Viekirax

nᵃ

aₘᵢ

i Produkt Viekirax w skojarzeniu z innymi produktami leczniczy jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWeZⁿW C) u dorosłych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). oˡ w Swoista dla genotypu aktywność przeciw wirusowzi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.

pᵒ

eᵍ

Terapię produktem Viekirax powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie n w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C.

aż

Dawkowanie w

z Zalecana dawka doustna produktu Viekirax 12,5 mg/75 mg/50 mg to dwie tabletki raz na dobę z jedzeniem. bᵉ

y Produkt Viekirax nalzeży stosować w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi c w leczeniu zakażenia HCV (patrz Tabela 1).

nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 1. Zalecany(e) produkt(y) leczniczy(e) do podawania w skojarzeniu z produktem

Viekirax i czas trwania leczenia w określonych populacjach pacjentów.

Populacja pacjentów	Leczenie*	Czas trwania leczenia
Genotyp 1b, bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby	Viekirax + dazabuwir	12 tygodni t o Stosowanie przez 8 tygodnir można rozważyć u uprzedniob nieleczonych pacjentóow zakażonych wiruseₒm o genotypie 1b z midiᵒ alnymn m do umiarkowaneg zwłóknieniem wąe oby** (patrztr punkt 5.1, badaⁱ ie GARNET).nn
Genotyp 1a, bez marskości wątroby	Viekirax + dazabuwir + rybawiryna*	e z2 tygodni 1 c
Genotyp 1a, z wyrównaną marskością wątroby	Viekirax + dazabuwir + rybawiryna*	z 24 tygodnie (patrz punkt 5.1) uˢ
Genotyp 4, bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby	Viekirax + rybawiryna d	oᵖ 12 tygodni
* Uwaga: U pacjentów z zakażeniem wirusem o nieznanym podtypie genotypu 1 lub z zakażeniem mieszanym genotypem 1 postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącnmi dawkowania w zakażeniu wirusemy ᵃ o genotypie 1a. wątrobya ** W ocenie nasilenia choroby wątroby przy użyciu metod nieinwazyjnych skojarzenie biomarkerówi oznaczanych we krwi lub skojarzenie pomiaru sztywności n i badania krwi zwiększa dokładność oceny i badania takie powinny być wykonane u wszystkich pacjentóe z umiarkowanym zwłóknieniem wątrobyw przed leczeniem trwającym 8 tygodni. oˡ

u

w Szczegółowe instrukcje dotyczące dawkowania dazzabuwiru i rybawiryny, w tym modyfikacji dawki, patrz właściwe Charakterystyki Produktów Leczniczych.

pᵒ

Pominięcie przyjęcia dawki pacjent

gᵒ

W przypadku pominięcia dawki produktu Viekirax, przepisaną dawkę należy przyjąć w ciągu

12 godzin. Jeśli od czasu, w którym zwykle przyjmuje produkt Viekirax minęło więcej niż nᵉ

12 godzin, NIE należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien przyjąć następną dawkę ż o zwykłej porze. Pacjentów należy poinformować, aby nie przyjmowali dawki podwójnej.

wᵃ

Specjalne grupy pacjentów

z

Współistniejące zakażenibe HᵉIV-1

Postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania podanymi w Tabeli 1. Zalecenia y dotyczące dawkowanzia produktów leczniczych przeciwwirusowych działających na HIV podano w punktach 4.4 i 4.5. c Dodatkowe informacje, patrz punkty 4.8 i 5.1.

i pnrzeszczepioną

Pacjenci po przeszczepieniu wątroby

c U pacjentówe zᶻ wątrobą, zakażonych HCV o genotypie 1, zaleca się stosowanie produktu Vl iekirax i dazabuwiru w skojarzeniu z rybawiryną przez 24 tygodnie. W zakażeniach genotypem 4 zalecany jest produkt Viekirax w skojarzeniu z rybawiryną. W początkowym okresie kᵗ

być konieczne zmniejszenie dawki rybawiryny. W badaniu prowadzonym u pacjentów po może przdeᵘszczepieniu wątroby, dawkowanie rybawiryny ustalano indywidualnie i większość pacjentów ootrnzhyimbiytowraałma i 600 mg do 800 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Zalecenia dotyczące dawkowania z i kalcyneuryny, patrz punkt 4.5.

Pʳ

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Viekirax u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Viekirax u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub u dializowanych pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów, u których konieczne jest stosowanie rybawiryny, należy zapoznać się z informacjami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla u rybawiryny, dotyczącymi stosowania rybawiryny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. oᵗ r zaburzeniami Zaburzenia czynności wątroby

oᵇ Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Viekirax u pacjentów z łagodnymi czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha). Stosowanie produktu Viekirax jest dᵒ przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stopień B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha), patrz punkty 4.3 i 5.2. e i

Dzieci i młodzież eⁿ z Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Viekirax u dzieci i młodzieży c w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. z s Sposób podawania

pᵘ

rozgryzać, łamać, ₐₙᵢ

Tabletki powlekane przeznaczone są do podawania doustnego. Należy poinformować pacjentów, aby dᵒ

połykali tabletki w całości (tzn. pacjenci nie powinni rozpuszczać tabletek).

a W celu zapewnienia maksymalnego wchłaniania, produkt Viekirax tabletki należy przyjmować n podczas posiłku, bez względu na zawartość w nim tłuszczu i wartość kaloryczną (patrz punkt 5.2).

a i 4.3 Przeciwwskazania

eⁿ

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwoieˡk substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. w z Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stopień B lub C wg klasyfikacji pᵒ

Childa-Pugha), patrz punkt 5.2.

gᵒ

Stosowanie produktów leczniczych zawierających etynyloestradiol, takich jak większość złożonych e doustnych środków antykoncepcyjnych lub antykoncepcyjnych systemów terapeutycznych n dopochwowych (patrz punkt Vyi 4e.k4ir ia 4x.5).

aż

W skojarzeniu z produktem w nie wolno podawać produktów leczniczych, których klirens w dużym stopniu zależy od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu powodowało ciężkie działania niepożądane (patrzᶻpunkt 4.5). Przykłady podano poniżej.

bᵉ

Substraty CYP3A4: y

z c

• alfuzosyny cihlorowodorek astemizol,nterfenadyna
• amiodaron, dyzopiramid, dronedaron, chinidyna, ranolazyna z
• c
• cyzaperyd l kolchicyna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby t
• • ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina, metyloergometryna
• uᵏ
• kwas fusydowy lomitapid

oᵈ

• lowastatyna, symwastatyna, atorwastatyna

Pʳ

• lurazydon

• midazolam podawany doustnie, triazolam

• pimozyd

• kwetiapina

• salmeterol

• syldenafil (kiedy jest stosowany w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego)

• tikagrelor

Oczekuje się, że podawanie produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru w skojarzeniu u z produktami leczniczymi, które są silnymi lub umiarkowanymi induktorami enzymu, spowoduje t zmniejszenie stężeń ombitaswiru, parytaprewiru i rytonawiru w osoczu oraz osłabienie ich działania o r leczniczego i nie wolno stosować ich w skojarzeniu (patrz punkt 4.5). Poniżej podano przykłady silnych lub umiarkowanych induktorów enzymu, których stosowanie jest przeciwwskazane.

oᵇ

Induktory enzymu:

dᵒ

e

• karbamazepina, fenytoina, fenobarbital i
• efawirenz, newirapina, etrawiryna n e
• apalutamid, enzalutamid z
• mitotan c z
• ryfampicyna
• dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) uˢ

Oczekuje się, że podawanie produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez doaᵖzabuwiru w skojarzeniu d z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP3A4 spowoduje zwiększenie stężeń parytaprewiru w osoczu i nie wolno stosować ich w skojarzeniu z produktem Viekirax (patrz punkt 4.5). Przykłady przeciwwskazanych silnych inhibitorów CYP3An4 ᵃᵖᵒᵈᵃⁿᵒ poniżej.

a Inhibitory CYP3A4: i

eⁿ

• kobicystat oˡ
• indynawir, lopinawir/rytonawir, sakwinawir, typranawir w
• itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worzykonazol
• klarytromycyna, telitromycyna pᵒ
• koniwaptan o 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania eᵍ n Ogólne

ż a Nie zaleca się stosowania produwktu Viekirax w monoterapii. W leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C musi być on zawsze stosowany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi (patrz z punkty 4.2 i 5.1).

bᵉ

Ryzyko dekompensacji czynności wątroby i niewydolności wątroby u pacjentów z marskością

y wątroby z

c i Po wprowadzeninubdeozobrotu informowano o dekompensacji czynności wątroby i niewydolności wątroby, w tymz przeszczepieniu wątroby lub zgonach, u pacjentów leczonych produktem Viekirax z c dazabuwirem lub dazabuwiru oraz z rybawiryną lub bez rybawiryny. U większości pacjentów z e takimi ciężlkimi skutkami zdrowotnymi występowały dowody na zaawansowaną lub niewyrównaną t wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Ze względu na występowanie zaawansowanej wątroby jest jednak trudno ustalić związek przyczynowy, nie można wykluczyć marsukoᵏść cphooternocbjyalnego ryzyka.

oᵈ

Produkt Viekirax jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń

Pʳ

czynności wątroby (stopień B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha), patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.2.

Pacjentów z marskością wątroby:

• należy monitorować czy nie występują u nich kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe dekompensacji czynności wątroby (takie jak wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwotok z żylaków przełyku), u
• należy wykonywać u tych pacjentów badania laboratoryjne czynności wątroby, w tym oznaczenia stężenia bezpośredniej bilirubiny, przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie oᵗ pierwszych 4 tygodni po rozpoczęciu leczenia i następnie tak, jak to jest wskazane ze względów ʳ klinicznych, oᵇ
• należy zaprzestać leczenia, jeśli u pacjenta wystąpią objawy dekompensacji czynności wątroby.

dᵒ Zwiększenie aktywności AlAT

e i W czasie badań klinicznych produktu Viekirax i dazabuwiru podawanych z rybawiryną lub bez rybawiryny, u około 1% pacjentów (35 z 3 039) wystąpiło przemijające zwiększeniee ⁿaktywności AlAT z do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy. Zwiększenie aktywności było c bezobjawowe i na ogół występowało w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, p bzoez równoczesnego s zwiększenia stężeń bilirubiny oraz ustępowało w ciągu około dwóch tygodni wystąpieniu przy u kontynuacji stosowania produktu Viekirax i dazabuwiru z rybawiryną lub bez rybawiryny.

oᵖ

Takie zwiększenie aktywności AlAT występowało istotnie częściej wd podgrupie pacjentek przyjmujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone doustne środki antykoncepcyjne lub antykoncepcyjne systemy terapeutyczne donpoᵃchwowe (6 z 25 pacjentek), (patrz punkt 4.3). Jednak, częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT u pacjentek przyjmujących a estrogeny innego rodzaju, takie jak stosowane w ho ersmtroongaelnnyei)j,t beyrałapii zastępczej (to znaczy stosowany n doustnie i miejscowo estradiol oraz skoniugowane podobna do częstości e obserwowanej u pacjentek niestosujących produktów zawierających estrogeny (około 1% w każdej z grup). oˡ wₑ

zub

Pacjentki, które stosują produkty lecznicze zawierając etynyloestradiol (to znaczy większość złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych l antykoncepcyjne systemy terapeutyczne pᵒ

dopochwowe), muszą je zastąpić innymi metodami zapobiegania ciąży (np. środki antykoncepcyjne o zawierające wyłącznie progestagen lub metody niehormonalne) przed rozpoczęciem terapii produktem g Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, patrz punkty 4.3 i 4.5.

AlAT

nᵉ

Mimo, że zwiększenie aktywności ż związane ze stosowaniem produktu Viekirax i dazabuwiru a jest bezobjawowe, pacjentów należy poinformować, aby obserwowali, czy nie występują u nich wz wczesne objawy zapowiadające zapalenie wątroby, takie jak uczucie zmęczenia, osłabienie, brak łaknienia, nudności i wymiotzy ora późniejsze objawy przedmiotowe, takie jak żółtaczka i przebarwienia stolca. W razie wystąpienia takich objawów pacjenci powinni natychmiast zgłosić się bcᵉi do lekarza. Nie jest konieczne rutynowe monitorowanie enzymów wątrobowych u pacjentów bez marskości wątroby (paycjen z marskością wątroby, patrz powyżej). Wczesne zaprzestanie leczenia może spowodować wzystąpienie oporności na lek, ale skutki tego dla terapii w przyszłości nie są c znane.

nⁱ

z Ciąża i jednocczesne stosowanie z rybawiryną

e l Patrz również punkt 4.6.

t k Naleuży zachować szczególną ostrożność, aby leczone pacjentki i partnerki leczonych pacjentów uniknęły zajścia w ciążę, gdy produkt Viekirax stosuje się z rybawiryną, patrz punkt 4.6, ponadto oᵈ

dodatkowe informacje znaleźć można w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla rybawiryny.

Pʳ

Stosowanie z takrolimusem, syrolimusem i ewerolimusem

Podawanie produktu Viekirax i dazabuwiru w skojarzeniu z działającym ogólnoustrojowo takrolimusem, syrolimusem lub ewerolimusem, zwiększa stężenia leku immunosupresyjnego w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir (patrz punkt 4.5). Obserwowano ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia w związku z podawaniem produktu Viekirax i dazabuwiru w skojarzeniu z działającym ogólnoustrojowo takrolimusem i podobnego ryzyka można oczekiwać w przypadku stosowania z syrolimusem i ewerolimusem.

u t Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu lub syrolimusu z produktem Viekirax o i dazabuwirem, chyba że korzyści przeważają nad ryzykiem. W przypadku stosowania takrolimusu r lub syrolimusu z produktem Viekirax i dazabuwirem zaleca się zachowanie ostrożności. Informacje oᵇ o zalecanych dawkach i strategii monitorowania znaleźć można w punkcie 4.5. Nie można stosować ewerolimusu, ponieważ nie ma odpowiednich mocy pozwalających na dostosowanie dawkid. ᵒ

Stężenia takrolimusu lub syrolimusu w krwi pełnej należy monitorować po rozpoczęciue i przez cały i okres stosowania w skojarzeniu z produktem Viekirax i dazabuwirem oraz w razie pontrzeby dostosować dawkę i (lub) częstość podawania. Pacjentów należy często monitorowaećₛwₑₘ celu wykrycia z ewentualnych zmian w czynności nerek lub związanych z takrolimusem lub syrolimu reakcji c niepożądanych. Dodatkowe informacje odnośnie dawkowania i monitorowaniaz znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego takrolimusu lub syrolimusu. s pᵘ

Aktywność swoista dla genotypu

dᵒ

Zalecane schematy leczenia w zakażeniach HCV o różnych genotypach, patrz punkt 4.2. Swoista dla genotypu aktywność wirusologiczna i kliniczna, patrz punkt 5.1.

nᵃ

a Nie określono skuteczności produktu Viekirax u pacjentów zakażonych HCV o genotypach 2, 3, 5 i 6, i i dlatego nie należy stosować produktu Viekirax w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem o tych genotypach. eⁿ oˡ

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami sk purzteeccziwnowśićwrusowymi działającymi bezpośrednio na HCV z o Określono bezpieczeństwo stosowania i produktu Viekirax w terapii skojarzonej p z dazabuwirem i (lub) rybawiryną. Nie badano jednoczesnego stosowania produktu Viekirax z innymi lekami przeciwwirusowymi i dlatego nie można zalecać takiej terapii.

gᵒ

Ponowne leczenie

produktunᵉ

Nie wykazano skuteczności aż Viekirax u pacjentów uprzednio leczonych produktem Viekirax lub produktami leczniczymi nalweżącymi do tej samej grupy leków, co produkt Viekirax (inhibitory NS3/4A lub NS5A). Oporność krzyżowa, patrz również punkt 5.1.

z

Stosowanie z glikokortykbosᵉteroidami metabolizowanymi z udziałem CYP3A (np. flutykazon)

y Należy zachować ostzrożność podając produkt Viekirax z flutykazonem lub innymi c glikokortykosteroiidami, które są metabolizowane z udziałem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie wziewnych glikonkortykosteroidów metabolizowanych z udziałem CYP3A może zwiększyć zczynności ogólnoustrojowe narażenie na glikokortykosteroidy. Informowano o zespole Cushinga z następowym c zpaohdaamwoawniaeneiem kory nadnerczy, jeśli stosowano schematy leczenia, w skład których l wchodził rytonawir. Jednoczesne stosowanie produktu Viekirax z glikokortykosteroidami, zwłaszcza długookresowe, można rozpocząć jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści z terapii kᵗ

ryzyko układowego działania kortykosteroidów (patrz punkt 4.5).

przdeᵘwyższają

Sotosowanie z kolchicyną

Pʳ

Nie oceniano interakcji między produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru i kolchicyną. Zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwanie leczenia kolchicyną u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest leczenie produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru (patrz punkt 4.5). Pacjentom z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby podawanie kolchicyny z produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Stosowanie ze statynami

u Stosowanie symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5o). ᵗ r Rozuwastatyna

oᵇ Oczekuje się, że podawanie produktu Viekirax z dazabuwirem zwiększy ponad trzykrotnie narażenie na rozuwastatynę. Jeśli w okresie leczenia jest wskazane podawanie rozuwastatyny, maksymalna dᵒ

dawka dobowa rozuwastatyny powinna wynosić 5 mg (patrz punkt 4.5, Tabela 2). Zwiększenie narażenia na rozuwastatynę podawaną w skojarzeniu z produktem Viekirax bez dazabuweirću jest mniej i wyraźne. W tym skojarzeniu maksymalna dawka dobowa rozuwastatyny powinna wynosi 10 mg (patrz punkt 4.5, Tabela 2). eⁿ z c Pitawastatyna i fluwastatyna z

Nie badano interakcji pitawastatyny i fluwastatyny z produktem Viekirax. Teoretycznie, oczekuje się, uˢ

że podawanie produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru zwiększy narażenie na p pitawastatynę i fluwastatynę. Zaleca się czasowe wstrzymanie stosowania pitawastatyny lub fluwastatyny w okresie leczenia produktem Viekirax. Jeśli w okresie leczenia jest konieczne dᵒ

stosowanie statyny, możliwa jest zamiana jej na prawastatynę lub rozuwastatynę w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.5, Tabela 2).

nᵃ

a Leczenie pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV

i produktun

Rytonawir w małej dawce, który wchodzi w skład e Viekirax może się przyczyniać do terapii powstawania selektywnej oporności na inhibitory protoeaˡzy u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV, którzy nie otrzymują aktualnie w przeciwretrowirusowej. Dlatego produktu Viekirax nie należy podawać pacjentom ze współizstniejącym zakażeniem HIV, u których nie stosuje się przeciwretrowirusowego leczenia supresyjne pᵒgo.

Należy koniecznie uwzględnić interakcje leków w sytuacji współistniejącego zakażenia HIV gᵒ

(szczegółowe informacje, patrz punkt 4.5, Tabela 2).

nᵉ

Atazanawir można stosować w skojarzeniu z produktem Viekirax i dazabuwirem, jeśli podawany jest w tym samym czasie. Należy pamaiężtać, że atazanawir należy przyjmować bez rytonawiru, ponieważ rytonawir 100 mg raz na dobę dwostarczany jest jako składnik produktu Viekirax. Stosowanie tego połączenia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hiperbilirubinemii (w tym żółtaczki ocznej) zwłaszcza wtedy, gdy rybawiryna jeste skᶻładnikiem schematu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C.

b Jeśli darunawir w dawyce 800 mg raz na dobę, podawany jest w tym samym czasie co produkt Viekirax i dazabuwir, można zzastosować go w przypadku niewystępowania wzmożonej oporności na inhibitory c proteazy (zmniejszione narażenie na darunawir). Należy pamiętać, że darunawir należy przyjmować bez rytonawiru, n ponieważ rytonawir 100 mg raz na dobę dostarczany jest jako składnik produktu z Viekirax.

eᶜ

l Inhibitory proteazy HIV inne niż atazanawir i darunawir (np. indynawir, sakwinawir, typranawir, lopinawir/rytonawir) są przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

kᵗ

leków

Nadraᵘżenie na raltegrawir jest znacznie zwiększone (dwukrotnie). Stosowanie takiego skojarzenia oranicnzioen weijązało się z żadnymi szczególnymi zagrożeniami bezpieczeństwa stosowania w og populacji pacjentów leczonych przez okres 12-24 tygodni.

Pʳ

Narażenie na rylpiwirynę jest znacznie zwiększone (trzykrotnie), gdy rylpiwiryna jest podawana w skojarzeniu z produktem Viekirax i dazabuwirem, z czym wiąże się możliwość wydłużenia odstępu QT. Jeśli dodatkowo podawany jest inhibitor proteazy HIV (atazanawir, darunawir) narażenie na rylpiwirynę może być jeszcze większe i dlatego nie jest ona zalecana. Rylpiwirynę należy stosować z zachowaniem ostrożności i regularnie monitorować zapis EKG.

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) inne niż rylpiwiryna (efawirenz, etrawiryna i newirapina) są przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). u oᵗ Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B r o W trakcie leczenia produktami leczniczymi przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim i po takᵇim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedyo d prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HBV/HCV seą zagrożeni i reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. eⁿ z c Depresja lub choroba psychiczna z sych

Informowano o przypadkach depresji i znacznie rzadziej o myślach samobójcz oraz próbach pᵘ

samobójczych w związku z leczeniem produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, w większości przypadków w skojarzeniu z rybawiryną. Mimo, że w niektórych przypadkach dᵒ

występowała wcześniej depresja, choroba psychiczna oraz (lub) nadużywanie substancji a psychoaktywnych, nie można wykluczyć związku przyczynowego z leczeniem produktem Viekirax z n dazabuwirem lub bez dazabuwiru. Należy zachować ostrożność u pacjentów z wcześniej występującą a depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza prowadzącego o wszenlkⁱich zmianach w zachowaniu lub nastroju oraz o myślach samobójczych. e oˡ

Stosowanie u pacjentów z cukrzycą w

oᶻ

U pacjentów z cukrzycą, po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem p przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikeomii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, e zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, i ᵍ produkty lecznicze przeciwcukrzycowe w razie nmodyfikować konieczności. Lekarza prowadzącegżo leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim.

wᵃ

Produkt Viekirax można b poᵉdawać z dazabuwirem lub bez dazabuwiru. Podawane w skojarzeniu oddziaływują nawzajeym siebie (patrz punkt 5.2). Dlatego, należy rozważać profil interakcji tych substancji stosowanyzcʰ w skojarzeniu.

c i Interakcje farmankodynamiczne

z c Podawaniee w skojarzeniu z induktorami enzymów może zwiększyć ryzyko reakcji niepożądanych zwiększyćlryzyko i zwiększenia aktywności AlAT (patrz Tabela 2). Podawanie w skojarzeniu z etynyloestradiolem może t zwiększenia aktywności AlAT (patrz punkty 4.3 i 4.4). Przykłady induktorów uᵏ stosowanie jest przeciwwskazane podano w punkcie 4.3.

enzymów, których

Iontᵈerakcje farmakokinetyczne

r P

Możliwy wpływ produktu Viekirax na właściwości farmakokinetyczne innych produktów leczniczych

W badaniach interakcji leków in vivo oceniano wynik netto skojarzonego leczenia, w tym rytonawirem.

Poniżej opisano swoiste transportery i enzymy metabolizujące, na które wpływa produkt Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru. Informacje dotyczące możliwych interakcji z innymi produktami leczniczymi i zaleceń odnośnie dawkowania (patrz Tabela 2).

Produkty lecznicze metabolizowane z udziałem CYP3A4 u Rytonawir jest silnym inhibitorem CYP3A. Podawanie produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez oᵗ dazabuwiru w skojarzeniu z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie z udziałem CYP3A,

ʳ może spowodować zwiększenie stężeń w osoczu tych produktów leczniczych. Przeciwwskazane jest oᵇ stosowanie produktów leczniczych, których klirens w dużym stopniu zależy od CYP3A, a zwiększenie ich stężeń w osoczu powoduje ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.3 i Tabela 2).

dᵒ Do substratów CYP3A ocenianych w badaniach interakcji produktów leczniczych, z koneiecznością dostosowania dawki i (lub) monitorowania klinicznego zalicza się cyklosporynę, syroliⁱmus, takrolimus, amlodypinę, rylpiwirynę i alprazolam (patrz Tabela 2). Do przykładów e inⁿnych substratów z CYP3A4 z koniecznością dostosowania dawki i (lub) monitorowania klinicznego zalicza się c antagonistów kanału wapniowego (np. nifedypinę) i trazodon. Buprenorfina i zzolpidem są również metabolizowane z udziałem CYP3A, jednak badania interakcji nie wykazały konieczności uˢ

dostosowania dawki, gdy te produkty lecznicze podawane są w skojarzeniu z produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru (patrz Tabela 2).

