciu o normę masy ciała.

Grupy ryzyka

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Treprostynil nie jest usuwany podczas dializy (patrz punkt 5.2. „Właściwości farmakokinetyczne”).

Sposób podawania

Podawanie w ciągłej infuzji podskórnej Produkt leczniczy Treprostinil Tillomed jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej za pomocą podskórnego cewnika z użyciem ambulatoryjnej pompy infuzyjnej.

Treprostinil Tillomed jest dostępny w stężeniach 1 mg/mL, 2,5 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL. Treprostinil Tillomed, stosowany w ciągłej infuzji podskórnej, podawany jest bez rozcieńczenia z szybkością ustaloną na podstawie dawki (ng/kg mc./min), masy ciała (kg) i rodzaju zastosowanego stężenia fiolki produktu leczniczego Treprostinil Tillomed. W czasie infuzji podskórnej jedna strzykawka, wypełniona nierozcieńczonym produktem leczniczym Treprostinil Tillomed, nie może być używana dłużej niż 72 godziny w temperaturze 37°C.

Szybkość ciągłej infuzji podskórnej jest obliczana w następujący sposób:

	Dawka (ng/kg/min) x Masa ciała (kg) x 0,00006*
Szybkość ciągłej infuzji (mL/h) =
	stężenie treprostynilu w fiolce (mg/mL) mg/mL
	60 min/h x 0,000001 mg/ng

Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 =

Przykłady obliczania szybkości ciągłej infuzji podskórnej:

Przykład 1: Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, rekomendowana dawka początkowa wynosi 1,25 ng/kg/min. Jeżeli użyta zostanie fiolka treprostynilu o stężeniu 1mg/mL, to szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób: 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 mL/h

Szybkość ciągłej infuzji podskórnej (mL/h) =
	1 mg/mL

Szybkość ciągłej infuzji = 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 mL/h podskórnej (mL/h) 5 mg/mL

Tabela 1 podaje wskazówki w zakresie szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Treprotstinil Zentiva5 mg/mL dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 80 ng/kg mc./min.

Tabela 1 Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (mL/h) dla produktu leczniczego Treprostinil Tillomed o stężeniu treprostynilu 5 mg/mL

Masa ciała pacjenta (kg)

Dawka (ng/kg mc,/min)

35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

10 12,5 15 17,5 2,0 22,5 25 27,5 30 32,5 35 37,5 40 42,5 45 47,5 50 55 60 65 70 75 80

0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,010 0,011 0,011 0,012 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,013 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 0,008 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,026 0,027 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 0,034 0,038 0,043 0,048 0,053 0,058 0,062 0,067 0,072 0,077 0,082 0,086 0,091 0,096

Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji za pomocą jednej strzykawki zmienianej co trzy dni.

W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego w związku z usterkami sprzętu pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do infuzji.

Produkt leczniczy Treprostinil Tillomed należy rozcieńczyć jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorkiem sodu do wstrzykiwań i podawać dożylnie w infuzji ciągłej za pośrednictwem cewnika chirurgicznie założonego na stałe do żyły centralnej lub tymczasowo za pośrednictwem kaniuli założonej do żyły obwodowej przy użyciu pompy infuzyjnej przeznaczonej do podawania leku dożylnego. W przypadku stosowania odpowiedniej, zewnętrznej, ambulatoryjnej przenośnej pompy infuzyjnej i zbiornika należy najpierw wybrać wcześniej ustaloną szybkość infuzji dożylnej, która ma być stosowana w żądanym okresie podawania infuzji. Maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu treprostynilu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny (patrz punkt 6.3).

Zbiorniki typowych zestawów do infuzji dożylnej mają objętość 20, 50 lub 100 mL. Po określeniu wymaganej szybkości infuzji dożylnej (mL/h) i dawki pacjenta (ng/kg/min) i masy ciała (kg) można obliczyć stężenie rozcieńczonego produktu treprostynilu do podania dożylnego (mg/mL) z następującego wzoru:

Krok 1

	Dawka (ng/kg mc./min) x Masa ciała (kg) x 0,00006
Stężenie rozcieńczonego = treprostynilu do podania dożylnego (mg/mL)
		Szybkość podawania infuzji (mL/h)

Następnie za pomocą powyższego wzoru można obliczyć ilość treprostynilu wymaganą do przygotowania wymaganego stężenia rozcieńczonego produktu Treprostinil Tillomed do podania dożylnego dla określonej wielkości zbiornika

Krok 2 Ilość treprostynilu Stężenie rozcieńczonego treprostynilu do Łączna objętość (mL) = podania dożylnego (mg/mL) x rozcieńczonego ________________ roztworu Stężenie treprostynilu we fiolce (mg/mL) treprostynilu w zbiorniku (mL)

Przykładowe obliczenia dla infuzji dożylnej:

Przykład 3: Dla osoby o masie ciała 60 kg i dawce 5 ng/kg mc./min oraz wstępnie ustalonej szybkości infuzji dożylnej 1 mL/h, objętości zbiornika 50 mL, stężenie rozcieńczonego roztworu treprostynilu do podania dożylnego zostanie obliczone w następujący sposób: Krok 1 Stężenie = 5 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006 = 0,018 mg/mL rozcieńczonego 1 mL/h (18 000 ng/mL) treprostynilu do podania dożylnego (mg/mL)

Ilość produktu leczniczego Treprostinil Tillomed (przy użyciu mocy fiolki 1 mg/mL) wymagana dla łącznego stężenia rozcieńczonego produktu leczniczego Treprostinil Tillomed wynoszącego 0,018 mg/mL i łącznej objętości 50 mL zostanie obliczona w następujący sposób:

Krok 2 Ilość 0,018 mg/mL x 50 mL = 0,9 mL treprostynilu = 1 mg/mL (mL)

Krok 1 Stężenie = 30 ng/kg mc./min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/mL rozcieńczonego 2 mL/h (67 500 ng/mL) treprostynilu do podania dożylnego (mg/mL)

Krok 2 Ilość treprostynilu 0,0675 mg/mL x 100 mL = 2,7 mL (mL) = 2,5 mg/mL

Zatem stężenie rozcieńczonego produktu treprostynil do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 4 zostanie przygotowane za pomocą dodania 2,7 mL produktu treprostynil o mocy 2,5 mg/mL do odpowiedniego zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 100 mL w zbiorniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie zostanie ustawiona jako 2 mL/h.

