Treprostynil

Analog prostacykliny (epoprostenolu). Treprostynil jest analogiem prostacykliny; powoduje bezpośrednie rozszerzanie naczyń krwionośnych w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym oraz zmniejsza agregację płytek. Należy do leków rozszerzających naczynia oraz hamujących agregację płytek. Efekty hemodynamiczne: w badaniach na zwierzętach rozszerzenie naczyń zmniejsza prawe i lewe obciążenie następcze oraz zwiększa pojemność minutową i pojemność wyrzutową serca. Wpływ na częstość rytmu serca zmienia się w zależności od dawki; nie obserwowano większego wpływu na przewodzenie sercowe.

Idiopatyczne (samoistne) lub dziedziczne tętnicze nadciśnienie płucne – w celu poprawy tolerancji wysiłkowej i objawów chorobowych u pacjentów w III klasie czynnościowej wg NYHA.

Droga podania: ciągły wlew podskórny lub dożylny; preferowaną drogą jest wlew podskórny (nierozcieńczony), a ciągły wlew dożylny zarezerwowany jest dla pacjentów ustabilizowanych treprostynilem podawanym podskórnie, którzy nie tolerowali podawania podskórnego i u których można zaakceptować ryzyko związane z wlewem dożylnym. Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować jedynie lekarze mający doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego. Dorośli – rozpoczęcie leczenia u nieleczonych prostacyklinami: leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej. zalecana początkowa szybkość wlewu wynosi 1,25 ng/kg mc./min; jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, szybkość wlewu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min. Dostosowanie dawki: szybkość wlewu należy zwiększać pod nadzorem lekarza o 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie o 2,5 ng/kg mc./min na tydzień. dawkę dostosowuje się indywidualnie w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, po której objawy choroby zmniejszają się i która jest dobrze tolerowana. w głównych, 12-tygodniowych badaniach skuteczność utrzymywano jedynie przy zwiększaniu dawki średnio 3 do 4 razy w miesiącu. celem dostosowywania dawki jest poprawa objawów TNP przy jednoczesnym minimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego. Postępowanie przy działaniach niepożądanych zależnych od dawki: nagłe zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka są ogólnie zależne od stosowanej dawki; działania te mogą ustąpić w miarę kontynuacji leczenia, jednak gdy się utrzymują lub nie są tolerowane, w celu ich złagodzenia szybkość wlewu można zmniejszyć. Dawki obserwowane w badaniach: średnie dawki wynosiły 26 ng/kg mc./min po 12 miesiącach, 36 ng/kg mc./min po 24 miesiącach i 42 ng/kg mc./min po 48 miesiącach. u pacjentów z nadwagą (ważących >30% ponad należną masę ciała) dawkę początkową i następne zwiększenia dawki ustala się w oparciu o należną masę ciała. Przerwanie i wznowienie: nagłe odstawienie lub nagłe, znaczne zmniejszenie dawki może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego, dlatego zaleca się unikanie przerywania leczenia oraz jak najszybsze wznowienie wlewu po nagłym, przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie. w większości przypadków po kilkugodzinnej przerwie wlew można wznowić stosując taką samą dawkę; dłuższe przerwy mogą wymagać ponownego stopniowego ustalenia dawki. Osoby w podeszłym wieku: badania nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, aby stwierdzić, czy odpowiedź różni się od młodszych; w analizie farmakokinetycznej klirens osoczowy był mniejszy o 20%; należy zachować ostrożność ustalając dawkę, biorąc pod uwagę większą częstość zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca oraz współistniejące choroby i inne leki. Dzieci i młodzież: istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania poniżej 18 lat; nie można ustalić, czy skuteczność i bezpieczeństwo zalecanego schematu dawkowania u dorosłych można ekstrapolować na dzieci i młodzież. Zaburzenia czynności wątroby: AUC treprostynilu zwiększa się o 260% do 510% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A i B wg Child-Pugh), a klirens osoczowy jest zmniejszony do 80%. zaleca się ostrożność ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej, co może zmniejszyć tolerancję i zwiększyć częstość działań niepożądanych zależnych od dawki. dawkę początkową należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min, a jej zwiększanie przeprowadzać ostrożnie. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawkowania; treprostynil nie jest usuwany podczas dializy. Przejście na dożylny epoprostenol: w okresie przejściowym konieczny jest ścisły nadzór lekarski; początkowo powoli zmniejsza się szybkość wlewu treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min. po co najmniej 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min; następnie dawkę treprostynilu zmniejsza się w kolejnych odstępach co najmniej 2 godzin, stopniowo zwiększając dawki epoprostenolu, przy czym dawkę początkową utrzymuje się przez co najmniej 1 godzinę. Sposób podania – wlew podskórny: podawany przez cewnik podskórny z użyciem przenośnej pompy infuzyjnej. podawany bez rozcieńczenia z szybkością (ml/h) ustalaną na podstawie dawki, masy ciała i stężenia w fiolce; jeden pojemnik (strzykawka) nierozcieńczonego produktu nie może być używany dłużej niż 14 dni w temperaturze 37°C. Szybkość wlewu podskórnego: ∇ (ml/h) = D (ng/kg mc./min) × W (kg) × [0,00006/stężenie treprostynilu (mg/ml)]; dostępne stężenia to 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml i 10 mg/ml. Sposób podania – wlew dożylny zewnętrzną, przenośną pompą: podawany przez centralny żylny cewnik naczyniowy; może być również tymczasowo podawany przez kaniulę dożylną (obwodową), najlepiej w dużej żyle, przy czym podawanie do żyły obwodowej dłużej niż kilka godzin może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej. rozcieńcza się jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% chlorkiem sodu do wstrzykiwań. zwykle szybkość wlewu wynosi od 0,4 ml do 2 ml na godzinę. maksymalny czas podawania rozcieńczonego produktu nie powinien przekraczać 24 godzin. Stężenie rozcieńczonego roztworu oblicza się wzorem: stężenie (mg/ml) = dawka (ng/kg mc./min) × masa ciała (kg) × 0,00006 / szybkość wlewu dożylnego (ml/h). Sposób podania – wlew dożylny wszczepioną pompą: przez centralny cewnik żylny z użyciem wszczepionej chirurgicznie pompy infuzyjnej wyposażonej w alarm oraz wewnętrzny filtr 0,22 µm w celu ograniczenia ryzyka zakażenia krwi. metoda ograniczona do wybranych pacjentów, których stan pozwala na wykonanie zabiegu, u których potwierdzono tolerancję treprostynilu oraz stabilizację po wlewie, i którzy przestali tolerować drogę podskórną lub zewnętrzną dożylną, nie są do nich odpowiedni lub odmówili zgody. początkowa dawka z wszczepionej pompy jest taka sama jak stała dawka z zewnętrznej pompy w chwili zmiany metody; wszczepiana pompa nie jest przeznaczona do ustalania dawki na początku leczenia. w miarę możliwości do napełniania pojemnika wszczepianej pompy należy stosować stężenia większe niż 0,5 mg/ml.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadciśnienie płucne związane z chorobą zarostową żył - zastoinowa niewydolność serca spowodowana ciężkim zaburzeniem czynności lewej komory - ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg Child-Pugh) - czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwawienie śródczaszkowe, uraz lub inne krwawienie - wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym - ciężka choroba niedokrwienna serca lub niestabilna dławica piersiowa - zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy - niewyrównana niewydolność krążenia bez ścisłej kontroli lekarza - ciężkie arytmie - incydenty naczyniowo-mózgowe (przemijający napad niedokrwienny, udar) w ciągu ostatnich trzech miesięcy Ostrożnie: - niskie systemowe ciśnienie tętnicze – zwiększone ryzyko niedociśnienia; nie zaleca się przy ciśnieniu skurczowym poniżej 85 mmHg - nagłe odstawienie lub znaczne zmniejszenie dawki grozi nawrotem nadciśnienia płucnego „z odbicia” - wystąpienie obrzęku płuc może wskazywać na chorobę zarostową żył płucnych i wymaga przerwania leczenia - otyłość (BMI powyżej 30 kg/m²) – wolniejsze wydalanie treprostynilu - zaburzenia czynności wątroby – ostrożne ustalanie dawki - stany zwiększające ryzyko krwawienia poprzez hamowanie agregacji płytek - stosowanie dożylne przez centralny cewnik żylny – ryzyko zakażeń krwi i posocznicy - jednoczesne stosowanie inhibitora CYP2C8 (np. gemfibrozylu) – zwiększona ekspozycja i nasilenie działań niepożądanych, rozważyć zmniejszenie dawki - jednoczesne stosowanie induktora CYP2C8 (np. ryfampicyny) – zmniejszona ekspozycja i skuteczność, rozważyć zwiększenie dawki