ᵖ dᵒ

Produkty lecznicze transportowane przez rodzinę OATP i OCT1

Parytaprewir jest inhibitorem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 i OATP1B3.

nᵃ

Parytaprewir i rytonawir są inhibitorami OATP2B1. Rytonawir jest in vitro inhibitorem OCT1, ale nie a wiadomo jakie to ma znaczenie kliniczne. Podawanie produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które sⁱą substratami OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 lub OCT1 może spowodować zwiększenie stęeżeⁿń w osoczu substratów tych transporterów, l co może wymagać dostosowania dawki i (lub) monitorowania klinicznego. Do tych produktów leczniczych zalicza się niektóre statyny (patrz Tabelwa 2ᵒ), feksofenadynę, repaglinid i antagonistów receptora angiotensyny II (np. walsartan). z substraty pᵒ

W badaniach interakcji leków oceniano OATP1B1/3, w tym prawastatynę i rozuwastatynę. (patrz Tabela 2). o przezgCRP

Produkty lecznicze transportowane B

nᵉ

Parytaprewir, rytonawir i dazabuwir są inhibitorami BCRP in vivo. Jednoczesne podawanie produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez daazżabuwiru z produktami leczniczymi, które są substratami BCRP może zwiększać stężenia substrwatów tego transportera w osoczu, z potencjalną koniecznością dostosowania dawki i (lub) monitorowania klinicznego. Do tych produktów leczniczych zalicza się z sulfasalazynę, imatynib i niektóre statyny (patrz Tabela 2).

bᵉ

Do substratów BCRP y ocenianych w badaniach interakcji leków zalicza się rozuwastatynę (patrz

Tabela 2). z

c i Produkty lecznicnze transportowane przez P-gp w jelicie z Parytaprewir, rytonawir i dazabuwir są inhibitorami P-gp in vitro, ale nie zaobserwowano istotnych c zmian w naerażeniu na digoksynę będącą substratem P-gp, gdy podawano ją z produktem Viekirax l i dazabuwirem. Podawanie digoksyny w skojarzeniu z produktem Viekirax bez dazabuwiru może t jednak spowodować zwiększenie stężeń w osoczu (patrz Tabela 2). Produkt Viekirax może k u zwiększenie narażenia osoczowego na produkty lecznicze, które są wrażliwe na pzmowieondioonwąać aktywność jelitowego P-gp (takie jak eteksylan dabigatranu).

oᵈ

Produkty lecznicze metabolizowane w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym (UGT1A1)

Pʳ

Parytaprewir, ombitaswir i dazabuwir są inhibitorami UGT1A1. Jednoczesne podawanie produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez UGT1A1 powoduje zwiększenie stężeń w osoczu tych produktów leczniczych. Zaleca się rutynowe monitorowanie kliniczne produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym (np.

lewotyroksyna). Szczególne zalecenia dotyczące raltegrawiru i buprenorfiny ocenianych w badaniach interakcji leków - patrz również Tabela 2.

Produkty lecznicze metabolizowane z udziałem CYP2C19

Podawanie produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru może powodować zmniejszenie u t narażenia na produkty lecznicze, które są metabolizowane z udziałem CYP2C19 (np. lanzoprazol, o ezomeprazol, S-mefenytoina) i konieczność dostosowania dawki i (lub) monitorowania klinicznegor.

Do substratów CYP2C19 ocenianych w badaniach interakcji leków zalicza się omeprazol i oᵇ escytalopram (patrz Tabela 2).

dᵒ

Produkty lecznicze metabolizowane z udziałem CYP2C9

Podawanie produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru nie wpływało na naraeżenie na i warfarynę będącą substratem CYP2C9. Nie oczekuje się, że będzie konieczne dostosowanie dawek innych substratów CYP2C9 [NLPZ (np. ibuprofen), leki przeciwcukrzycowe (np. gelimⁿepiryd, z glipizyd)].

c narażeniezₙₐ

Produkty lecznicze metabolizowane z udziałem CYP2D6 lub CYP1A2 s

Produkt Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru nie wpływał na duloksetynę będącą prpzyᵘpadku substratem CYP2D6/CYP1A2. Narażenie na cyklobenzaprynę, substrat CYP1A2, było zmniejszone.

o Monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki może być konieczne w innych substratów d CYP1A2 (np. cyprofloksacyny, cyklobenzapryny, teofiliny i kofeiny). Nie oczekuje się, że będzie konieczne dostosowanie dawek substratów CYP2D6 (np. dezypraminy, metoprololu i nᵃ

dekstrometorfanu).

a i Produkty lecznicze wydalane przez nerki przy udziale białenk transportujących

Ombitaswir, parytaprewir i rytonawir nie hamują transpoertera anionów organicznych (OAT1) in vivo,

ᵢᵣ

co pokazuje brak interakcji z tenofowirem (substrat OAoTˡ 1). Badania in vitro wykazują, że w istotnych klinicznie stężeniach ombitaswir, parytaprewir i rytownaw nie są inhibitorami transporterów kationów organicznych (OCT2), transporterów anionów orgzanicznych (OAT3) lub nośników usuwania wielu leków i toksyn MATE1 i MATE2K (ang. multidrug and toxin extrusion proteins).

pᵒ

Nie oczekuje się zatem, że produkt Viekiraxo z dazabuwirem lub bez dazabuwiru będzie wpływał na g produkty lecznicze wydalane głównie przez nerki przy udziale tych transporterów (patrz punkt 5.2).

nᵉ

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na właściwości farmakokinetyczne ombitaswiru, parytaprewiru i dazabuwiru. aż w Produkty lecznicze, które hamują CYP3A4

z Podawanie produktu Viekireax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A, mobże zwiększać stężenia parytaprewiru (patrz punkt 4.3 i Tabela 2).

y Induktory enzymu z

c Oczekuje się, że podawanie produktu Viekirax i dazabuwiru w skojarzeniu z produktami leczniczymi, będącymi umiarnkoⁱwanymi lub silnymi induktorami enzymu spowoduje zmniejszenie stężeń z ombitaswiru, parytaprewiru, rytonawiru i dazabuwiru w osoczu i osłabi ich działanie lecznicze.

c Induktory eenzymu, które są przeciwwskazane wymieniono w punkcie 4.3 i Tabeli 2.

l t Produkty lecznicze, które hamują CYP3A4 i białka transportujące k u (substrat transporterów wątrobowych OATP1B1, P-gp i BCRP) jest wydalany w wyniku Pmaertyatbaoplriezwowirania przy udziale CYP3A4 i eliminacji z żółcią. Zaleca się ostrożność, jeśli produkt Voiᵈekirax podawany jest w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są zarówno umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 oraz inhibitorami licznych transporterów [P-gp, BCRP i (lub)

Pʳ

OATP1B1/OATP1B3]. Te produkty lecznicze mogą wykazywać istotne klinicznie zwiększenie narażenia na parytaprewir (np. rytonawir z atazanawirem, erytromycyna, diltiazem lub werapamil).

Produkty lecznicze, które hamują białka transportujące

Silne inhibitory P-gp, BCRP, OATP1B1 i (lub) OATP1B3 mogą zwiększać narażenie na parytaprewir. Nie oczekuje się, że hamowanie tych transporterów spowoduje istotne klinicznie zwiększenie narażenia na ombitaswir i dazabuwir.

u Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K oᵗ

bʳ Ponieważ podczas leczenia produktem Viekirax podawanym z dazabuwirem dojść może do zmian o czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR).

dᵒ

Badania interakcji leków e i

Zalecenia dotyczące stosowania produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuweiʳⁿᵘ z pewną liczbą z produktów leczniczych podano w Tabeli 2.

c z Jeśli w czasie leczenia produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwisru pacjent już przyjmuje produkt(y) leczniczy(e) lub rozpoczyna stosowanie produktu leczniczego, z którym oczekuje się pu(patrz interakcji, należy rozważyć konieczność dostosowania dawki(ek) podawanego(ych) równocześnie produktu(ów) leczniczego(ych) lub odpowiednie monitorowanie kliniczne Tabela 2).

dᵒ

a Jeśli dostosowanie dawki podawanych równocześnie produktów leczniczych nastąpiło z powodu n terapii produktem Viekirax lub produktem Viekirax z dazabuwirem, po zakończeniu leczenia a produktem Viekirax lub produktem Viekirax z dazabuwirem należy powtórnie dostosować i dawkowanie.

eⁿ

W Tabeli 2 przedstawiono wpływ na stężenia produktuo Vˡ iekirax podawanego z dazabuwirem lub bez dazabuwiru oraz przyjmowanych jednocześnie prodwuktów leczniczych, wyrażony jako stosunek średnich wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (90% przedział ufności).

oᶻₐₘᵢ

p Wielkość interakcji podczas stosowania z produkt leczniczymi wymienionymi w Tabeli 2 jest zbliżona (≤ 25% różnica w stosunku średnich wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów) dla gᵒᵣᵤ

produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, o ile nie podano inaczej. Interakcje leków oceniano dla produktu Viekirax i dazabuwi - ale nie dla produktu Viekirax bez dazabuwiru - z nᵉ

karbamazepiną, furosemidem, zolpidemem, darunawirem dwa razy na dobę, darunawirem (podawanym wieczorem), atazanaawżirem (podawanym wieczorem), rylpiwiryną, abakawirem/lamiwudyną, dolutwegrawirem, metforminą, sulfametoksazolem/trimetoprimem, cyklobenzapryną, karyzoprodolem, hydrokodonem/paracetamolem lub diazepamem. Wobec tego, w z przypadku tych produktów leczniczych, wyniki i zalecenia dotyczące dawkowania w schemacie leczenia produktem Viekbiraᵉx i dazabuwirem, można odnieść do stosowania produktu Viekirax bez dazabuwiru. y z c Kierunek strzałki wi skazuje kierunek zmiany wartości narażenia (Cₘₐₓ i AUC) na parytaprewir, ombitaswir, dazanbuₒwir i podawany jednocześnie produkt leczniczy (↑ = zwiększenie (o ponad 20%), z ↓ = zmniejszenie ( ponad 20%), ↔ = brak zmiany lub zmiana mniejsza niż 20%).

Wykaz nie e jeᶜst zamknięty.

l t Tabela Interakcje między produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, a innymi k2.

leczniczymi

prdodᵘuktami

o Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWA- NY Z	DZIAŁANIE	Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny
SELEKTYWNY ANTAGONISTA RECEPTORÓW α1-ADRENERGICZNYCH

Pʳ

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE	Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
Alfuzosyna Mechanizm: hamowanie CYP3A przez rytonawir.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: ↑ alfuzosyna				Jednoczesne stosowaniet punkto.3). jest przeciwwskazane r (patrz 4 oᵇ dᵒ
AMINOSALICYLANY
Sulfasalazyna Mechanizm: hamowanie BCRP przez parytaprewir, rytonawir i dazabuwir	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: ei↑ sulfasalazyna eⁿzczˢpᵘ				Należy zachować ostrożność gdy sulfasalazynę podaje się jednocześnie z produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.
ANTAGONISTA RECEPTORA ANGIOTENSYNY
Walsartan Losartan Kandesartan Mechanizm: hamowanie CYP3A4 i (lub) OATP1B przez parytaprewir.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: dᵒ ↑ walsartan nᵃ ↑ losartan ↑ kandesartan a i eⁿ oˡ w ny				Zaleca się monitorowanie kliniczne i zmniejszenie dawki antagonisty receptora angiotensyny, gdy podawany jest w skojarzeniu z produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.
LEKI STOSOWANE W DŁAWICY PIERSIOWEJ I PRZECIWARYTMICZNE z
Amiodaron Dyzopiramid Dronedaron Chinidyna Ranolazyna Mechanizm: hamowanie CYP3A4 przez rytonawir.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru w	Nie badano. Oczokiwa wynik:e p ↑ amiodaron ↑ dyzopiramid gᵒ ↑ dronedaron chinidyna nᵉ ↑ ranolazyna↑ aż				Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Digoksyna 0,5 mg pojedyncza dawka Mechanizm: hamowanie n P-gp przez z c parytaprewier, rytonawir il kᵗ dazabuwir. ᵘ oᵈ	Viekirax +za dzabuwirbᵉyzci	↔ digoksyna	1,15 (1,04-1,27)	1,16 (1,09-1,23)	1,01 (0,97-1,05)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki digoksyny, jednak zaleca się odpowiednie monitorowanie stężeń digoksyny w surowicy.
		↔ ombitaswir	1,03 (0,97-1,10)	1,00 (0,98-1,03)	0,99 (0,96-1,02)
		↔ parytaprewir	0,92 (0,80-1,06)	0,94 (0,81-1,08)	0,92 (0,82-1,02)
		↔ dazabuwir	0,99 (0,92-1,07)	0,97 (0,91-1,02)	0,99 (0,92-1,07)
	Viekirax bez dazabuwiru	↑ digoksyna	1,58 (1,43-1,73)	1,36 (1,21-1,54)	1,24 (1,07-1,43)	Zmniejszyć dawkę digoksyny o 30-50%. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stężeń digoksyny w surowicy.
		↔ ombitaswir	Wielkość interakcji była zbliżona do obserwowanej podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.
		↔ parytaprewir

Pʳ

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE		Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
ANTYBIOTYKI (DO PODAWANIA OGÓLNEGO) t o .3).
Klarytromycyna Telitromycyna Mechanizm: hamowanie CYP3A4/P-gp przez klarytromycynę i rytonawir.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: ↑ klarytromycyna ↑ telitromycyna ↑ parytaprewir ↑ dazabuwir e i eⁿ					Jednoczesne stosowanie punrtk jest przeciwwskazane (patrzoᵇ 4 dᵒ
Erytromycyna Mechanizm: hamowanie CYP3A4/P-gp przez erytomycynę, parytaprewir, rytonawir i dazabuwir.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: zcz↑ erytromycynas↑ parytaprewir↑ dazabuwir pᵘdᵒan					Podawanie produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru z erytromycyną może spowodować zwiększenie stężeń erytromycyny i parytaprewiru. Zachować ostrożność podczas stosowania.
Kwas fusydowy Mechanizm: hamowanie CYP3A4 przez rytonawir.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wyniak:in↑ kwas fusydowy elowz					Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Sulfametoksazol Trimetoprim 800 mg/160 mg dwa razy na dobę Mechanizm: zwiększenie stężenia dazabuwiru być może w wyniku hamowania CYP2C8 przez trimetoprim.	Viekirax + da zabuwir z	↑ sulfametoksazol	1,21 pᵒ1,15-1,28) (		1,17 (1,14-1,20)	1,15 (1,10-1,20)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Viekirax podawanego z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.
		↑ trimeto-o prim g	1,17 (1,12-1,22)		1,22 (1,18-1,26)	1,25 (1,19-1,31)
		ombitasw e ↔ n	0,88 (0,83-0,94)		0,85 (0,80-0,90)	Nie dotyczy
		ⁱʳ pżrytaprew↓ a iar	0,78 (0,61-1,01)		0,87 (0,72-1,06)	Nie dotyczy
		w↑ dazabuwir	1,15 (1,02-1,31)		1,33 (1,23-1,44)	Nie dotyczy
	Viekirax bez bᵉ dazyuwirub dazabuwiremz	Nie badano. Oczekiwane działanie zbliżone do obserwowanego podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE/INHIBITORY KINAZ BIAŁKOWYCH c
EnkorafenibnzMechanizm: chamowanieeCYP3A4 przezlrytonawtr.ikudor	iViekirax z lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: ↑ enkorafenib					Jednoczesne stosowanie może powodować zwiększenie ryzyka działań niepożądanych. Szczegółowe informacje dotyczące jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla enkorafenibu.
Apalutamid Enzalutamid	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: ↓ ombitaswir ↓ parytaprewir					Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

P

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE	Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
Mitotan Mechanizm: indukcja CYP3A4 przez apalutamid, enzalutamid lub mitotan.		↓ dazabuwir				t o r oᵇ dᵒ
Fostamatinib Mechanizm: hamowanie CYP3A4 przez rytonawir	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: ei↑ fostamatinib eⁿzczspᵘdᵒan				Jednoczesne stosowanie może powodować zwiększenie ryzyka działań niepożądanych. Szczegółowe informacje dotyczące jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla fostamatinibu.
Ibrutynib Mechanizm: hamowanie CYP3A4 przez rytonawir.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik:ai↑ ibrutynib nelowzopoge				Jednoczesne stosowanie może powodować zwiększenie ryzyka działań niepożądanych. Szczegółowe informacje dotyczące jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla ibrutynibu.
Imatynib Mechanizm: hamowanie BCRP przez parytaprewir, rytonawir i dazabuwir.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru w z bᵉ	Nie badano. Oczekiwany wynik: n ż ↑amatynib i				Zaleca się monitorowanie kliniczne i zmniejszenie dawki imatynibu.
LEKI PRZECIWZAKy ZEPOWER
Warfaryna5 mg pojedynczadawka i inni nⁱantagoniści zcwitaminy Keltkudor	Vz kirax + daie c zabuwir	↔ R-warfaryna	1,05 (0,95-1,17)	0,88 (0,81-0,95)	0,94 (0,84-1,05)	Choć nie oczekuje się zmian w farmakokinetyce warfaryny, zaleca się ścisłe monitorowanie INR w przypadku stosowania wszystkich antagonistów witaminy K. Jest to spowodowane zmianami czynności wątroby podczas leczenia produktem Viekirax + dazabuwir.
		↔ S-warfaryna	0,96 (0,85-1,08)	0,88 (0,81-0,96)	0,95 (0,88-1,02)
		↔ ombitaswir	0,94 (0,89-1,00)	0,96 (0,93-1,00)	0,98 (0,95-1,02)
		↔ parytaprewir	0,98 (0,82-1,18)	1,07 (0,89-1,27)	0,96 (0,85-1,09)
		↔ dazabuwir	0,97 (0,89-1,06)	0,98 (0,91-1,06)	1,03 (0,94-1,13)
	Viekirax bez dazabuwiru	↔ R-warfaryna	Wielkość interakcji była zbliżona do obserwowanej podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.
		↔ S-warfaryna
		↔ parytaprewir

P

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE	Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
		↔ ombitaswir				t beodazabuwiruz r
Eteksylan dabigatranu Mechanizm: hamowanie jelitowego P-gp przez parytaprewir i rytonawir.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik:↑ eteksylan dabigatranueinez				Vi okorczxesi a u może zwᵇ kszać stężeniao ię w eteksylanu dabigatranu. Zachować dᵒ ostrożność podczas stosowania.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE c₃₅ z
Karbamazepina 200 mg raz na dobę, a następnie 200 mg dwa razy na dobę Mechanizm: indukcja CYP3A4 przez karbamazepinę.	Viekirax + da zabuwir	↔ karbamazepina	1,10 (1,07-1,14)	1,17 (1,13-1,22)	1, uˢ ,27-1,45) (1	Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
		↓ 10,11-epoksyd karbamazepiny	0,84 (0,82-0,87)	0,75 p (0,73-0,77) dᵒ	0,57 (0,54-0,61)
		↓ ombitaswir	0,69 (0,61-0,78)	0,69 (0n6ᵃ-0,74), 4	Nie dotyczy
		↓ parytaprewir	0,34 (0,25-0,48)i a (0,23-0,38)	0,30	Nie dotyczy
		↓ dazabuwir	n (0,41-0e 0),5 ⁰,⁴⁵l	0,30 (0,28-0,33)	Nie dotyczy
	Viekirax bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwaoe działanie zbliżone don obserwowanego podw ny stosowania produktuczas Viekirax + dazabuz ir.w
Fenobarbital Mechanizm: indukcja CYP3A4 przez fenobarbital.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczokiwa wynik:ep↓ ombitaswiro↓ parytaprewirg↓ dazaeuwirbn				Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Fenytoina Mechanizm: indukcja CYP3A4 przez fenytoinę.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru z e	ᴺⁱż badano. Oczekiwany wynik:ᵉ a w ↓ ombitaswir ↓ parytaprewir ↓ dazabuwir				Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
S-mefenytoina Mechanizm: indukcja CYP2C19 przez n rytonawir. z	bezb z Viby ruwiremdu zab ax l aeki z cazabuwiru d i	Nie badano. Oczekiwany wynik: ↓ S-mefenytoina				Może być konieczne monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki S-mefenytoiny.
LEKI PRZEcIWDEPRESYJNEC
Escytalopraem l mg ptjedynczao k ¹ᵃʷuᵃᵈ⁰ ᵏ oᵈ	Viekirax + da zabuwir	↔ escytalopra m	1,00 (0,96-1,05)	0,87 (0,80-0,95)	Nie dotyczy	Nie jest konieczne dostosowanie dawki escytalopramu.
		↑ S-demetylo-cytalopram	1,15 (1,10-1,21)	1,36 (1,03-1,80)	Nie dotyczy
		↔ ombitaswir	1,09 (1,01-1,18)	1,02 (1,00-1,05)	0,97 (0,92-1,02)
		↔ parytaprewir	1,12 (0,88-1,43)	0,98 (0,85-1,14)	0,71 (0,56-0,89)
		↔ dazabuwir	1,10 (0,95-1,27)	1,01 (0,93-1,10)	0,89 (0,79-1,00)

Pʳ

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE	Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
	Viekirax bez dazabuwiru	↓ escytalopram	Wielkość interakcji była zbliżona do obserwowanej podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.			oᵗ ʳ
		↔ S-demetylo-cytalopram	1,17 (1,08-1,26)	1,07 (1,01-1,13)	Nie dotyczy	oᵇ dᵒ
		↔ ombitaswir	Wielkość interakcji była zbliżona do obserwowanej podczas stosowania e i produktu Viekirax + dazabuwir.
		↔ parytaprewir
Duloksetyna 60 mg pojedyncza dawka	Viekirax + da zabuwir	↓ duloksetyna	0,79 (0,67-0,94)	0,75 (0,67-0,83)	Nie doteⁿyycz z	Nie jest konieczne dostosowanie dawki duloksetyny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.
		↔ ombitaswir	0,98 (0,88-1,08)	1,00 (0,95-1,06)	c01 1, z s ,96-1,06) (0
		↓ parytaprewir	0,79 (0,53-1,16)	0,83 (0,62-1,10)p	0,77 ᵘ (0,65-0,91)
		↔ dazabuwir	0,94 (0,81-1,09)	0,92 (0,81-1d0ᵒ), 4	0,88 (0,76-1,01)
	Viekirax bez dazabuwiru	↔ duloksetyna	Wielkość interakcᵃ była zbliżona donji obserwowanej podczas stosowania produktu Vieairax + dazabuwir.k
		↔ ombitaswir	Wielkość inⁱerakcji była zbliżona dot obserwoeⁿnej podczas stosowaniawa l Viekirax + dazabuwir.
		↔ parytaprewir	1,07 prwᵒ tuoduk (0,63-1,81)	0,96 (0,70-1,32)	0,93 (0,76-1,14)
Trazodon Mechanizm: hamowanie CYP3A4 przez rytonawir.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczeᶻwany wynik:ki pᵒ ↑ trazodon o ᵍ nᵉ				Należy zachować ostrożność stosując trazodon i można rozważyć podawanie mniejszej dawki trazodonu.
HORMON ANTYDIURETYCZNY
Koniwaptan Mechanizm: hamowanie CYP3A4 i (lub) P-gp przez koniwaptan i parytaprewir/ rytonawir/ ombitaswir nⁱ z	Viekirax z dazabuwiremw lub bez z dazabuwiru bᵉ y z c	Niż badano. Oczekiwany wynik:ae ↑ koniwaptan ↑ parytaprewir ↑ dazabuwir				Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazoeᶜl l 400 mg raz na ᵗ dobę ᵏ ᵘ oᵈchanizm:Me hamowanie CYP3A4 i (lub) P-gp przez ketokonazol i parytaprewir/	Viekirax z dazabuwirem	↑ ketokonazol	1,15 (1,09-1,21)	2,17 (2,05-2,29)	Nie dotyczy	Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
		↔ ombitaswir	0,98 (0,90-1,06)	1,17 (1,11-1,24)	Nie dotyczy
		↑ parytaprewir	1,37 (1,11-1,69)	1,98 (1,63-2,42)	Nie dotyczy
		↑ dazabuwir	1,16 (1,03-1,32)	1,42 (1,26-1,59)	Nie dotyczy
	Viekirax bez dazabuwiru	↑ ketokonazol	Wielkość interakcji była zbliżona do obserwowanej podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.