Tabela 2 podaje wskazówki odnośnie produktu leczniczego Treprostinil Tillomed 5 mg/mL w zakresie objętości (mL) produktu treprostynil do rozcieńczenia w zbiorniku o objętości 20 mL, 50 mL lub 100 mL (odpowiednio szybkość infuzji 0,4, 1 lub 2 mL/h) dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 80 ng/kg mc./min.

Tabela 2 Objętość (mL) treprostynilu 5 mg/mL do rozcieńczenia w kasetach lub strzykawkach kaseta o objętości 20 mL (szybkość infuzji 0,4 mL/h), 50 mL (szybkość infuzji 1 mL/h), 100 mL (szybkość infuzji 2 mL/h)

Dawka 10 12,5 15 17,5 20 22,5 25 27,5 30 32,5 35 37,5 40 42,5 45 47,5 50 55 60 65 70 75 80

Masa ciała pacjenta (kg)

25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

0,150 0,180 0,210 0,240 0,270 0,300 0,330 0,360 0,390 0,420 0,450 0,480 0,510 0,540 0,570 0,600 0,188 0,225 0,263 0,300 0,338 0,375 0,413 0,450 0,488 0,525 0,563 0,600 0,638 0,675 0,713 0,750 0,225 0,270 0,315 0,360 0,405 0,450 0,495 0,540 0,585 0,630 0,675 0,720 0,765 0,810 0,855 0,900 0,263 0,315 0,368 0,420 0,473 0,525 0,578 0,630 0,683 0,735 0,788 0,840 0,893 0,945 0,998 1,050 0,300 0,360 0,420 0,480 0,540 0,600 0,660 0,720 0,780 0,840 0,900 0,960 1,020 1,080 1,140 1,200 0,338 0,405 0,473 0,540 0,608 0,675 0,743 0,810 0,878 0,945 1,013 1,080 1,148 1,215 1,283 1,350 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500 0,413 0,495 0,578 0,660 0,743 0,825 0,908 0,990 1,073 1,155 1,238 1,320 1,403 1,485 1,568 1,650 0,450 0,540 0,630 0,720 0,810 0,900 0,990 1,080 1,170 1,260 1,350 1,440 1,530 1,620 1,710 1,800 0,488 0,585 0,683 0,780 0,878 0,975 1,073 1,170 1,268 1,365 1,463 1,560 1,658 1,755 1,853 1,950 0,525 0,630 0,735 0,840 0,945 1,050 1,155 1,260 1,365 1,470 1,575 1,680 1,785 1,890 1,995 2,100 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250 0,600 0,720 0,840 0,960 1,080 1,200 1,320 1,440 1,560 1,680 1,800 1,920 2,040 2,160 2,280 2,400 0,638 0,765 0,893 1,020 1,148 1,275 1,403 1,530 1,658 1,785 1,913 2,040 2,168 2,295 2,423 2,550 0,675 0810 0,945 1,080 1,215 1,350 1,485 1,620 1,755 1,890 2,025 2,160 2,295 2,430 2,565 2,700 0,713 0,855 0,998 1,140 1,283 1,425 1,568 1,710 1,853 1,995 2,138 2,280 2,423 2,565 2,708 2,850 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000 0,825 0,990 1,155 1,320 1,485 1,650 1,815 1,980 2,145 2,310 2,475 2,640 2,805 2,970 3,135 3,300 0,900 1,080 1,260 1,440 1,620 1,800 1,980 2,160 2,340 2,520 2,700 2,880 3,060 3,240 3,420 3,600 0,975 1,170 1,365 1,560 1,755 1,950 2,145 2,340 2,535 2,730 2,925 3,120 3,315 3,510 3,705 3,900 1,050 1,260 1,470 1,680 1,890 2,100 2,310 2,520 2,730 2,940 3,150 3,360 3,570 3,780 3,990 4,200 1,125 1,350 1,575 1,800 2,025 2,250 2,475 2,700 2,925 3,150 3,375 3,600 3,825 4,050 4,275 4,500 1,200 1,440 1,680 1,920 2,160 2,400 2,640 2,880 3,120 3,360 3,600 3,840 4,080 4,320 4,560 4,800

Szkolenie dla pacjentów otrzymujących ciągłą infuzję dożylną za pomocą zewnętrznej, ambulatoryjnej przenośnej pompy infuzyjnej

Minimalizowanie ryzyka zakażeń krwi związanych z używaniem cewnika podczas stosowania zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej

Zasady ogólne

używanie centralnego cewnika żylnego z mankietem i tunelizowanego z minimalną liczbą portów.
wprowadzenie centralnego cewnika żylnego przy użyciu metod bariery jałowej.
stosowanie odpowiedniej higieny rak (mycie) i metod aseptycznych podczas wprowadzania, wymiany, dostępu, naprawy cewnika lub oceny wzrokowej i (lub) zakładania opatrunku w miejscu wprowadzenia cewnika.
do zakrycia miejsca wprowadzenia cewnika należy stosować gazik jałowy (wymieniany co dwa dni) lub jałowy przezroczysty półprzepuszczalny opatrunek (wymieniany co najmniej co siedem dni).
opatrunek należy wymieniać zawsze, gdy przesiąknie, będzie poluzowany, ulegnie zabrudzeniu lub po ocenie wzrokowej miejsca wprowadzenia cewnika.
nie należy stosować miejscowo kremów ani maści z antybiotykiem, ponieważ mogą sprzyjać zakażeniom grzybiczym i bakteriom odpornym na antybiotyki.

Okres czasu stosowania rozcieńczonego roztworu treprostynilu

maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny.