Leki rozszerzające naczynia, przeciwnadciśnieniowe i moczopędne: jednoczesne podawanie zwiększa ryzyko układowego niedociśnienia tętniczego. Leki wpływające na hemostazę: treprostynil może hamować czynność płytek krwi. Łączenie z lekami przeciwpłytkowymi, w tym NLPZ, donorami tlenku azotu lub lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększyć ryzyko krwawienia. Podczas takiego leczenia zaleca się ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, a u tych pacjentów należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków przeciwpłytkowych. Ciągły wlew podskórny treprostynilu nie wpływał na farmakodynamikę ani farmakokinetykę pojedynczej dawki (25 mg) warfaryny. Brak danych o interakcjach zwiększających ryzyko krwawienia przy równoczesnym podawaniu z donorami tlenku azotu. Furosemid: klirens osoczowy treprostynilu może być nieznacznie zmniejszony, prawdopodobnie wskutek wspólnych cech metabolizmu obu związków (sprzęganie grupy karboksylowej z kwasem glukuronowym). Inhibitory CYP2C8: badania farmakokinetyczne z doustną solą dietanoloaminy treprostynilu wykazały, że gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8) dwukrotnie zwiększa ekspozycję (Cmax i AUC) na treprostynil. Nie ustalono, czy inhibitory CYP2C8 zmieniają bezpieczeństwo i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). Przy dołączaniu inhibitora CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim, deferazyroks) lub jego odstawianiu – po okresie dostosowania dawki – należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu. Induktory CYP2C8: ryfampicyna (induktor CYP2C8) zmniejsza ekspozycję na treprostynil o około 20% w badaniach z doustną solą dietanoloaminy. Nie ustalono, czy ryfampicyna zmienia bezpieczeństwo i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). Ekspozycję na treprostynil mogą zmniejszać także inne induktory CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca). Przy dołączaniu ryfampicyny lub innego induktora CYP2C8 albo ich odstawianiu – po okresie dostosowania dawki – należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu. Bozentan i syldenafil: w badaniach farmakokinetycznych z doustną solą dietanoloaminy treprostynilu nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych z bozentanem (250 mg/dobę) ani z syldenafilem (60 mg/dobę).

Najczęstsze podczas wlewu podskórnego są ból i reakcje odczynowe w miejscu infuzji, obejmujące rumień, stwardnienie i wysypkę. Bardzo często: bóle głowy; rozszerzenie naczyń, uderzenia gorąca; biegunka, nudności; wysypka; ból żuchwy; ból w miejscu podawania infuzji, reakcje odczynowe w miejscu podawania infuzji, krwawienie lub krwiak. Często: zawroty głowy; niedociśnienie tętnicze; przypadki krwawienia; wymioty; świąd; mialgia, artralgia; ból kończyn; obrzęk. Częstość nieznana: ostra niewydolność serca (z dużym rzutem); zakrzepowe zapalenie żył; uogólnione wysypki (o charakterze plamkowym lub grudkowym); bóle kości; małopłytkowość; zapalenie tkanki łącznej (cellulitis). Ponadto zakażenia: zakażenie krwi związane z centralnym wkłuciem, posocznica, bakteriemia; zakażenie w miejscu podania, ropień w miejscu ciągłego wlewu podskórnego. Zgłaszano przypadki zakrzepowego zapalenia żył związane z obwodowym wlewem dożylnym. W odniesieniu do posocznicy i pokrewnych zakażeń zgłaszano przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. Krwawienia: przypadki krwawienia występowały często, biorąc pod uwagę wysoki procent pacjentów leczonych przeciwzakrzepowo. Z powodu wpływu na agregację płytek może zwiększać ryzyko krwawienia – w kontrolowanych badaniach klinicznych obserwowano zwiększoną częstotliwość krwawień z nosa i krwawień w przewodzie pokarmowym (w tym krwotoki z żołądka i jelit, krwotoki z odbytu, krwawienia z dziąseł i smoliste stolce). Donoszono również o przypadkach krwioplucia, wymiotów krwawych i krwiomoczu, jednakże ich częstotliwość była taka sama lub mniejsza w porównaniu z grupą placebo.