Pʳ

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE	Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
rytonawir/ ombitaswir.		↑ ombitaswir	Wielkość interakcji była zbliżona do obserwowanej podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.			t o r
		↑ parytaprewir	1,72 (1,32-2,26)	2,16 (1,76-2,66)	Nie dotyczy	oᵇ jest
Itrakonazol Pozakonazol Mechanizm: hamowanie CYP3A4 i (lub) P-gp przez itrakonazol, pozakonazol i parytaprewir/ rytonawir/ ombitaswir.	Viekirax + da zabuwir	Nie badano. Oczekiwany wynik: ↑ itrakonazol e i ↑ pozakonazol n ↑ parytaprewir e ↑ dazabuwir z c z uˢ oᵖ d				Jednoczesne stosowanie dᵒ przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
	Viekirax bez dazabuwiru
Worykonazol Mechanizm: indukcja CYP2C19 i hamowanie CYP3A4 przez rytonawir.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik u osób o szybkim a metabolizmie z udziałem CYP2C19: n ↓ worykonazol a i ↑ parytaprewir n ↑ dazabuwir e oˡ Nie badano. Oczekiwany wynik u osób o powolnym w metabolizmie z udziałem CYP2C19: z o ↑ worykonazopl ↑ dazabuwir ↑ parytaprewir				Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
gᵒ LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ e
KolchicynaMechanizm:hamowanieCYP3A4 przezrytonawir.nzceltku	Viekirax zdazabuwiremlub bezdazabuwiru wzebyzci	Nie badano. Oczekiwany wynik: n ż ↑a kolchicyna				U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny i przerwanie jej stosowania, jeśli konieczne jest leczenie produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby stosowanie kolchicyny z produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE oerfenadyna
r Aᵈemizolst T Mechanizm: hamowanie CYP3A4 przez rytonawir.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: ↑ astemizol/terfenadyna				Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

P

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE	Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
Feksofenadyna Mechanizm: hamowanie OATP1B1 przez parytaprewir.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: ↑ feksofenadyna				Należy zachowaćt o ostrożność, kiedy produkt r Viekirax z dazabuwirem beo dᵇzabuwiru jestz a w skojarzeniu ˡᵘᵇ awanypod z feksofenadyną. dᵒ
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW dotyczye i
Gemfibrozyl 600 mg dwa razy na dobę Mechanizm: zwiększenie narażenia na dazabuwir być może w wyniku hamowania CYP2C8 i zwiększenie narażenia na parytaprewir być może w wyniku hamowania OATP1B1 przez gemfibrozyl.	Parytaprewir/ rytonawir + d azabuwir	↑ parytaprewir	1,21 (0,94-1,57)	1,38 (1,18-1,61)	Nie eⁿ	Jednoczesne stosowanie produktu Viekirax z dazabuwirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
		↑ dazabuwir	2,01 (1,71-2,38)	11,25 (9,05-13,99)	Nie dzyczyot c z s
	Viekirax bez dazabuwiru	Nie badano. Nie należy oczekiwać interakcji, kiedy gempbrozyl jestfiᵘ stosowany w skojarzeniu z produktem Viekirax bez dazabuwiru. dᵒ a n a i eⁿ oˡ w ny z				Nie jest konieczne dostosowanie dawki gemfibrozylu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Viekirax.
Lomitapid Mechanizm: hamowanie CYP3A4 przez rytonawir.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Opzᵒkiwa wynik:c eo↑ lomitapidgenNie				Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIW MYKOBAKTERIż Ma O
Ryfampicyna Mechanizm: indukcja CYP3A4 przez ryfampicynę.	Viekirax z w dazabuwirem dazabuwiruz lub bez bᵉ y	badano. Oczekiwany wynik: ↓ ombitaswir ↓ parytaprewir ↓ dazabuwir				Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
z LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE c
Lurazydon nⁱ Pimozyd z Kwetiapina c e Mechanizm:l kᵗ przez haYPowa4 ieC muA n3 rydnawir.to	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: ↑ pimozyd ↑ kwetiapina ↑ lurazydon				Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
oEKI PRZECIWPŁYTKOWEL
Tikagrelor Mechanizm: hamowanie CYP3A4 przez rytonawir	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: ↑ tikagrelor				Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pʳ

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE	Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
DOUSTNE LEKI HIPOGLIKEMIZUJĄCE POCHODNE BIGUANIDU t o
Metformina 500 mg pojedyncza dawka	Viekirax + da zabuwir	↓ metformina	0,77 (0,71-0,83)	0,90 (0,84-0,97)	Nie dotyczy	Nie jest konieczne r dostosowanie dawkib produktu Viekiraxo podawanego z dazabuwirem lub bez dᵒ dazabuwiru.
		↔ ombitaswir	0,92 (0,87-0,98)	1,01 (0,97-1,05)	1,01 (0,98-1,04)
		↓ parytaprewir	0,63 (0,44-0,91)	0,80 (0,61-1,03)	1,22 (1,13-1,31)
		↔ dazabuwir	0,83 (0,74-0,93)	0,86 (0,78-0,94)	0,95 e i (0,84-1,07)
	Viekirax bez dazabuwiru	Nie badano. eⁿ Oczekiwane działanie zbliżone do obserwowanego pzdczaso stosowania produktu Viekirax + dazabuwir. c z
ANTAGONIŚCI KANAŁU WAPNIOWEGO s
Amlodypina 5 mg pojedyncza dawka Mechanizm: hamowanie CYP3A4 przez rytonawir.	Viekirax + da zabuwir	↑ amlodypina	1,26 (1,11-1,44)	2,57 (2,31-2,86)p	u Nie dotyczy	Należy zmniejszyć dawkę amlodypiny o 50% i monitorować pacjentów w celu określenia działania klinicznego.
		↔ ombitaswir	1,00 (0,95-1,06)	1,00 o₎ (0,97-1d04,	1,00 (0,97-1,04)
		↓ parytaprewir	0,77 (0,64-0,94)	0,78 (0n6ᵃ-0,88), 8	0,88 (0,80-0,95)
		↔ dazabuwir	1,05 (0,97-1,14)i	1,01 a (0,96-1,06)	0,95 (0,89-1,01)
	Viekirax bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwane działanie podoⁿ e do obserwowanego podczasebn stosowania produktu Voekirax + dazabuwir.i ˡ
Diltiazem Werapamil Mechanizm: hamowanie CYP3A4/P-gp.	Viekirax zdazabuwiremlub bezdazabuwiruwzeb	Nie badano. Oczekiw ny wynik:waz↑ diltiazem, weropamila↑ parytaprewipr↑/↔ dazabuwirogenaż				Należy zachować ostrożność z powodu przewidywanego zwiększenia narażenia na parytaprewir. Zaleca się zmniejszenie dawki i monitorowanie kliniczne w przypadku stosowania antagonistów kanału wapniowego w skojarzeniu z produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.
NifedypinaMechanizm:hamowanienCYP3A4.zceltk	Viekirax z y dazabuwiremz c b bez lu i dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: ↑ nifedypina				Zaleca się zmniejszenie dawki i monitorowanie kliniczne w przypadku stosowania antagonistów kanału wapniowego w skojarzeniu z produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru
ANTYKONCEPCYJNE ŚRODKIu
Etdnylo-estradiol/y oorgestymatn 0,035 mg /0,25 mg raz na dobę	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	↔ etynyloestradiol	1,16 (0,90-1,50)	1,06 (0,96-1,17)	1,12 (0,94-1,33)	Doustne środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol są przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
		Metabolity norgestymatu:
		↑ norgestrel	2,26	2,54	2,93

Pʳ

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE	Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
Mechanizm: być może w wyniku hamowania UGT przez parytaprewir, ombitaswir i dazabuwir			(1,91-2,67)	(2,09-3,09)	(2,39-3,57)	t o r oᵇ dᵒ
		↑ norelgestromin	2,01 (1,77-2,29)	2,60 (2,30-2,95)	3,11 (2,51-3,85)
		↔ ombitaswir	1,05 (0,81-1,35)	0,97 (0,81-1,15)	1,00 (0,88-1,12)
		↓ parytaprewir	0,70 (0,40-1,21)	0,66 (0,42-1,04)	0,87 (0,67-1,14)
		↓ dazabuwir	0,51 (0,22-1,18)	0,48 (0,23-1,02)	0,53 e i (0,30-0,9n5)
Noretyndron (tabletka zawierająca wyłącznie progestagen) 0,35 mg raz na dobę	Viekirax + da zabuwir	↔ noretyndron	0,83 (0,69-1,01)	0,91 (0,76-1,09)	e ⁰,z⁵⁸	Nie jest konieczne dostosowanie dawki noretyndronu lub produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.
		↔ ombitaswir	1,00 (0,93-1,08)	0,99 (0,94-1,04)	(0,6c-1,13)4 0,97 z s
		↑ parytaprewir	1,24 (0,95-1,62)	1,23 (0,96-1,57)p	(0,9 1,-1,03)043 ᵘ (1,13-1,80)
		↔ dazabuwir	1,01 (0,90-1,14)	⁰,⁹dᵒ⁶	0,95 (0,80-1,13)
	Viekirax bez dazabuwiru	Nie badano. (0,85-1,09) Oczekiwane działanie podobne donᵃserwowanego podczas ob stosowania produktu Viekirax + dazabuwir. a
LEKI MOCZOPĘDNE
Furosemid 20 mg pojedyncza dawka Mechanizm: być może w wyniku hamowania aktywności UGT1A1 przez parytaprewir, ombitaswir i dazabuwir.	Viekirax + da zabuwir	↑ furosemid	1,42 ⁱ (1,17-1eⁿ,72) l	1,08 (1,00-1,17)	Nie dotyczy	Pacjentów należy monitorować w celu określenia działania klinicznego; może być konieczne zmniejszenie dawki furosemidu do 50%. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.
		↔ ombitaswir	1,14 (1wᵒ1,26)(0,03-1,36),63-	1,07 (1,01-1,12)	1,12 (1,08-1,16)
		↔ parytaprewir	0,93 ᶻ	0,92 (0,70-1,21)	1,26 (1,16-1,38)
		↔ dazabuwirpᵒognᵉżaₑ	1,12 (0,96-1,31)	1,09 (0,96-1,23)	1,06 (0,98-1,14)
	Viekirax bez dazabuwiru z e	w Ni badano. Oczekiwane działanie podobne do obserwowanego podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.
ALKALOIDY SPORYSZbU
Ergotamina Dihydroergotamina Ergonowina nⁱ Metyloergo-z metryna eᶜ l Mechanizm: hamowanie ᵗ CYP3A4 przez ᵏ rytoᵘ wirna	Viekirax z y dazabuwirem z c b bez lu dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: ↑ pochodne sporyszu				Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
oᵈIKOKORTYKOSTEROIDY (WZIEWNE)GL
Flutykazon Mechanizm: hamowanie CYP3A4 przez rytonawir.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: ↑ flutykazon				Jednoczesne stosowanie flutykazonu może zwiększyć

Pʳ

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE		Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
		eieⁿzczspᵘ					ogólnoustrojot ew o tosowanie narażenie na flutykazon. r oᵇ s Viekirax i Jednoczusneprodukte fdᵒkazonu, szczególnieluty długookresowe, należy rozpocząć jedynie wtedy gdy potencjalne korzyści leczenia przeważają nad ryzykiem ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów (patrz punkt 4.4).
LEKI STOSOWANE W ZABURZENIACH ŻOŁĄDKA I JELIT (PROKINETYCZNE)
Cyzapryd Mechanizm: hamowanie CYP3A4 przez rytonawir.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: dᵒa↑ cyzaprydnain					Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE NA HCVe l
Sofosbuwir 400 mg raz na dobę Mechanizm: hamowanie BCRP i P-gp przez parytaprewir, rytonawir i dazabuwir.	Viekirax + da zabuwir	↑ sofosbuwir	¹,⁶¹o (1,38w88)-1,		2,12 (1,91-2,37)	Nie dotyczy	Nie jest konieczne dostosowanie dawki sofosbuwiru kiedy podawany jest z produktemViekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.
		↑ GS-331007	z 1,02 (0,90-1,16)o		1,27 (1,14-1,42)	Nie dotyczy
		↔ ombitasw ir o	p 0,93 (0,84-1,03)		0,93 (0,87-0,99)	0,92 (0,88-0,96)
		↔ parytapre g e	0,81 (0,65-1,01)		0,85 (0,71-1,01)	0,82 (0,67-1,01)
		ʷⁱʳ dn abuwi↔ az ʳ	1,09 (0,98-1,22)		1,02 (0,95-1,10)	0,85 (0,76-0,95)
	Viekirax bez dazabuwiru	Wżlkość interakcji była zbliżona do obserwowanej podczasaie w stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.
PRODUKTY ZIOŁOWE z
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) Mechanizm: dziurawiecn indukcja CYP3A4 z przez c zwyczajny.e	Viekiraxe z dazabub iremw bez ˡᵘᵇy dazabuwiru z c i	Nie badano. Oczekiwany wynik: ↓ dazabuwir ↓ ombitaswir ↓ parytaprewir					Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
l LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY PROTEAZY kᵗ komentarz dotyczący leczenia pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV, w tym omówienie różnych Odeᵘ ytów leczenia antyretrowirusowego, które mogą być stosowane, patrz punkt 4.4 (Leczenie pacjentów zescgólmah n ospółistniejącym zakażeniem HIV).w
Atazanawir 300 mg raz na dobę (podawany w tym samym czasie)	Viekirax + d azabuwir	↔ atazanawir		0,91 (0,84-0,99)	1,01 (0,93-1,10)	0,90 (0,81-1,01)	Zalecana dawka atazanawiru, bez rytonawiru, w skojarzeniu z produktem Viekirax z dazabuwirem to
		↓ ombitaswir		0,77 (0,70-0,85)	0,83 (0,74-0,94)	0,89 (0,78-1,02)
		↑ parytaprewir		1,46 (1,06-1,99)	1,94 (1,34-2,81)	3,26 (2,06-5,16)

Pʳ

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE	Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
Mechanizm: zwiększenie narażenia na parytaprewir może być wynikiem hamowania OATP1B1/B3 i CYP3A przez atazanawir. n z eᶜ	w z	↔ dazabuwiropogenża	0,83(0,71-0,96)ieⁿlowz	0,82(0,71-0,94)dᵒana	0,79(0,66-0,94)eieⁿzczspᵘ	300 mg. Ataztnawira ozasie musi być podawany w r tym sambm c coy o Viekirax z dazabuwirem. Dawka produkt rytonawiru zawarta w dᵒ produkcie Viekirax będzie nasilała właściwości farmakokinetyczne atazanawiru. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Viekirax z dazabuwirem. Leczenie atazanawirem + produkt Viekirax bez dazabuwiru nie jest zalecane (↑ parytaprewiru). Stosowanie w skojarzeniu atazanawiru i produktu Viekirax + dazabuwir zwiększa stężenia bilirubiny, w szczególności, gdy w skład schematu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C wchodzi rybawiryna, patrz punkty 4.4 i 4.8.
	Viekiraxe bezbdazybuwiruazci	↔ atazanawir	Wielkość interakcji była zbliżona do obserwowanej podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.
		↑ parytaprewir	2,74 (1,76-4,27)	2,87 (2,08-3,97)	3,71 (2,87-4,79)
		↔ ombitaswir	Wielkość interakcji była zbliżona do obserwowanej podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.
Atazanawlr/i t k ryz⁰u mg/i100 mg³⁰onaw rt ʳᵃ na dobę opᵈdawane( o w odstępie 12 godzin)	Viekirax + d azabuwir	↔ atazanawir	1,02 (0,92-1,13)	1,19 (1,11-1,28)	1,68 (1,44-1,95)
		↔ ombitaswir	0,83 (0,72-0,96)	0,90 (0,78-1,02)	1,00 (0,89-1,13)
		↑ parytaprewir	2,19 (1,61-2,98)	3,16 (2,40-4,17)	11,95 (8,94-15,98)
		↔ dazabuwir	0,81 (0,73-0,91)	0,81 (0,71-0,92)	0,80 (0,65-0,98)

Pʳ

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE	Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
Mechanizm: zwiększenie narażenia na parytaprewir może być wynikiem hamowania OATP1B1/B3 i CYP3A przez atazanawir i CYP3A przez dodatkową dawkę rytonawiru.	Viekirax bez dazabuwiru	Nie badano.Oczekuje się podobnego działania do obserwowanegopodczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.einezczuˢp				t o r oᵇ dᵒ
Darunawir 800 mg raz na dobę (podawany w tym samym czasie) Mechanizm: nieznany. nⁱ z c e l ᵗ uᵏ d o	Viekirax + d azabuwir	↓ darunawir	0,92 (0,87-0,98)	o (0,7⁰,-0d 2)1⁷⁶8,	0,52 (0,47-0,58)	Zalecana dawka darunawiru, bez rytonawiru, w przypadku kiedy podawany jest w tym samym czasie co produkt Viekirax + dazabuwir to 800 mg raz na dobę (dawka rytonawiru zawarta w produkcie Viekirax będzie nasilała właściwości farmakokinetyczne darunawiru). Ten schemat może być zastosowany w przypadku nie występowania wzmożonej oporności na inhibitory proteazy [tzn. brak mutacji związanych z opornością (ang. resistance-associated mutations, RAMs) na darunawir], patrz również punkt 4.4. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Viekirax z dazabuwirem. Darunawir w skojarzeniu z produktem Viekirax + dazabuwir nie jest zalecany u pacjentów ze wzmożoną opornością na inhibitory proteazy.
		↔ ombitaswir	0,86 (0,77-0,95)	0,86 a₂₉ (0,79-0,94) n	0,87 (0,82-0,92)
		↑ parytaprewir	1,54 (1,14-2,09) i	1, a (1,04-1,61)	1,30 (1,09-1,54)
		↔ dazabuwir	n (0,8¹,-1e7)8¹⁰3,	0,94 (0,78-1,14)	0,90 (0,76-1,06)
	Viekirax bezdazabuwiruwzebyzc	↔ darunawiropogenża	0o l9,9 (0,92-1,08) w z	0,92 (0,84-1,00)	0,74 (0,63-0,88)

Pʳ

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE	Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
						darunawireoᵗm Leczenie r + produk Viekoax bezirᵇ nie jest ᵗ azabuwirud zalecane (↑ dᵒ parytaprewir).
		↔ ombitaswir	Wielkość interakcji była zbliżona do e obserwowanej podczas stosowania ⁱ produktu Viekirax + dazabuwir.eⁿ
		↑ parytaprewir	2,09 (1,35-3,24)	1,94 (1,36-2,75)	1,z58 (1,4c-2,42)1 z
Darunawir/ rytonawir 600 mg/100 mg dwa razy na dobę Mechanizm: nieznany.	Viekirax + d azabuwir	↔ darunawir	0,87 (0,79-0,96)	0,80 (0,74-0,86)	0,57 uˢ ,48-0,67) (0
		↓ ombitaswir	0,76 (0,65-0,88)	0,73 (0,66-0,80)ᵖ	0,73 (0,64-0,83)
		↓ parytaprewir	0,70 (0,43-1,12)	0,5dᵒ9 (0,4a-0,79)4	0,83 (0,69-1,01)
		↓ dazabuwir	0,84 (0,67-1,05)	n0,73 (0,62-0,86)	0,54 (0,49-0,61)
	Viekirax bez dazabuwiru	a bidano.a Oczekiwane działanᴺeᵉ podobne do obserwowanegoi ⁱ podczas stosowania peⁿ ktu Viekirax + dazabuwir.rodu
Darunawir/ rytonawir 800 mg/100 mg raz na dobę (podawane w odstępie 12 godzin) Mechanizm: nieznany.	Viekirax + d azabuwir	↑ darunawir	0oˡ9,7 (0w0-0,90),7	1,34 (1,25-1,43)	0,54 (0,48-0,62)
		↔ ombitaswir	z 0,87 (0,82-0,93)	0,87 (0,81-0,93)	0,87 (0,80-0,95)
		↓ parytaprewpᵒir o	0,70 (0,50-0,99)	0,81 (0,60-1,09)	1,59 (1,23-2,05)
		↓ dazabuwir ᵍ	0,75 (0,64-0,88)	0,72 (0,64-0,82)	0,65 (0,58-0,72)
	Viekirax bez dazabuwiru	nᵉ Nie badano. ż Oczekiwane działanie podobne do obserwowanego podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.
Lopinawir/ rytonawir 400 mg/100 mg dwa razy na dobę¹ Mechanizm: nⁱ zwiększenie z narażenia nac parytapreweir może byćl wynikiem ᵗ hamowania ᵏ CYᵘ3A i (lub)P orᵈnsporterówt a pompy lekowej przez lopinawir i zwiększoną dawkę rytonawiru.	Viekirax +azabuwirᶻbᵉyzc	dwᵃ↔ lopinawir	0,87 (0,76-0,99)	0,94 (0,81-1,10)	1,15 (0,93-1,42)	Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
		↔ ombitaswir	1,14 (1,01-1,28)	1,17 (1,07-1,28)	1,24 (1,14-1,34)
		↑ parytaprewir	2,04 (1,30-3,20)	2,17 (1,63-2,89)	2,36 (1,00-5,55)
		↔ dazabuwir	0,99 (0,75-1,31)	0,93 (0,75-1,15)	0,68 (0,57-0,80)
	Viekirax bez dazabuwiru	↔ lopinawir	Wielkość interakcji była zbliżona do obserwowanej podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.
		↑ ombitaswir	Wielkość interakcji była zbliżona do obserwowanej podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.
		↑ parytaprewir	4,76 (3,54-6,39)	6,10 (4,30-8,67)	12,33 (7,30-20,84)

Pʳ

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE	Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
Indynawir Sakwinawir Typranawir Mechanizm: hamowanie CYP3A4 przez inhibitory proteazy.	Viekirax z dazabuwire m lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: ↑ parytaprewir e ⁱ				Jednoczesne stosowanie oᵗ jest przeciwwskazane (patrz punʳt 4.3).k oᵇ dᵒ
LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: NIEeⁿKLEOZYDOWENU INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY z
Rylpiwiryna² 25 mg raz na dobę podawana rano z jedzeniem Mechanizm: hamowanie CYP3A4 przez rytonawir.	Viekirax + da zabuwir	↑ rylpiwiryna	2,55 (2,08-3,12)	3,25 (2,80-3,77)	c62 3, z (3,12-4,21)	Podawanie produktu Viekirax z rylpiwiryną raz na dobę należy rozważyć wyłącznie w przypadku pacjentów bez zdiagnozowanego wydłużonego odstępu QT oraz wtedy, gdy nie są stosowane w skojarzeniu inne produkty lecznicze wydłużające odstęp QT. Jeśli takie połączenie jest stosowane, należy regularnie monitorować zapis EKG, patrz punkt 4.4. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.
		↔ ombitaswir	1,11 (1,02-1,20)	1,09 (1,04-1,14)	uˢ 1,05 (1,01-1,08)
		↑ parytaprewir	1,30 (0,94-1,81)	1,23 ᵖ (0,93-1d6ᵒ), 4	0,95 (0,84-1,07)
		↔ dazabuwiropogen	1,18(1,02-1,37)inelowz	a17 1, (0n99-1,38), a	1,10 (0,89-1,37)
	Viekirax bez dazabuwiru w	Nie badano. ż Oczekiwane działanie podobne do obserwowanego podczasa stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.
Efawirenz/ emtrycytabina/ fumaran dizoproksylu tenofowiru 600 mg/300 mg/2 00 mg raz na dobnⁱę z Mechanizmeᶜ: możliwa indukcjal CYP3A4 przez efawirenz.ᵗ	Viekirax z dazabuwiremz lub bez bᵉ dazabuwiru y z c	Zastosowanie schematów leczenia opartych na podawaniu efawirenzu (induktor enzymu) w skojarzeniu z parytaprewirem/rytonawirem + dazabuwir spowodowało zwiększenie aktywności AlAT i wobec tego wczesne przerwanie badania.				Podawanie w skojarzeniu z efawirenzem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ᵏ Newirapina ᵘ Etrawiryna oᵈ	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: ↓ ombitaswir ↓ parytaprewir ↓ dazabuwir				Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY TRANSFERU ŁAŃCUCHA INTEGRAZY
Dolutegrawir	Viekirax + da zabuwir	↑ dolutegrawir	1,22 (1,15-1,29)	1,38 (1,30-1,47)	1,36 (1,19-1,55)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki

Pʳ

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE	Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
50 mg raz na dobę Mechanizm: być może w wyniku hamowania aktywności UGT1A1 przez parytaprewir, dazabuwir i ombitaswir oraz hamowania CYP3A4 przez rytonawir.		↔ ombitaswir	0,96 (0,89-1,03)	0,95 (0,90-1,00)	0,92 (0,87-0,98)	dolutegraw jest kiedyirutz o podawany r produktem Viekirax z dazabuoᵇem lub bezwir dazabuwiru. dᵒ
		↔ parytaprewir	0,89 (0,69-1,14)	0,84 (0,67-1,04)	0,66 (0,59-0,75)
		↔ dazabuwir	1,01 (0,92-1,11)	0,98 (0,92-1,05)	0,92 (0,85-0,99)
	Viekirax bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwane działanie zbliżone do obserwowanego podczase i stosowania produktu Viekirax + dazabuwir. eⁿ z c z₂,₀₀ s
Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę Mechanizm: zwiększenie narażenia na raltegrawir może być wynikiem hamowania UGT1A1 przez parytaprewir, ombitaswir i dazabuwir.	Viekirax + da zabuwir	↑ raltegrawir	2,33 (1,66-3,27)	2,34 (1,70-3,24) oᵖ d a	u (1,17-3,42)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki raltegrawiru lub produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.
		Nie zaobserwowano mających znaczenie kliniczne zmian w n narażeniu na dazabuwir, parytaprewir i ombitaswir (na podstawie porównania z danymi historycznymi) podczasa i równoczesnngo podawania.e
	Viekirax bez dazabuwiru	↑ raltegrawir	¹,²²e (0,78-1,89) oˡ	1,20 (0,74-1,95)	1,13 (0,51-2,51)
		Nie zaobserwowano mających znaczenie kliniczne zmian w w narażeniu na dazabuwir, parytaprewir i ombitaswir (na z podstawie porownania z danymi historycznymi) podczasó p równoczesnego podawania.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY NUKLEOZYDOWE gᵒ
Abakawir/lamiwudyna 600/300 mg raz na dobę n z	Viekirax + dazabuwirzebz	↔ abakawir nᵉ	0,87 (0,78-0,98)	0,94 (0,90-0,99)	Nie dotyczy	Nie jest konieczne dostosowanie dawki abakawiru lub lamiwudyny kiedy podawane są z produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.
		↓ lamiwudyna aż	0,78 (0,72-0,84)	0,88 (0,82-0,93)	1,29 (1,05-1,58)
		w↔ ombitaswir↔	0,82 (0,76-0,89)	0,91 (0,87-0,95)	0,92 (0,88-0,96)
		parytaprewi r	0,84 (0,69-1,02)	0,82 (0,70-0,97)	0,73 (0,63-0,85)
		↔ dazabuwir	0,94 (0,86-1,03)	0,91 (0,86-0,96)	0,95 (0,88-1,02)
	cVieʸirax bezk i dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwane działanie zbliżone do obserwowanego podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.
Emtrycytabinca/ tenofowir e l mg raz na kᵗ mg raz ²obę/300d⁰⁰u dobę ⁿᵃd o	Viekirax + da zabuwir	↔ emtrycytabi na	1,05 (1,00-1,12)	1,07 (1,00-1,14)	1,09 (1,01-1,17)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki emtrycytabiny/tenofowiru oraz produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.
		↔ tenofowir	1,07 (0,93-1,24)	1,13 (1,07-1,20)	1,24 (1,13-1,36)
		↔ ombitaswir	0,89 (0,81-0,97)	0,99 (0,93-1,05)	0,97 (0,90-1,04)
		↓ parytaprewir	0,68 (0,42-1,11)	0,84 (0,59-1,17)	1,06 (0,83-1,35)
		↔ dazabuwir	0,85 (0,74-0,98)	0,85 (0,75-0,96)	0,85 (0,73-0,98)
	Viekirax bez dazabuwiru	↔ emtrycytabi na	Wielkość interakcji była zbliżona do obserwowanej podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.