Należy stosować wbudowany filtr 0,2 mikronowy

filtr 0,2 mikronowy należy umieścić pomiędzy drenem infuzji i złączką cewnika i wymieniać co 24 godziny w czasie wymiany zbiornika zestawu infuzyjnego. Dwa kolejne zalecenia dotyczą postępowania z łącznikiem cewnika i mogą być ważne w zapobieganiu zakażaniom krwi bakteriami Gram-ujemnymi przenoszonymi z wodą. Obejmują one:

Stosowanie zamkniętego systemu złączki z przegrodą rozdzielającą

stosowanie zamkniętego systemu złączki (preferowana jest przegroda rozdzielająca zamiast mechanicznego kranika) zapewniającego, że kanał cewnika jest zamknięty zawsze, gdy system do podawania infuzji jest odłączony. Zapobiega to ryzyku narażenia na zakażenie mikrobiologiczne.
zamknięty system złączki należy wymieniać co 7 dni.

należy odradzić pacjentowi pływanie i zanurzanie systemu infuzyjnego w miejscu połączenia ze złączką cewnika.
w czasie wymiany zamkniętej złączki nie powinna być widoczna woda w odprowadzeniach połączeń typu luer lock.
linię infuzyjną można odłączać od zamkniętej złączki tylko co 24 godziny w czasie wymiany.

Nagłe odstawienie produktu leczniczego lub nagłe wyraźne zmniejszenie dawki treprostynilu może wywołać nawrót nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2).

Jeśli podczas leczenia treprostynilem wystąpi u pacjenta obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Leczenie należy przerwać.

U pacjentów z otyłością (ang. BMI powyżej 30 kg pc./m²) wydalanie treprostynilu następuje wolniej.

Nie ustalono korzyści terapii z zastosowaniem treprostynilu podawanego podskórnie u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (w IV klasie czynnościowej wg NYHA).

Nie badano wskaźnika skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dla treprostynilu, w przypadkach nadciśnienia płucnego, związanego z lewo-prawym przeciekiem sercowym, nadciśnieniem wrotnym lub zakażeniem wirusem HIV.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkt 4.2). Zaleca się zachować ostrożność w sytuacjach, w których treprostynil może zwiększyć ryzyko krwawienia poprzez zmniejszanie agregacji płytek krwi.

Fiolka o pojemności 20 mL z treprostynilem 5 mg/mL zawiera 78,16 mg sodu, co dopowiada 3,91% zalecanego przez WHO maksymalnego dobowego spożycia sodu przez osobę dorosłą wynoszącego 2 g. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu. Jednoczesne podawanie inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP) 2C8 (np. gemfibrozylu) może zwiększać ekspozycję (zarówno C max jak i AUC) na treprostynil. Zwiększona ekspozycja prawdopodobnie może nasilić działania niepożądane związane z podawaniem treprostynilu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie substancji indukującej enzymy cytochromu CYP2C8 (np. ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Zmniejszona ekspozycja prawdopodobnie może zmniejszyć kliniczną skuteczność leku. Należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

Należy uwzględnić interakcje z: + Lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia Podawanie treprostynilu jednocześnie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia zwiększa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowego niedociśnienia tętniczego. + Lekami antyagregacyjnymi, w tym z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi Treprostynil może zaburzać czynność płytek. Jednoczesne podawanie treprostynilu i leków antyagregacyjnych, w tym niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych może zwiększyć ryzyko krwawienia. Zgodnie z zaleceniami dobrej praktyki klinicznej, podczas monitorowania takiej terapii należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków antyagregacyjnych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Ciągła infuzja podskórna treprostynilu nie miała wpływu na farmakodynamikę i farmakokinetykę pojedynczej dawki (25 mg) warfaryny. Brak danych na temat ewentualnych interakcji prowadzących do zwiększonego ryzyka krwawienia w przypadku jednoczesnego zaordynowania treprostynilu z donorami azotu.

Furosemidem

Substancjami indukującymi/hamującymi enzymy cytochromu P450 (CYP) 2C8

Gemfibrozyl: Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora enzymu cytochromu P450 (CYP) 2C8, dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno C max jak i AUC) na treprostynil. Nie ustalono, czy inhibitory CYP2C8 zmieniają bezpieczeństwo i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się inhibitor CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferazyroks) lub go odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu. Ryfampicyna: Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej enzym cytochromu CYP2C8 zmniejsza ekspozycję na treprostynil (o około 20%). Nie ustalono, czy ryfampicyna zmienia bezpieczeństwo i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się ryfampicynę lub ją odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu. Substancje indukujące enzym cytochromu CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się substancję indukującą enzym cytochromu CYP2C8 lub ją odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

Bozentanem

Sildenafilem

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych leku

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układu nerwowego	Bóle głowy	Bardzo często
	Zawroty głowy	Często
Zaburzenia serca	Ostra niewydolność serca (z dużym rzutem)	Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe	Rozszerzenie naczyń, uderzenia gorąca	Bardzo często
	Niedociśnienie tętnicze	Często
	Przypadki krwawienia§	Często
	Zakrzepowe zapalenie żył*	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, nudności	Bardzo często
	Wymioty	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Bardzo często
	Świąd	Często
	Uogólnione wysypki (o charakterze plamkowym lub grudkowym)	Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Ból żuchwy	Bardzo często
	Mialgia, Artralgia	Często
	Ból kończyn	Często
	Bóle kości	Częstość nieznana
Zaburzenia ogólne oraz zmiany w miejscu podania leku	Ból w miejscu podawania infuzji, reakcje odczynowe w miejscu podawania infuzji, krwawienie lub krwiak.	Bardzo często
	Obrzęk	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Małopłytkowość	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie krwi związane z centralnym wkłuciem, posocznica, bakteriemia**	Częstość nieznana
	Zakażenie w miejscu podania produktu leczniczego, ropień w miejscu ciągłej infuzji podskórnej	Częstość nieznana
	Cellulitis	Częstość nieznana

Zgłaszano przypadki zakrzepowego zapalenia żył związane z obwodową infuzją dożylną. ** Zgłaszano przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. § Patrz punkt: „Opis wybranych działań niepożądanych”.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny; kod ATC: B01A C21

Mechanizm działania Treprostynil jest analogiem prostacykliny.

Produkt leczniczy powoduje bezpośrednie rozszerzanie naczyń krwionośnych w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym, oraz zmniejsza agregację płytek.