Ciąża: brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży są niewystarczające. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Stosowanie w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki uzasadniają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: w trakcie leczenia zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

Na początku leczenia lub podczas zmiany dawkowania mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, które mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie po podaniu podskórnym szybkie i całkowite. Stężenie w stanie stacjonarnym osiągane zwykle w ciągu 15–18 godzin od rozpoczęcia podskórnego lub dożylnego wlewu. W stanie stacjonarnym stężenie w osoczu proporcjonalne do dawki przy szybkości wlewu od 2,5 do 125 ng/kg mc./min. Biorównoważność po podaniu podskórnym i dożylnym wykazana w dawce 10 ng/kg mc./min. Dystrybucja i klirens: objętość dystrybucji od 1,11 l/kg do 1,22 l/kg, klirens osoczowy od 586,2 do 646,9 ml/kg mc./h. Klirens mniejszy u pacjentów z otyłością (BMI > 30 kg/m²). Okres półtrwania: metabolizowany w wątrobie, terminalny okres półtrwania ok. 4 godzin. Zależnie od czasu trwania wlewu podskórnego: od 1,32 do 1,42 godziny po wlewach 6-godzinnych, 4,61 godziny po wlewach ponad 72 godziny oraz 2,93 godziny po wlewach trwających co najmniej trzy tygodnie. Eliminacja głównie nerkowa, w postaci metabolitów. W badaniu ze znakowanym [14C] treprostynilem 78,6% i 13,4% podskórnej dawki radioaktywnej wydalono odpowiednio w moczu i z kałem w okresie 224 godzin. Nie stwierdzono pojedynczego głównego metabolitu; w moczu wykryto pięć metabolitów, każdy w zakresie 10,2–15,5% podanej dawki, stanowiące łącznie 64,4%. Trzy z nich to produkty utleniania łańcucha bocznego 3-hydroksyoktylowego, jeden to glukuronid treprostynilu, a jeden pozostaje niezidentyfikowany. W postaci niezmienionej w moczu wydalane jedynie 3,7% dawki. Szlak metaboliczny: metabolizm głównie przy udziale CYP2C8. In vitro nie wykazano hamującego działania na wątrobowe enzymy mikrosomalne CYP450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A). Nie stwierdzono również działania indukującego na białko mikrosomalne wątroby, całkowitą zawartość CYP450 ani na aktywność izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A. Niewydolność wątroby: klirens zmniejszony. U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z nadciśnieniem wrotnym i łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC0-24h po podaniu podskórnym 10 ng/kg mc./min przez 150 minut zwiększało się odpowiednio o 260% i 510% w porównaniu z osobami zdrowymi. Klirens zmniejszony do 80% względem zdrowych osób dorosłych. Wymaga to redukcji dawki: zalecana dawka początkowa 0,625 ng/kg/min, zwiększana ostrożnie, w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach. Nie badano w ciężkiej niewydolności wątroby. Ogólnie: stosowany ostrożnie w zaburzeniach czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagającymi dializy doustne podanie pojedynczej dawki 1 mg treprostynilu przed dializą i po dializie nie powodowało istotnych zmian AUC0-inf w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.