Pʳ

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE	Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
		↔ tenofowir	0,80 (0,71-0,90)	1,01 (0,96-1,07)	1,13 (1,06-1,21)	oᵗ
		↔ ombitaswir	Wielkość interakcji była zbliżona do obserwowanej podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.			ʳ oᵇ
		↔ parytaprewir	1,02 (0,63-1,64)	1,04 (0,74-1,47)	1,09 (0,88-1,35)	dᵒ
LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: ŚRODEK WZMACNIAJĄCYe WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOKINETYCZNE ⁱ
Schematy leczenia zawierające kobicystat Mechanizm: hamowanie CYP3A4 przez kobicystat	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: eⁿ z ↑ ombitaswir c z ↑ parytaprewir ↑ dazabuwir uˢ ᵖ dᵒ				Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CoA
Rozuwastatyna 5 mg raz na dobę Mechanizm: hamowanie OATP1B przez parytaprewir i hamowanie BCRP przez parytaprewir, rytonawir lub dazabuwir.	Viekirax + da zabuwir	↑ rozuwastatyn a	7,13 (5,11-9,96)	nᵃ59 2,⁸⁹⁰, (2,09-3,21)	0,59 (0,51-0,69)	Maksymalna dawka dobowa rozuwastatyny powinna wynosić 5 mg (patrz punkt 4.4). Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Viekirax z dazabuwirem.
		↔ ombitaswir	0,92 (0,82-1,0n4)	a (0,83-0,95) i	0,88 (0,83-0,94)
		↑ parytaprewir	1,59e l o	1,52 (1,23-1,90)	1,43 (1,22-1,68)
		↔ dazabuwir o	(1w 1,-2,23),1307 z0,92-1,24)(	1,08 (0,92-1,26)	1,15 (1,05-1,25)
	Viekirax bezdazabuwiruᶻbᵉyz	↑ rozuwastatypnaoᵍnᵉżwᵃ	2,61 (2,01-3,39)	1,33 (1,14-1,56)	0,65 (0,57-0,74)	Maksymalna dawka dobowa rozuwastatyny powinna wynosić 10 mg (patrz punkt 4.4). Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Viekirax.
		↔ ombitaswir	Wielkość interakcji była zbliżona do obserwowanej podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.
		↑ parytaprewir	1,40 (1,12-1,74)	1,22 (1,05-1,41)	1,06 (0,85-1,32)
Prawastatyna 10 mg raz na dobnⁱę z c Mechanizme: hamowaniel t przez k OaAyuprBwir.p r Ta 1 e1tP oᵈ	Viekirax + da c zabuwir	↑ prawastatyna	1,37 (1,11-1,69)	1,82 (1,60-2,08)	Nie dotyczy	Dawkę prawastatyny należy zmniejszyć o 50%. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.
		↔ ombitaswir	0,95 (0,89-1,02)	0,89 (0,83-0,95)	0,94 (0,89-0,99)
		↔ dazabuwir	1.00 (0.87-1.14)	0.96 (0.85-1.09)	1.03 (0.91-1.15)
		↔ parytaprewir	0.96 (0.69-1.32)	1.13 (0.92-1.38)	1.39 (1.21-1.59)
	Viekirax bez dazabuwiru	↑ prawastatyna	Wielkość interakcji była zbliżona do obserwowanej podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.
		↔ ombitaswir	Wielkość interakcji była zbliżona do obserwowanej podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.
		↑ parytaprewir	1,44 (1,15-1,81)	1,33 (1,09-1,62)	1,28 (0,83-1,96)

Pʳ

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE	Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
Fluwastatyna Mechanizm: hamowanie OATP1B/ BCRP przez parytaprewir. Pitawastatyna Mechanizm: hamowanie OATP1B przez parytaprewir.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik:↑ fluwastatyna↑ pitawastatynaeinezczuˢoᵖd				Jednoczesne stosowanie wt o skojarzeniu z fluwastatyną r i pitawastatyną nie jest oᵇpatrz punkt 4.4). ( zalecane Na czas leczenia dᵒ produktem Viekirax zaleca się czasowe wstrzymanie stosowania fluwastatyny i pitawastatyny. Jeśli konieczne jest stosowanie statyn w czasie leczenia, możliwa jest zamiana na prawastatynę lub rozuwastatynę w zmniejszonej dawce.
Lowastatyna Symwastatyna Atorwastatyna Mechanizm: hamowanie CYP3A4/ OATP1B.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik:an↑ lowastatyna, symwastatyna, atorwastatynaaineoˡw				Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE z
Cyklosporyna 30 mg raz na dobę pojedyncza dawka³ Mechanizm: działanie na cyklosporynę jest wynikiem hamowania CYP3A4 przez rytonawir, a zwiększenie narażenia na parytaprewir może być n spowodowane z c hamowaniem e OATP/BCl P/R przt ze	Viekirax + da zabuwir w bzez e	↑ cyklosporyna pᵒ	1,01 (0,85-1,20)	5,82 (4,73-7,14)	15,8 (13,8-18,09)	Rozpoczynając jednoczesne stosowanie z produktem Viekirax podawać raz na dobę 1/5 całkowitej dawki dobowej cyklosporyny. Monitorować stężenia cyklosporyny i w razie potrzeby dostosować dawkę i (lub) częstość podawania. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.
		↔ ombitaswir o g	0,99 (0,92-1,07)	1,08 (1,05-1,11)	1,15 (1,08-1,23)
		parytaprewir e ↑ n	1,44 (1,16-1,78)	1,72 (1,49-1,99)	1,85 (1,58-2,18)
		↓ż dazabuwir a	0,66 (0,58-0,75)	0,70 (0,65-0,76)	0,76 (0,71-0,82)
	b Vizyruwirudaeab axki z c i	↑ cyklosporyna	0,83 (0,72-0,94)	4,28 (3,66-5,01)	12,8 (10,6-15,6)
		↔ ombitaswir	Wielkość interakcji była zbliżona do obserwowanej podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.
		↑ parytaprewir	1,39 (1,10-1,75)	1,46 (1,29-1,64)	1,18 (1,08-1,30)
ᴾyᵍᵖusᵏorynę.c⁻klo p Ewerolimusd o 0,75 mg r pojedyncza dawka Mechanizm: działanie na ewerolimus jest wynikiem	Viekirax + da zabuwir	↑ ewerolimus	4,74 (4,29-5,25)	27,1 (24,5-30,1)	16,1 (14,5-17,9)⁴	Podawanie produktu Viekirax w skojarzeniu z ewerolimusem nie jest zalecane z powodu istotnego zwiększenia narażenia na ewerolimus, którego dawki nie mogą być odpowiednio
		↔ ombitaswir	0,99 (0,95-1,03)	1,02 (0,99-1,05)	1,02 (0,99-1,06)
		↔ parytaprewir	1,22 (1,03-1,43)	1,26 (1,07-1,49)	1,06 (0,97-1,16)
		↔ dazabuwir	1,03 (0,90-1,18)	1,08 (0,98-1,20)	1,14 (1,05-1,23)

P

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE	Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
hamowania CYP3A4 przez rytonawir.						dostosowane dostępnymi oᵗ mocami (patrz punkt 4.4).
	Viekirax bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwane działanie zbliżone do obserwowanego podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.				ʳ oᵇ
Syrolimus 0,5 mg pojedyncza dawka 5 Mechanizm: działanie na syrolimus jest wynikiem hamowania CYP3A4 przez rytonawir. nⁱ z c e l t	Viekirax + dazabuwirᶻbᵉyzc	↑ syrolimus	6,40 (5,34-7,68)	38,0 (31,5-45,8)	19,6 (16,7-22,9) ⁶e	Jednoczesne stosowanie dᵒ syrolimusu z produktem Viekirax i dazabuwirem nie jest zalecane, chyba że korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 4.4). W przypadku jednoczesnego stosowania syrolimusu z produktem Viekirax + dazabuwir należy podawać 0,2 mg syrolimusu dwa razy w tygodniu (co 3 lub 4 dni, w te same dwa dni każdego tygodnia). Stężenia syrolimusu we krwi należy oznaczać co 4 do 7 dni aż do czasu, gdy 3 kolejne oznaczenia stężeń minimalnych (ang. trough levels) wykażą stabilne stężenia syrolimusu. W razie potrzeby należy dostosować dawkę syrolimusu i (lub) częstość podawania. 5 dni po zakończeniu leczenia produktem Viekirax + dazabuwir należy wznowić stosowanie syrolimusu w takiej dawce i z częstością podawania jak przed stosowaniem produktu Viekirax oraz rutynowo monitorować stężenia syrolimusu we krwi.
		↔ ombitaswir	1,03 (0,93-1,15)	1,02 (0,96-1,09)	1,05 (0,98-1,12)ⁱ eⁿ
		↔ parytaprewir	1,18 (0,91-1,54)	1,19 (0,97-1,46)	1,z61 (1,0c-1,34)0
		↔dazabuwiropoᵍnᵉżwᵃ	1,04(0,89-1,22)inelowz	1,07(0,95-1,22)ᵖdᵒana	z 1,13 uˢ ,01-1,25)(1
	Viekirax bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwane działanie zbliżone do obserwowanego podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.
k Tadᵘpiomedyncza² mᵍol j uskr oawka⁷d r Mechanizm: działanie na takrolimus jest wynikiem hamowania	Viekirax + da zabuwir	↑ takrolimus	3,99 (3,21-4,97)	57,1 (45,5-71,7)	16,6 (13,0-21,2)	Jednoczesne stosowanie takrolimusu z produktem Viekirax i dazabuwirem nie jest zalecane, chyba że korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 4.4). W przypadku jednoczesnego stosowania takrolimusu z produktem
		↔ ombitaswir	0,93 (0,88-0,99)	0,94 (0,89-0,98)	0,94 (0,91-0,96)
		↓ parytaprewir	0,57 (0,42-0,78)	0,66 (0,54-0,81)	0,73 (0,66-0,80)
		↔ dazabuwir	0,85 (0,73-0,98)	0,90 (0,80-1,02)	1,01 (0,91-1,11)
	Viekirax bez dazabuwiru	↑ takrolimus	4,27 (3,49-5,22)	85,8 (67,9-108)	24,6 (19,7-30,8)

P

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE	Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
CYP3A4 przez rytonawir.	ᶻbᵉyzci	pᵒoᵍnᵉżwᵃ	ⁱ eⁿ l wᵒ ᶻ	ᵖ dᵒ nᵃ a	eⁱeⁿzczuˢ	Viekirax i dazabuwirem, oᵗ nie należy podawać takrolimusʳ w dniuu oᵇ stosowania Viekirax i roopoczuciaprzduktę dazabuwiru. Począwszy rdᵒoczęciuozp od następnego dnia po stosowania produktu Viekirax i dazabuwiru, należy wznowić podawanie takrolimusu w zmniejszonej dawce ustalonej na podstawie stężeń takrolimusu we krwi. Zalecana dawka takrolimusu wynosi 0,5 mg co 7 dni. Stężenia takrolimusu w krwi pełnej należy monitorować po rozpoczęciu i przez cały okres stosowania w skojarzeniu z produktem Viekirax i dazabuwirem oraz w razie potrzeby dostosowywać dawkę i (lub) częstość podawania. Po zakończeniu leczenia produktem Viekirax i dazabuwirem, należy ustalić odpowiednią dawkę i częstość podawania takrolimusu na podstawie oznaczeń stężeń takrolimusu we krwi.
		↔ ombitaswir	Wielkość interakcji była zbliżona do obserwowanej podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.
		↓ parytaprewir
AGONIŚCI RECEPTORÓW β-ADRENERGICZNYCH DO PODAWANIA WZIEWNEGOn z
Salmeterol c e Mechanizm:l t k przez haYPowa4 ieC muA n3 rydnawir.to	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: ↑ salmeterol				Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI INDUKUJĄCE WYDZIELANIE INSULINY o
Repaglinid Mechanizm: hamowanie OATP1B1 przez parytaprewir.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: ↑ repaglinid				Należy zachować ostrożność i może być konieczne zmniejszenie dawki repaglinidu, kiedy podawany jest z produktem Viekirax z

Pʳ

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE		Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
							dazabuwirem lub bez oᵗ dazabuwiru.
LEKI ZWIOTCZAJĄCE MIĘŚNIE ʳ
Karyzoprodol 250 mg pojedyncza dawka Mechanizm: indukcja CYP2C19 przez rytonawir	Viekirax z dazabuwirem	↓ karyzoprodol	0,54 (0,47-0,63)		0,62 (0,55-0,70)	Nie dotyczy	Nie jesoᵇ niecznet ko dostosowanie dawki kdᵒzoprodolu; zwiększyćary dawkę jeśli jest to wskazane ze względów klinicznych.
		↔ ombitasw ir	0,98 (0,92-1,04)		0,95 (0,92-0,97)	0,96 (0,92-0,99) e
		↔ parytaprewir	0,88 (0,75-1,03)		0,96 (0,85-1,08)	1,14 ⁱ (1,02-1eⁿ,27)
		↔ dazabuwi r	0,96 (0,91-1,01)		1,02 (0,97-1,07)	1,z00 (0,9c-1,10)2 z
	Viekirax bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwane działanie zbliżone do obserwowauˢgo podczasne stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.
Cyklobenzapryna 5 mg pojedyncza dawka Mechanizm: zmniejszenie być może w wyniku indukcji CYP1A2 przez rytonawir	Viekirax z dazabuwirem	↓ cyklobenzapryna		0,68 (0,61-0,75)	0,60 ᵖ (0,53-0d6ᵒ), 8 a	Nie dotyczy	Nie jest konieczne dostosowanie dawki cyklobenzapryny; zwiększyć dawkę jeśli jest to wskazane ze względów klinicznych.
		↔ ombitaswir		0,98	n 1,00 (0,92-1,04) a (0,97-1,03)	1,01 (0,98-1,04)
		↔ parytaprewir		n (0,99-1,32) e	1,14 i 1,13 (1,00-1,28)	1,13 (1,01-1,25)
		↔ dazabuwir		⁰,⁹⁸l oNie	1,01 (0,96-1,06)	1,13 (1,07-1,18)
	Viekirax bez dazabuwiru	produk(0w0-1,07 badano.tu,9 ) Oczekiwane działz ie zbliżone do obserwowanego podczasan stosowania o Viekirax + dazabuwir. paracetamopl
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Paracetamol (podawany w produkcie złożonym hydrokodon/ paracetamol) 300 mg pojedyncza dawka	Viekirax + da zabuwir w z	↔ gᵒ e		1,02 (0,89-1,18)	1,17 (1,09-1,26)	Nie dotyczy	Nie jest konieczne dostosowanie dawki paracetamolu kiedy podawany jest z produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.
		ombitaswir ↔ n ż		1,01 (0,93-1,10)	0,97 (0,93-1,02)	0,93 (0,90-0,97)
		↔ parytaprewira		1,01 (0,80-1,27)	1,03 (0,89-1,18)	1,10 (0,97-1,26)
		↔ dazabuwir		1,13 (1,01-1,26)	1,12 (1,05-1,19)	1,16 (1,08-1,25)
	Viekirax bez bᵉ dazy uwiruab	Nie badano. Oczekiwane działanie zbliżone do obserwowanego podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.
Hydrokodon (podawany w produkcie nⁱ z złożonym hydrokodoneᶜ/ paracetamol)l 5 mg poᵗedynczaj ᵏ dawka ᵘ oᵈ Mechanizm: hamowanie CYP3A4 przez rytonawir	Vz kirax + daie c zabuwir	↑ hydrokodon		1,27 (1,14-1,40)	1,90 (1,72-2,10)	Nie dotyczy	Należy zmniejszyć dawkę hydrokodonu o 50% i (lub) rozważyć konieczność monitorowania klinicznego kiedy podawany jest z produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.
		Zmiany dla dazabuwiru, ombitaswiru i parytaprewiru są takie same jak przedstawione dla paracetamolu, powyżej.
	Viekirax bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwane działanie zbliżone do obserwowanego podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.
LEKI OPIOIDOWE

Pʳ

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE	Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
Metadon 20-120 mg raz na dobę⁸	Viekirax + da zabuwir	↔ R-metadon	1,04 (0,98-1,11)	1,05 (0,98-1,11)	0,94 (0,87-1,01)	Nie jest konietznec o dostosowanie dawki r metadonu i produktu oᵇ dazabuwirem z bez dazabuwiru. Viekirax
		↔ S-metadon	0,99 (0,91-1,08)	0,99 (0,89-1,09)	0,86 (0,76-0,96)
		↔ parytaprewir/ombitaswir/dazabuwir (na podstawie porównania krzyżowego)				ˡᵘᵇᵒd
	Viekirax bez dazabuwiru	Wielkość interakcji była zbliżona do obserwowanej podczase stosowania produktu Viekirax + dazabuwir. ⁱ
Buprenorfina/ nalokson 4-24 mg/ 1-6 mg raz na dobę⁸ Mechanizm: hamowanie CYP3A4 przez rytonawir i hamowanie UGT przez parytaprewir, ombitaswir i dazabuwir.	Viekirax+ dazabuwir	↑ buprenorfina	2,18 (1,78-2,68)	2,07 (1,78-2,40)	3,12eⁿ (2,29z ,27)-4	Nie jest konieczne dostosowanie dawki buprenorfiny/naloksonu i produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.
		↑ norbupre-norfina	2,07 (1,42-3,01)	1,84 (1,30-2,60)	c10 2, z (1,49-2,97)
		↑ nalokson	1,18 (0,81-1,73)	1,28 (0,92-1,79)	u Nie dotyczyˢ
		↔ ombitaswir/parytaprewir/dazabuwir (ᵖa podstawien porównania krzyżowedoᵒg )
	Viekirax bez dazabuwiru	↑ buprenorfina	1,19 (1,01-1,40)	1,51 (1n2ᵃ-1,78), 7	1,65 (1,30-2,08)
		↑ norbupre-norfina	Wielkość interakcji była zbliżona do a obserwowanej podczas stosowania ⁱ Viekirax + dazabuwir. prodⁿktue u l
		↔ nalokson
		↔ ombitaswir/parytaprewir (na podstawie powwnania krzyżowego)róᵒ
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY (PDE-5)
Syldenafil (kiedy jest stosowany w leczeniu nadciśnienia płucnego) Mechanizm: hamowanie CYP3A4 przez rytonawir.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru w z	Nie badano. Oczeᶻwany wynik:ki pᵒ ↑ syldenafiol ᵍ nᵉ aż				Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY POMPY Pbᵉ TONOWEJRO
Omeprazol 40 mg raz na dobę n Mechanizm: z indukcja c CYP2C19 pezezr l rytonawir. t k u oᵈ	Viekirax + da y zazuwirb c i	↓ omeprazol	0,62 (0,48-0,80)	0,62 (0,51-0,75)	Nie dotyczy	Należy stosować większe dawki omeprazolu, jeśli jest to wskazane ze względów klinicznych. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.
		↔ ombitaswir	1,02 (0,95-1,09)	1,05 (0,98-1,12)	1,04 (0,98-1,11)
		↔ parytaprewir	1,19 (1,04-1,36)	1,18 (1,03-1,37)	0,92 (0,76-1,12)
		↔ dazabuwir	1,13 (1,03-1,25)	1,08 (0,98-1,20)	1,05 (0,93-1,19)
	Viekirax bez dazabuwiru	↓ omeprazol	0,48 (0,29-0,78)	0,46 (0,27-0,77)	Nie dotyczy
		↔ ombitaswir	Wielkość interakcji była zbliżona do obserwowanej podczas stosowania produktu Viekirax + dazabuwir.
		↔ parytaprewir
Ezomeprazol Lanzoprazol	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: ↓ ezomeprazol, lanzoprazol				Może być konieczne zwiększenie dawek ezomeprazolu/ lanzoprazolu, jeśli jest to

Pʳ

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE	Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
Mechanizm: indukcja CYP2C19 przez rytonawir.						wskazane ze względów oᵗ klinicznych . ʳ oᵇ
LEKI USPOKAJAJĄCE / NASENNE
Zolpidem 5 mg pojedyncza dawka	Viekirax + da zabuwir	↔ zolpidem	0,94 (0,76-1,16)	0,95 (0,74-1,23)	Nie dotyczy	Nie jest konieczne dᵒ dostosowanie dawki zolpidemu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.
		↔ ombitaswir	1,07 (1,00-1,15)	1,03 (1,00-1,07)	1,04 e i (1,00-1,0n8)
		↓ parytaprewir	0,63 (0,46-0,86)	0,68 (0,55-0,85)	e (1,1¹,z³38)0-1,²
		↔ dazabuwir	0,93 (0,84-1,03)	0,95 (0,84-1,08)	c 0,92 z s ,83-1,01) (0
	Viekirax bez dazabuwiru	Nie badano. pᵘ Oczekiwane działanie podobne do obserwowanego podczaso stosowania produktu Viekirax ddazabuwir. +
Alprazolam 0,5 mg pojedyncza dawka Mechanizm: hamowanie CYP3A4 przez rytonawir.	Viekirax + da zabuwir	↑ alprazolam	1,09 (1,03-1,15)	1,34 (1n1ᵃ-1,55), 5	Nie dotyczy	Zaleca się kliniczne monitorowanie pacjentów. Można rozważyć zmniejszenie dawki alprazolamu w zależności od odpowiedzi klinicznej. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez.
		↔ ombitaswir	0,98 (0,93-1,04) i	1,00 a (0,96-1,04)	0,98 (0,93-1,04)
		↔ parytaprewir	n (0,6⁰,-1e 1)4⁹¹3, l	0,96 (0,73-1,27)	1,12 (1,02-1,23)
		↔ dazabuwir pᵒ	0o 3,9 (0w3-1,04),8 z	0,98 (0,87-1,11)	1,00 (0,87-1,15)
	Viekirax bez dazabuwiru	Nie badano. o Oczekiwane działanie podobne do obserwowanego podczas g produktu Viekirax + dazabuwir. stosowania
Midazolam podawany doustnie Triazolam Mechanizm: hamowanie CYP3A4 przez rytonawir. n z c e l t	Viekirax zdazabuwiremlub bezdazabuwiru wzebyzci	Nie badano. Oczekiwany wynik: nᵉ ↑a midazolam lub triazolamż				Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli midazolam podawany jest pozajelitowo w skojarzeniu z produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, należy ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji oraz rozważyć dostosowanie dawki.
k Diazepam d 2 mᵘpojedynczag o r dawka Mechanizm: indukcja	Viekirax + da zabuwir	↓ diazepam	1,18 (1,07-1,30)	0,78 (0,73-0,82)	Nie dotyczy	Nie jest konieczne dostosowanie dawki diazepamu; zwiększyć dawkę jeśli jest to wskazane ze względów klinicznych.
		↓ nordiazepam	1,10 (1,03-1,19)	0,56 (0,45-0,70)	Nie dotyczy
		↔ ombitaswir	1,00 (0,93-1,08)	0,98 (0,93-1,03)	0,93 (0,88-0,98)