Dane dotyczące skuteczności u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem płucnym:

Ponadto u pacjentów leczonych treprostynilem po 12 tygodniach nastąpiła poprawa współczynnika duszności - zmęczenia (ang. Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według Borga (ang. Borg Dyspnea Score), (p< 0,0001). Analiza połączonych kryteriów, dotyczących poprawy wydolności wysiłkowej (test 6-minutowego marszu), wykazująca polepszenie po 12 tygodniach wskaźników przynajmniej o 10% w porównaniu z wartościami wyjściowymi, poprawę o przynajmniej jedną klasę NYHA w porównaniu z wartościami wyjściowymi po 12 tygodniach i brak pogorszenia nadciśnienia płucnego oraz doniesienia o zgonie przed 12 tygodniem dla łącznej populacji obu badań wykazała, że wskaźnik pacjentów reagujących na treprostynil wynosi 15,9% (37/233), zaś dla placebo 3,4% (8/236). Analiza podgrup łącznej populacji wykazała statystycznie istotny wynik leczenia treprostynilem, w porównaniu z wynikiem placebo w próbie 6-minutowego marszu w podgrupie badanych z idiopatycznym lub dziedzicznym nadciśnieniem płucnym (p=0,043), lecz nie dla podgrupy badanych z nadciśnieniem płucnym, towarzyszącym twardzinie skóry lub wrodzonej kardiopatii.

Nie przeprowadzono badania bezpośrednio porównującego infuzję dożylną treprostynilu i epoprostenolu.

Nie przeprowadzano badań klinicznych u dzieci z TNP.

Brak danych z badań prowadzonych z komparatorem z substancją czynną u pacjentów z TNP.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie U ludzi, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się na ogół w ciągu 15 do 18 godzin od rozpoczęcia podskórnej lub dożylnej infuzji treprostynilu. W stanie stacjonarnym stężenie treprostynilu w osoczu jest proporcjonalne do dawki przy szybkości infuzji 2,5 ng/kg/min maksymalnie do 125 ng/kg/min. Podanie treprostynil w ciągłej infuzji podskórnej oraz w ciągłej infuzji dożylnej wykazuje biorównoważność po zastosowaniu dawki 10 ng/kg mc/min.

Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji dla treprostynilu wynosiła od 1,11 l / kg do 1,22 l / kg

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek: W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagających dializy (n=8) podanie doustne pojedynczej dawki 1 mg treprostynilu przed i po dializie nie powodowało istotnych zmian wartości AUC 0-inf w porównaniu z osobami zdrowymi.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 13- i 26-tygodniowych badaniach ciągłe infuzje podskórne treprostynilu sodowego powodowały objawy niepożądane w miejscu infuzji u szczurów i psów (obrzęk / rumień, opuchnięcia, ból / wrażliwość na dotyk). W przypadku psów obserwowano ciężkie działania niepożądane (zmniejszona aktywność, wymioty, luźne stolce i obrzęki w miejscu infuzji) i zgon (związany z wgłobieniem jelita i wypadnięciem odbytu) u zwierząt, którym podawano ≥ 300 ng/kg/min. U zwierząt tych w stanie spoczynku stwierdzono średnie stężenie treprostynilu sodowego w osoczu w wysokości 7,85 ng/mL. Stężenie tego rzędu można uzyskać u ludzi leczonych przy pomocy infuzji treprostinilem w dawce > 50 ng/kg mc./min. W przeprowadzonych badaniach reprodukcji u szczurów nie odnotowano szkodliwego działania podanych dawek treprostynilu, jednakże badania te mogą okazać się niewystarczające, aby prawidłowo ocenić możliwe zagrożenie rozrodu, dla płodu i jego dalszego rozwoju. Nie przeprowadzano długotrwałych badań u zwierząt dotyczących oceny rakotwórczego potencjału treprostynilu. Badania mutagenności prowadzone in vitro i in vivo nie wykazały jakiegokolwiek mutagennego lub klastogennego działania treprostynilu. Podsumowując, dane przedkliniczne nie wskazują na istnienie żadnych specjalnych zagrożeń dla ludzi w oparciu o konwencjonalne badania bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności powtarzanych dawek, genotoksyczności i toksyczności dotyczącej reprodukcji.

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek Metakrezol Sodu cytrynian Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny stężony (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań (do 1 mL)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

6.3 Okres ważności

Nieotwarty: 3 lata Po pierwszym otwarciu: 30 dni

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać wykorzystany natychmiast, chyba że sposób otwarcia wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za przestrzeganie okresu i warunków przechowywania po przygotowaniu ponosi użytkownik. treprostinilu Okres ważności podczas stosowania ciągłego wlewu dożylnego za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) z rozcieńczonym roztworem treprostynilu podawanym we wlewie dożylnym w temperaturze 2–8°C, 20–25°C i 40°C do 48 godzin. W celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi, maksymalny okres stosowania rozcieńczonego treprostynilu nie powinien przekraczać 24 godzin.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać wykorzystany natychmiast, chyba że sposób rozcieńczenia wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za przestrzeganie okresu i warunków przechowywania po przygotowaniu ponosi użytkownik, a okres ten zazwyczaj nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że lek rozcieńczono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Informacje dotyczące przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu znajdują się w punkcie 6.3

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z bezbarwnego szkła typu I, o pojemności 20 mL, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej, z uszczelnieniem i wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku. Każde pudełko tekturowe zawiera jedną fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Treprostinil Tillomed podaje się w ciągłej infuzji podskórnej lub dożylnej.

Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane jedynie przez lekarzy, mających doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego.

W próbach klinicznych średnia dawka podawana pacjentom po 12 miesiącach wynosiła 26 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach 36 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach 42 ng/kg mc./min.

U pacjentów z nadwagą (ważących 30% ponad normę masy ciała) wstępną dawkę i następne zwiększenia dawki należy ustalić w oparciu o normę masy ciała.

Grupy ryzyka

Zaburzenia czynności wątroby Stężenie treprostynilu w osoczu (wyrażone jako obszar pod krzywą stężenia treprostynilu zależnego od czasu, AUC) zwiększa się o: od 260% do 510% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, odpowiednio stopień A i B wg skali Child-Pugh. Osoczowy klirens treprostynilu był zmniejszony do 80%, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, łagodnymi do umiarkowanych. W związku z powyższym zaleca się ostrożność podczas terapii pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, ze względu na ryzyko zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na działanie produktu leczniczego, co może zmniejszyć tolerancję i spowodować zwiększenie działań niepożądanych zależnych od dawki.