P

Produkt leczniczy/ Możliwy mechanizm interakcji	PODAWANY Z	DZIAŁANIE	Cmax	AUC	Ctrough	Komentarz kliniczny u
CYP2C19 przez rytonawir.		↔ parytaprewir	0,95 (0,77-1,18)	0,91 (0,78-1,07)	0,92 (0,82-1,03)	t o r oᵇ dᵒ
		↔ dazabuwir	1,05 (0,98-1,13)	1,01 (0,94-1,08)	1,05 (0,98-1,12)
	Viekirax bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwane działanie zbliżone do obserwowanego podczase stosowania produktu Viekirax + dazabuwir. ⁱ
HORMONY TARCZYCY eⁿ
Lewotyroksyna Mechanizm: hamowanie UGT1A1 przez parytaprewir, ombitaswir i dazabuwir.	Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru	Nie badano. Oczekiwany wynik: z c z ↑ lewotyroksyna uˢ ᵖ dᵒ				Może być konieczne monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki lewotyroksyny.
nᵃ 1. Lopinawir/rytonawir 800 mg/200 mg raz na dobę (podawany wieczorem) stosowano również z produktem Viekirax a i dazabuwirem lub bez dazabuwiru. Wpływ na Cₘₐₓ i AUC produktów leczniczych działających bezpośrednio na wirusy (ang. Direct Acting Antivirals, DAA) i lopinawiru był podobnⁱ do wpływu obserwowanego, gdy lopinawir/rytonawiry 400 mg/100 mg dwa razy na dobę podawano z produkteme Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru.ⁿ jedzeniem oˡ 2. Rylpiwirynę podawano również wieczorem z zw oraz późnym wieczorem 4 godziny po posiłku z produktem Viekirax + dazabuwir w dwóch innych ramionachz badania. Narażenie na rylpiwirynę było podobne do narażenia obserwowanego, gdy rylpiwirynę podawano rano jedzeniem z produktem Viekirax + dazabuwir (patrz tabela powyżej). pᵒ 3. Cyklosporynę w dawce 100 mg podawano jako jedyny lek, w dawce 10 mg z produktem Viekirax i w dawce 30 mg z gᵒ produktem Viekirax + dazabuwir. Znormalizowane względem dawki parametry cyklosporyny wykazano w interakcji z produktem Viekirax z dazabuwiremᵉed bez zejzabuwiru.noub ync dal j 4. C₁₂ = stężenie 12 godzin po podaż p dawki ewerolimusu.anⁱᵘ w 5. Syrolimus w dawce 2 mg podawano jako jedyny lek, syrolimus w dawce 0,5 mg podawano z produktem Viekirax i dazabuwirem. Znormalizozane względem dawki parametry syrolimusu wykazano w interakcji z produktem Viekirax iw dazabuwirem. bᵉ 6. C₂₄ = stężenie 24 godziny po podaniu pojedynczej dawki cyklosporyny, takrolimusu lub syrolimusu.y z c 7. Takrolimus w dawce 2 mg podawano jako jedyny lek, w dawce 0,5 mg z produktem Viekirax i w dawce 2 mgi z produktemn iekirax + dazabuwir. Znormalizowane względem dawki parametry takrolimusu wykazano w interakcji produktem V z z Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru. c e 8. Informowano o znormalizowanych względem dawki parametrach metadonu, buprenorfiny i naloksonu.l t nakobastosowane dawki produktu Viekirax i dazabuwiru: ombitaswir 25 mg, parytaprewir 150 mg, rytonawir 100 mg,Z ę d i dazabuwir 400 mg dwa razy na dobę lub 250 mg dwa razy na dobę. Ekspozycja na dazabuwir uzyskana po Udaᵘa:ʳᵃw gᶻ podaniu dazabuwiru w postaci zawierającej 400 mg lub tabletki 250 mg była podobna. We wszystkich badaniach interakcji oterakcji leków produkt Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru podawano w wielokrotnych dawkach, z wyjątkiem badań in z karbamazepiną, gemfibrozylem, ketokonazolem i sulfametoksazolem/trimetoprimem.

Pʳ

Dzieci i młodzież

Badania interakcji wykonano wyłącznie u dorosłych.

bʳ

o Należy zachować szczególną ostrożność, aby leczone pacjentki i partnerki leczonych pacjentów uniknęły zajścia w ciążę, kiedy produkt Viekirax jest stosowany w skojarzeniu z rybawiryną. U dᵒ wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę wykazano znaczne działania teratogenne i (lub) powodujące śmierć zarodka. Z tego względu, stosowanie rybawiryny jest przeciwweskazane u i kobiet w ciąży oraz partnerów kobiet, które są w ciąży. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla rybawiryny. eⁿ z c Leczone pacjentki. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą przyjmować rybawziryny, jeśli nie stosują skutecznej metody zapobiegania ciąży w trakcie leczenia rybawiryną i przez 4 miesiące po jego uˢ

zakończeniu. Etynyloestradiol w skojarzeniu z produktem Viekirax jest przeciwwskazany (patrz punkty 4.3 i 4.4).

oᵖ

d Leczeni pacjenci i ich partnerki. Leczeni pacjenci lub ich partnerki w wieku rozrodczym muszą a stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży w trakcie leczenia oraz przez 7 miesięcy n rybawiryną po jego zakończeniu.

a i Ciąża

eⁿ

Dostępne są bardzo ograniczone dane odnośnie stosowoaˡnia produktu Viekirax u kobiet w ciąży.

Badania ombitaswiru i parytaprewiru/rytonawiru naw zwierzętach wykazały wady rozwojowe (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi ro nziero jdesctz zynma,znket.óPrreoduktu Viekirax nie należy stosować o w okresie ciąży lub u kobiet w wieku nie stosują skutecznej metody zapobiegania p ciąży.

goCharakterystyka

Jeśli produkt Viekirax podawany jest z rybawiryną, obowiązują przeciwwskazania do stosowania rybawiryny w okresie ciąży (patrz również Produktu Leczniczego rybawiryny).

nᵉ

ż Karmienie piersią

wᵃ

Nie wiadomo, czy parytaprewir/rytonawir lub ombitaswir i ich metabolity przenikają do mleka z ludzkiego. Dostępne dane fearmakokinetyczne z badań na zwierzętach wykazały, że substancja czynna i jej metabolit wydalane sbą do mleka matek (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanychy produktu leczniczego u karmionych piersią niemowląt należy podjąć decyzję o przerwaniu karmi delznaia piersią lub zaprzestaniu leczenia produktem Viekirax, uwzględniając c znaczenie leczeniaiką matki. Pacjenci i pacjentki otrzymujący rybawirynę powinni również zapoznać się z Charakterynsty Produktu Leczniczego rybawiryny.

z

Płodność eᶜ

l t Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu Viekirax na płodność u ludzi. Badania na uᵏ nie wskazują na szkodliwe działanie na płodność (patrz punkt 5.3).

zwdierzętach

Viekirax nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że w trakcie leczenia produktem Viekirax w skojarzeniu z dazabuwirem i rybawiryną zgłaszano uczucie zmęczenia (patrz punkt 4.8).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

U uczestników badań, którzy otrzymywali produkt Viekirax i dazabuwir z rybawiryną, najczęściej u t zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (u ponad 20% osób) było uczucie zmęczenia i nudności. o Odsetek pacjentów, którzy w ogóle zaprzestali leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił r 0,2% (5/2044) i u 4,8% pacjentów (99/2044) zmniejszono dawkę rybawiryny z powodu działań oᵇ niepożądanych.

dᵒ U uczestników badań, którzy otrzymywali produkt Viekirax i dazabuwir bez rybawiryny, zdarzenia niepożądane zazwyczaj kojarzone z rybawiryną (np. nudności, bezsenność, niedokrwistoeść) były rzadsze i żaden z pacjentów (0/588) nie zaprzestał leczenia z powodu działań niepożądaⁱnych.

eⁿ

z Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

c bezzybawiryny. Podsumowanie bezpieczeństwa opiera się na zbiorczych danych z badań klinsicznych fazy 2 i 3 stopnia, w u uczestników, którzy otrzymywali Viekirax i dazabuwir z rybawiryną lub r Większość pᵘ

działań niepożądanych wymienionych w Tabeli 3 miała nasilenie 1 schematach leczenia produktem Viekirax i dazabuwirem.

dᵒ

a Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości n występowania. Częstość występowania jest określona jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do a < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) lub bardzo rzadko i (< 1/10 000).

eⁿ

l

wᵒ

ᶻ pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l t

ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 3. Działania niepożądane stwierdzone podczas leczenia produktem Viekirax w skojarzeniu z dazabuwirem z rybawiryną lub bez rybawiryny

Częstość występowania	Viekirax + dazabuwir + rybawiryna* N = 2 044	Viekirax + dazabuwir N = 588
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	Niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana	Reakcje anafilaktyczne	Reakcje anafilaktyczne dᵒ
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania e
Niezbyt często	Odwodnienie	ⁱ
Zaburzenia psychiczne eⁿ
Bardzo często	Bezsenność	z
Zaburzenia żołądka i jelit c z
Bardzo często	Nudności, biegunka	s
Często	Wymioty	pᵘ
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana	Dekompensacja czynności wątroby i niewydolność wątroby	Dekompensacja czynnościdᵒ wątroby i niewydolność nᵃ robywąt
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej a
Bardzo często	Świąd i
Często	eⁿ	Świąd
Rzadko	Obrzęk naczynioruchowyl	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania wᵒ
Bardzo często	Astenia ᶻ Uczucie zmępzᵒniac e

u oᵗ

ʳ oᵇ

*Dane dotyczą wszystkich uczestników badoań fazy II i III zakażonych wirusem o genotypie 1, w tym pacjentów z marskością wątroby.

Uwaga: nieprawidłowości w wynikach baᵍdań laboratoryjnych, patrz Tabela 4.

nᵉ

ż Opis wybranych działań niepożądanych

wᵃ

W porównaniu z pacjentami bez marskości wątroby, u pacjentów z wyrównaną marskością wątroby częstość występowania pośredniej hiperbilirubinemii była zwiększona, gdy rybawiryna była częścią

ᶻ schematu leczenia.

bᵉ

y Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych z Zmiany w wybranycch parametrach badań laboratoryjnych opisano w Tabeli 4. Zestawienie tabelaryczne dannycⁱh z poszczególnych badań ma na celu uproszczenie prezentacji. Nie było możliwe bezpośrednie pzorównanie badań klinicznych ze względu na różnice w ich schematach.

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 4. Związane z leczeniem wybrane nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych

Parametry laboratoryjne	SAPPHIRE I i II	PEARL II, III i IV		TURQUOISE II (pacjenci z marskością wątroby) u
	Viekirax i dazabuwir + rybawiry na 12 tygodni N = 770 n (%)	Viekirax i dazabuwir 12 tygodni N = 509 n (%)		Viekirax i oᵗ dazabuwir + rybawiry na ʳ oᵇ 12 lub 24 tygodnie o ᴺ = 380d n (%)
					e
	6/765 (0,8%)	1/509 (0,2%)			4ⁱ380 (1,1%)/
	3/765 (0,4%)	0		eⁿ/380 (0,5%)2 z
				c
	41/765 (5,4%)	0	z s	30/380 (7,9%)
< 80 – 65 g/l (stopień 3)	1/765 (0,1%)	0			3/380 (0,8%)
< 65 g/l (stopień 4)	0	0	pᵘ		1/380 (0,3%)
	19/765 (2,5%)	2/509 (0,d%)4 ᵒ		37/380 (9,7%)
	1/765 (0,1%)	0			0

AlAT

5 – 20 × GGN* (stopień 3)

20 × GGN (stopień 4)

Hemoglobina

< 100 – 80 g/l (stopień 2)

Całkowita bilirubina

3 – 10 × GGN (stopień 3)

10 × GGN (stopień 4)

*GGN: górna granica normy wg laboratorium wykonującego badanine.ᵃ a ⁱ

Zwiększenie aktywności AlAT w surowicy

eⁿ

l W zbiorczej analizie badań klinicznych produktu Viekirax i dazabuwiru z rybawiryną lub bez wᵒ

rybawiryny, po rozpoczęciu leczenia u mniej niż 1% pacjentów wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT w surowicy większe ponad pięciokrotnie niż górna granica normy. Zwiększenie aktywności

ᶻ AlAT występowało u 26% kobiet przyjmującypchᵒ jednocześnie produkt leczniczy zawierający etynyloestradiol, dlatego takie produkty lecznicze są przeciwwskazane podczas terapii produktem o Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru. Nie zaobserwowano większej częstości występowania g zwiększonej aktywności AlAT w związeku z przyjmowaniem innych rodzajów estrogenów o działaniu ogólnoustrojowym zwykle stosowanynch w hormonalnej terapii zastępczej (np. estradiol i skoniugowane estrogeny). Zwiększenie aktywności AlAT było bezobjawowe, zazwyczaj występowało aż w pierwszych 4 tygodniach leczenia (średni czas 20 dni, zakres 8-57 dni) i w większości przypadków w ustępowało wraz z kontynuacją leczenia. Z powodu zwiększenia aktywności AlAT, produkt Viekirax i dazabuwir odstawiono w dwózch przypadkach, w tym u jednej pacjentki przyjmującej etynyloestradiol. W trzech przypadkach przerwano stosowanie produktu Viekirax i dazabuwiru na jeden do siedmiu bᵉ

dni, w tym u jednej pacjentki przyjmującej etynyloestradiol. W większości przypadków zwiększenie aktywności AlAT byłoy przemijające i oceniono je jako związane z lekiem. Zwiększenie aktywności z AlAT na ogół nie było związane ze zwiększeniem stężenia bilirubiny. Marskość wątroby nie stanowiła c czynnika ryzyka zwiększenia aktywności AlAT (patrz punkt 4.4).

nⁱ

z Zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy

eᶜ

l U uczestników badań otrzymujących produkt Viekirax i dazabuwir z rybawiryną obserwowano przemijaᵗjące zwiększenie stężenia bilirubiny (głównie pośredniej) w surowicy, co było związane z hamoᵏwaniem przez parytaprewir transporterów bilirubiny OATP1B1/1B3 i z hemolizą wywołaną

ᵘ przez rybawirynę. Zwiększenie stężenia bilirubiny występowało po rozpoczęciu leczenia, osiągało oᵈ

wartości maksymalne w ciągu 1. tygodnia badania i na ogół ustępowało wraz z kontynuacją leczenia. PʳZwiększenie stężenia bilirubiny nie było związane ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz.

U pacjentów, którzy nie przyjmowali rybawiryny częstość występowania zwiększonego stężenia pośredniej bilirubiny była mniejsza.

Pacjenci po przeszczepieniu wątroby

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania u zakażonych HCV pacjentów z przeszczepioną wątrobą, którym podawano produkt Viekirax i dazabuwir z rybawiryną (oprócz leków immunosupresyjnych) był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów leczonych produktem Viekirax i dazabuwirem u z rybawiryną w badaniach klinicznych fazy III, choć niektóre działania niepożądane występowały oᵗ częściej. Po rozpoczęciu badania u 10 pacjentów (29,4%) w przynajmniej jednym oznaczeniu stężenie

ʳ hemoglobiny było mniejsze niż 10 g/dl. U 10 z 34 pacjentów (29,4%) zmieniono dawkę rybawiryny z oᵇ powodu zmniejszenia stężenia hemoglobiny, a u 2,9% (1/34) przerwano podawanie rybawiryny. Modyfikacja dawki rybawiryny nie miała wpływu na odsetki uzyskania trwałej odpowiedzi dᵒ wirusologicznej (SVR). U 5 pacjentów konieczne było zastosowanie erytropoetyny i u wszystkich z nich dawka początkowa rybawiryny wynosiła 1000 mg do 1200 mg na dobę. Żadnemu ze pacjentów nie przetoczono krwi. nⁱ e z Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV i HCV c z Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HCV i HIV-1 uˢ

był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów zakażonych wyłącznie HCV. Przemijające p zwiększenie stężenia całkowitej bilirubiny (głównie pośredniej) - większe trzykrotnie niż górna o granica normy - wystąpiło u 17 (27,0%) pacjentów. Z tych pacjentów 15 otrzymywało atazanawir. U d żadnego z pacjentów z hiperbilirubinemią nie wystąpiło jednoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz.

nᵃ

a Pacjenci zakażeni wirusem o genotypie 1 z marskością wątroby lub bez marskości z ciężkimi i zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową przewlekłą chorobą nerek (ang. end-stage renal disease,

ESRD) eⁿ

Produkt Viekirax i dazabuwir z rybawiryną lub bez ryboaˡwiryny oceniano u 68 pacjentów z zakażeniem wirusem o genotypie 1 z marskością wąwtroby lub bez marskości, którzy mieli ciężkie zaburzenia czynności nerek lub ESRD (patrz punkzt 5.1). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami o czynności nerek ogólny profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u pacjentów bez p ciężkich zaburzeń czynności nerek we wcześniejszych badaniach klinicznych fazy III, z wyjątkiem większego odsetka pacjentów wymagającycoh interwencji z powodu zmniejszenia stężenia hemoglobiny w surowicy związanego ze stosowaniem rybawiryny. Średnie wyjściowe stężenie eᵍ

hemoglobiny wynosiło 12,1 g/dl, a średnie zmniejszenie stężenia hemoglobiny na koniec leczenia u n pacjentów przyjmujących rybawirynżę wynosiło 1,2 g/dl. U 39 z 50 pacjentów, którzy otrzymywali rybawirynę konieczne było przerwaanie jej stosowania, a 11 z tych pacjentów podano erytropoetynę.

U 4 pacjentów stężenie hemoglowbiny wynosiło < 8 g/dl. Dwóm pacjentom przetoczono krew. Zdarzeń niepożądanych w postaci niedokrwistości nie zaobserwowano u 18 pacjentów zakażonych wirusem z o genotypie 1b, którzy nie otrzymywali rybawiryny. Oceniano również stosowanie produktu Viekirax z dazabuwirem lub bez dabzᵉ⁴abuwiru oraz bez rybawiryny u 18 pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1a i genotyypie i u tych pacjentów nie stwierdzono zdarzeń niepożądanych w postaci niedokrwistości. z c Dzieci i młodzienż ⁱ

niezokreślono

Dotychczaseᶜ bezpieczeństwa stosowania produktu Viekirax u dzieci i młodzieży w wieku l poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

t uᵏ podejrzewanych działań niepożądanych

Zᴾᵒgł daoszpaunsizeczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań noieᵈpożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania r produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać

P

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Największa udokumentowana pojedyncza dawka podana zdrowym ochotnikom wynosiła 400 mg parytaprewiru (z rytonawirem w dawce 100 mg), 200 mg rytonawiru (z parytaprewirem w dawce 100 mg) oraz 350 mg ombitaswiru. W przebiegu badań klinicznych nie zaobserwowano działań u niepożądanych związanych z podaniem parytaprewiru, rytonawiru lub ombitaswiru. Po podaniu oᵗ największych dawek parytaprewiru/rytonawiru zaobserwowano przejściowe zwiększenie stężenia

ʳ pośredniej bilirubiny. W przypadku przedawkowania, zaleca się monitorowanie pacjenta w celu oᵇ wykrycia ewentualnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych reakcji lub działań niepożądanych oraz natychmiastowe rozpoczęcie odpowiedniego leczenia objawowego.

dᵒ

e 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE ⁱ eⁿ

5.1 Farmakodynamika

c z Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnegos, leki działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AP53

pᵘ

Mechanizm działania

dᵒ

a Podawanie produktu Viekirax w skojarzeniu z dazabuwirem łączy trzy produkty lecznicze działające n bezpośrednio przeciwwirusowo o odmiennych mechanizmach działania i niepokrywających się a profilach oporności, skierowane przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) na wielu etapach i jego cyklu replikacyjnego. Informacje o właściwościach fanrmakologicznych dazabuwiru znaleźć można w Charakterystyce Produktu Leczniczego dazabuweiru.

oˡ

Rytonawir w

Rytonawir nie działa przeciw HCV. Rytonaw bęirdą jecsyzt sinuhbisbtritaoteremm CYP3A, który zwiększa ogólnoustrojowe narażenie na parytaprewir CYP3A.

pᵒ

Ombitaswir o

Ombitaswir jest inhibitorem NS5A HCV, która jest konieczna do replikacji wirusa.

eᵍ

n Parytaprewir

Parytaprewir jest inhibitorem NS3a/4żA proteazy HCV, która jest konieczna do proteolizy poliproteiny kodowanej przez HCV (do dojrzwałych postaci białek NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i jest niezbędna dla replikacji wirusa.

eᶻ

Aktywność w hodowli kobmórkowej i (lub) badaniach biochemicznych

y Ombitaswir z

c Wartości EC₅₀ ombitaswiru przeciw szczepom o genotypach 1a-H77 i 1b-Con1 w testach z zastosowaniemn hⁱodowli komórkowej replikonów HCV wynosiły odpowiednio 14,1 i 5 pM.

z Aktywność ombitaswiru ulegała 11-13-krotnemu osłabieniu w obecności 40% ludzkiego osocza. lekucizolatów

Średnia waertość EC₅₀ przeciw replikonom zawierających NS5A z panelu niepoddawanych uprzednio l działaniu wirusa o genotypach 1a i 1b w teście z zastosowaniem hodowli komórkowej replikonów HCV wynosiła odpowiednio 0,66 pM (zakres 0,35 do 0,88 pM; n = 11) i 1,0 pM (zakres kᵗ

u do 1,5 pM; n = 11), Wartości EC₅₀ dla ombitaswiru wynosiły odpowiednio 12, 4,3, 19, 1,7, 3,2

⁰ⁱ , 3⁷d6⁴6 pM przeciw liniom komórkowym replikonów konstruowanych z NS5A z pojedynczych izolatów woirusa reprezentujących odpowiednio genotypy 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a.

Pʳ

Parytaprewir

Wartości EC₅₀ parytaprewiru przeciw szczepom wirusa o genotypach 1a-H77 i 1b-Con1 w testach z zastosowaniem hodowli komórkowej replikonów HCV wynosiły odpowiednio 1,0 i 0,21 nM. Aktywność parytaprewiru ulegała 24-27-krotnemu osłabieniu w obecności 40% ludzkiego osocza. Średnia wartość EC₅₀ dla parytaprewiru przeciw replikonom zawierających NS3 z panelu niepoddawanych uprzednio działaniu leku izolatów wirusa o genotypach 1a i 1b w teście z zastosowaniem hodowli komórkowej replikonów HCV wynosiła odpowiednio 0,86 nM (zakres 0,43 do 1,87 nM; n = 11) i 0,06 nM (zakres 0,03 do 0,09 nM; n = 9). Wartości EC₅₀ dla parytaprewiru wynosiły 5,3 nM przeciw linii komórkowej replikonu 2a-JFH-1 oraz 19, 0,09 i odpowiednio 0,68 nM przeciw liniom komórkowym replikonów zawierających NS3 z pojedynczego izolatu każdego u z genotypów 3a, 4a i 6a. oᵗ Rytonawir nie wykazał bezpośredniego działania przeciwwirusowego na replikację subgenomicznych

ʳ replikonów HCV, a obecność rytonawiru nie wpływała na działanie przeciwwirusowe parytaprewiru oᵇ in vitro.

dᵒ

Oporność

e W hodowli komórkowej nⁱ e z Genotyp 1

c y

z Oporność na parytaprewir i ombitaswir spowodowana odpowiednio przez wasrikalninticwzn NycSh3 i NS5A, wyselekcjonowane w hodowli komórkowej lub zidentyfikowane w badaniach fazy IIb i III pᵘ

została fenotypowo scharakteryzowana w odpowiednich replikonach genotypu 1a lub 1b.