W takich przypadkach początkową dawkę treprostynilu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min oraz z większą ostrożnością należy tę dawkę zwiększać.

Sposób podawania

Podawanie w ciągłej infuzji podskórnej Treprostinil Tillomed jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej za pomocą podskórnego cewnika z użyciem ambulatoryjnej pompy infuzyjnej.

W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do podskórnej infuzji.

Przenośna pompa infuzyjna stosowana do podawania podskórnie rozcieńczonego produktu leczniczego Treprostinil Tillomed powinna spełniać następujące wymagania: 1) niewielkie rozmiary i waga, 2) możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach około 0,02 mL/h, 3) sygnały alarmowe w przypadku zatkania, słabej baterii, błędu oprogramowania i niesprawności silnika, 4) dokładność w granicach +/- 6% w ciągu godziny programowanej szybkości podawania, 5) napęd (ciągły lub pulsujący) zapewniający nadciśnienie. Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła. Pacjentów należy dokładnie poinstruować, w jaki sposób posługiwać się pompą, jak ja programować oraz jak podłączyć i dbać o zestaw do infuzji. Nagłe zalanie przewodu podłączonego do pacjenta może spowodować przypadkowe podanie dawki większej niż zalecana.

Treprostinil Tillomed jest dostępny w stężeniach 1 mg/mL, 2,5 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL. Treprostinil Tillomed, stosowany w ciągłej infuzji podskórnej, podawany jest bez rozcieńczenia w z szybkością ustaloną na podstawie dawki (ng/kg mc./min), masy ciała (kg) i rodzaju zastosowanego stężenia fiolki produktu leczniczego Treprostinil Tillomed. W czasie infuzji podskórnej jedna strzykawka, wypełniona nierozcieńczonym produktem leczniczym Treprostinil Tillomed, nie może być używana dłużej niż 72 godziny w temperaturze 37°C.

Szybkość ciągłej infuzji podskórnej jest obliczana w następujący sposób:

	Dawka (ng/kg/min) x Masa ciała (kg) x 0,00006*
Szybkość ciągłej infuzji (mL/h) =
		Stężenie treprostynilu w fiolce
* Współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng Przykłady obliczania szybkości ciągłej infuzji podskórnej: Przykład 1: Dla pacjenta, którego masa ciała wynosi 60 kg, rekomendowana dawka początkowa wynosi 1,25 ng/kg/min. Jeżeli użyta zostanie fiolka z treprostynilem o stężeniu 1 mg/mL, to szybkość ciągłej infuzji podskórnej zostanie obliczona w następujący sposób:

1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005 mL/h
=
	1 mg/mL

Szybkość ciągłej infuzji podskórnej (mL/h)

Szybkość ciągłej infuzji = 40 ng/kg mc./min x 65 kg x 0,00006 = 0,031 mL/h podskórnej (mL/h) 5 mg/mL

Tabela 1 podaje wskazówki w zakresie szybkości podskórnej infuzji produktu leczniczego Treprostinil Tillomed 10 mg/mL dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 155 ng/kg mc./min. Tabela 1 Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (mL/h) dla produktu leczniczego Treprostinil Tillomed o stężeniu treprostynilu 10 mg/mL

Masa ciała pacjenta (kg)

35 40 45 50 55 60 65 70 7 5 80 85 90 95 100

0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,039 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 0,022 0,025 0,028 0,032 0,035 0,038 0,041 0,044 0,047 0,050 0,054 0,057 0,060 0,063 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 0,024 0,028 0,031 0,035 0,038 0,041 0,045 0,048 0,052 0,055 0,059 0,062 0,066 0,069 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,028 0,032 0,036 0,041 0,045 0,049 0,053 0,057 0,061 0,065 0,069 0,073 0,077 0,081 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084 0,030 0,035 0,039 0,044 0,048 0,052 0,057 0,061 0,065 0,070 0,074 0,078 0,083 0,087 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 0,033 0,037 0,042 0,047 0,051 0,056 0,060 0,065 0,070 0,074 0,079 0,084 0,088 0,093

Dawka (ng/kg mc,/min) 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105 110 115 120 125 130 135 140 145 150 155

Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji za pomocą jednej strzykawki zmienianej co trzy dni. Podawanie w ciągłej infuzji dożylnej za pomocą zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej Treprostinil Tillomed jest podawany w ciągłej infuzji dożylnej za pomocą cewnika założonego do żyły centralnej przy użyciu ambulatoryjnej pompy infuzyjnej. Może być również tymczasowo podawany za pomocą kaniuli założonej do żyły obwodowej, najlepiej umieszczonej w dużej żyle. Podawanie infuzji obwodowej dłużej niż kilka godzin może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepowego zapalenia żył (patrz punkt 4.8). W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego w związku z usterkami sprzętu pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do infuzji. Ambulatoryjna pompa infuzyjna używana do podawania dożylnie rozcieńczonego produktu leczniczego Treprostinil Tillomed powinna spełniać następujące wymagania: 1) być niewielkich rozmiarów i wagi, 2) mieć możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach wynoszących około 0,05 mL/h. Zwykle szybkość infuzji wynosi od 0,4 mL do 2 mL na godzinę. 3) być wyposażona w sygnały alarmowe w przypadku niedrożności, słabej baterii, błędu oprogramowania i usterki silnika, 4) dokładność w granicach +/- 6% w ciągu godziny programowania szybkości podawania, 5) działać na zasadzie nadciśnienia. Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła.

Krok 1

Stężenie rozcieńczonego = treprostynilu do podania dożylnego (mg/mL)	D	awka (ng/kg mc./min) x Masa ciała (kg) x 0,00006
		Szybkość podawania infuzji (mL/h)

Krok 2 Ilość treprostynilu Stężenie rozcieńczonego treprostynilu do Łączna objętość (mL) = podania dożylnego(mg/mL) X rozcieńczonego Stężenie treprostynilu we fiolce (mg/mL) produktu treprostynilu w zbiorniku (mL)

Następnie obliczona ilość produktu Treprostinil Tillomed zostaje dodana do zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika (jałowa woda do wstrzykiwań lub 0,9% chlorek sodu do wstrzykiwań) w celu osiągnięcia w zbiorniku żądanej łącznej objętości.

Przykładowe obliczenia dla infuzji dożylnej:

Przykład 3: Dla osoby o masie ciała 60 kg i dawce 5 ng/kg mc./min oraz wstępnie ustalonej szybkości infuzji dożylnej 1 mL/h, objętości zbiornika 50 mL, stężenie rozcieńczonego roztworu produktu Treprostinil Tillomed do podania dożylnego zostanie obliczone w następujący sposób: Krok 1 Stężenie = 5 ng/kg mc./min x 60 kg x 0,00006 = 0,018 mg/mL rozcieńczonego 1 mL/h (18 000 ng/mL) treprostynilu do podania dożylnego (mg/mL)

Ilość treprostinilu (przy użyciu mocy fiolki 1 mg/mL) wymagana dla łącznego stężenia rozcieńczonego treprostynilu wynoszącego 0,018 mg/mL i łącznej objętości 50 mL zostanie obliczona w następujący sposób:

Krok 2 Ilość treprostynilu 0,018 mg/mL x 50 mL = 0,9 mL (mL) = 1 mg/mL

Zatem stężenie rozcieńczonego treprostinilu do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 3 zostanie przygotowane za pomocą dodania 0,9 mL produktu Treprostinil Tillomed o mocy 1 mg/mL do odpowiedniego zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 50 mL w zbiorniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie zostanie ustawiona jako 1 mL/h.

Przykład 4: Dla osoby o masie ciała 75 kg przy dawce 30 ng/kg mc./min i wstępnie ustalonej szybkości infuzji dożylnej 2 mL/h oraz objętości zbiornika 100 mL, stężenie rozcieńczonego roztworu treprostinilu do podania dożylnego zostanie obliczone w następujący sposób:

Krok 1 Stężenie = 30 ng/kg mc./min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/mL rozcieńczonego 2 mL/h (67 500 ng/mL) treprostynilu do podania dożylnego (mg/mL)

Krok 2 Ilość treprostynilu 0,0675 mg/mL x 100 mL = 2, 7 mL (mL) = 2,5 mg/mL

Tabela 2 podaje wskazówki odnośnie produktu lecznczegoTreprostinil Tillomed 10 mg/mL w zakresie objętości (mL) treprostynilu do rozcieńczenia w zbiorniku o objętości 20 mL, 50 mL lub 100 mL (odpowiednio szybkość infuzji 0,4, 1 lub 2 mL/h) dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 100 ng/kg mc./min.

Tabela 2 Objętość (mL) treprostynilu 10 mg/mL do rozcieńczenia w kasetach lub strzykawkach kaseta o objętości 20 mL (szybkość infuzji 0,4 mL/h), 50 mL (szybkość infuzji 1 mL/h), 100 mL (szybkość infuzji 2 mL/h)

Dawka Masa ciała pacjenta (kg) (ng/kg mc/min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 50 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500 55 0,413 0,495 0/578 0,660 0,743 0,825 0,908 0,990 1,073 1,155 1,238 1,320 1,403 1,485 1,568 1,650 60 0,450 0,540 0,630 0,720 0,810 0,900 0,990 1,080 1,170 1,260 1,350 1,440 1,530 1,620 1,710 1,800 65 0,488 0,585 0,683 0,780 0,878 0,975 1,073 1,170 1,260 1,350 1,463 1,560 1,658 1,755 1,835 1,950 70 0,525 0,630 0,735 0,840 0,945 1,050 1,155 1,260 1,365 1,470 1,575 1,680 1,785 1,890 1,995 2,100 75 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250 80 0,600 0,720 0,840 0,960 1,080 1,200 1,320 1,440 1,560 1,680 1,800 1,920 2,040 2,160 2,280 2,400 85 0,638 0,765 0,893 1,020 1,148 1,275 1,403 1,530 1,658 1,785 1,913 2,040 2,168 2,295 2,432 2,550 90 0,675 0,810 0,945 1,080 1,215 1,350 1,485 1,620 1,755 1,890 2,025 2,160 2,295 2,430 2,565 2,700 95 0,713 0,855 0,998 1,140 1,283 1,425 1,568 1,710 1,853 1,996 2,138 2,280 2,423 2,565 2,708 2,850 100 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000

Szkolenie dla pacjentów otrzymujących ciągłą infuzję dożylną za pomocą zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej Zespół kliniczny odpowiedzialny za leczenie musi zapewnić, że pacjent otrzymał pełne szkolenie i jest przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do podawania infuzji. Okres indywidualnych instrukcji i nadzoru powinien trwać dopóki pacjent nie zostanie uznany za odpowiednio przygotowanego do zmiany infuzji, zmiany szybkości przepływu/ dawek zgodnie z instrukcjami oraz do radzenia sobie ze zwykłymi sygnałami alarmowymi. Pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie prawidłowej metody aseptycznej podczas przygotowywania zbiornika infuzji treprostynilu oraz odpowietrzania drenów i podłączeń zestawu do podawania infuzji. Pacjent musi otrzymać pisemne wskazówki opracowane przez producenta pompy lub specjalnie dostosowane dla pacjenta przez lekarza przepisującego infuzję. Wskazówki obejmują wymagane działania związane z normalnym podawaniem leku, postępowanie w przypadku zatkania lub innych stanów alarmowych oraz informacje kontaktowe w nagłych przypadkach.

Minimalizowanie ryzyka zakażeń krwi związanych z używaniem cewnika podczas stosowania zewnętrznej, ambulatoryjnej pompy infuzyjnej

Zasady ogólne

używanie centralnego cewnika żylnego z mankietem i tunelizowanego z minimalną liczbą portów.
wprowadzenie centralnego cewnika żylnego przy użyciu metod bariery jałowej.
stosowanie odpowiedniej higieny rak (mycie) i metod aseptycznych podczas wprowadzania, wymiany, dostępu, naprawy cewnika lub oceny wzrokowej i (lub) zakładania opatrunku w miejscu wprowadzenia cewnika.
do zakrycia miejsca wprowadzenia cewnika należy stosować gazik jałowy (wymieniany co dwa dni) lub jałowy przezroczysty półprzepuszczalny opatrunek (wymieniany co najmniej co siedem dni).
opatrunek należy wymieniać zawsze, gdy przesiąknie, będzie poluzowany, ulegnie zabrudzeniu lub po ocenie wzrokowej miejsca wprowadzenia cewnika.
nie należy stosować miejscowo kremów ani maści z antybiotykiem, ponieważ mogą sprzyjać zakażeniom grzybiczym i bakteriom odpornym na antybiotyki.