/Y

dᵒ

W genotypie 1a, podstawienia F43L, R155K, A156T oraz D168AF//H/V w NS3 HCV zredukowały a wrażliwość na parytaprewir. W replikonie genotypu 1a, aktywność parytaprewiru uległa 20-, 37- i 17-n krotnej redukcji przez podstawienia odpowiednio F43L, R155K i A156T. Aktywność parytaprewiru a została zredukowana 96-krotnie przez podstawienie D168V oraz 50-219-krotnie przez każde i z pozostałych podstawień D168. W genotypie 1a, na aktywność parytaprewiru nie wpłynęły istotnie (mniej niż trzykrotnie lub trzykrotnie) pojedyncze podstaewⁿienia V36A/M, V55I, Y56H, Q80K lub l E357K. Podwójne warianty, w tym połączenia V36LMo, F43L, Y56H, Q80K lub E357K z R155K lub z podstawieniem D168 zredukowały aktywność parwytaprewiru dodatkowo 2-3-krotnie w porównaniu do pojedynczego podstawienia R155K lub D168. Wz replikonie genotypu 1b, aktywność parytaprewiru została zredukowana 76-krotnie i 159-krotnie oraz 337-krotnie przez podstawienia odpowiednio p D168A, D168H, D168V i D168Y. Nie można byᵒło ocenić samego podstawienia Y56H ze względu na niewystarczającą zdolność 7 d0o0- r4e1p1li8k-akcrjoit,n jieed.nakże połączenie Y56H i D168A/V/Y zredukowało

ᵒ aktywność parytaprewiru

eᵍ

n W genotypie 1a, podstawienia M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N i M28V + Q30R w NS5A HCV zredukowały wrażliwość naa omżbitaswir. W replikonie wirusa o genotypie 1a, aktywność ombitaswiru uległa 896-, 58- i 2w43-krotnej redukcji przeciw podstawieniom odpowiednio M28T/V i H58D oraz 1326-, 800-, 155- i 1675-66740-krotnej redukcji przez podstawienia odpowiednio Q30E/R, z L31V i Y93C/H/N. Y93H,e Y93N lub M28V w skojarzeniu z Q30R zmniejszyły aktywność ombitaswiru więcej niż 4b2 802-krotnie. W genotypie 1b, podstawienia L28T, L31F/V oraz Y93H samo lub w skojarzeniyu z L28M, R30Q, L31F/M/V lub P58S w NS5A HCV zredukowały wrażliwość na ombitaswir. W repzlikonie genotypu 1b, aktywność ombitaswiru została zmniejszona mniej niż 10-c krotnie przez wariianty w pozycjach aminokwasów 30 i 31. Aktywność ombitaswiru została zredukowana 66n1-Q, 77-, 284- i 142-krotnie przeciw podstawieniom w genotypie 1b, odpowiednio z L28T, Y93H, R30 w skojarzeniu z Y93H oraz L31M w skojarzeniu z Y93H. Wszystkie inne c podwójne peodstawienia Y93H w połączeniu z podstawieniami w pozycjach 28, 31 lub 58 zredukowały l aktywność ombitaswiru ponad 400-krotnie.

ᵗ Genotyᵏp 4

dᵘ

Wo genotypie 4a scharakteryzowano fenotyp związanych z opornością na parytaprewir lub ombitaswir wariantów w odpowiednio NS3 lub NS5A, wyselekcjonowanych w hodowli komórkowej.

Pʳ

Podstawienia R155C, A156T/V i D168H/V w NS3 HCV zredukowały 40- do 323-krotnie wrażliwość na parytaprewir. Podstawienia L28V w NS5A HCV zredukowały 21-krotnie wrażliwość na ombitaswir.

Wpływ początkowych podstawień/polimorfizmów HCV na wynik leczenia

Przeprowadzono łączną analizę pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1, którzy byli leczeni ombitaswirem, parytaprewirem i dazabuwirem (nienukleotydowym inhibitorem NS5B) z rybawiryną lub bez rybawiryny w badaniach klinicznych fazy IIb i III w celu zbadania związku między początkowymi podstawieniami/polimorfizmami NS3/4A, NS5A lub NS5B, a wynikami terapii w u zalecanych schematach leczenia. oᵗ

ʳ W tej analizie, w więcej niż 500 początkowych próbkach genotypu 1a, najczęściej obserwowanymi oᵇ związanymi z opornością wariantami były M28V (7,4%) w NS5A i S556G (2,9%) w NS5B. Polimorfizm Q80K, choć obserwowany z dużą częstością w NS3 (41,2% próbek), powoduje dᵒ minimalną oporność na parytaprewir. W punkcie początkowym, związane z opornością warianty w pozycjach aminokwasów R155 i D168 w NS3 obserwowano rzadko (mniej niż 1%). We tej analizie, w ponad 200 początkowych próbkach genotypu 1b, najczęściej obserwowanymi warianⁱtami związanymi z opornością były Y93H (7,5%) w NS5A oraz C316N (17,0%) i S556Ge (ⁿ15%) w NS5B.

z Zważywszy na małe odsetki niepowodzenia wirusologicznego obserwowane przy stosowaniu c schematów leczenia zalecanych dla pacjentów zakażonych wirusem zapalenia z wątroby typu C o genotypie 1a i 1b, wydaje się, że obecność wariantów początkowych ma niewielkie znaczenie dla uˢ

prawdopodobieństwa osiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej (ang. sustained virological response, SVR).

ᵖ dᵒ

W badaniach klinicznych

Spośród 2510 pacjentów zakażonych HCV o genotypie 1, którzy byli leczeni schematami nᵃ

zawierającymi ombitaswir, parytaprewir i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny (przez 8, 12 lub a 24 tygodnie) w badaniach klinicznych fazy IIb i III, łącznie u 74 pacjentów (3%) wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne (głównie nawrót po leczeniu)ⁱ. Warianty pojawiające się w związku z leczeniem i częstość ich występowania w tych populacjeacⁿh z niepowodzeniem wirusologicznym l przedstawiono w Tabeli 5. Spośród 67 pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1a, warianty NS3 zaobserwowano u 50, warianty NS5A u 46, wariantwy NᵒS5B u 37, a warianty pojawiające się w związku z leczeniem stwierdzono w miejscach docelowych (ang. drug targets) dla działania

ᶻ wszystkich 3 leków u 30 pacjentów. Spośród 7 pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1b, pᵒ

warianty pojawiające się w związku z leczeniem zaobserwowano w NS3 u 4 pacjentów, w NS5A u 2 pacjentów i zarówno w NS3, jak i NS5A u o 1 pacjenta. U żadnego pacjenta zakażonego wirusem o genotypie 1b nie stwierdzono pojawiających się w związku z leczeniem wariantów w miejscach

ᵍ docelowych dla działania wszystkich 3 leków.

nᵉ

ż Tabela 5. Pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia aminokwasów w łącznej analizie schematów leczenia produktemwᵃ Viekirax i dazabuwirem z rybawiryną lub bez rybawiryny w badaniach klinicznych fazy IIb i III (N = 2 510)

eᶻ

Miejsce docelowe	b Podstawienia aminokwasów pojawiające się y w związz u z leczeniemᵃk		Genotyp 1a Genotyp 1b N = 67ᵇ N = 7 % (n) % (n)
NS3 e l t uᵏ	cc i ⱽ1nᴴKY⁵55 ᶜR⁵⁵ᴵ⁶		6 (4) 9 (6) 13,4 (9) -- 50,7 (34) 42,9 (3)ᵈ	-- 42,9 (3)ᵈ -- -- -- --
	ᴵ¹³²ⱽᶜz	^^	6 (4)			^^
	c
	D168A		6 (4)
	D168V
	D168Y		7,5 (5)
	V36Aᶜ,	V36Mᶜ, F43Lᶜ, D168H, E357Kᶜ	< 5%
Nd5AS o r	M28T M28Vᵉ Q30Rᵉ Y93H H58D, H58P, Y93N		20,9 (14) -- 9 (6) -- 40,3 (27) -- < 5% --		28,6 (2)
NS5B	A553T		6,1 (4) 33,3 (22) --	--
	S556G

P

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G, D559N, Y561H	< 5%	--

a. Zaobserwowano u co najmniej 2 pacjentów o tym samym podtypie.

b. N = 66 dla miejsca docelowego NS5B.

c. Podstawienia obserwowane w związku z leczeniem w skojarzeniu z innymi podstawieniami u w NS3 w pozycjach R155 lub D168.

oᵗ d. Zaobserwowano w skojarzeniu u pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1b.

ʳ e. Zaobserwowano w skojarzeniu u 6% (4/67) uczestników badania.

oᵇ Uwaga: Następujące warianty wyselekcjonowano w hodowli komórkowej, ale nie wystąpiły one w związku z leczeniem: warianty NS3 A156T w genotypie 1a oraz R155Q i D168H w genotypie dᵒ 1b; warianty NS5A Y93C/H w genotypie 1a oraz L31F/V lub Y93H w skojarzeniu z L28M,

L31F/V lub P58S w genotypie 1b; i warianty NS5B Y448H w genotypie 1a oraz M41e4T i Y448H w genotypie 1b.

nⁱ

e Utrzymywanie się podstawień związanych z opornością z c z Utrzymywanie się związanych z opornością na parytaprewir, ombitaswir i dazabuwir podstawień aminokwasów w odpowiednio NS3, NS5A i NS5B oceniano u pacjentów zuakˢażonych wirusem o genotypie 1a w badaniach klinicznych fazy IIb. Warianty V36A/M, R155K lub D168V pojawiające oᵖ

się w wyniku leczenia parytaprewirem zaobserwowano w NS3 u 47 pacjentów. Pojawiające się w d związku z leczeniem ombitaswirem warianty M28T, M28V lub Q30R w NS5A zaobserwowano a u 32 pacjentów. Pojawiające się w związku z leczeniem dazabuwirem warianty M414T, G554S, n S556G, G558R lub D559G/N w NS5B obserwowano u 34 pacjentów.

a i Warianty V36A/M i R155K w NS3 oraz warianty M414T i S556G w NS5B były nadal wykrywalne w 48. tygodniu po leczeniu, zaś wariantu D168V w NS3 e i wⁿszystkich innych wariantów w NS5B nie obserwowano w 48. tygodniu po leczeniu. Wszystkie pooˡjawiające się w wyniku leczenia warianty w NS5A były nadal wykrywalne w 48. tygodniu pow leczeniu. Ze względu na wysokie odsetki SVR w genotypie 1b, nie można było ustalić tendencji wz utrzymywaniu się związanych z leczeniem wariantów w tym genotypie.

pᵒ

Niewykrycie wirusa zawierającego związane z opornością podstawienia nie oznacza, że oporny wirus nie jest już obecny w istotnych pod wzglęgdeᵒm klinicznym stężeniach. Nie wiadomo jakie jest odległe znaczenie kliniczne pojawienia się lub utrzymywania wirusa zawierającego podstawienia związane z nᵉ

opornością na produkt Viekirax i dazabuwir dla leczenia w przyszłości.

aż

Oporność krzyżowa w

z Oczekuje się oporności krzyżowej pomiędzy takimi grupami leków, jak inhibitory NS5A, inhibitory proteazy NS3/4A i nienukbleᵉozydowe inhibitory NS5B. Nie badano wpływu uprzedniego leczenia ombitaswirem, parytaprewirem lub dazabuwirem, na skuteczność innych inhibitorów NS5A, y inhibitorów proteazyz NS3/4A lub inhibitorów NS5B.

c i Skuteczność klinniczna i bezpieczeństwo stosowania

z c Badania kliniczne u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C o genotypie 1 e Skutecznolść i bezpieczeństwo stosowania produktu Viekirax w skojarzeniu z dazabuwirem i rybawiryną lub bez rybawiryny oceniano w ośmiu badaniach klinicznych III fazy, w tym w dwóch kᵗ

wyłącznie u pacjentów z marskością wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha), u Badaunia bᵖaᵒdⁿaᵃnᵈia2c3h60 pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C o genotypie 1. oᵈ te przestawiono w Tabeli 6.

Pʳ

Tabela 6. Globalne wieloośrodkowe badania kliniczne III fazy produktu Viekirax i dazabuwiru z rybawiryną (RBV) lub bez rybawiryny.

u Liczba leczonych Genotyp HCV

Badanie Schemat badania t pacjentów (GT) o

Uprzednio nieleczeni, bez marskości wątroby	r
	Ramię A: Viekirax i dazabuwir + RBV
SAPPHIRE I 631 GT1	oᵇ Ramię B: Placebo
	Ramię A: Viekirax i dazabuwir + RBV
PEARL III 419 GT1b	dᵒ Ramię B: Viekirax i dazabuwir

e Ramię A: Viekirax i dazabuwir + RBV

PEARL IV 305 GT1a i

GARNET (badanie otwarte)	166	GT1b	Ramię B: Viekirax i dazabuwir eⁿ Viekirax i dazabuwir (8 tygodni) z c
Uprzednio leczeni	peginterferonem	+ rybawiryna, bez	marskości wątroby z
			Ramię A: Viekiraxs i dazabuwir + RBV
SAPPHIRE II	394	GT1	Ramię B: Placebuo

PEARL II R raymbiaęw Air:y Vniae,kzirax i dazabuwir + RBV (badanie otwarte)

Uprzednio nieleczeni wątroby	179 i uprzednio	GT1b leczeni	Ramię B: Voieᵖkirax i dazabuwir d peginterferonem + wyrównaną marskością
			RamnięaA: Viekirax i dazabuwir + RBV
TURQUOISE II	380	GT1	(12 tygodni) ₍₂a₄
(badanie otwarte)			Ri amię B: Viekirax i dazabuwir + RBV tygodnie)
			eⁿ
TURQUOISE III
(badanie otwarte)	60	GT1b	oˡ Viekirax i dazabuwir (12 tygodni) w

We wszystkich ośmiu badaniach klinicznych, daowᶻka produktu Viekirax wynosiła p 25 mg/150 mg/100 mg raz na dobę, a dawka dazabuwiru wynosiła 250 mg dwa razy na dobę. U osób, które otrzymywały rybawirynę, dawka rybaowₘirₐyₛnᵢyₑ wynosiła 1000 mg na dobę u osób o masie ciała poniżej 75 kg lub 1200 mg na dobę u osógb o ciała 75 kg lub większej.

(SVRe)

n Trwała odpowiedź wirusologiczna stanowiła pierwszorzędowy punkt końcowy w celu ustalenia ż odsetka wyleczenia wirusowego zaapalenia wątroby typu C w badaniach III fazy i definiowano ją jako nieoznaczalne lub niewykrywalwne miano RNA HCV 12 tygodni po zakończeniu leczenia (SVR12).

Czas trwania leczenia ustalono w każdym z badań klinicznych i nie kierowano się tu mianami RNA z HCV u pacjentów (algorytm nieoparty na odpowiedzi na leczenie). Miana RNA HCV w osoczu oznaczano podczas badańb kᵉlinicznych przy użyciu testu COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0) do stosowania z systemem tzw. wysokiej czystości (ang. High Pure System) (z wyjątkiem badania ytzw.

GARNET, w którymz użyto testu COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV, wersja 2.0). W teście do stosowania z systemcem wysokiej czystości (ang. High Pure System) dolna granica kwantyfikacji i (LLOQ) testu wynnosiła 25 IU/ml, a w teście AmpliPrep wynosiła ona 15 IU/ml.

z c Badania kliniczne u uprzednio nieleczonych dorosłych pacjentów e l SAPPHIRE-I – genotyp 1, uprzednio nieleczeni pacjenci, bez marskości wątroby

bakdᵗania:

u ᵀʸᵖ randomizowane, globalne, wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane oᵈ placebo r Leczenie: produkt Viekirax i dazabuwir z rybawiryną w dawce zależnej od masy ciała, przez

P

12 tygodni

Mediana wieku leczonych pacjentów (N = 631) wynosiła 52 lata (zakres: 18 do 70); mężczyźni stanowili 54,5%; 5,4% było rasy czarnej; 15,2% miało depresję lub zaburzenie dwubiegunowe w wywiadzie; u 79,1% początkowe miano RNA HCV wynosiło co najmniej 800 000 IU/ml; u 15,4% występowało włóknienie wrotne (F2), a u 8,7% włóknienie mostkowe (F3); 67,7% było zakażonych HCV o genotypie 1a, a 32,3% HCV o genotypie 1b.

Tabela 7. SVR12 u zakażonych wirusem o genotypie 1 uprzednio nieleczonych pacjentów – badanie kliniczne SAPPHIRE-I u t o Viekirax i dazabuwir z RBV przez r Wynik leczenia 12 tygodni oᵇ n/N % 95% CI

	456/473	96,4		94,7, 98,1
HCV genotyp 1a HCV genotyp 1b	308/322	95,7		93,4, 97,9
	148/151	98,0	95,8, 100,0

Ogólna SVR12

dᵒ

e i Wynik leczenia dla pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12

VFᵃ w czasie leczenia Nawrót Inneᵇ	1/473	0,2
	7/463	1,5
	9/473

eⁿ

mianiezRNA 1,9 c z a. Potwierdzone miano RNA HCV ≥ 25 IU/ml po uprzednio oznaczonym HCV sące

< 25 IU/ml w trakcie leczenia, potwierdzone zwiększenie miana RNA HCV o 1 log₁₀ IU/ml w porównaniu do najniższej wartości (nadir) lub miano RNA HCV utrzpymᵘuj się na poziomie

≥ 25 IU/ml po co najmniej 6 tygodniach leczenia. o d b. „Inne” dotyczy pacjentów, którzy wcześniej przerwali leczenie, ale nie wystąpiło u nich niepowodzenie wirusologiczne w trakcie leczenia, z nieoznaczaonym mianem RNA HCV w tzw. oknie obserwacji SVR12. n a U żadnego z pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1b niie doszło do niepowodzenia n wirusologicznego w czasie leczenia, a u jednego pacjenta z zakażeniem HCV o genotypie 1b nastąpił e nawrót.

oˡ

w PEARL-III – genotyp 1b, uprzednio nieleczeni pacjenci, bez marskości wątroby

z

Typ badania: randomizowane, globalne, p wᵒieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, porównujące dwa schematy leczenia oiała,

Leczenie: produkt Viekirax i dazabuwir bez rybawiryny lub w skojarzeniu z rybawiryną w dawce zależnej od meaᵍsy c przez 12 tygodni n Mediana wieku leczonych pacjentów (N = 419) wynosiła 50 lat (zakres: 19 do 70); mężczyźni aż stanowili 45,8%; 4,8% było rasy czarnej; 9,3% miało depresję lub zaburzenie dwubiegunowe w w wywiadzie; u 73,3% początkowe miano RNA HCV wynosiło co najmniej 800 000 IU/ml; u 20,3% występowało włóknienie wroztne (F2), a u 10,0% włóknienie mostkowe (F3).

bᵉ

Tabela 8. SVR12 u zakażonych wirusem o genotypie 1b uprzednio nieleczonych pacjentów – y badanie kliniczne PEARL-III

z c i

n Viekirax i dazabuwir przez 12 tygodni z Wynik leczenia

c z RBV bez RBV e

l n/N % 95% CI n/N % 95% CI t SVR12

209/210 99,5 98,6, 100,0 209/209 100 98,2, 100,0 k Oᵂgʸóuⁿlⁱnᵏa leczenia dla pacjentów, którzy nie

odsiągnęli SVR12

o F w czasie leczeniaV Inne	1/210	0,5 0 0	0/209	0 0 0
	0/210		0/209
	0/210		0/209

Pʳ Nawrót

PEARL-IV – genotyp 1a, uprzednio nieleczeni pacjenci, bez marskości wątroby

Typ badania: randomizowane, globalne wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, porównujące dwa schematy leczenia

Leczenie: produkt Viekirax i dazabuwir bez rybawiryny lub w skojarzeniu z rybawiryną w u dawce zależnej od masy ciała, przez 12 tygodni oᵗ

bʳ Mediana wieku leczonych pacjentów (N = 305) wynosiła 54 lata (zakres: 19 do 70); mężczyźni o stanowili 65,2%; 11,8% było rasy czarnej; 20,7% miało depresję lub zaburzenie dwubiegunowe w wywiadzie; u 86,6% początkowe miano RNA HCV wynosiło co najmniej 800 000 IU/ml; u 18,4% dᵒ występowało włóknienie wrotne (F2), a u 17,7% włóknienie mostkowe (F3).

e i Tabela 9. SVR12 u zakażonych wirusem o genotypie 1a uprzednio nieleczonych pacjentów – badanie kliniczne PEARL-IV eⁿ z c Viekirax i dazabuwir przez 12 tygodniz

Wynik leczenia z RBV be %z RBV uˢ

n/N % 95% CI n/N 95% CI

Ogólna SVR12			oᵖ
97/100	97,0	93,7, 100,0	185/205 90,2 86,2, 94,3 d

Wynik leczenia dla pacjentów,

którzy nie osiągnęli SVR12

VF w czasie leczenia 1/100 Nawrót 1/98 Inne 1/100	1,0 1,0 1,0	nᵃ 6/205 1a 1940/ pacjenci, bez i /2054	2,9 5,2 2,0

eⁿ

GARNET – genotyp 1b, uprzednio nieleczeni marskości wątroby

oˡ

w Typ badania: otwarte, jednoramienne, globalne, wieloośrodkowe z Leczenie: produkt Viekirax i dazabuwir przez 8 tygodni powynosiła

Mediana wieku leczonych pacjentów (N = 166) 53 lata (zakres: 22 do 82); kobiety stanowiły 56,6%; Azjaci stanowili 3,0%; 0,6% pacjegnᵒtów było rasy czarnej; u 7,2% początkowe miano RNA HCV wynosiło co najmniej 6 000 000 IU/ml; u 9% występowało zaawansowane włóknienie (F3), nᵉ

a u 98,2% zakażenie HCV o genotypie 1b (po jednym uczestniku badania miało zakażenie wirusem o genotypach 1a, 1d i 6).

aż

w Tabela 10. SVR12 u zakażonych wirusem o genotypie 1b uprzednio nieleczonych pacjentów bez z marskości wątroby

bᵉ

		y z		Viekirax i dazabuwir przez 8 tygodni n/N (%)
SVR12	c		160/163 (98,2)
95% CIᵃ i n			96,1, 100,0
	F0-F1	z		138/139 (99,3)ᵇ
		c		9/9 (100)
	F²F³	e rzy lₙᵢₑ		13/15 (86,7)ᶜ

a. Obliczony p użyciu aproksymacji rozkładu dwumianowego rozkładem normalnym t b. 1 packjent kontynuował leczenia z powodu nieprzestrzegania zaleceń lekarza o Nbasuwerrwótacuji 2/15 pacjentów (potwierdzone miano RNA HCV ≥ 15 IU/ml po leczeniu przed lub w czasie c. tzw. okna obserwacji SVR12 u uczestników badania z mianem RNA HCV < 15 IU/ml podczas ostatniej oᵈ przy co najmniej 51 dniach leczenia).

Pʳ

Badania kliniczne u dorosłych pacjentów uprzednio leczonych peginterferonem + rybawiryna

SAPPHIRE-II – genotyp 1, uprzednio leczeni pegINF i RBV, bez marskości wątroby

Typ badania: randomizowane, globalne, wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane u t placebo o Leczenie: produkt Viekirax i dazabuwir z rybawiryną w dawce zależnej od masy ciała, przreᶻ 12 tygodni oᵇ

Mediana wieku leczonych pacjentów (N = 394) wynosiła 54 lata (zakres: 19 do 71); 49,0% uprzednio dᵒ nie odpowiedziało na leczenie pegIFN/RBV; 21,8% uprzednio częściowo odpowiedziało na leczenie pegIFN/RBV, a u 29,2% nastąpił nawrót po uprzednim leczeniu pegIFN/RBV. Mężczyźeni stanowili i 57,6%; 8,1% było rasy czarnej; 20,6% miało depresję lub zaburzenie dwubiegunowe n w wywiadzie;

u 87,1% początkowe miano RNA HCV wynosiło co najmniej 800 000 IU/ml; u 17,e8%ch występowało z włóknienie wrotne (F2), a u 14,5% włóknienie mostkowe (F3); 58,4% było zakażony HCV c o genotypie 1a, a 41,4% – HCV o genotypie 1b. z ch

uˢ

Tabela 11. SVR12 u zakażonych wirusem o genotypie 1 uprzednio leczony peginterferonem i rybawiryną pacjentów – badanie kliniczne SAPPHIRE-II

RBoVᵖ

d Viekirax i dazabuwir z przez 12 tygodni

Wynik leczenia n/N % 95% CI

Ogólna SVR12	286/297	nᵃ	96,3	94,1, 98,4
HCV genotyp 1a	166/173	a i	96,0	93,0, 98,9
Uprzednio brak odpowiedzi na pegIFN/RBV 83/87		n	95,4	91,0, 99,8

Uprzednio częściowa odpowiedź na e pegIFN/RBV l 100 100,0, 100,0 o

Uprzednio nawrót po pegIFN/RBV ³⁶w⁴⁷/³⁶/⁵⁰	94,0	87,4, 100,0
HCV genotyp 1b 119/123 z	96,7	93,6, 99,9
Uprzednio brak odpowiedzi na pegIFN/RBV 56/59	94,9	89,3, 100,0

Uprzednio częściowa odpowiedź na pᵒ

28/28 100 100,0, 100,0 pegIFN/RBV

o Uprzednio nawrót po pegIFN/RBV g	35/36	97,2	91,9, 100,0

Wynik leczenia dla pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12

VF w czasie leczenia nᵉ Nawrót Inne aż	0/297	0
	7/293		2,4
	4/297		1,3

w U żadnego z pacjentów zakażonych HCV o genotypie 1b nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne z w czasie leczenia, a u 2 pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1b doszło do nawrotu choroby.

e b PEARL-II – genotyp 1b, uprzednio leczeni pegINF i RBV, bez marskości wątroby

y z Typ badania: crandomizowane, globalne, wieloośrodkowe, otwarte

Leczenie: nⁱ produkt Viekirax i dazabuwir bez rybawiryny lub w skojarzeniu z rybawiryną w z dawce zależnej od masy ciała, przez 12 tygodni c e Mediana wlieku leczonych pacjentów (N = 179) wynosiła 57 lat (zakres: 26 do 70); 35,2% uprzednio nie odpotwiedziało na leczenie pegIFN/RBV; 28,5% uprzednio częściowo zareagowało na leczenie k3,9%

u 36,3% nastąpił nawrót po uprzednim leczeniu pegIFN/RBV; mężczyźni stanowili było rasy czarnej; 12,8% miało depresję lub zaburzenie dwubiegunowe w wywiadzie; p5e4dg,2Iᵘᵃ%FN; /RBV,

uo 87,7% początkowe miana RNA HCV wynosiły co najmniej 800 000 IU/ml; u 17,9% występowało włóknienie wrotne (F2), a u 14,0% włóknienie mostkowe (F3).

Pʳ

Tabela 12. SVR12 u zakażonych wirusem o genotypie 1b uprzednio leczonych peginterferonem i rybawiryną pacjentów – badanie kliniczne PEARL II

Viekirax i dazabuwir przez 12 tygodni

Wynik leczenia z RBV bez RBV u n/N % 95% CI n/N % 95% CI t Ogólna SVR12 86/88 97,7 94,6, 100,0 91/91 100 95,9, 100,0 o r Uprzednio brak odpowiedzi na 30/31 96,8 90,6, 100,0 32/32 100 89,3, 100,0 pegIFN/RBV oᵇ Uprzednio częściowa odpowiedź 24/25 96,0 88,3, 100,0 26/26 100 87,1, 100,0 na pegIFN/RBV

dᵒ

Uprzednio nawrót po pegIFN/RBV 32/32 100 89,3, 100,0 33/33 100 89,6, 100,0

Wynik leczenia dla pacjentów, osiągnęli SVR12	którzy nie			e i
VF w czasie leczenia	0/88	0	0/91	0 eⁿ
Nawrót	0/88	0	0/91	0 z c
Inne	2/88	2,3	0/91	0 z

s Badanie kliniczne u pacjentów z wyrównaną marskością wątroby pᵘ

TURQUOISE-II – uprzednio nieleczeni lub uprzednio leczeni pegINF i RBV, z wyrównaną marskością

dᵒ

wątroby

a nybawiryną

Typ badania: randomizowane, globalne wieloośrodkowe, otwarte

Leczenie: produkt Viekirax i dazabuwir w skojarzenaiu z r w dawce zależnej od i masy ciała, przez 12 lub 24 tygodnie eⁿ

Mediana wieku leczonych pacjentów (N = 380) wynosiła 58 lat (zakres: 21 do 71); 42,1% nie było oˡ

uprzednio leczonych; 36,1% nie odpowiedziało na uprzednie leczenie pegIFN/RBV; 8,2% częściowo w odpowiedziało na uprzednie leczenie pegIFN/RBVz, a u 13,7% nastąpił nawrót po uprzednim leczeniu pegIFN/RBV. Mężczyźni stanowili 70,3%; 3,2%o było rasy czarnej; u 14,7% liczba płytek krwi wynosiła mniej niż 90 x 10⁹/l, u 49,7% stężenipe albumin było poniżej 40 g/l; u 86,1% początkowe miano RNA HCV wynosiło co najmniej 800 000 IU/ml; 24,7% miało depresję lub zaburzenie dwubiegunowe w wywiadzie; 68,7% byłog zᵒakażonych HCV o genotypie 1a, a 31,3% – HCV o genotypie 1b.

nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l t

ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 13. SVR12 u pacjentów z wyrównaną marskością wątroby zakażonych wirusem o genotypie 1, uprzednio nieleczonych lub uprzednio leczonych pegIFN/RBV

Wynik leczenia Viekirax i dazabuwir z RBV

12 tygodni 24 tygodnie u t n/N % CIᵃ n/N % CIᵃ o

Ogólna SVR12	191/208	91,8	87,6, 96,1	166/172	96,5	93,4, 99,6
HCV genotyp 1a	124/140	88,6	83,3, 93,8	115/121	95,0	91,2, 98,9	oᵇ

r

Uprzednio nieleczeni	59/64	92,2	53/56		94,6
Uprzednio brak odpowiedzi na pegIFN/RBV	40/50	80,0	39/42		92,9 dᵒ
Uprzednio częściowa odpowiedź na pegIFN/RBV	11/11	100	10/10		100 e i
Uprzedni nawrót u uprzednio leczonych pegIFN/RBV	14/15	93,3	13/13		100 n e
HCV genotyp 1b	67/68	98,5 95,7, 100	51/51	z 1c00	93,0, 100

Uprzednio nieleczeni 22/22			100 18/18 z 100
Uprzednio brak odpowiedzi na 25/25 pegIFN/RBV			100 20/20 s 100 pᵘ
Uprzednio częściowa 6/7 odpowiedź na pegIFN/RBV			85,7 100 ₁₀/₁₀o ³/³ d
Uprzedni nawrót u uprzednio 14/14 leczonych pegIFN/RBV			100 100
Wynik leczenia pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12			nᵃ a
VF w czasie leczenia 1/208 Nawrót 12/203 Inne 4/208	0,5	i eⁿ l	3/172	1,7
	5,9		1/164	0,6
	1,9		2/172	1,21

a. Przedział ufności 97,5% zastosowano do oceny pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności (ogólna SVR12), 95% przedział ufnwośᵒci stosowano dla dodatkowych punktów końcowych skuteczności (odsetki SVR12 u pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1a i 1b).

ᶻ pᵒ

W Tabeli 14 przedstawiono odsetki nawrotu u pacjentów z marskością wątroby zakażonych wirusem o o genotypie 1a w zależności od początkowych wartości wyników badań laboratoryjnych.

e Tabela 14. Badanie TURQUOISE-InI: odᵍsetki nawrotu w zależności od początkowych wartości wyników badań laboratoryjnych po 12 i 24 tygodniach leczenia, u pacjentów z zakażeniem aż

wirusem o genotypie 1a i wyrównaną marskością wątroby.

w

z bᵉ	Viekirax i dazabuwir z RBV Ramię 12 tygodni	Viekirax i dazabuwir z RBV Ramię 24 tygodnie
Liczba odpowiadających na leczenie poy zakończeniu terapiiz c	135	113
AFP* < 20 ng/ml, płytki krwi ≥ 90 x 10⁹/l oraz albuminy ≥ 35 g/l przed leczeniem nⁱchi z
Tak (dla wscystk trzech wymienionychz powyżej perametrów)a l	1/87 (1%)	0/68 (0%)
Nie (dla któregokolwiek z wymienionych t k₌ parametrów)	10/48 (21%)	1/45 (2%)
pAwyżej alfa fetoproteina w surowicy*o uPF

oᵈ

U pacjentów ze wszystkimi trzema korzystnymi wartościami początkowymi badań laboratoryjnych Pʳ(AFP < 20 ng/ml, płytki krwi ≥ 90 x 10⁹/l oraz albuminy ≥ 35 g/l) odsetki nawrotu były podobne u osób leczonych przez 12 tygodni lub 24 tygodnie).

TURQUOISE-III: uprzednio nieleczeni lub uprzednio leczeni pegINF i RBV, z wyrównaną marskością wątroby

Typ badania: globalne, wieloośrodkowe, otwarte

Leczenie: produkt Viekirax i dazabuwir bez rybawiryny przez 12 tygodni u oᵗ Do badania włączono i leczono 60 pacjentów, 60/60 pacjentów (100%) osiągnęło SVR12. Poniżej

ʳ przedstawiono charakterystykę uczestników badania.

oᵇ

Tabela 15. Podstawowe dane demograficzne w badaniu TURQUOISE III dᵒ

Cecha			N = 60
Mediana wieku (zakres), lata			60,5 (26-78)
Płeć męska, n (%)			37 (61)	z
Wcześniejsze leczenie:			c
	Uprzednio nieleczeni, n (%)		27 (45)	z
	Uprzednio leczeni pegINF i RBV, n (%)		33 (55) uˢ
Wyjściowe stężenie albumin, mediana g/l			40.0
	<35, n (%)		10ᵖ17) (
	≥35, n (%)		d 5ᵒ (83)0
Wyjściowa liczba płytek krwi, mediana (x 10⁹/l)			132,0
	<90, n (%)	nᵃ	13 (22)
	≥90, n (%)	a	47 (78)

e ⁱ

eⁿ

ⁱ

Zbiorcza analiza badań klinicznych

eⁿ

l Trwałość odpowiedzi na leczenie

wᵒ

Ogółem 660 uczestników badań klinicznych II i III fazy uzyskało wyniki oznaczeń RNA HCV spełniające kryteria SVR12 i SVR24. U tych pacjeᶻntów, wartość predykcyjna dodatnia SVR12 dla SVR24 wynosiła 99,8%. pᵒ

o Zbiorcza analiza skuteczności

W badaniach klinicznych III fazy, 1075 uᵍczestników (w tym 181 osób z wyrównaną marskością wątroby) z zakażeniem wirusem HCVn oᵉ genotypie 1, otrzymało zalecany schemat leczenia (patrz ż punkt 4.2). W Tabeli 16 przedstawiono odsetki SVR u tych pacjentów.

wᵃ

Spośród pacjentów, którzy otrzymali zalecany schemat leczenia, ogółem 97% osiągnęło SVR (spośród których, w grupie 181 pacjentów z wyrównaną marskością wątroby, SVR osiągnęło 97%), zaś u 0,5%

ᶻ wystąpił przełom wirusologiczny, a u 1,2% doszło do nawrotu po leczeniu.

bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 16. Odsetki SVR12 w zalecanych schematach leczenia w zależności od populacji pacjentów

	HCV genotyp 1b Viekirax i dazabuwir		HCV genotyp 1a Viekirax i dazabuwir z RBV
	Bez marskości wątroby	Z wyrównaną marskością wątroby	Bez marskości wątroby	Z wyrównaną r marskością wątroby oᵇ ₑ dᵒ
	12 tygodni	12 tygodni	12 tygodni	24 tygodni e
Uprzednio nieleczeni	100% (210/210)	100% (27/27)	96% (403/420)	95% (53/56)i
Uprzednio leczeni pegIFN + RBV	100% (91/91)	100% (33/33)	96% (166/173)	95%n62/65) ( e z
Uprzednio nawrót	100% (33/33)	100% (3/3)	94% (47/50)	c 100% (13/13)
Uprzednio częściowa odpowiedź	100% (26/26)	100% (5/5)	100% (36/36) z s u	100% (10/10)
Uprzednio brak odpowiedzi	100% (32/32)	100% (7/7)	95% (83/87) oᵖ	93% (39/42)
Inne typy niepowodzenia leczenia pegIFN/RBV	0	100% (18/18)⁺	0 d 96%	0
ŁĄCZNIE	100% (301/301)	100% (60/60)	nᵃ (569/593)	95% (115/121)

u t o

Czas trwania leczenia

⁺ Do innych typów niepowodzenia leczenia pegIFN/RBV zaliaczₘano mniej dokładnie i scharakteryzowany brak odpowiedzi na leczenie, nawrót/przeło lub inne niepowodzenie leczenia pegIFN. eⁿ oˡ

Produkt Viekirax bez rybawiryny i bez dazabuwiru w oceniano również u zakażonych wirusem o genotypie 1b pacjentów w badaniach klinicznyczh ᴵᴵ fazy M13-393 (PEARL-I) i M12-536. Badanie PEARL-I przeprowadzono w USA i w Europie, a badanie M12-536 w Japonii. Uprzednio leczeni pᵒ

pacjenci uczestniczący w badaniu wykazali głównie brak odpowiedzi na pegIFN/RBV. W badaniu PEARL-I dawki ombitaswiru, parytaprewiru, rytonawiru wynosiły 25 mg, 150 mg, 100 mg raz na dobę, a w badaniu M12-536 dawka parytagpᵒrewiru wynosiła 100 mg lub 150 mg. U uprzednio nieleczonych pacjentów czas trwania leczenia wynosił 12 tygodni, u uprzednio leczonych pacjentów nᵉ

12-24 tygodnie oraz u pacjentów z marskością wątroby 24 tygodnie. Ogółem 107 ze 113 pacjentów ż bez marskości wątroby i 147 ze 15a5 pacjentów z marskością, osiągnęło SVR12 po 12-24 tygodniach leczenia. w z Produkt Viekirax z rybawiryną i bez dazabuwiru oceniano przez 12 tygodni u zakażonych wirusem fazy o genotypie 1 uprzednio nbieᵉleczonych i uprzednio leczonych pacjentów bez marskości wątroby w badaniu klinicznym II M11-652 (AVIATOR). Dawki parytaprewiru wynosiły 100 mg y i 200 mg, a ombitaswziru 25 mg. Wielkość dawki rybawiryny ustalano na podstawie masy ciała (1 000 mg – 1 200 2c7 mg na dobę). Ogółem 72 z 79 uprzednio nieleczonych pacjentów (45 z 52 i z genotypem 1a n i z 27 z genotypem 1b) oraz 40 z 45 uprzednio leczonych pacjentów (21 z 26 z genotypem 1za i 19 z 19 z genotypem 1b) osiągnęło SVR12 po 12 tygodniach leczenia.

c e Wpływ dosltosowania dawki rybawiryny na prawdopodobieństwo osiągnięcia SVR badaniach klinicznych III fazy, u 91,5% pacjentów nie było konieczne dostosowanie dawki kᵗₑ

w trakcie terapii. U 8,5% pacjentów, u których modyfikowano dawkę rybawiryny

ᵂ u

trakci terapii, odsetek SVR (98,5%) był porównywalny do stwierdzonego u osób, które rʷybawiryny porzᵈyjmowały początkowo ustaloną dawkę rybawiryny przez cały okres terapii.

Pʳ

TURQUOISE-I: uprzednio nieleczeni lub uprzednio leczeni pegINF i RBV, ze współistniejącym zakażeniem HCV GT1 lub GT4 i HIV-1, bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby

Typ badania: randomizowane, globalne, wieloośrodkowe, otwarte

Leczenie: produkt Viekirax z dazabuwirem lub bez niego, podawane w skojarzeniu z u t rybawiryną w dawce zależnej od masy ciała pacjenta lub bez rybawiryny, przez 1o2 lub 24 tygodnie r oᵇ Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HCV i HIV-1, patrz punkt 4.2. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HCV GT1 lub GT4 i HIV-1 otrzymywali stały dᵒ

schemat terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral therapy, ART), składający się ze wzmocnionego rytonawirem atazanawiru, raltegrawiru, dolutegrawiru (wyłącznie częśće 2) lub i darunawiru (wyłącznie część 1b i część 2 GT4) podawanych w skojarzeniu z podstawnowym schematem składającym się z tenofowiru plus emtrycytabina lub lamiwudyna. e z cIII

Część 1 badania była pilotażowym kohortowym badaniem fazy II składającymz się z dwóch części - części 1a (63 pacjentów) i części 1b (22 pacjentów). Część 2 była badaniem fazy i kohorta liczyła uˢ

233 pacjentów.

₅₁oᵖ

W części 1a, wszyscy pacjenci otrzymywali produkt Viekirax i dazabuwir z rybawiryną przez 12 lub ₙᵢₑd

24 tygodnie. Mediana wieku leczonych pacjentów (N = 63) wynosiła lat (zakres: 31 do 69); 24% a było rasy czarnej; 19% miało wyrównaną marskość wątroby; 67% było uprzednio leczonych; u n 33% leczenie pegIFN/RBV zakończyło się niepowodzeniem; 89% było zakażonych HCV o genotypie a 1a.

Viekirax

nⁱ

W części 1b, wszyscy pacjenci otrzymywali produkt e i dazabuwir z rybawiryną przez 12 tygodni. Mediana wieku leczonych pacjentów (N =o 2ˡ2) wynosiła 54 lata (zakres: 34 do 68); 41% było rasy czarnej; 14% miało wyrównaną marskośćw wątroby; 86% nie było uprzednio leczonych z powodu zakażenia HCV; u 14% leczenie pegIFN/zRᴮⱽ zakończyło się niepowodzeniem; 68% było zakażonych HCV o genotypie 1a.

pᵒ

W części 2, pacjenci z zakażeniem HCV GT1 otrzymywali produkt Viekirax i dazabuwir z rybawiryną gᵒ

lub bez rybawiryny przez 12 lub 24 tygodnie. Pacjenci z zakażeniem HCV GT4 otrzymywali produkt e Viekirax z rybawiryną przez 12 lub 24 tygodnie. Mediana wieku leczonych pacjentów (N = 233) n wynosiła 49 lat (zakres: 26 do 69); 1ż0% było rasy czarnej; 12% miało wyrównaną marskość wątroby; 66% nie było uprzednio p loewczoodnzyecnhia;aᵘ 32% leczenie pegIFN/RBV zakończyło się niepowodzeniem;

2% było uprzednio bez w leczonych sofosbuwirem.

z W Tabeli 17 przedstawiono pierwotną analizę skuteczności mierzonej SVR12 przeprowadzoną u pacjentów ze współistniebjącᵉym zakażeniem HCV GT1 i HIV-1, którzy otrzymali zalecany schemat leczenia w części 2 baydania TURQUOISE-I.

z c Tabela 17. Pierwotna ocena SVR12 w części 2 u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem

HCV GT1 i HIVn-ⁱ1 w badaniu TURQUOISE-I

z c

e l	Viekirax i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny, przez
t k	12 lub 24 tygodnie
końcowy u	N = 200ᵃ
(%) [95% CI]	194/200 (97,0) [93,6, 98,6]
ᴾSVᵘdⁿRᵏ1ᵗ2, n/N
u pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12 o

ᵂʸNⁿⁱiᵏepowodzenie wirusologiczne w czasie 1

Pʳ leczenia

Nawrót po leczeniu 1

Inneᵇ 4 a. Wszyscy pacjenci z zakażeniem HCV GT1 w części 2 z wyjątkiem pacjentów w ramieniu G, którzy nie otrzymali zalecanego schematu leczenia.

b. W tym pacjenci, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, przypadki przerwania obserwacji pacjenta lub wycofania pacjenta z badania oraz pacjenci, u których wystąpiło powtórne zakażenie.

Analizy skuteczności przeprowadzone dla innych części badania wykazały podobnie wysokie odsetki u SVR12. W części 1a, SVR12 osiągnęło 29/31 (93,5%) pacjentów w ramieniu z leczeniem przez t o 12 tygodni (95% CI: 79,3% – 98,2%) oraz 29/32 (90,6%) uczestników w ramieniu z leczeniem przerz 24 tygodnie (95% CI: 75,8% – 96,8%). W ramieniu z leczeniem przez 12 tygodni doszło do b o.

1 nawrotu, a w ramieniu z leczeniem przez 24 tygodnie do 1 niepowodzenia wirusologicznego w czasie leczenia. W części 1b, SVR12 osiągnęło 22/22 (100%) pacjentów (95% CI: 85,1%, 100%) W części 2, SVR12 osiągnęło 27/28 (96,4%) uczestników ze współistniejącym zakażeniem HCdVᵒ GT4 i HIV-1 (95% CI: 82,3%, 99,4%) bez przypadków niepowodzenia wirusologicznego. e i n Odsetki SVR12 u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HCV i HIV-1 wobec tego były zgodne z e odsetkami SVR12 w badaniach klinicznych fazy III u pacjentów zakażonych wyłązcznie HCV.

cajmniej

z CORAL-I: uprzednio nieleczeni lub uprzednio leczeni pegINF i RBV, będący co n 3 miesiące po przeszczepieniu wątroby lub 12 miesięcy po przeszczepieniu nerki uˢ p oₑ

Typ badania: randomizowane, globalne wieloośrodkowe, otwarte d Leczenie: produkt Viekirax i dazabuwir przez 12 lub 24 tygodni z rybawiryną lub bez rybawiryny (dawkowanie dobrane przez badacza) w zakażeniu GT1 i GT4 nᵃ

Pacjentom z przeszczepioną wątrobą, bez marskości wątroby a i zᵣ zakażeniem GT1 podawano produkt i Viekirax i dazabuwir przez 12-24 tygodnie z RBV lub bez RBV. Pacjentom z przeszczepioną wątrobą i z marskością wątroby podawano produkt Viekirax i dazeabⁿuwi z RBV (w zakażeniu GT1a przez l 24 tygodnie [n=4], w zakażeniu GT1b przez 12 tygodni [n=2)]. U pacjentów z przeszczepioną nerką, o bez marskości wątroby leczenie stosowan moa prrszkeozśc 1i2w tygodni (z RBV w zakażeniu GT1a [n=9], bez RBV w zakażeniu GT1b [n=3]). Pacjentom z przezszczepioną wątrobą i z zakażeniem GT4 podawano produkt Viekirax z RBV (pacjentom be pzacjentów wątroby przez 12 tygodni [n=2], pacjentom z marskością wątroby przez 24 tygodnie [n=1]).p Dᵒawkowanie rybawiryny ustalano indywidualnie zgodnie z decyzją badacza i większość o otrzymywała 600 mg do 800 mg na dobę jako dawkę początkową. Większość pacjentówg otrzymywała również dawkę 600 mg do 800 mg na dobę pod koniec leczenia.

nkᵉów

Łącznie leczeniu poddano 129 uczaesżtni badania, 84 z zakażeniem GT1a, 41 z zakażeniem GT1b,

1 z zakażeniem innym podtypemw GT1, 3 z zakażeniem GT4. Ogółem, u 61% występowało włóknienie wątroby w stopniu F0-F1, u 26% w stopniu F2, u 9% w stopniu F3 i u 4% w stopniu F4. Przed większośzć uczestników przeszczepieniem 61% uczestników było leczonych z powodu zakażenia HCV. Jako lek immunosupresyjny bᵉ badania przyjmowała takrolimus (81%), a pozostali - cyklosporynę.

y z Spośród wszystkichc uczestników badania z zakażeniem GT1, którzy byli po zabiegu przeszczepienia i wątroby, 111/11n4 (97,4%) osiągnęło SVR12, z czego u dwóch doszło do nawrotu po leczeniu i u 1 stwierdzozno przełom wirusologiczny podczas leczenia. Spośród wszystkich z zakażeniem GT1, którzy byli po zabiegu przeszczepienia nerki, 9/12 (75%) osiągnęło SVR12. Nie było jednak eᶜ

przypad bkyólilw niepowodzenia wirusologicznego. Wszyscy trzej (100%) pacjenci z zakażeniem GT4, którzy po zabiegu przeszczepienia wątroby, osiągnęli SVR12.

kᵗ

u kliniczne u pacjentów otrzymujących przewlekłą substytucję opioidową

BWadanie

oᵈ

wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym II fazy z jednym ramieniem, 38 pacjentów

Pʳ

uprzednio nieleczonych lub leczonych pegIFN/RBV, bez marskości wątroby z zakażeniem wirusem o genotypie 1, którzy otrzymywali metadon (N = 19) lub buprenorfinę z naloksonem lub bez naloksonu (N = 19) w stałych dawkach, podawano przez 12 tygodni produkt Viekirax i dazabuwir z rybawiryną. Mediana wieku leczonych pacjentów wynosiła 51 lat (zakres: 26 do 64), mężczyźni stanowili 65,8% i 5.3% było rasy czarnej. U większości (86,8%) początkowe miana RNA HCV wynosiły co najmniej 800 000 IU/ml i większość (84,2%) była zakażona wirusem o genotypie 1a; u 15,8% występowało włóknienie wrotne (F2), a u 5,3% włóknienie mostkowe (F3); 94,7% nie było uprzednio leczonych z powodu zakażenia HCV.

Ogółem, SVR12 osiągnęło 37 (97,4%) z 38 pacjentów. U żadnego z pacjentów nie wystąpiło u niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia lub nawrót. oᵗ

bʳ RUBY-I; uprzednio nieleczeni lub leczeni pegINF i RBV z marskością wątroby lub bez marskości,

o którzy mają ciężkie zaburzenia czynności nerek lub przewlekłą schyłkową chorobę nerek (ESRD)

dᵒ Typ badania: badanie wieloośrodkowe, otwarte

Leczenie: Viekirax i dazabuwir z rybawiryną lub bez rybawiryny perzez

12 tygodni lub 24 tygodnie nⁱ eKD

luzb

Do ciężkich zaburzeń czynności nerek lub ESRD zalicza się przewlekłą chorobę nerek (ang. chronic cₙᵢ

kidney disease, CKD) stadium 4, definiowaną jako eGFR<30-15 ml/min/1,73mz² C stadium 5 definiowaną jako eGFR < 15 ml/min/1,73 m² lub wymagającą hemodializy. Lsecbzyeło pacjenci (N=68): mediana wieku 58 lat (zakres: 32 – 77 lat); mężczyźni stanowili 83,8%; 58,8% rasy czarnej;

pᵘ

73,5% pacjentów było zakażonych HCV o genotypie 1a; 75,0% miało stadium 5 CKD, a u 69,1% stosowano hemodializy.

dᵒ

a 64 (94,1%) z 68 pacjentów osiągnęło SVR12. U jednego pacjenta do nawrotu w 4. tygodniu po ndoszło leczeniu, dwóch pacjentów przedwcześnie przerwało leczenie badanym lekiem, a u jednego pacjenta a brak było danych odnośnie SVR12.

nⁱ

e Patrz również punkt 4.8, gdzie omówiono informacje o bezpieczeństwie w badaniu RUBY-I.