Okres czasu stosowania rozcieńczonego roztworu produktu treprostynilu

maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny.

Należy stosować wbudowany filtr 0,2 mikronowy

filtr 0,2 mikronowy należy umieścić pomiędzy drenem infuzji i złączką cewnika i wymieniać co 24 godziny w czasie wymiany zbiornika zestawu infuzyjnego. Dwa kolejne zalecenia dotyczą postępowania z łącznikiem cewnika i mogą być ważne w zapobieganiu zakażeniom krwi bakteriami Gram-ujemnymi, przenoszonymi z wodą. Obejmują one: Stosowanie zamkniętego systemu złączki z przegrodą rozdzielającą
stosowanie zamkniętego systemu złączki (preferowana jest przegroda rozdzielająca zamiast mechanicznego kranika) zapewniającego, że kanał cewnika jest zamknięty zawsze, gdy system do podawania infuzji jest odłączony. Zapobiega to ryzyku narażenia na zakażenie mikrobiologiczne.
zamknięty system złączki należy wymieniać co 7 dni.

Wewnętrzne połączenia typu luer lock systemu do podawania infuzji Ryzyko skażenia przenoszonymi z wodą drobnoustrojami Gram-ujemnymi może być większe, jeśli połączenie typu luer lock jest mokre w czasie wymiany linii infuzyjnej lub zamkniętej złączki. W związku z tym:

należy odradzić pacjentowi pływanie i zanurzanie systemu infuzyjnego w miejscu połączenia ze złączką cewnika.
w czasie wymiany zamkniętej złączki nie powinna być widoczna woda w odprowadzeniach połączeń typu luer lock.
linię infuzyjną można odłączać od zamkniętej złączki tylko co 24 godziny w czasie wymiany.

Nagłe odstawienie produktu leczniczego lub nagłe wyraźne zmniejszenie dawki treprostynilu może wywołać nawrót nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2). Jeśli podczas leczenia treprostynilem wystąpi u pacjenta obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Leczenie należy przerwać.

U pacjentów z otyłością (ang. BMI powyżej 30 kg pc./m²) wydalanie treprostynilu następuje wolniej

Nie ustalono korzyści terapii z zastosowaniem treprostynilu podawanego podskórnie u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (w IV klasie czynnościowej wg NYHA).

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkt 4.2).

Treprostynil i jego metabolity wydalane są głównie w moczu, dlatego zaleca się ostrożność w

Zaleca się zachować ostrożność, w sytuacjach, w których treprostynil może zwiększyć ryzyko krwawienia poprzez zmniejszanie agregacji płytek krwi.

Fiolka o pojemności 20 mL z treprostynilem 10 mg/mL zawiera 75 mg sodu, co dopowiada 3,75% zalecanego przez WHO maksymalnego dobowego spożycia sodu przez osobę dorosłą wynoszącego 2 g. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu. Jednoczesne podawanie inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP) 2C8 (np. gemfibrozylu) może zwiększać ekspozycję (zarówno Cmax jak i AUC) na treprostynil. Zwiększona ekspozycja prawdopodobnie może nasilić działania niepożądane związane z podawaniem treprostynilu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie substancji indukującej enzymy cytochromu CYP2C8 (np. ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Zmniejszona ekspozycja prawdopodobnie może zmniejszyć kliniczną skuteczność leku. Należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

Zespół kliniczny odpowiedzialny za leczenie musi zapewnić, że pacjent otrzymał pełne szkolenie i jest przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do podawania infuzji (patrz punkt 4.2).

Furosemidem

Substancjami indukującymi/hamującymi enzymy cytochromu P450 (CYP) 2C8

Bozentanem

Sildenafilem

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układu nerwowego	Bóle głowy	Bardzo często
	Zawroty głowy	Często
Zaburzenia serca	Ostra niewydolność serca (z dużym rzutem)	Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe	Rozszerzenie naczyń, uderzenia gorąca	Bardzo często
	Niedociśnienie tętnicze	Często
	Przypadki krwawienia§	Często
	Zakrzepowe zapalenie żył*	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, nudności	Bardzo często
	Wymioty	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Bardzo często
	Świąd	Często
	Uogólnione wysypki (o charakterze plamkowym lub grudkowym)	Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Ból żuchwy	Bardzo często
	Mialgia, Artralgia	Często
	Ból kończyn	Często
	Bóle kości	Częstość nieznana
Zaburzenia ogólne oraz zmiany w miejscu podania leku	Ból w miejscu podawania infuzji, reakcje odczynowe w miejscu podawania infuzji, krwawienie lub krwiak.	Bardzo często
	Obrzęk	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Małopłytkowość	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie krwi związane z centralnym wkłuciem, posocznica, bakteriemia**	Częstość nieznana
	Zakażenie w miejscu podanie produktu leczniczego, ropień w miejscu ciągłej infuzji podskórnej	Częstość nieznana
	Cellulitis	Częstość nieznana

Zgłaszano przypadki zakrzepowego zapalenia żył związane z obwodową infuzją dożylną. ** Zgłaszano przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. § Patrz punkt: „Opis wybranych działań niepożądanych”.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny; kod ATC: B01A C21

Mechanizm działania Treprostynil jest analogiem prostacykliny.

Produkt leczniczy powoduje bezpośrednie rozszerzanie naczyń krwionośnych w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym, oraz zmniejsza agregację płytek.