ₑ

oˡ

W innym otwartym badaniu fazy 3b oceniającym trwwając 12 tygodni leczenie produktem Viekirax z dazabuwirem lub bez dazabuwiru oraz bez rybawnirizeylneycz uo pnayccjhe,n ztów zakażonych wirusem o genotypie 1 o i genotypie 4, bez marskości wątroby, uprzednio CKD stadium 4 lub 5 (RUBY II), p odsetek SVR12 wynosił 94,4% (17/18) i u żadnego z uczestników badania nie doszło w czasie leczenia do niepowodzenia wirusologicznego lub nawrotu.

gᵒ

Badania kliniczne u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C o nᵉ

genotypie 4

aż

PEARL-I – genotyp 4, uprzedniow nieleczeni lub uprzednio leczeni pegINF i RBV, bez marskości wątroby z

Typ badania: randombiᵉzowane, globalne, wieloośrodkowe, otwarte

Leczenie: upryzednio nieleczeni: produkt Viekirax bez rybawiryny lub z rybawiryną w dawce zazleżnej od masy ciała, przez 12 tygodni;

c uprzednio leczeni pegINF i RBV: produkt Viekirax z rybawiryną w dawce zależnej nⁱ

od masy ciała, przez 12 tygodni

wiekuzpacjentów

17c,0%

Mediana e (N = 135) wynosiła 51 lat (zakres: 19 do 70); 63,7% nie było uprzednio l leczonych, nie odpowiedziało na uprzednie leczenie pegIFN/RBV, 6,7% częściowo odpowkieᵗdziało na uprzednie leczenie pegIFN/RBV, u 12,6% nastąpił nawrót po uprzednim leczeniu u mężczyźni stanowili 65,2%; 8,9% było rasy czarnej; u 69,6% początkowe miano RNA pHeCgVIFNw/yRnBosVił;o co najmniej 800 000 IU/ml; u 6,7% występowało włóknienie mostkowe (F3).

oᵈ

Pʳ

Tabela 18. SVR12 u pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 4 uprzednio nieleczonych lub leczonych peg/IFN – badanie kliniczne PEARL-I

Ombitaswir + parytaprewir + rytonawir* przez 12 tygodni u Uprzednio nieleczeni Uprzednio nieleczeni Uprzednio leczeni t Wynik leczenia pegIFN + RBVo r z RBV bez RBV

n/N %			n/N	%		RBV oᵇ n/N %
Ogólna SVR12 42/42 100%			40/44	90,9%		49/49ᶻ o 100%
						d
Wynik leczenia dla pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
VF w czasie leczenia	0/42	0	1/44	2,3%	0/4e9	0
Nawrót	0/42	0	2/44	4,5%	i n49 0/	0
Inne	0/42	0	1/44	2,3%	e 0/49	0

*Ombitaswir tabletki, parytaprewir tabletki i rytonawir kapsułki podawano osobnz co.

z AGATE-1 – pacjenci uprzednio nieleczeni lub uprzednio leczeni pegINF i RBsV z wyrównaną marskością wątroby

pᵘ

o Typ badania: randomizowane, globalne, wieloośrodkowe, otwarte d Leczenie: produkt Viekirax z rybawiryną w dawce zależnej od masy ciała przez 12 lub 16 tygodni nᵃ

Mediana wieku pacjentów wynosiła 56 lat (zakres: 32 do 81);a 50% nie było uprzednio leczonych; 28% i nie odpowiedziało na uprzednie leczenie pegIN pFoc/RząBtkVo;w 1e0% częściowo odpowiedziało na uprzednie leczenie pegINF/RBV; u 13% nastąpił nawrót po uprzedneimⁿᵐⁱ lᵃeⁿcᵒzeniu pegINF/RBV; mężczyźni

ₑⱼ

stanowili 70%; 17% było rasy czarnej; u 73% oˡ RNA HCV wynosiło co najmniej 800 000 IU/ml; u 17% liczba płytek krwi wynosiła pwoniż 90 x 10⁹/l; u 4% stężenie albumin było poniżej 3,5 mg/dl.

oᶻ

p Tabela 19. SVR12 u pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 4 z wyrównaną marskością wątroby

gᵒ

	nᵉ	Ombitaswir + parytaprewir + rytonawir z RBV
		12 tygodni		16 tygodni
SVR12 % (n/N) aż		97% (57/59)		98% (60/61)
Wynik leczenia dla pacjentów bez SVR 12w
	Niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia eᶻ b		2 (1/59)		0 (0/61)
	Nawrót po leczeniu		0 (0/57)		0 (0/59)
	Inne y z		2 (1/59)		2 (1/61)

c Dzieci i młodzież

nⁱ

z Europejska Acgₙenₑⱼcja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ezapalenia

Viekirax wl jed lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłego t wątroby typu C (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

wiruusoᵏwego

Właściwości farmakokinetyczne

5W.2łaściwości

oᵈ

farmakokinetyczne połączenia produktu Viekirax z dazabuwirem oceniano u zdrowych Pʳosób dorosłych i u osób z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. W Tabeli 20 przedstawiono średnie wartości Cₘₐₓ i AUC po podaniu z jedzeniem wielokrotnych dawek produktu Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg raz na dobę z dazabuwirem 250 mg 2 razy na dobę zdrowym ochotnikom.

Tabela 20. Średnie geometryczne Cₘₐₓ, AUC po podaniu z jedzeniem wielokrotnych dawek produktu Viekirax 25 mg/150 mg/100 mg raz na dobę i dazabuwiru 250 mg 2 razy na dobę u zdrowych ochotników

u

	Cmax (ng/ml) (% CV)	AUC (ng x h/ml) (% CV) o
Ombitaswir	127 (31)	1420 (36) r
Parytaprewir	1470 (87)	6990 (96) oᵇ
Rytonawir	1600 (40)	9470 (41) dᵒ

t

CV = współczynnik zmienności (ang. coefficient of variation) e i n Wchłanianie

e z Po podaniu doustnym ombitaswir, parytaprewir i rytonawir, były wchłani daanwe k śri,ecdzanśio po Tₘₐₓ około 4 z do 5 godzin. Narażenie na ombitaswir zwiększało się proporcjonalnie do narażenie na s parytaprewir i rytonawir zwiększało się bardziej niż proporcjonalnie do dawki. Kumulacja była minimalna w przypadku ombitaswiru i około 1,5 – 2 razy większa w przyppaᵘdku rytonawiru i parytaprewiru. Stan stacjonarny takiego skojarzenia produktów leczniczych wystąpił po około 12 dniach dawkowania. dᵒ

Po podaniu produktu Viekirax z jedzeniem, bezwzględna biodosntęᵃpność ombitaswiru i parytaprewiru wynosiła w przybliżeniu 50%.

a i Wpływ parytaprewiru/rytonawiru na ombitaswir i dazabuwir eⁿ

oˡ

W obecności parytaprewiru/rytonawiru narażenie na dazabuwir zmniejszyło się o około 50% do 60%, w a narażenie na ombitaswir zwiększyło się o 31-47%

z.

o Wpływ ombitaswiru na parytaprewir/rytonawipr i dazabuwir

W obecności ombitaswiru, narażenie na pgarᵒytaprewir było minimalnie zmienione (zmiana o 5% do 27%), a narażenie na dazabuwir zwiększyło się o około 30%.

nᵉ

Wpływ dazabuwiru na parytaprewir/rytonawir i ombitaswir aż

w W obecności dazabuwiru, narażenie na parytaprewir zwiększyło się o 50% do 65%, ale nie było zmian narażenia na ombitaswir. z bᵉ

Wpływ pokarmu

yᵢᵣ

z Ombitaswir, parytaprew i rytonawir należy podawać z jedzeniem. We wszystkich przeprowadzonych c badaniach kliniczniych ombitaswir, parytaprewir i rytonawir podawano z jedzeniem.

nał

z Pokarm powocdow zwiększenie narażenia (AUC) na ombitaswir, parytaprewir i rytonawir e o odpowiednio do 82%, 211% i 49%, w porównaniu z podaniem na czczo. Zwiększenie narażenia l było podtobne bez względu na typ posiłku (np. posiłek bogatotłuszczowy w porównaniu do posiłku o zawartości tłuszczu) lub wartość kaloryczną (około 600 kcal w porównaniu z około uᵏ

kcal). W celu zapewnienia maksymalnego wchłaniania produkt Viekirax należy przyjmować z u¹⁰m⁰i⁰arkowanej pokarmem bez względu na zawartość tłuszczu i wartość kaloryczną.

oᵈ

PʳDystrybucja

Ombitaswir, parytaprewir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza. Wiązanie z białkami osocza nie ulega znaczącym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Stosunek stężeń we krwi do stężeń w osoczu u ludzi wynosił od 0,6 do 0,8, co wskazuje, że ombitaswir i parytaprewir, były preferencyjnie dystrybuowane w kompartmencie osocza całej krwi. Ombitaswir wiązał się w około 99,9% z białkami ludzkiego osocza; parytaprewir wiązał się w około 97% do 98,6% z białkami ludzkiego osocza. Rytonawir wiązał się w ponad 99% z białkami ludzkiego osocza.

u t Dane uzyskane in vitro wskazują, że parytaprewir jest substratem ludzkich transporterów wychwytu o wątrobowego, OATP1B1 i OATP1B3. r oᵇ Metabolizm

dᵒ Ombitaswir

e i Ombitaswir jest metabolizowany na drodze hydrolizy amidów, a następnie na drodzen oksydacji. Po podaniu pojedynczej dawki 25 mg ¹⁴C-ombitaswiru jako jedynego leku, niezmienizoeencyiwlewki mruascoiwerezysty stanowił 8,9% całkowitej radioaktywności w ludzkim osoczu. W ludzkim osoczu zidentyfikowano c łącznie 13 metabolitów. Nie oczekuje się, że te metabolity będą miały działaniezᵖʳᶻ lub działanie farmakologiczne różne od celu działania leku. s pᵘ

Parytaprewir

dᵒ

Parytaprewir jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A4 i w mniejszym stopniu z udziałem a⁴

CYP3A5. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 200 mg/100 mg ¹ C-parytaprewiru/rytonawiru n ludziom, lek macierzysty był głównym krążącym składnikiem, stanowiącym około 90% a radioaktywności w osoczu. We krwi zidentyfikowano co najmniej 5 metabolitów parytaprewiru o mniejszym znaczeniu, które stanowiły w przybliżeniu 10%n raⁱdioaktywności w osoczu. Nie oczekuje się, że metabolity te będą miały działanie przeciwwirusowee.

oˡ

Rytonawir wYP3A udziałezm

niezmieniony

Rytonawir jest metabolizowany głównie z C i w mniejszym stopniu z udziałem pᵒ

CYP2D6. Stwierdzono, że u ludzi rytonawir stanowił prawie całkowitą radioaktywność w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 600 mg ¹⁴C-rytonawiru w roztworze doustnym.

gᵒ

Eliminacja

nᵉ

ż Ombitaswir

wᵃ

Po podaniu ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, średni okres z półtrwania ombitaswiru w osoczu wynosił w przybliżeniu 21 do 25 godzin. Po podaniu pojedynczej dawki 25 mg ¹⁴C-ombitasbwᵉiru, około 90% radioaktywności odzyskano z kału, a 2% z moczu. Lek macierzysty w postaciy niezmienionej stanowił 88% całkowitej radioaktywności odzyskanej z kału, co wskazuje, że wydalaznie z żółcią stanowi główną drogę eliminacji ombitaswiru.

c Parytaprewir nⁱ

zₖᵢ

c Po podaniue daw ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, średni l okres półtrwania parytaprewiru w osoczu wynosił w przybliżeniu 5,5 godzin. Po podaniu dawki t 200 mg ¹⁴C-parytaprewiru i 100 mg rytonawiru, z kału odzyskano w przybliżeniu 88% k z moczem jedynie jej ograniczona ilość (8,8%). Parytaprewir jest wydalany rʷad wioᵘyankitkyuwmnoeśtacbi,o alizowania i eliminacji z żółcią leku macierzystego.

oᵈ

Rytonawir

Pʳ

Po podaniu dawki ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru, średni okres półtrwania rytonawiru w osoczu wynosił około 4 godziny. Po podaniu dawki 600 mg ¹⁴C-rytonawiru w roztworze doustnym, z kału odzyskano 86,4% radioaktywności, a 11,3% – z moczem.

Dane o interakcjach z badań in vitro

Ombitaswir i parytaprewir nie hamują transportera anionów organicznych (OAT1) in vivo i nie oczekuje się, że będą, w istotnych pod względem klinicznym stężeniach, hamowały transportery kationów organicznych (OCT1 i OCT2), transporter anionów organicznych (OAT3) lub nośniki u usuwania wielu leków i toksyn MATE1 i MATE2K (ang. multidrug and toxin extrusion proteins). oᵗ Rytonawir nie hamuje OAT1 i nie oczekuje się, że w istotnych pod względem klinicznym stężeniach

ʳ będzie hamował OCT2, OAT3, MATE1 i MATE2K.

oᵇ

Specjalne grupy pacjentów

dᵒ

Osoby w podeszłym wieku e i Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji w badaniach klinicznycnh fazy III, można uznać, że w wyniku zwiększenia lub zmniejszenia wieku o 10 lat w odniesieniu ok doołoe 5410la%t (,m a ediana z wieku w badaniach klinicznych III fazy) narażenie na ombitaswir zmieni się o narażenie c na parytaprewir ≤ 20%. Brak danych o właściwościach farmakokinetycznych uz pacjentów w wieku powyżej 75 lat.

uˢ

Płeć lub masa ciała

oᵖ

Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji w badaniach klinicznych fazy III można d uznać, że u leczonych kobiet narażenie na ombitaswir, parytaprewir i rytonawir będzie odpowiednio a większe o około 55%, 100% i 15% od narażenia u leczonych mężczyzn. Nie jest jednak konieczne n dostosowanie dawki w zależności od płci. Można uznać, że różnica masy ciała o 10 kg w porównaniu a do 76 kg (mediana masy ciała w badaniach klinicznych fazy III) spowoduje zmianę narażenia na ombitaswir o mniej niż 10%, bez zmiany narażenia na paryntaⁱprewir. Masa ciała nie jest istotnym czynnikiem predykcyjnym narażenia na rytonawir. e oˡ

Rasa lub pochodzenie etniczne w

Na podstawie analizy danych farmakokinetycznyczh populacji w badaniach klinicznych fazy III, narażenie na ombitaswir było 18% do 21% większe, a narażenie na parytaprewir o 37% do 39% pᵒ

większe u Azjatów, w porównaniu do nie Azjatów. Narażenie na rytonawir było porównywalne u Azjatów i nie Azjatów.

gᵒ

e Zaburzenia czynności nerek

n Nie uważa się, aby zmiany w narażeniu na ombitaswir, parytaprewir i rytonawir u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i cięażżkimi zaburzeniami czynności nerek były istotne pod względem klinicznym. Ograniczone dane uw pacjentów ze schyłkową chorobą nerek nie wskazują na istotne klinicznie zmiany w narażeniu również w tej grupie pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie z dawki produktu Viekirax ze dazabuwirem lub bez dazabuwiru u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkbimpaitr zzaburzeniami czynności nerek lub u dializowanych pacjentów ze schyłkową chorobą neyrek ( punkt 4.2).

z c Farmakokinetyk 4ę0 pi0ołączenia ombitaswiru 25 mg, parytaprewiru 150 mg oraz rytonawiru 100 mg z dazabuwirem nzambugrz leunbia bmezi dazabuwiru badano u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny: 60 z do 89 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny: 30 do 59 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny:

15 do 29 mel/mᶜin) czynności nerek.

l Po podaniu produktu Viekirax i dazabuwiru

kᵗ

u Narażenie na ombitaswir u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami cozyᵈnności nerek było porównywalne do zaburzeń u osób z prawidłową czynnością nerek. W porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek, wartości Cₘₐₓ parytaprewiru były porównywalne, Pʳ

ale wartości AUC były większe o 19%, 33% i 45% odpowiednio w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Stężenia rytonawiru w osoczu zwiększały się w przypadku zaburzenia czynności nerek. Wartości Cₘₐₓ i AUC były większe odpowiednio o 26% do 42%, 48% do 80% i 66% do 114% u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Po podaniu produktu Viekirax

Po podaniu produktu Viekirax zmiany w narażeniu na ombitaswir, parytaprewir i rytonawir u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek były zbliżone do u t zaburzeń obserwowanych, gdy produkt Viekirax podawano z dazabuwirem i nie uważa się ich za o istotne pod względem klinicznym. r oᵇ Zaburzenia czynności wątroby

dᵒ Po podaniu produktu Viekirax i dazabuwiru

e i Farmakokinetykę połączenia ombitaswiru 25 mg, parytaprewiru 200 mg i rytonawirun 100 mg z dazabuwirem 400 mg badano u nie zakażonych HCV pacjentów z łagodnymi (stoepień A wg z klasyfikacji Childa-Pugha), umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i ciężkimi c (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. z wartościs

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, średnie Cₘₐₓ i AUC pᵘ

parytaprewiru, rytonawiru i ombitaswiru były mniejsze odpowiednio o 29% do 48%, 34% do 38% i do 8%, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.

dᵒ

a U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnie wartości Cₘₐₓ i AUC n ombitaswiru i rytonawiru były mniejsze odpowiednio o 29% do 30% i 30% do 33%, a średnie a wartości Cₘₐₓ i AUC parytaprewiru były o 26% do 62% większe, w porównaniu do osób z prawidłową i czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4 i 4.8).

eⁿ

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroobyˡ średnie wartości Cₘₐₓ i AUC parytaprewiru zwiększyły się odpowiednio 3,2-9,5-krotnie; średniew wartości Cₘₐₓ rytonawiru były o 35% mniejsze, a wartości AUC o 13% większe; średnie wart oosśócibz Cₘₐₓ i AUC ombitaswiru zmniejszyły się o o odpowiednio 68% i 54% w porównaniu do z prawidłową czynnością wątroby. Produktu p Viekirax bezwzględnie nie należy stosować u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

gᵒ

U pacjentów zakażonych HCV, w porównaniu do pacjentów bez marskości wątroby, AUC nᵉ

parytaprewiru zwiększył się 2,2- do 2,4-krotnie u pacjentów z wyrównaną marskością wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-aPżugha) i 3- do 4-krotnie u pacjentów z marskością wątroby w stopniu B wg klasyfikacji Childwa-Pugha.

z Po podaniu produktu Viekirax

bᵉ

Nie badano farmakokiynetyki podawanych w skojarzeniu ombitaswiru 25 mg, parytaprewiru 200 mg i rytonawiru 100 mgz u pacjentów z łagodnymi (stopień A w klasyfikacji Childa-Pugha), c umiarkowanymi (sitopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) znaburzeniami czynności wątroby. Wyniki z badań farmakokinetyki podawanych w z skojarzeniu ombitaswiru 25 mg, parytaprewiru 200 mg i rytonawiru 100 mg z dazabuwirem 400 mg

₁₀c₀

można odnieeść do wyników podawanych w skojarzeniu ombitaswiru 25 mg, parytaprewiru 200 mg i l rytonawiru mg.

t k ᴰᶻⁱᵉuᶜⁱ i młodzież

Noiᵈᵉ badano farmakokinetyki produktu leczniczego Viekirax u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).

Pʳ

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ombitaswir

Ombitaswir i jego główne nieczynne metabolity stwierdzane u ludzi (M29, M36) nie były u t genotoksyczne w serii testów in vitro i in vivo, w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji o chromosomowych przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i teście mikrojąderkowym inr vivo u szczura.

oᵇ

Ombitaswir nie był rakotwórczy w 6-miesięcznym badaniu u transgenicznych myszy, nawet gdy dᵒ stosowano największe dawki (150 mg/kg m.c./dobę), co spowodowało, że wyrażone AUC narażenie na ombitaswir było około 26-krotnie większe niż narażenie u ludzi przyjmujących zalecaeną dawkę kliniczną 25 mg. nⁱ szczurache narażenize

Podobnie, ombitaswir nie był rakotwórczy w trwającym 2 lata badaniu na nawet wtedy, gdy c stosowano największe dawki (30 mg/kg m.c./dobę), co spowodowało, że z na ombitaswir było około szesnastokrotnie większe niż narażenie u ludzi przyjmujących dawkę 25 mg.

uˢ

p Ombitaswir powodował wady rozwojowe u królików przy maksymalnym możliwym do osiągnięcia narażeniu 4-krotnie większym od wyrażonego AUC narażenia po podaniu zalecanej dawki klinicznej. dᵒ

Występujące z niewielką częstością wady rozwojowe dotyczyły głównie oczu (małoocze) i uzębienia a (brak siekaczy). U myszy, zwiększoną częstość występowania otwartej powieki stwierdzono u n płodów, gdy samicom podawano ombitaswir, ale nie jest pewne, czy było to związane z leczeniem a ombitaswirem. Główne nieczynne metabolity ombitaswiru występujące u ludzi nie miały działania i teratogennego u myszy przy narażeniu w przybliżeniu 26 razy większym od narażenia u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę kliniczną. Ombitaswir niee mⁿiał wpływu na płodność, gdy lek oceniano u myszy. oˡ

Ombitaswir w niezmienionej postaci był głównym swkładnikiem występującym w mleku samic szczurów w okresie laktacji, bez działania na karmzione młode. Pochodne ombitaswiru w minimalnym stopniu przenikają przez łożysko ciężarnych samic szczurów.

pᵒ

Parytaprewir/rytonawir o

eᵍₑ

Badanie parytaprewiru dało wynik dodatni w teście aberracji chromosomowych. Badanie n parytaprewiru dało wynik ujemny wż teści mutagenności bakteryjnej oraz w dwóch przeprowadzonych in vivo testacha genotoksyczności (mikrojąderkowy w komórkach szpiku kostnego szczura i kometowy w komórkawch wątroby szczura).

z Parytaprewir/rytonawir niee był rakotwórczy w 6-miesięcznym badaniu na transgenicznych myszach nawet wtedy gdy stosowabno największe dawki (300 mg/30 mg/kg mc./dobę), co spowodowało, że wyrażone AUC narażeynie na parytaprewir było około 38-krotnie większe od narażenia u ludzi przyjmujących zaleczaną dawkę 150 mg. Podobnie, parytaprewir/rytonawir nie był rakotwórczy w c trwającym 2 lata bia mdacn./iduo nbaę) s,z ccozurach, nawet gdy stosowano największe dawki (300 mg/30 mg/kng spowodowało, że wyrażone AUC narażenie na parytaprewir było w z przybliżeniu ośmiokrotnie większe od narażenia u ludzi przyjmujących dawkę 150 mg.

eᶜ

l Parytaprewir/rytonawir powodował wady rozwojowe (otwarte powieki) występujące z niewielką częstością u myszy przy narażeniu 32/8-krotnie większym od narażenia u ludzi przyjmujących kᵗ

dawkę kliniczną. U szczurów parytaprewir/rytonawir nie miał wpływu na żywotność zzaarldeocᵘdaknóąw i płodów, ani na płodność przy narażeniu 2-8-krotnie większym od narażenia u ludzi porzryyjtmapurjeąwcyirch zalecaną dawkę kliniczną.

r Pa i produkt hydrolizy tej substancji M13 były głównymi składnikami występującymi

P

w mleku samic szczurów w okresie laktacji, bez działania na karmione młode. Metabolity parytaprewiru w minimalnym stopniu przenikają przez łożysko ciężarnych samic szczurów.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki: u oᵗ Kopowidon

ʳ Tokofersolan

oᵇ Glikolu propylenowego monolaurynian

Sorbitanu monolaurynian

dᵒ Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)

Sodu stearylofumaran e

ⁱ

Otoczka: eⁿ z c Alkohol poliwinylowy (E1203) z

Makrogol (3350)

uˢ

Talk (E553b)

Tytanu dwutlenek (E171)

ᵖ Żelaza tlenek czerwony (E172)

dᵒ

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

nᵃ

a Nie dotyczy.

i

6.3 Okres ważności

3 lata w z 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania pᵒ

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

gᵒ

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

nᵉ

ż Blistry z PVC/PE/PCTFE t zaabmlektenkięate folią aluminiową.

Wielkość opakowania 56 w (opakowanie zbiorcze zawierające 4 pudełka tekturowe po

14 tabletek w każdym).

z

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

n z c

7. Podmiot odpowiedzialny

t k ᴬᵇᵇⱽⁱᵉ Deutschland GmbH & Co. KG

Kndoᵘllstrasse

6o7⁰⁶¹ Ludwigshafen

Niemcy

Pʳ

8. Numer pozwolenia

EU/1/14/982/001

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

u Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15 stycznia 2015 oᵗ Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19 września 2019

ʳ oᵇ

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU dᵒ CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO e Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetoweⁱj Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu eⁿ z c z uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ⁱ

eⁿ

l

wᵒ

ᶻ pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