Dane dotyczące skuteczności u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem płucnym:

Badania, w których treprostynil był podawany w ciągłej infuzji podskórnej W grupach pacjentów ze stabilnym nadciśnieniem płucnym przeprowadzono dwa randomizowane badania kliniczne III fazy, podwójnie zaślepione w porównaniu do placebo, dotyczące zastosowania treprostynilu podawanego w ciągłej infuzji podskórnej. Dwoma badaniami objęto łącznie 469 dorosłych pacjentów: 270 z idiopatycznym lub dziedzicznym tętniczym nadciśnieniem płucnym, (w tym grupa otrzymująca treprostynil = 134 pacjentów; grupa placebo = 136 pacjentów), 90 pacjentów z nadciśnieniem płucnym w przebiegu choroby tkanki łącznej, (głównie twardziny - w tym grupa treprostynilu = 41 pacjentów; grupa placebo = 49 chorych) i 109 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, związanym z wrodzoną kardiopatią z przeciekiem lewo-prawym (treprostynil = 58 pacjentów; placebo = 51). Przed rozpoczęciem badania, średni dystans 6-minutowego testu marszu wynosił 326 metrów ± 5 w grupie otrzymującej treprostynil drogą ciągłej infuzji podskórnej i 327 metrów ± 6 w grupie otrzymującej placebo. W obu porównywanych przypadkach, dawki były podczas badania stopniowo zwiększane z uwzględnieniem objawów nadciśnienia płucnego i tolerancji klinicznej. Średnia dawka osiągnięta po 12 tygodniach wynosiła 9,3 ng/kg mc./min w grupie otrzymującej treprostynil i 19,1 ng/kg mc./min w grupie placebo. Po 12 tygodniach leczenia, średnia różnica między dystansem 6 minutowego testu marszu, a dystansem wyjściowym (przy włączeniu) dla łącznej populacji z obu badań wynosiła -(minus) 2 metry ± 6,61 m, u pacjentów otrzymujących treprostynil i -(minus) 21,8 metry ± 6,18 m, w grupie placebo. Wyniki odzwierciedlają średni wynik leczenia, oceniany na podstawie testu 6- minutowego marszu na dystansie 19,7 m (p = 0,0064) w porównaniu do placebo dla łącznej populacji z obu prób. Średnie wartości zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wskaźników hemodynamicznych (średnie ciśnienie w tętnicy płucnej - ang. PAPm - mean pulmonary arterial pressure), ciśnienie w prawym przedsionku (ang. RAP - right atrial pressure), naczyniowy opór płucny (ang. PVR - pulmonary vascular resistance), wskaźnik sercowy (ang. CI - cardiac index) i wskaźnik żylnego nasycenia tlenem (ang. SvO 2 - venous oxygen saturation) wykazały przewagę treprostynilu w porównaniu do placebo. Poprawa oznak i objawów nadciśnienia płucnego (omdlenia, zawroty głowy, ból w klatce piersiowej, zmęczenie i duszność) była statystycznie istotna (p< 0,0001). Ponadto u pacjentów leczonych treprostynilem po 12 tygodniach nastąpiła poprawa współczynnika duszności - zmęczenia (ang. Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według Borga (ang. Borg Dyspnea Score), (p< 0,0001). Analiza połączonych kryteriów, dotyczących poprawy wydolności wysiłkowej (test 6-minutowego marszu), wykazująca polepszenie po 12 tygodniach wskaźników przynajmniej o 10% w porównaniu z wartościami wyjściowymi, poprawę o przynajmniej jedną klasę NYHA w porównaniu z wartościami wyjściowymi po 12 tygodniach i brak pogorszenia nadciśnienia płucnego oraz doniesienia o zgonie przed 12 tygodniem dla łącznej populacji obu badań wykazała, że wskaźnik pacjentów reagujących na treprostynil wynosi 15,9% (37/233), zaś dla placebo 3,4% (8/236). Analiza podgrup łącznej populacji wykazała statystycznie istotny wynik leczenia treprostynilem, w porównaniu z wynikiem placebo w próbie 6-minutowego marszu w podgrupie badanych z idiopatycznym lub dziedzicznym nadciśnieniem płucnym (p=0,043), lecz nie dla podgrupy badanych z nadciśnieniem płucnym, towarzyszącym twardzinie skóry lub wrodzonej kardiopatii.

Nie przeprowadzono badania bezpośrednio porównującego infuzję dożylną treprostynilu i epoprostenolu.

Nie przeprowadzano badań klinicznych u dzieci z TNP.

Brak danych z badań prowadzonych z komparatorem z substancją czynną u pacjentów z TNP.

5.2 Farmakokinetyka

Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji dla treprostynilu wynosiła od 1,11 l / kg do 1,22 l / kg

Szczególne grupy pacjentów

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

6.1 Substancje pomocnicze

Sodu chlorek Metakrezol Sodu cytrynian Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny stężony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań (do 1 mL)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

6.3 Okres ważności

Nieotwarty: 3 lata Po pierwszym otwarciu: 30 dni

Okres ważności podczas stosowania i ciągłego wlewu podskórnego

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) z nierozcieńczonym treprostynilem podawanym w wlewie podskórnym w temperaturze 37°C do 72 godzin, Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy powinien zostać wykorzystany natychmiast, chyba że sposób otwarcia wyklucza ryzyko zakażenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za przestrzeganie okresu i warunków przechowywania po przygotowaniu ponosi użytkownik.

Okres ważności podczas stosowania ciągłego wlewu dożylnego za pomocą ambulatoryjnej pompy infuzyjnej: Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną pojedynczego pojemnika (strzykawki) z rozcieńczonym roztworem treprostynilu podawanym we wlewie dożylnym w temperaturze 2–8°C, 20–25°C i 40°C do 48 godzin. W celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi, maksymalny okres stosowania rozcieńczonego treprostynilu nie powinien być dłuższy niż 24 godziny.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy powinien zostać wykorzystany natychmiast, chyba że sposób rozcieńczenia wyklucza ryzyko zakażenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za przestrzeganie czasu i warunków przechowywania po przygotowaniu ponosi użytkownik, a okres ten zazwyczaj nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że produkt leczniczy rozcieńczono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Informacje dotyczące przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu znajdują się w punkcie 6.3

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) Ulotka dla pacjenta

Opakowania i refundacja

Dawka 1 mg/ml

Dawka 2,5 mg/ml

Dawka 5 mg/ml

Dawka 10 mg/ml

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty