Podmiot odpowiedzialny: Bayer ag

Vitrakvi

Roztwór doustny

Opakowania i refundacja

Dawka 20 mg/ml

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 20 mg/ml
Opakowanie
1 butelka 100 ml	Pełna odpłatność
2 butelki 50 ml	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Niezależnie od posiłku

Kapsułkę połykać w całości, popijając dużą ilością wody; nie otwierać, nie żuć ani nie rozgniatać, nie przyjmować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.

Dorośli

Dorośli: 100 mg larotrektynibu doustnie dwa razy na dobę, do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Dzieci

Dzieci i młodzież: 100 mg/m² pc. larotrektynibu doustnie dwa razy na dobę (maksymalnie 100 mg na dawkę). U dzieci od urodzenia do poniżej 3. miesiąca życia dawka początkowa wynosi 50 mg/m² pc. dwa razy na dobę.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Leczenie produktem leczniczym VITRAKVI powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w podawaniu terapii przeciwnowotworowych.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI należy potwierdzić obecność fuzji genu NTRK w próbce guza zwalidowanym testem.

Dawkowanie

Dorośli Zalecana dawka larotrektynibu u dorosłych to 100 mg dwa razy na dobę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest oparte na powierzchni ciała (pc.). Zalecana dawka u dzieci i młodzieży to 100 mg/m2 larotrektynibu dwa razy na dobę, maksymalnie 100 mg na dawkę, do

progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

U dzieci, od urodzenia do wieku poniżej 3 miesięcy, zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/m² dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).

Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek o tej samej porze w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Pacjenci powinni przyjąć następną dawkę o następnej zaplanowanej porze. Jeśli pacjent zwymiotuje po przyjęciu dawki, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w celu uzupełnienia zwymiotowanej dawki.

Modyfikacja dawki W przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 2 kontynuowanie dawkowania może być właściwe, ale zalecane jest ścisłe monitorowanie, aby nie doszło do pogorszenia toksyczności.

W przypadku wszelkich działań niepożądanych stopnia 3 lub 4 niezwiązanych z nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby: - Wstrzymać podawanie produktu leczniczego VITRAKVI do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub poprawy do wartości początkowej lub stopnia 1. Jeśli działanie niepożądane ustąpi w ciągu 4 tygodni, wznowić podawanie produktu leczniczego z jednoczesną modyfikacją dawki.

Przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego VITRAKVI, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni.

Tabela 1 zawiera zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych

Modyfikacja dawki	Dorośli oraz dzieci i młodzież o powierzchni ciała wynoszącej co najmniej 1,0 m2	Dzieci w wieku 3 miesięcy i starsze o powierzchni ciała mniejszej niż 1,0 m2	Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy
Pierwsza	75 mg dwa razy na dobę	75 mg/m2 dwa razy na dobę	25 mg/m2 dwa razy na dobę
Druga	50 mg dwa razy na dobę	50 mg/m2 dwa razy na dobę	-
Trzecia	100 mg raz na dobę	25 mg/m2 dwa razy na dobęa	-

a Dzieci i młodzież przy trzeciej modyfikacji dawki do 25 mg/m² dwa razy na dobę powinni pozostać przy tej dawce (25 mg/m² dwa razy na dobę) nawet jeśli powierzchnia ciała wzrośnie w trakcie leczenia.

Podawanie produktu leczniczego VITRAKVI należy przerwać na stałe u pacjentów, którzy nie tolerują produktu leczniczego VITRAKVI po trzech modyfikacjach dawki.

Tabela 2 zawiera zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI.

Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki i postępowanie z produktem leczniczym VITRAKVI w przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby

Parametry laboratoryjne	Zalecane środki
Zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT stopnia 2 (>3x GGN i ≤5x GGN)	- Często wykonywać seryjnie badania laboratoryjne po
	zaobserwowaniu toksyczności stopnia 2 do czasu jej
	ustąpienia w celu ustalenia, czy wymagane jest przerwanie
	podawania lub zmniejszenie dawki.
Zwiększenie aktywności AlAT	- Wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia działania
i (lub) AspAT stopnia 3	niepożądanego lub poprawy do wartości początkowej.
(>5x GGN i ≤20x GGN)	Często kontrolować czynność wątroby do czasu ustąpienia
lub	działania niepożądanego lub powrotu do wartości
Zwiększenie aktywności AlAT	początkowych. Przerwać leczenie na stałe, jeśli działanie
i (lub) AspAT stopnia 4	niepożądane nie ustąpi.
(>20x GGN) ze stężeniem	- Jeśli działania niepożądane ustąpią, wznowić podawanie
bilirubiny <2x GGN	produktu leczniczego z jednoczesną modyfikacją dawki.
	Leczenie należy wznowić tylko u pacjentów, u których
	korzyści przewyższają ryzyko.
	- Przerwać leczenie na stałe, jeśli po wznowieniu leczenia
	wystąpi zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT
	stopnia 4.
Aktywność AlAT i (lub)	- Wstrzymać leczenie i często kontrolować czynność wątroby
AspAT ≥3x GGN	do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do
ze stężeniem bilirubiny	wartości początkowych. - Rozważyć przerwanie leczenia na stałe.
≥2x GGN
	- Leczenie należy wznowić tylko u pacjentów, u których
	korzyści przewyższają ryzyko.
	- W przypadku wznowienia leczenia należy rozpocząć od
	kolejnej niższej dawki. Po ponownym rozpoczęciu leczenia
	często kontrolować czynność wątroby.
	- Przerwać leczenie na stałe, jeśli działanie niepożądane
	powróci po wznowieniu leczenia.

AlAT aminotransferaza alaninowa AspAT aminotransferaza asparaginianowa GGN górna granica normy

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest zalecane u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Zmniejszyć dawkę początkową produktu leczniczego VITRAKVI o 50% u pacjentów z umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) dostosowanie dawki nie jest zalecane (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego VITRAKVI o 50%. Po upływie 3 do 5 okresów półtrwania od przerwania stosowania inhibitora należy ponownie rozpocząć stosowanie produktu leczniczego VITRAKVI w dawce przyjmowanej przed rozpoczęciem stosowania inhibitora CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania

Produkt leczniczy VITRAKVI jest przeznaczony do podawania doustnego.

Produkt leczniczy VITRAKVI jest dostępny w postaci kapsułki lub roztworu doustnego z równoważną dostępnością biologiczną po podaniu doustnym i można je stosować zamiennie.

Należy zalecić pacjentowi, aby połykał kapsułkę w całości i popijał dużą ilością wody. Ze względu na gorzki smak kapsułki nie należy jej otwierać, żuć ani rozgniatać.

Produkt leczniczy VITRAKVI można podawać z posiłkiem lub bez posiłku, ale nie należy przyjmować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.

Skuteczność w różnych typach nowotworów

Korzyści ze stosowania VITRAKVI ustalono w badaniach z pojedynczym ramieniem obejmujących małą próbę pacjentów, u których guzy wykazują fuzje genu NTRK. Korzystny wpływ VITRAKVI wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie typów nowotworów. Efekt może być ilościowo różny w zależności od rodzaju guza, jak również towarzyszących zmian genetycznych (patrz punkt 5.1). Dlatego VITRAKVI należy stosować tylko, jeśli nie ma zadowalających opcji leczenia, dla których ustalono korzyści kliniczne lub gdy takie możliwości leczenia zostały wyczerpane (tj. brak zadowalających możliwości leczenia).

Zaburzenia neurologiczne

U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zaburzeń neurologicznych, w tym zawrotów głowy, zaburzeń chodu i parestezji (patrz punkt 4.8). W większości przypadków zaburzenia neurologiczne wystąpiły w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Należy rozważyć wstrzymanie, zmniejszenie lub przerwanie podawania dawki produktu leczniczego VITRAKVI, w zależności od nasilenia i utrzymywania się tych objawów (patrz punkt 4.2).

Hepatotoksyczność

U pacjentów otrzymujących larotrektynib obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, w tym zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy alkalicznej (ang. alkaline phosphatase, ALP) oraz stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8). Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT i AspAT występowała w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności ze zwiększeniem aktywności AlAT i (lub) AspAT o stopniu nasilenia 2, 3 lub 4 oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny ≥2x GGN. U pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych należy wstrzymać podawanie, zmodyfikować dawkę lub przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego VITRAKVI w zależności od stopnia nasilenia (patrz punkt 4.2). Przed pierwszą dawką, następnie co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, co miesiąc przez kolejne 6 miesięcy leczenia, a następnie okresowo podczas leczenia, należy monitorować czynność

wątroby, łącznie z badaniami aktywności AlAT, AspAT i ALP oraz stężenia bilirubiny. U pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz konieczne jest częstsze wykonywanie badań (patrz punkt 4.2).

Stosowanie z induktorami CYP3A4 / P-gp

Należy unikać jednoczesnego podawania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 / P-gp z produktem VITRAKVI ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na larotrektynib (patrz punkt 4.5).

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie przyjmowania VITRAKVI i co najmniej przez jeden miesiąc po zaprzestaniu leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.6). Mężczyznom w wieku rozrodczym, będącym w związku z partnerką w wieku rozrodczym niebędącą w ciąży, należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia VITRAKVI i przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

Oddziaływanie innych leków na larotrektynib

Oddziaływanie inhibitorów CYP3A, P-gp i BCRP na larotrektynib Larotrektynib jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A, P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, inhibitorami P-gp i BCRP (np. atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, troleandomycyną, worykonazolem lub grejpfrutem) może zwiększać stężenie larotrektynibu w osoczu (patrz punkt 4.2). Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp i BCRP) 200 mg raz na dobę przez 7 dni zwiększało C i AUC max larotrektynibu odpowiednio 2,8-krotnie i 4,3-krotnie. Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z pojedynczą dawką 600 mg ryfampicyny (P-gp i inhibitorem BCRP) zwiększało C i AUC larotrektynibu odpowiednio 1,8-krotnie i 1,7-krotnie. max

Oddziaływanie induktorów CYP3A i P-gp na larotrektynib Jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A i silnymi induktorami P-gp (np. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfampicyną lub zielem dziurawca zwyczajnego) może zmniejszać stężenie larotrektynibu w osoczu i należy tego unikać (patrz punkt 4.4). Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A i P-gp) 600 mg raz na dobę przez 11 dni zmniejszało C i AUC larotrektynibu odpowiednio max o 71% i 81%. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu umiarkowanego induktora, ale spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji na larotrektynib.

Oddziaływanie larotrektynibu na inne leki

Oddziaływanie larotrektynibu na substraty CYP3A Dane kliniczne uzyskane u zdrowych dorosłych osób wskazują, że jednoczesne podawanie produktu leczniczego VITRAKVI (100 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) zwiększało C i AUC podawanego max doustnie midazolamu 1,7-krotnie w porównaniu z midazolamem podawanym w monoterapii, co wskazuje, że larotrektynib jest słabym inhibitorem CYP3A. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (np. alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu lub takrolimusu) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VITRAKVI. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substratów CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym jest wymagane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VITRAKVI, może być konieczne zmniejszenie dawki substratów CYP3A ze względu na działania niepożądane.

Oddziaływanie larotrektynibu na substraty CYP2B6 Badania in vitro wskazują, że larotrektynib indukuje CYP2B6. Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2B6 (np. bupropionem, efawirenzem) może zmniejszać ekspozycję na nie.

Wpływ larotrektynibu na inne substraty transportowe Badania in vitro wskazują, że larotrektynib jest inhibitorem OATP1B1. Nie przeprowadzono badań klinicznych w celu zbadania interakcji z substratami OATP1B1. Dlatego nie można wykluczyć, że jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami OATP1B1 (np. walsartanem, statynami) może zwiększyć ekspozycję na nie.

Wpływ larotrektynibu na substraty enzymów regulowanych PXR Badania in vitro wskazują, że larotrektynib jest słabym induktorem enzymów regulowanych PXR (np. rodzina CYP2C i UGT). Jednoczesne podawanie larotrektynibu z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinid, warfaryna, tolbutamid lub omeprazol) może zmniejszyć ekspozycję na nie.

Hormonalne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających układowo. Dlatego kobietom stosującym układowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić dodanie metody barierowej.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥20%) VITRAKVI wymienionymi w kolejności ze zmniejszającą się częstością występowania były zwiększenie aktywności AlAT (36%), zwiększenie aktywności AspAT (33%), wymioty (30%), niedokrwistość (28%), zaparcia (28%), biegunka (27%), nudności (24%), zmęczenie (23%) i zawroty głowy (20%). Większość działań niepożądanych była stopnia 2 lub 3. Stopień 4 był najwyższym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak zmniejszenie liczby neutrofilów (2%), zwiększenie aktywności AlAT (1%), zwiększenie aktywności AspAT, spadek liczby leukocytów, zmniejszenie liczby płytek krwi, osłabienie mięśni i wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (każdy z nich <1%). Stopień 3 był najwyższym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak niedokrwistość (7%), zwiększenie masy ciała (6%), biegunka (4%), zaburzenia chodu i wymioty (każde po 1%) i zmęczenie, zawroty głowy, parestezje, nudności, bóle mięśniowe i zaparcia (każde po <1%). Trwałe przerwanie stosowania produktu leczniczego VITRAKVI z powodu działań niepożądanych występujących w czasie leczenia miało miejsce u 2% pacjentów (po 2 przypadki zmniejszenia liczby neutrofilów, zwiększenia aktywności AlAT i zwiększenia aktywności AspAT, po 1 przypadku zaburzeń chodu i osłabienia mięśni). Większość działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki wystąpiła w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania VITRAKVI oceniono u 361 pacjentów z nowotworami ze stwierdzoną fuzją TRK w jednym z trzech badań klinicznych będących w toku: Badania 1, 2 ("NAVIGATE") i 3 ("SCOUT") oraz po wprowadzeniu do obrotu. Populacja w badaniu bezpieczeństwa stosowania obejmowała pacjentów z medianą wieku 39,0 lat (zakres: 0; 90), przy czym 37% stanowili pacjenci pediatryczni. Mediana czasu leczenia dla całej populacji do oceny bezpieczeństwa (n=361) wynosiła 16,2 miesiąca (zakres: 0,1; 89,1). Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów (n=361) leczonych produktem leczniczym VITRAKVI przedstawiono w tabeli 3 i tabeli 4.

Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Grupy częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 3: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK leczonych VITRAKVI w zalecanej dawce (cała populacja do oceny bezpieczeństwa stosowania, n=361) i po wprowadzeniu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Wszystkie stopnie	Stopień 3 i 4
Zaburzenia krwi	Bardzo często	Niedokrwistość
i układu chłonnego		Zmniejszenie liczby
		neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)
	Często	Zmniejszenie liczby płytek	Niedokrwistość Zmniejszenie liczby
		krwi (małopłytkowość)
			neutrofilów (neutropenia)a Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)a
	Niezbyt często		Zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość)a, b
Zaburzenia układu	Bardzo często	Zawroty głowy
nerwowego	Często	Zaburzenia chodu Parestezje	Zaburzenia chodu
	Niezbyt często		Zawroty głowy Parestezje
Zaburzenia żołądka i	Bardzo często	Nudności Zaparcia Wymioty Biegunka
jelit
	Często	Zaburzenia smakuc	Biegunka Wymioty
	Niezbyt często		Nudności Zaparcia
Zaburzenia wątroby	Nieznana	Uszkodzenie wątrobyd
i dróg żółciowych
Zaburzenia mięśniowo	Bardzo często	Ból mięśni
szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Osłabienie mięśni
	Niezbyt często		Ból mięśni Osłabienie mięśnia, b
	Bardzo często	Zmęczenie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Niezbyt często		Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności
		aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)
	Często	Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)a Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)a Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)
	Niezbyt często		Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwia, b

a odnotowano reakcje stopnia 4. b częstość występowania w każdym stopniu była mniejsza niż <1% c Działanie niepożądane „zaburzenia smaku” obejmuje preferowane wyrażenia „dysgeuzja” i „zaburzenia smaku”. d obejmuje przypadki z aktywnością AlAT/AspAT ≥3x GGN i stężeniem bilirubiny ≥2x GGN

Tabela 4: Działania niepożądane zgłaszane u dzieci i młodzieży z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK leczonych VITRAKVI w zalecanej dawce (n=135); wszystkie stopnie

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Niemowlęta i małe	Dzieci (n=67)b	Młodzież (n=25)c	Pacjenci pediatryczni (n=135)
		dzieci (n=43)a
Zaburzenia	Bardzo	Niedokrwistość	Niedokrwistość	Niedokrwistość	Niedokrwistość
krwi i układu	często ( l ( (	Zmniejszenie liczby	Zmniejszenie liczby	Zmniejszenie liczby	Zmniejszenie liczby
chłonnego		neutrofilów	neutrofilów	neutrofilów	neutrofilów neutropenia)
		neutropenia) (	neutropenia) (	neutropenia) (
		Zmniejszenie liczby	Zmniejszenie liczby	Zmniejszenie liczby	Zmniejszenie liczby
		eukocytów leukopenia)	leukocytów (leukopenia)	leukocytów (leukopenia)	leukocytów (leukopenia) Zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość)
		Zmniejszenie liczby płytek krwi małopłytkowość)
	Często		Zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość)	Zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość)
Zaburzenia układu	Bardzo często			Zawroty głowy
nerwowego	Często	Zawroty głowy	Zawroty głowy	Parestezje	Zawroty głowy
			Parestezje	Zaburzenia chodu	Parestezje
			Zaburzenia chodu		Zaburzenia chodu
Zaburzenia	Bardzo	Nudności Zaparcia Wymioty Biegunka	Nudności Zaparcia Wymioty Biegunka	Nudności Zaparcia Wymioty Biegunka	Nudności Zaparcia Wymioty Biegunka
żołądka i jelit	często
	Często		Zaburzenia smaku		Zaburzenia smaku
Zaburzenia	Bardzo		Ból mięśni	Ból mięśni	Ból mięśni
mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	często
	Często	Osłabienie mięśni	Osłabienie mięśni	Osłabienie mięśni	Osłabienie mięśni
Zaburzenia	Bardzo	Zmęczenie	Zmęczenie	Zmęczenie	Zmęczenie
ogólne i stany w miejscu podania	często
Badania	Bardzo	Zwiększenie aktywności	Zwiększenie aktywności	Zwiększenie aktywności	Zwiększenie aktywności
diagnostyczne	często ( f
		aminotransferazy	aminotransferazy	aminotransferazy	aminotransferazy
		alaninowej (AlAT)	alaninowej (AlAT)	alaninowej (AlAT)	alaninowej (AlAT)
		Zwiększenie aktywności	Zwiększenie aktywności	Zwiększenie aktywności	Zwiększenie aktywności
		aminotransferazy	aminotransferazy	aminotransferazy	aminotransferazy
		asparaginianowej	asparaginianowej	asparaginianowej	asparaginianowej
		AspAT) (	AspAT) (	AspAT) (	AspAT)
		Zwiększenie masy	Zwiększenie masy	Zwiększenie masy	Zwiększenie masy
		ciała (nieprawidłowy	ciała	ciała	ciała (nieprawidłowy
		przyrost masy ciała)	(nieprawidłowy	(nieprawidłowy	przyrost masy ciała)
		Wzrost aktywności osfatazy alkalicznej we krwi	przyrost masy ciała) Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	przyrost masy ciała) Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi

a Niemowlęta / małe dzieci (od 28 dni do 23 miesięcy): odnotowano 5 reakcji zmniejszenia liczby neutrofilów (neutropenia) i 2 reakcje wzrostu aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi 4 stopnia. Reakcje stopnia 3 obejmowały 11 przypadków zmniejszenia liczby neutrofilów (neutropenia), 4 przypadki wzrostu aktywności AlAT, po 3 przypadki niedokrwistości, biegunki i zwiększenia masy ciała (nieprawidłowego przyrostu masy ciała) i po 2 przypadki zwiększenia aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi i wymiotów oraz 1 przypadek wzrostu aktywności AspAT. b Dzieci (od 2 do 11 lat): odnotowano 1 reakcję zmniejszenia liczby leukocytów stopnia 4. Zgłoszono 9 przypadków 3. stopnia, zmniejszenia liczby neutrofilów (neutropenia), 4 przypadki zwiększenia masy ciała (nieprawidłowego przyrostu masy ciała), po 2 przypadki zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej, niedokrwistości, biegunki i wymiotów i po 1 przypadku zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zaburzenia chodu, parestezji oraz bólów mięśniowych. c Młodzież (od 12 do <18 lat): nie odnotowano reakcji stopnia 4. Reakcje stopnia 3 odnotowano odpowiednio w 1 przypadku wzrostu aktywności AlAT, wzrostu aktywności AspAT, zmęczenia, zaburzeń chodu i osłabienia mięśni.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia neurologiczne W całej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa (n=361) zaburzeniami neurologicznymi najwyższego stopnia były reakcje niepożądane stopnia 3 lub 4, obserwowane u 10 (3%) pacjentów i obejmujące zaburzenia chodu (4 pacjentów, 1%), zawroty głowy (3 pacjentów, <1%) i parestezje (3 pacjentów, <1%). Łączna częstość występowania wynosiła 20% dla zawrotów głowy, 7% dla parestezji i 5% dla zaburzeń chodu. Zaburzenia neurologiczne prowadzące do modyfikacji dawki lub przerwania leczenia obejmowały zawroty głowy (1%), zaburzenia chodu (<1%) i parestezje (<1%). U jednego pacjenta na stałe przerwano leczenie ze względu na zaburzenia chodu stopnia 3. We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem jednego, pacjenci z udokumentowaną aktywnością przeciwnowotworową, którzy wymagali zmniejszenia dawki, mogli kontynuować dawkowanie przy mniejszej dawce i (lub) schemacie (patrz punkt 4.4).

Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych produktem leczniczym VITRAKVI obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby obejmujących aktywność AlAT, AspAT i ALP oraz stężenie bilirubiny. W całej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa (n=361) zwiększeniem aktywności aminotransferaz najwyższego stopnia było zwiększenie aktywności AlAT stopnia 4 u 7 pacjentów (2%) i zwiększenie aktywności AspAT u 4 pacjentów (1%). Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3 u odpowiednio 26 (7%) i 22 (6%) pacjentów. Większość przypadków zwiększenia do stopnia 3 była przemijająca, występowała w pierwszych trzech miesiącach leczenia i ustępowała do stopnia 1 w miesiącach 3-4. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 2 obserwowano odpowiednio u 37 (10%) i 33 (9%) pacjentów, a zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 1 obserwowano odpowiednio u 173 (48%) i 177 (49%) pacjentów. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT prowadzące do modyfikacji dawki lub przerwania leczenia występowały odpowiednio u 25 (7%) pacjentów i 21 (6%) pacjentów (patrz punkt 4.4). Dwóch pacjentów trwale przerwało leczenie, przy czym 1 pacjent z powodu zwiększenia aktywności AlAT stopnia 3 i AspAT stopnia 3. Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności ze zwiększeniem aktywności AlAT i (lub) AspAT o stopniu nasilenia 2, 3 lub 4 oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny ≥2x GGN. W niektórych przypadkach dawkowanie produktu leczniczego VITRAKVI wstrzymano i wznowiono podawanie w zmniejszonej dawce, natomiast w innych przypadkach leczenie przerwano na stałe (patrz punkt 4.4).

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

Dzieci i młodzież Spośród 361 pacjentów leczonych produktem leczniczym VITRAKVI, 135 (37%) pacjentów było w wieku od urodzenia do <18 lat (n=13 było w wieku od urodzenia do <3 miesięcy, n=4 od ≥3miesięcy do <6 miesięcy, n=17 od ≥6 miesięcy do <12 miesięcy, n=9 od ≥12 miesięcy do <2 lat, n=30 od ≥2 lat do <6 lat, n=37 od ≥6 lat do <12 lat, n=25 od ≥12 lat do <18 lat). Większość działań niepożądanych była o nasileniu w stopniu 1 lub 2 i ustąpiła bez konieczności modyfikacji dawki lub przerwania stosowania produktu leczniczego VITRAKVI. Działania niepożądane o nasileniu stopnia 3. lub 4. obserwowano na ogół częściej u pacjentów w wieku <6 lat. Stwierdzono je u 77% pacjentów w wieku od urodzenia do <3 miesięcy i u 47% pacjentów w wieku od ≥3 miesięcy do <6 lat. Zgłaszano, że zmniejszenie liczby neutrofilów prowadziło do zaprzestania/zakończenia podawania leku badanego, modyfikacji dawki i przerwania dawkowania/podawania leku badanego.

Osoby w podeszłym wieku Spośród 361 pacjentów w całej populacji do oceny bezpieczeństwa, którzy otrzymywali produkt leczniczy VITRAKVI, 69 pacjentów (19%) było w wieku 65 lat lub starszych, a 22 pacjentów (6%) było w wieku 75 lat lub starszych. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) jest spójny z profilem obserwowanym u młodszych pacjentów. Działania niepożądane w postaci zawrotów głowy (30% w porównaniu z 28% u wszystkich dorosłych), niedokrwistości (36% w porównaniu z 28% u wszystkich dorosłych), biegunki (25% w porównaniu z 23% u wszystkich dorosłych), osłabienia mięśni (13% w porównaniu z 11% u wszystkich dorosłych), zmniejszenia liczby płytek krwi (12% w porównaniu z 6% u wszystkich dorosłych), zaburzeń chodu (9% wobec 5% u wszystkich dorosłych) i zaburzeń smaku (9% w porównaniu z 6% u wszystkich dorosłych) występowało częściej u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej Kod ATC: L01EX12

Mechanizm działania

Larotrektynib jest kompetycyjnym dla adenozyno-trifosforanu (ATP) i selektywnym inhibitorem kinazy receptora tropomiozyny (TRK), opracowanym w sposób uniemożliwiający wiązanie się z niedocelową kinazą. Celem działania larotrektynibu jest rodzina białek TRK, łącznie z TRKA, TRKB i TRKC, które są kodowane odpowiednio przez geny NTRK1, NTRK2 i NTRK3. W szerokim panelu testów przy użyciu oczyszczonych enzymów larotrektynib hamował TRKA, TRKB i TRKC przy wartościach IC50 w zakresie 5-11 nM. Jedyna inna aktywność kinazy wystąpiła przy 100-krotnie wyższych stężeniach. W modelach nowotworów in vitro i in vivo larotrektynib wykazywał aktywność przeciwnowotworową w komórkach z konstytutywną aktywacją białek TRK wynikającą z fuzji genów, delecji domeny regulującej białka lub w komórkach z nadekspresją białka TRK.

Zdarzenia fuzji genów bez przesunięcia ramki odczytu wynikające z przemian chromosomowych ludzkich genów NTRK1, NTRK2 i NTRK3 prowadzą do powstania onkogennych białek fuzyjnych TRK. Te powstałe nowe chimeryczne onkogenne białka podlegają odbiegającej od normy ekspresji, prowadząc do konstytutywnej aktywności kinazy, w rezultacie aktywując późniejsze szlaki sygnałowe komórek zaangażowane w proliferację i przeżycie komórek oraz prowadząc do powstania nowotworu z fuzją TRK.

Zaobserwowano nabyte mutacje oporności po progresji po zastosowaniu inhibitorów TRK. Larotrektynib wykazywał minimalną aktywność w liniach komórkowych z mutacjami punktowymi w domenie kinazy TRKA, w tym klinicznie zidentyfikowaną nabytą mutacją opornościową G595R. Mutacje punktowe w domenie kinazy TRKC z klinicznie zidentyfikowaną nabytą opornością na larotrektynib obejmują G623R, G696A i F617L.

Molekularne przyczyny pierwotnej oporności na larotrektynib nie są znane. Nie wiadomo zatem, czy obecność towarzyszącego czynnika onkogennego oprócz fuzji genu NTRK wpływa na skuteczność hamowania TRK. Zmierzony wpływ różnych jednoczesnych zmian genomicznych na skuteczność larotrektynibu przedstawiono poniżej (patrz skuteczność kliniczna).

Działanie farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca U 36 zdrowych dorosłych osób otrzymanie pojedynczych dawek produktu leczniczego VITRAKVI w zakresie od 100 mg do 900 mg nie wydłużało odstępu QT w jakimkolwiek klinicznie istotnym stopniu. Dawka 200 mg odpowiada maksymalnej ekspozycji (Cmax) podobnej do obserwowanej dla larotrektynibu w dawce 100 mg dwa razy na dobę (BID) w stanie stacjonarnym. W przypadku dawkowania VITRAKVI obserwowano skrócenie QTcF, z maksymalnym średnim efektem obserwowanym między 3 a 24 godziną po Cmax, ze zmniejszeniem średniej geometrycznej QTcF od wartości wyjściowej o -13,2 msec (zakres -10 do -15,6 msec). Znaczenie kliniczne tego odkrycia nie zostało ustalone.

Skuteczność kliniczna

Przegląd badań Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego VITRAKVI badano w trzech wieloośrodkowych, otwartych, jednoramiennych badaniach klinicznych u dorosłych i pediatrycznych pacjentów z nowotworem złośliwym (tabela 5). Dwa badania są nadal w toku. W badaniu 1 i badaniu 3 („SCOUT”) mogli wziąć udział pacjenci z udokumentowaną fuzją genu NTRK lub bez niej. U pacjentów włączonych do badania 2 („NAVIGATE”) musiał występować nowotwór ze stwierdzoną fuzją TRK. Pierwotna, zbiorcza analiza skuteczności obejmowała 364 pacjentów z nowotworem z fuzją TRK, włączonych do tych trzech badań, u których występowała mierzalna choroba oceniana według kryteriów RECIST v1.1, pierwotny guz inny niż OUN oraz którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę larotrektynibu od lipca 2024 r. Wymagane było, aby pacjenci ci otrzymali uprzednio standardowe leczenie odpowiednie dla rodzaju ich nowotworu oraz stadium choroby lub w opinii badacza musieliby zostać poddani radykalnej operacji (takiej jak amputacja kończyny, resekcja twarzy lub zabieg powodujący porażenie) lub mało prawdopodobne było, że będą tolerować lub odniosą klinicznie znaczącą korzyść z dostępnych standardowych terapii w zaawansowanym stadium choroby. Głównymi parametrami skuteczności były całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR) zgodnie z ustaleniem przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję (ang. blinded independent review committee, BIRC). Ponadto 60 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN i mierzalną chorobą w punkcie początkowym leczono w badaniu 2 („NAVIGATE”) i badaniu 3 („SCOUT”). Pięćdziesięciu siedmiu z 60 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN otrzymywało uprzednie leczenie przeciwnowotworowe (operacja, radioterapia i (lub) uprzednie leczenie systemowe). Odpowiedź nowotworów na leczenie była oceniana przez badacza za pomocą kryteriów RANO lub RECIST v1.1.

Identyfikacja fuzji genu NTRK opierała się na próbkach tkanek do molekularnych metod testowych: sekwencjonowania nowej generacji (ang. next generation sequencing, NGS) zastosowanej u 327 pacjentów, łańcuchowej reakcji polimerazy (ang polymerase chain reaction, PCR) zastosowanej u 14 pacjentów, hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (ang. fluorescence in situ hybridization, FISH) użytej u 18 pacjentów oraz innych metod testowych (sekwencjonowania, Nanostring, sekwencjonowania Sangera lub mikromacierzy chromosomowej (ang. Chromosome Microarray)) zastosowanych u 5 pacjentów.

Tabela 5: Badania kliniczne składające się na analizę skuteczności w nowotworach litych i pierwotnych guzach OUN

Nazwa, metodyka badania i populacja	Dawka i postać	Rodzaje guzów włączonych	n
pacjentów		do analizy skuteczności
Badanie 1 NCT02122913 l	Dawki do 200 mg raz	Tarczyca (n=4)	13
	ub dwa razy na dobę	Gruczoł ślinowy (n=3)
	(kapsułki 25 mg,	GIST (n=2)a
• Fazy I, otwarte badanie eskalacji dawki i	100 mg lub roztwór	Mięsak tkanek miękkich (n=2)
rozszerzenia; faza rozszerzenia wymagała	doustny 20 mg/ml)	NSCLC (n=1)b, c
występowania guzów z fuzją genu NTRK		Nieznany guz pierwotny (n=1)
• Dorośli pacjenci (≥18 lat) z zaawansowanymi guzami litymi z fuzją genu NTRK
Badanie 2 „NAVIGATE” NCT02576431	100 mg dwa razy na	NSCLC (n=29)b, c	210
	dobę (kapsułki 25 mg,	Mięsak tkanek miękkich
	100 mg lub roztwór	(n=28) Tarczyca (n=26)b Jelito grube (n=25)
• Fazy II, międzynarodowe, otwarte badanie	doustny 20 mg/ml)
nowotworów metodą „koszykową”
• Dorośli i pediatryczni pacjenci w wieku		Gruczoł ślinowy (n=24)
≥12 lat z zaawansowanymi guzami litymi		Pierwotny OUN (n=19)
z fuzją genu NTRK		Czerniak (n=10)b Gruczoł piersiowy, niesekrecyjny (n=10)b Trzustka (n=7) Gruczoł piersiowy, sekrecyjny (n=5) Rak dróg żółciowych (n=4) GIST (n=3)a Żołądek (n=3) Gruczoł krokowy (n=2), Wyrostek robaczkowy, Atypowy rakowiak płuca, Mięsak kości, Szyjka macicy, Wątrobae, Dwunastnica, Przewód słuchowy zewnętrznyb, Przełyk, SCLCb,d, Odbytnica, Jądrab, Grasica, Nieznany guz pierwotny, Nabłonek dróg moczowych, Macica (każdy n=1)
Badanie 3 „SCOUT” NCT02637687	Dawki do 100 mg/m2	Włókniakomięsak typu	141
	dwa razy na dobę	niemowlęcego (n=49)
	(kapsułki 25 mg,	Mięsak tkanek miękkich
• Fazy I/II, międzynarodowe, otwarte badanie	100 mg lub roztwór	(n=42)b
eskalacji dawki i rozszerzenia; kohorta	doustny 20 mg/ml)	Pierwotny OUN (n=41)
rozszerzenia fazy II wymagała występowania		Wrodzony nerczak
zaawansowanych guzów litych z fuzją genu		mezoblastyczny (n=2)
NTRK, w tym miejscowo zaawansowanego		Mięsak kości (n=2)
włókniakomięsaka typu niemowlęcego		Gruczoł piersiowy sekrecyjny,
• Pacjenci pediatryczni w wieku od urodzenia		Szyjka macicy, Tłuszczakowłókniakowatość,
do 21 lat z zaawansowanym nowotworem lub
z pierwotnymi guzami OUN		Czerniak, Tarczyca (każdy
		n=1)
Łączna liczba pacjentów (n)*			364
* obejmuje 304 pacjentów z oceną odpowiedzi nowotworu na leczenie przez IRC i 60 pacjentów z pierwotnymi guzami

OUN (w tym gwiaździakiem, zwojakoglejakiem, glejakiem wielopostaciowym, glejakiem, guzami glioneuronalnymi, guzami neuronalnymi i mieszanymi neuronalno-glejowymi, skąpodrzewiakiem oraz prymitywnym guzem neuroektodermalnym, nieokreślonym) z oceną odpowiedzi guza na leczenie przez badacza a GIST = nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego

b przerzuty do mózgu obserwowano u niektórych pacjentów z następującymi rodzajami guzów: płuco (NSCLC, SCLC)

, tarczyca, czerniak, gruczoł piersiowy (niesekrecyjny), przewód słuchowy zewnętrzny, mięsak tkanek miękkich i jądra c NSCLC = niedrobnokomórkowy rak płuca d SCLC = drobnokomórkowy rak płuca

e rak wątrobowokomórkowy

nowotwór tarczycy (10%), guz gruczołu ślinowego (9%) i rak jelita grubego (8%)

. Charakterystyka początkowa 60 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN z fuzją genu NTRK ocenionych przez badacza była następująca: mediana wieku 9,1 roku (zakres 0-79 lat); 43 pacjentów w wieku <18 lat i 17 pacjentów w wieku ≥18 lat, 39 pacjentów rasy białej i 28 mężczyzn oraz ECOG PS 0-1 (52 pacjentów) lub 2 (5 pacjentów). Pięćdziesięciu siedmiu (95%) pacjentów otrzymywało uprzednio leczenie nowotworu definiowane jako operacja, radioterapia lub leczenie systemowe. Mediana otrzymanych uprzednio schematów terapii systemowej wynosiła 1.

Wyniki dotyczące skuteczności Zbiorcze wyniki dotyczące skuteczności w zakresie całkowitego odsetka odpowiedzi, czasu trwania odpowiedzi i czasu do pierwszej odpowiedzi, w pierwotnie badanej populacji (n = 304) oraz po dodaniu post-hoc pierwotnych guzów OUN (n = 60), w wyniku czego uzyskano populację zbiorczą (n = 364), zostały przedstawione w tabeli 6 i tabeli 7.

Tabela 6: Zbiorcze wyniki dotyczące skuteczności dla

guzów litych, włączając i wyłączając pierwotne guzy OUN

Parametr skuteczności	Analiza danych dla	Analiza danych dla
	guzów litych z wyłączeniem pierwotnych guzów OUN (n=304)a	guzów litych uwzględniająca pierwotne guzy OUN (n=364)a, b
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) % (n)	65% (198) [59, 70]	60% (219) [55, 65]
[95% CI]
Odpowiedź całkowita (CR)	22% (66)	20% (71)
Patologiczna odpowiedź całkowitac	7% (20)	5% (20)
Odpowiedź częściowa (PR)	37% (112)	35% (128)
Czas do pierwszej odpowiedzi (mediana, miesiące)	1,84 [0,89, 22,90]	1,84
[zakres]		[0,89, 49,87]
Czas trwania odpowiedzi (mediana, miesiące)	43,3 [0,0+, 84,7+] 80% 66% 57% 48%	43,3 [0,0+, 84,7+] 79% 65% 54% 47%
[zakres] % z czasem trwania ≥12 miesięcy % z czasem trwania ≥24 miesiące % z czasem trwania ≥36 miesięcy % z czasem trwania ≥48 miesięcy

oznacza trwającą odpowiedź a Niezależna analiza komisji wg. RECIST v1.1 dla guzów litych z wyjątkiem pierwotnych guzów OUN (304 pacjentów). b Oceniona według kryteriów RANO lub RECIST v1.1 dla pierwotnych guzów OUN (60 pacjentów). c Patologiczna CR to CR osiągnięta u pacjentów leczonych larotrektynibem, a następnie poddanych resekcji chirurgicznej bez żywotnych komórek nowotworowych i z ujemnymi marginesami według pooperacyjnej oceny patologii. Najlepsza odpowiedź przedoperacyjna u tych pacjentów została przeklasyfikowana na patologiczną CR po operacji wg RECIST v.1.1.

Tabela 7: Całkowity odsetek odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi według rodzaju guza*

Rodzaj guza	Pacjenci (n=364)	ORRa		DOR
		%	95% CI	miesiące ≥12 ≥24 ≥36			Zakres (miesiące)
Mięsak tkanek miękkich	72	68%	56%, 79%	80%	72%	60%	0,03+, 84,7+
Pierwotny OUN	60	35%	23%, 48%	66%	50%	50%	2,8+, 70,9+
Włókniakomięsak typu niemowlęcego	49	94%	83%, 99%	83%	66%	60%	1,6+, 73,7+
Płuco	32	69%	50%, 84%	75%	52%	45%	1,9+, 67,2+
Tarczyca	31	65%	45%, 81%	85%	63%	47%	3,7, 83,9+
Gruczoł ślinowy	27	85%	66%, 96%	91%	86%	76%	2,7, 81,1+
Jelito grube	25	48%	28%, 69%	83%	62%	31%	3,9, 56,3+
Gruczoł piersiowy	16
Niesekrecyjnyc	10	30%	7%, 65%	67%	0%	0%	7,4, 15,3
Sekrecyjnyb	6	83%	36%, 100%	80%	80%	80%	11,1, 69,2+
Czerniak	11	45%	17%, 77%	50%	NR	NR	1,9+, 23,2+
Trzustka	7	14%	0%, 58%	0%	0%	0%	5,8, 5,8
Nowotwór zrębu przewodu pokarmowego	5	80%	28%, 99%	75%	38%	38%	9,5, 50,4+
Mięsak kości	3	33%	1%, 91%	0%	0%	0%	9,5, 9,5
Wrodzony nerczak mezoblastyczny	2	100%	16%, 100%	100%	100%	50%	32,9, 44,5
Szyjka macicy	2	50%	1%, 99%	100%	NR	NR	18,7+, 18,7+
Nieznany guz pierwotny	2	100%	16%, 100%	0	0	0	5,6, 7,4
Przewód słuchowy zewnętrzny	1	100%	3%, 100%	100%	100%	100%	45,1+, 45,1+
Tłuszczakowłókniako watość	1	100%	3%, 100%	100%	NR	NR	17,7+, 17,7+

DOR = czas trwania odpowiedzi NE = bez możliwości oceny NR = nie osiągnięto

dane dotyczące następujących rodzajów guza nie są dostępne: rak dróg żółciowych (n=4); żołądek (n=3); gruczoł krokowy (n=2); wyrostek robaczkowy, wątroba, dwunastnica, przełyk, odbytnica, jądra, grasica, nabłonek dróg moczowych, macica, (każdy n=1) + oznacza trwającą odpowiedź a ocenione na podstawie niezależnej analizy komisji wg. RECIST v1.1 dla wszystkich guzów z wyjątkiem pacjentów z pierwotnym guzem OUN, których oceniano za pomocą kryteriów RANO lub RECIST v1.1 b 2 z odpowiedziami całkowitymi, 2 z odpowiedzią częściową c 1 z odpowiedzią całkowitą, 2 z odpowiedzią częściową

Ze względu na rzadkie występowanie nowotworu z fuzją TRK, pacjenci byli badani w wielu typach nowotworów z ograniczoną liczbą pacjentów w niektórych typach nowotworów, powodując niepewność oszacowania ORR na typ nowotworu. ORR w całej populacji może nie odzwierciedlać oczekiwanej odpowiedzi w konkretnym typie nowotworu.

W podgrupie dorosłych (n = 222) ORR wynosił 51%. W podgrupie pediatrycznej (n=142) ORR wynosił 74%.

U 257 pacjentów z szeroką charakterystyką molekularną przed leczeniem larotrektynibem, ORR u 120 pacjentów, u których oprócz fuzji genu NTRK występowały inne zmiany genomiczne, wynosił 53%, a u 137 pacjentów bez innych zmian genomicznych ORR wynosił 68%.

Zestaw zbiorczych danych do analizy pierwotnej

Zestaw zbiorczych danych do analizy pierwotnej składał się z 304 pacjentów i nie obejmował pierwotnych guzów OUN. Mediana trwania leczenia przed progresją choroby wynosiła 15,9 miesiąca (zakres: 0,1 do 99,4 miesiąca) w oparciu o odcięcie w lipcu 2024 roku. Pięćdziesiąt pięć procent pacjentów otrzymywało produkt leczniczy VITRAKVI przez 12 miesięcy lub dłużej, 37% otrzymywało produkt leczniczy VITRAKVI przez 24 miesiące lub dłużej, a 28% otrzymywało produkt leczniczy VITRAKVI przez 36 miesięcy lub dłużej. Obserwacja trwała w momencie analizy u 27% pacjentów. W momencie analizy mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 43,3 miesiąca (zakres: 0,0+ do 84,7+), szacowane 80% [95% CI: 74,86] odpowiedzi trwało 12 miesięcy lub dłużej, 66% [95% CI: 59,74] odpowiedzi trwało 24 miesiące lub dłużej, a 57% [95% CI: 49,64] odpowiedzi trwało 36 miesięcy lub dłużej. Rok po rozpoczęciu leczenia osiemdziesiąt trzy procent (83%) [95% CI: 79,88] leczonych pacjentów żyło, 73% [95% CI: 68,78] po dwóch latach od rozpoczęcia leczenia, a 68% [95% CI: 63,74] po trzech latach, przy czym mediana całkowitego przeżycia jeszcze nie została osiągnięta. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby wynosiła 28,0 miesiąca w momencie analizy, przy czym odsetek przeżycia wolnego od progresji wynosił 63% [95% CI: 57,69] po 1 roku, 54% [95% CI: 48,60] po 2 latach i 44% [95% CI: 38,50] po 3 latach. Mediana zmiany wielkości guza w zbiorczej analizie pierwotnej odpowiadała zmniejszeniu o 66%.

Pacjenci z pierwotnymi guzami OUN

W momencie odcięcia danych, spośród 60 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN zaobserwowano potwierdzoną odpowiedź u 21 pacjentów (35%), przy czym 5 z 60 pacjentów (8%) wykazało odpowiedź całkowitą, a 16 pacjentów (27%) odpowiedź częściową. U kolejnych 24 pacjentów (40%) zaobserwowano stabilizację choroby. 13 pacjentów (22%) miało postępującą chorobę. W momencie odcięcia danych czas leczenia wynosił od 1,2 do 67,3 miesiąca i leczenie było kontynuowane u 20 z 60 pacjentów, przy czym wszyscy otrzymywali leczenie po progresji.

Zatwierdzenie warunkowe

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2 Farmakokinetyka

U pacjentów z nowotworem, którym podawano produkt leczniczy VITRAKVI w postaci kapsułek, maksymalne stężenie larotrektynibu w osoczu (C ) osiągano po około 1 godzinie po podaniu dawki. max Okres półtrwania (t ) wynosi około 3 godzin, a stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 8 dni ½ z 1,6-krotną akumulacją ogólnoustrojową. Po zalecanej dawce 100 mg, przyjmowanej dwa razy na dobę, średnia arytmetyczna C w stanie stacjonarnym (± odchylenie standardowe) i dobowe AUC max u dorosłych wynosiły odpowiednio 914 ± 445 ng/ml i 5410 ± 3813 ng*h/ml. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie jest substratem ani OATP1B1 ani OATP1B3.

Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, że wpływa na klirens substratów tych CYP. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie hamuje transporterów BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 i MATE2-K w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, że wpływa na klirens substratów tych transporterów.

Wchłanianie

Produkt leczniczy VITRAKVI jest dostępny w postaci kapsułki i roztworu doustnego. Średnia bezwzględna biodostępność larotrektynibu wynosiła 34% (zakres: 32% do 37%) po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg. U zdrowych dorosłych osób AUC larotrektynibu w postaci roztworu doustnego była podobna do kapsułki, przy C wyższym o 36% w przypadku roztworu max doustnego. C larotrektynibu było mniejsze o około 35% i nie obserwowano wpływu na AUC u zdrowych osób, max którym podano produkt leczniczy VITRAKVI po wysokokalorycznym posiłku o dużej zawartości tłuszczów w porównaniu do C i AUC po nocnym poszczeniu. max

Oddziaływanie leków zwiększających pH w żołądku na larotrektynib Larotrektynib charakteryzuje się rozpuszczalnością zależną od pH. Badania in vitro wykazują, że w objętościach płynu typowych dla układu pokarmowego larotrektynib jest całkowicie rozpuszczalny w całym zakresie pH układu pokarmowego. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby leki modyfikujące pH miały wpływ na larotrektynib.

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji larotrektynibu u zdrowych dorosłych osób wynosiła 48 l po podaniu dożylnym mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg. Wiązanie larotrektynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosiło około 70% i było niezależne od stężenia leku. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosił około 0,9.

Metabolizm

W warunkach in vitro larotrektynib był metabolizowany głównie przez CYP3A4/5. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg znakowanego radioizotopem larotrektynibu zdrowym dorosłym osobom głównymi krążącymi radioaktywnymi komponentami leku był larotrektynib w postaci niezmienionej (19%) i O-glukuronid powstały po utracie cząsteczki hydroksypirolidyno-mocznika (26%).

Eliminacja

Okres półtrwania larotrektynibu w osoczu pacjentów z nowotworem, podawanego w dawce 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI dwa razy na dobę, wynosił około 3 godzin. Średni klirens (CL) larotrektynibu wynosił około 34 l/h po podaniu dożylnym mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg produktu leczniczego VITRAKVI.

Wydalanie

Po podaniu doustnym 100 mg znakowanego radioizotopem larotrektynibu zdrowym dorosłym osobom 58% podanej radioaktywności odzyskano w kale, a 39% odzyskano w moczu. W przypadku podania dawki mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg larotrektynibu 35% podanej radioaktywności odzyskano w kale, a 53% odzyskano w moczu. Po podaniu dawki mikroznacznika iv. część wydalona w moczu jako lek w niezmienionej postaci wynosiła 29%, co wskazuje na bezpośrednie wydalanie nerkowe, odpowiadające za 29% klirensu całkowitego.

Liniowość lub nieliniowość

Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) larotrektynibu po jednej dawce u zdrowych dorosłych osób były proporcjonalne do dawki do 400 mg i nieznacznie większe niż proporcjonalne w przypadku dawek 600 do 900 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja (C i AUC) u dzieci i młodzieży przy max zalecanej dawce 100 mg/m2 z dawką maksymalną wynoszącą 100 mg dwa razy na dobę była wyższa niż u dorosłych (≥ 18 lat), którym podawano dawkę 100 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 8). Dane określające narażenie u małych dzieci (od 1 miesiąca do < 2 lat) w zalecanej dawce są ograniczone (n=46).

Tabela 8: Ekspozycja (Cmax i AUCa) u pacjentów z podziałem na grupy wiekowe w zalecanej dawce 100 mg/m2 i maksymalnej dawce 100 mg dwa razy na dobę

Grupa wiekowa	n=438b	Różnica załamań w porównaniu z pacjentami w wieku ≥ 18 latc
		C AUCa max
1 do < 3 miesięcy	12	3,2 4,5
3 do < 6 miesięcy	4	3,0 3,2
6 do < 12 miesięcy	19	2,1 1,7
1 do < 2 lat	11	1,6 1,1
2 do < 6 lat	37	1,6 1,1
6 do < 12 lat	38	1,3 1,2
12 do < 18 lat	32	0,9 0,8
≥ 18 lat	285	1,0 1,0
a pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym.
b liczba pacjentów od daty odcięcia danych 23 września 2024 r.
c różnica krotności to stosunek podanej grupy wiekowej do grupy ≥18 lat. Różnica krotności 1 oznacza brak różnicy.
Badania symulacyjne wykazały, że podawanie dawki 50 mg/m² dwa razy na dobę pacjentom poniżej 3

miesięcy życia zapewnia poziom ekspozycji porównywalny z tym obserwowanym u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do mniej niż 2 lat, którzy otrzymali dawkę 100 mg/m² dwa razy na dobę. Nie zaobserwowano obniżenia kluczowych parametrów dotyczących ekspozycji, tj. Cmax, AUC i Cthrough, poniżej poziomów symulowanych dla pacjentów w wieku od 3 miesięcy do mniej niż 2 lat. Nie ma danych klinicznych dotyczących dawki 50 mg/m² podawanej dwa razy na dobę u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.

Osoby w podeszłym wieku Nie ma klinicznie znaczącej różnicy w ekspozycji na larotrektynib u pacjentów w wieku >65 lat w porównaniu z ekspozycją u młodszych pacjentów (<65 lat).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u osób z łagodnymi (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych dorosłych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby, dopasowanych pod względem wieku, wskaźnika masy ciała i płci. Wszystkie osoby otrzymały pojedynczą dawkę 100 mg larotrektynibu. Zwiększenie AUC larotrektynibu obserwowano u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami 0-inf czynności wątroby wynoszące odpowiednio 1,3-, 2- i 3,2-krotność wartości obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby. Obserwowano nieznaczny wzrost C wynoszący odpowiednio max 1,1-, 1,1- i 1,5-krotność.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badanie farmakokinetyki przeprowadzono u osób ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających

dializy oraz u zdrowych dorosłych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością nerek, dopasowanych pod względem wieku, wskaźnika masy ciała i płci. Wszystkie osoby otrzymały pojedynczą dawkę 100 mg larotrektynibu. U osób z zaburzeniami czynności nerek zaobserwowano zwiększenie C i AUC larotrektynibu wynoszące odpowiednio 1,25-krotność i 1,46-krotność max 0-inf w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.

Inne szczególne grupy pacjentów Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej płeć i rasa nie mają wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową na larotrektynib.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ogólnoustrojowa

Toksyczność ogólnoustrojową oceniano w badaniach z dobowym podawaniem doustnym szczurom i małpom przez okres do 3 miesięcy. Zmiany skórne wymagające zmniejszenia dawki były obserwowane tylko u szczurów i były głównie odpowiedzialne za śmiertelność i chorobowość. Zmian skórnych nie obserwowano u małp. Objawy kliniczne toksyczności żołądkowo-jelitowej wymagały zmniejszenia dawki u małp. U szczurów ostrą toksyczność (STD10) obserwowano w przypadku dawek odpowiadających od 1- do 2-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. U małp nie obserwowano istotnej toksyczności ogólnoustrojowej w przypadku dawek odpowiadających do >10-krotności AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

Działanie embriotoksyczne / działanie teratogenne

Larotrektynib nie wykazywał działania teratogennego ani embriotoksycznego w przypadku codziennego podawania w okresie organogenezy ciężarnym szczurom i królikom przy dawkach toksycznych dla matki, tzn. odpowiadających 32-krotności (szczury) i 16-krotności (króliki) AUC u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib przenika przez łożysko u obu gatunków.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Nie przeprowadzono badań wpływu larotrektynibu na płodność. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności larotrektynib nie miał wpływu na obraz histologiczny męskich narządów rozrodczych u szczurów i małp po najwyższych badanych dawkach odpowiadających około 7-krotności (samce szczurów) i 10-krotności (samce małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Ponadto larotrektynib nie miał wpływu na spermatogenezę u szczurów.

W 1-miesięcznym badaniu dawki wielokrotnej u szczurów obserwowano mniejszą liczbę ciałek żółtych, większą częstość występowania okresu bezrujowego i mniejszą masę macicy z atrofią macicy. Efekty te były odwracalne. W 3-miesięcznych badaniach toksyczności u szczurów i małp nie zaobserwowano wpływu na żeńskie narządy rozrodcze po dawkach odpowiadających około 3-krotności (samice szczurów) i 17-krotności (samice małp) AUC u ludzi po zalecanej dawce klinicznej. Larotrektynib podawano młodocianym szczurom od 7 do 70 dnia po porodzie (PND). Śmiertelność przed odstawieniem od piersi (przed PND 21) obserwowano na wysokim poziomie dawki odpowiadającym 2,5-4-krotności AUC w zalecanej dawce. Wpływ na proces wzrostu i działania ze strony układu nerwowego obserwowano po dawce 0,5-4 razy większej niż AUC po zalecanej dawce. Przyrost masy ciała zmniejszył się u młodych samców i samic w okresie karmienia piersią, z obserwowanym u samic wzrostem pod koniec ekspozycji i w okresie po zakończeniu karmienia, podczas gdy u samców obserwowano zmniejszony przyrost masy ciała także po zakończeniu karmienia piersią bez poprawy. Opóźniony wzrost u samców był związany z opóźnionym dojrzewaniem. Działanie ze strony układu nerwowego (tj. zmieniona funkcjonalność kończyn tylnych i prawdopodobnie wzrost zamknięcia powieki) wykazały częściową poprawę. Po dużej dawce odnotowano również spadek częstości występowania ciąży pomimo prawidłowego krycia.

Genotoksyczność i rakotwórczość

Nie przeprowadzano badań rakotwórczości larotrektynibu. Larotrektynib nie był mutagenny w testach rewersji mutacji na bakteriach (Ames’a) i w testach in vitro mutagenezy u ssaków. Larotrektynib uzyskał negatywny wynik w teście mikrojądrowym in vivo na myszach po maksymalnej tolerowanej dawce 500 mg/kg.

Farmakologia bezpieczeństwa

Farmakologia bezpieczeństwa larotrektynibu była oceniana w kilku badaniach in vitro i in vivo, oceniających wpływ na układ krążenia, OUN, układ oddechowy i pokarmowy u różnych gatunków. Larotrektynib nie wykazywał niepożądanego wpływu na parametry hemodynamiczne i odstępy w EKG u ocenianych telemetrycznie małp przy ekspozycji (Cmax) odpowiadającej około 6-krotności ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Larotrektynib nie powodował zmian neurobehawioralnych u dorosłych zwierząt (szczurów, myszy, małp cynomolgus) przy ekspozycjach (Cmax) wynoszących co najmniej 7-krotność ekspozycji u ludzi. Larotrektynib nie miał wpływu na czynność oddechową u szczurów przy ekspozycji (Cmax) wynoszącej co najmniej 8-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi. U szczurów larotrektynib przyspieszał pasaż jelitowy i zwiększał wydzielanie żołądkowe i kwaśność.

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Substancje pomocnicze

Kapsułka Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171)

Tusz drukarski Szelak, bielony odwoskowany Lak aluminiowy indygokarminy (E 132) Tytanu dwutlenek (E 171) Glikol propylenowy (E 1520) Dimetikon 1000

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelki z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci wykonaną z polipropylenu (PP) z polietylenową (PE) warstwą uszczelnianą na gorąco.

Każde opakowanie zawiera butelkę z 56 kapsułkami twardymi.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bayer AG 51368 Leverkusen Niemcy

NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/19/1385/001 – VITRAKVI 25 mg EU/1/19/1385/002 – VITRAKVI 100 mg

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 września 2019 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 lipca 2025 r.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

VITRAKVI 20 mg/ml roztwór doustny

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml roztworu doustnego zawiera siarczan larotrektynibu odpowiadający 20 mg larotrektynibu

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy ml roztworu doustnego zawiera 295 mg sacharozy, 22 mg sorbitolu, 1,2 mg glikolu propylenowego i 0,2 mg metylu parahydroksybenzoesanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór doustny.

Przejrzysty roztwór o zabarwieniu żółtym do pomarańczowego.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy VITRAKVI w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z guzami litymi, które wykazują fuzję genu receptorowej kinazy tyrozynowej dla neurotrofin (ang. Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase, NTRK)

są miejscowo zaawansowane, przerzutowe lub w przypadku których resekcja chirurgiczna prawdopodobnie doprowadzi do poważnej choroby oraz
nie mają zadowalających opcji leczenia (patrz punkt 4.4 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym VITRAKVI powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w podawaniu terapii przeciwnowotworowych.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI należy potwierdzić obecność fuzji genu NTRK w próbce guza zwalidowanym testem.

Dawkowanie

Dorośli Zalecana dawka larotrektynibu u dorosłych to 100 mg dwa razy na dobę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

U dzieci, od urodzenia do wieku poniżej 3 miesięcy, zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/m² dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).

Przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego VITRAKVI, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni.

Tabela 1 zawiera zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych

Modyfikacja dawki	Dorośli oraz dzieci i młodzież o powierzchni ciała wynoszącej co najmniej 1,0 m2	Dzieci w wieku 3 miesięcy i starsze o powierzchni ciała mniejszej niż 1,0 m2	Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy
Pierwsza	75 mg dwa razy na dobę	75 mg/m2 dwa razy na dobę	25 mg/m2 dwa razy na dobę
Druga	50 mg dwa razy na dobę	50 mg/m2 dwa razy na dobę	-
Trzecia	100 mg raz na dobę	25 mg/m2 dwa razy na dobęa	-

Podawanie produktu leczniczego VITRAKVI należy przerwać na stałe u pacjentów, którzy nie tolerują produktu leczniczego VITRAKVI po trzech modyfikacjach dawki.

Tabela 2 zawiera zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI.

Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki i postępowanie z produktem leczniczym VITRAKVI w przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby

Parametry laboratoryjne	Zalecane środki
Zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT stopnia 2 (>3x GGN i ≤5x GGN)	- Często wykonywać seryjnie badania laboratoryjne po
	zaobserwowaniu toksyczności stopnia 2 do czasu jej
	ustąpienia w celu ustalenia, czy wymagane jest przerwanie
	podawania lub zmniejszenie dawki.
Zwiększenie aktywności AlAT	- Wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia działania
i (lub) AspAT stopnia 3	niepożądanego lub poprawy do wartości początkowej.
(>5x GGN i ≤20x GGN)	Często kontrolować czynność wątroby do czasu ustąpienia
lub	działania niepożądanego lub powrotu do wartości
Zwiększenie aktywności AlAT	początkowych. Przerwać leczenie na stałe, jeśli działanie
i (lub) AspAT stopnia 4	niepożądane nie ustąpi.
(>20x GGN) ze stężeniem	- Jeśli działania niepożądane ustąpią, wznowić podawanie
bilirubiny <2x GGN	produktu leczniczego z jednoczesną modyfikacją dawki.
	Leczenie należy wznowić tylko u pacjentów, u których
	korzyści przewyższają ryzyko.
	- Przerwać leczenie na stałe, jeśli po wznowieniu leczenia
	wystąpi zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT
	stopnia 4.
Aktywność AlAT i (lub)	- Wstrzymać leczenie i często kontrolować czynność wątroby
AspAT ≥3x GGN	do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do
ze stężeniem bilirubiny	wartości początkowych. - Rozważyć przerwanie leczenia na stałe.
≥2x GGN
	- Leczenie należy wznowić tylko u pacjentów, u których
	korzyści przewyższają ryzyko.
	- W przypadku wznowienia leczenia należy rozpocząć od
	kolejnej niższej dawki. Po ponownym rozpoczęciu leczenia
	często kontrolować czynność wątroby.
	- Przerwać leczenie na stałe, jeśli działanie niepożądane
	powróci po wznowieniu leczenia.

AlAT aminotransferaza alaninowa AspAT aminotransferaza asparaginianowa GGN górna granica normy

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest zalecane u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Produkt leczniczy VITRAKVI jest przeznaczony do podawania doustnego.

Produkt leczniczy VITRAKVI jest dostępny w postaci kapsułki lub roztworu doustnego z równoważną dostępnością biologiczną po podaniu doustnym i można je stosować zamiennie.

Roztwór doustny należy podawać doustnie przy użyciu 1 ml lub 5 ml strzykawki doustnej lub dojelitowo przez sondę nosowo-żołądkową. - W przypadku dawek poniżej 1 ml należy stosować strzykawkę doustną o pojemności 1 ml. Obliczoną objętość dawki należy zaokrąglić do najbliższego 0,1 ml. - W przypadku dawek 1 ml i większych należy stosować strzykawkę doustną o pojemności 5 ml. Objętość dawki należy obliczyć z dokładnością do 0,2 ml.

Jeśli produkt leczniczy VITRAKVI jest podawany przez sondę nosowo-żołądkową, nie mieszać produktu leczniczego VITRAKVI z preparatami do żywienia. Zmieszanie mogłoby spowodować zablokowanie sondy.
Instrukcja stosowania strzykawek doustnych i probówek do karmienia znajdują się w sekcji 6.6.

Roztwór doustny można podawać z posiłkiem lub bez posiłku, ale nie należy przyjmować go z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Skuteczność w różnych typach nowotworów

Korzyści ze stosowania VITRAKVI ustalono w badaniach z pojedynczym ramieniem obejmujących małą próbę pacjentów, u których guzy wykazują fuzje genu NTRK. Korzystny wpływ VITRAKVI wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie typów nowotworów. Efekt może być ilościowo różny w zależności od rodzaju guza, jak również towarzyszących zmian genetycznych (patrz punkt 5.1). Dlatego VITRAKVI należy stosować, tylko jeśli nie ma zadowalających opcji leczenia, dla których ustalono korzyści kliniczne lub gdy takie możliwości leczenia zostały wyczerpane (tj. brak zadowalających możliwości leczenia).

Zaburzenia neurologiczne

Hepatotoksyczność

Stosowanie z induktorami CYP3A4 / P-gp

Należy unikać jednoczesnego podawania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 / P-gp z produktem VITRAKVI ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na larotrektynib (patrz punkt 4.5).

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję, w trakcie przyjmowania VITRAKVI i co najmniej przez jeden miesiąc po zaprzestaniu leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.6). Mężczyznom w wieku rozrodczym, będącym w związku z partnerką w wieku rozrodczym nie będącą w ciąży, należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji, w trakcie przyjmowania VITRAKVI i przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

Ważne informacje o niektórych składnikach

Sacharoza: pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Sorbitol: pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód: produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 5 ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Glikol propylenowy: jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków. Parahydroksybenzoesan: może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Oddziaływanie innych leków na larotrektynib

Oddziaływanie larotrektynibu na inne leki

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Na podstawie mechanizmu działania nie można wykluczyć uszkodzenia płodu w przypadku podawania larotrektynibu kobiecie w okresie ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ponieważ obecnie nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym należy zalecić dodanie metody barierowej. W przypadku mężczyzn w wieku rozrodczym, z niebędącymi w ciąży partnerkami w wieku rozrodczym, należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania larotrektynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu VITRAKVI w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy larotrektynib / metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków / niemowląt. Podczas leczenia produktem VITRAKVI i przez 3 dni po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu larotrektynibu na płodność. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie zaobserwowano istotnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

VITRAKVI ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów otrzymujących larotrektynib zgłaszano występowanie zawrotów głowy i zmęczenia, głównie stopnia 1 i 2 w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. To może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w tym okresie. Pacjentom należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, dopóki nie będą oni całkiem pewni, że terapia produktem leczniczym VITRAKVI nie ma na nich niekorzystnego wpływu (patrz punkt 4.4).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥20%) VITRAKVI wymienionymi w kolejności ze zmniejszającą się częstością występowania były: zwiększenie aktywności AlAT (36%), zwiększenie aktywności AspAT (33%), wymioty (30%), niedokrwistość (28%), zaparcia (28%), biegunka (27%), nudności (24%), zmęczenie (23%) i zawroty głowy (20%). Większość działań niepożądanych była stopnia 2 lub 3. Stopień 4 był najwyższym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak zmniejszenie liczby neutrofilów (2%), zwiększenie aktywności AlAT (1%), zwiększenie aktywności AspAT, spadek liczby leukocytów, zmniejszenie liczby płytek krwi, osłabienie mięśni i wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (każdy z nich<1%). Stopień 3 był najwyższym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak niedokrwistość (7%), zwiększenie masy ciała (6%), biegunka (4%), zaburzenia chodu i wymioty (każde po 1%) i zmęczenie, zawroty głowy, parestezje, nudności, bóle mięśniowe i zaparcia (każde po <1%). Trwałe przerwanie stosowania produktu leczniczego VITRAKVI z powodu działań niepożądanych występujących w czasie leczenia, miało miejsce u 2% pacjentów (po 2 przypadki zmniejszenia liczby neutrofilów, zwiększenia aktywności AlAT i zwiększenia aktywności AspAT, po 1 przypadku zaburzeń chodu i osłabienia mięśni). Większość działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki wystąpiła w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania VITRAKVI oceniono u 361 pacjentów z nowotworami ze stwierdzoną fuzją TRK w jednym z trzech badań klinicznych będących w toku: Badania 1, 2 ("NAVIGATE") i 3 ("SCOUT") oraz po wprowadzeniu do obrotu. Populacja w badaniu bezpieczeństwa stosowania obejmowała pacjentów z medianą wieku 39,0 lat (zakres: 0, 90), przy czym 37% stanowili pacjenci pediatryczni. Mediana czasu leczenia dla całej populacji do oceny bezpieczeństwa (n=361) wynosiła 16,2 miesiąca (zakres: 0,1; 89,1). Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów (n=361) leczonych produktem leczniczym VITRAKVI przedstawiono w tabeli 3 i tabeli 4.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Wszystkie stopnie	Stopień 3 i 4
Zaburzenia krwi	Bardzo często	Niedokrwistość
i układu chłonnego		Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)
	Często	Zmniejszenie liczby płytek	Niedokrwistość
		krwi (małopłytkowość)	Zmniejszenie liczby neutrofilów
			(neutropenia)a Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)a
	Niezbyt często		Zmniejszenie liczby płytek krwi
			(małopłytkowość)a, b
Zaburzenia układu	Bardzo często	Zawroty głowy
nerwowego	Często	Zaburzenia chodu Parestezje	Zaburzenia chodu
	Niezbyt często		Zawroty głowy Parestezje
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności Zaparcia Wymioty Biegunka
	Często	Zaburzenia smakuc	Biegunka Wymioty
	Niezbyt często		Nudności Zaparcia
Zaburzenia wątroby	Nieznana	Uszkodzenie wątrobyd
i dróg żółciowych
Zaburzenia mięśniowo	Bardzo często	Ból mięśni
szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Osłabienie mięśni
	Niezbyt często		Ból mięśni Osłabienie mięśnia, b
Zaburzenia ogólne i	Bardzo często	Zmęczenie
stany w miejscu podania
	Niezbyt często		Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności
		aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)
	Często	Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)a Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)a Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)
	Niezbyt często		Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwia, b

Tabela 4: Działania niepożądane zgłaszane u dzieci i młodzieży z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK leczonych VITRAKVI w zalecanej dawce (n=135); wszystkie stopnie

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Niemowlęta i małe	Dzieci (n=67)b	Młodzież (n=25)c	Pacjenci pediatryczni (n=135)
		dzieci (n=43)a
Zaburzenia	Bardzo	Niedokrwistość	Niedokrwistość	Niedokrwistość	Niedokrwistość
krwi i układu	często ( l ( (	Zmniejszenie liczby	Zmniejszenie liczby	Zmniejszenie liczby	Zmniejszenie liczby
chłonnego		neutrofilów	neutrofilów	neutrofilów	neutrofilów neutropenia)
		neutropenia) (	neutropenia) (	neutropenia) (
		Zmniejszenie liczby	Zmniejszenie liczby	Zmniejszenie liczby	Zmniejszenie liczby
		eukocytów l leukopenia) (	eukocytów l leukopenia) (	eukocytów leukopenia)	leukocytów (leukopenia) Zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość)
		Zmniejszenie liczby płytek krwi małopłytkowość)
	Często		Zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość) (	Zmniejszenie liczby płytek krwi małopłytkowość)
Zaburzenia układu	Bardzo często			Zawroty głowy
nerwowego	Często	Zawroty głowy	Zawroty głowy	Parestezje	Zawroty głowy
			Parestezje	Zaburzenia chodu	Parestezje
			Zaburzenia chodu		Zaburzenia chodu
Zaburzenia	Bardzo	Nudności Zaparcia Wymioty Biegunka	Nudności Zaparcia Wymioty Biegunka	Nudności Zaparcia Wymioty Biegunka	Nudności Zaparcia Wymioty Biegunka
żołądka i jelit	często
	Często		Zaburzenia smaku		Zaburzenia smaku
Zaburzenia	Bardzo		Ból mięśni	Ból mięśni	Ból mięśni
mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	często
	Często	Osłabienie mięśni	Osłabienie mięśni	Osłabienie mięśni	Osłabienie mięśni
Zaburzenia	Bardzo	Zmęczenie	Zmęczenie	Zmęczenie	Zmęczenie
ogólne i stany w miejscu podania	często
Badania	Bardzo	Zwiększenie aktywności	Zwiększenie aktywności	Zwiększenie aktywności	Zwiększenie aktywności
diagnostyczne	często ( f
		aminotransferazy	aminotransferazy	aminotransferazy	aminotransferazy
		alaninowej (AlAT)	alaninowej (AlAT)	alaninowej (AlAT)	alaninowej (AlAT)
		Zwiększenie aktywności	Zwiększenie aktywności	Zwiększenie aktywności	Zwiększenie aktywności
		aminotransferazy	aminotransferazy	aminotransferazy	aminotransferazy
		asparaginianowej	asparaginianowej	asparaginianowej	asparaginianowej
		AspAT) (	AspAT) (	AspAT) (	AspAT)
		Zwiększenie masy	Zwiększenie masy	Zwiększenie masy	Zwiększenie masy
		ciała (nieprawidłowy	ciała	ciała	ciała (nieprawidłowy
		przyrost masy ciała)	(nieprawidłowy	(nieprawidłowy	przyrost masy ciała)
		Wzrost aktywności osfatazy alkalicznej we krwi	przyrost masy ciała) Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	przyrost masy ciała) Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi

a Niemowlęta / małe dzieci (od 28 dni do 23 miesięcy): odnotowano 5 reakcji zmniejszenia liczby neutrofilów (neutropenia) i 2 reakcje wzrostu aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi 4 stopnia. Reakcje stopnia 3 obejmowały 11 przypadków zmniejszenia liczby neutrofilów (neutropenia), 4 przypadki wzrostu aktywności AlAT, po 3 przypadki niedokrwistości, biegunki i zwiększenia masy ciała (nieprawidłowego przyrostu masy ciała) i po 2 przypadki zwiększenia aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi i wymiotów oraz 1 przypadek wzrostu aktywności AspAT. b Dzieci (od 2 do 11 lat): odnotowano 1 reakcję zmniejszenia liczby leukocytów stopnia 4. Zgłoszono 9 przypadków 3. stopnia zmniejszenia liczby neutrofilów (neutropenia), 4 przypadki zwiększenia masy ciała (nieprawidłowego przyrostu masy ciała), po 2 przypadki zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej, niedokrwistości, biegunki i wymiotów i po 1 przypadku zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zaburzenia chodu, parestezji oraz bólów mięśniowych. c Młodzież (od 12 do <18 lat): nie odnotowano reakcji stopnia 4. Reakcje stopnia 3 odnotowano odpowiednio w 1 przypadku wzrostu aktywności AlAT, wzrostu aktywności AspAT, zmęczenia, zaburzeń chodu i osłabienia mięśni.

Opis wybranych działań niepożądanych

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

4.9 Przedawkowanie

Doświadczenie związane z przedawkowaniem VITRAKVI jest ograniczone. Objawy przedawkowania nie zostały ustalone. W przypadku przedawkowania lekarze powinni stosować ogólne środki wspomagające i leczyć objawowo.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej Kod ATC: L01EX12

Mechanizm działania

Mutacje punktowe w domenie kinazy TRKC z klinicznie zidentyfikowaną nabytą opornością na larotrektynib obejmują G623R, G696A i F617L.

Działanie farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna

Identyfikacja fuzji genu NTRK opierała się na próbkach tkanek do molekularnych metod testowych: sekwencjonowania nowej generacji (ang. next generation sequencing, NGS) zastosowanej u 327 pacjentów, łańcuchowej reakcji polimerazy (ang. polymerase chain reaction, PCR) zastosowanej u 14 pacjentów, hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (ang. fluorescence in situ hybridization, FISH) użytej u 18 pacjentów oraz innych metod testowych (sekwencjonowania, Nanostring sekwencjonowania Sangera lub mikromacierzy chromosomowej (ang. Chromosome Microarray)) zastosowanych u 5 pacjentów.

Tabela 5: Badania kliniczne składające się na analizę skuteczności w nowotworach litych i pierwotnych guzach OUN

Nazwa, metodyka badania i populacja	Dawka i postać	Rodzaje guzów włączonych do	n
pacjentów		analizy skuteczności
Badanie 1 NCT02122913	Dawki do 200 mg	Tarczyca (n=4)	13
	raz lub dwa razy na	Gruczoł ślinowy (n=3)
	dobę (kapsułki	GIST (n=2)a
• Fazy I, otwarte badanie eskalacji dawki	25 mg, 100 mg lub	Mięsak tkanek miękkich (n=2)
i rozszerzenia; faza rozszerzenia	roztwór doustny	NSCLC (n=1)b, c
wymagała występowania guzów z fuzją	20 mg/ml)	Nieznany guz pierwotny (n=1)
genu NTRK • Dorośli pacjenci (≥18 lat) z zaawansowanymi guzami litymi z fuzją genu NTRK
Badanie 2 „NAVIGATE” NCT02576431	100 mg dwa razy na	NSCLC (n=29)b, c	210
	dobę (kapsułki	Mięsak tkanek miękkich (n=28)
	25 mg, 100 mg lub	Tarczyca (n=26)b Jelito grube (n=25)
• Fazy II, międzynarodowe, otwarte	roztwór doustny
badanie nowotworów metodą	20 mg/ml)	Gruczoł ślinowy (n=24)
„koszykową”		Pierwotny OUN (n=19)
• Dorośli i pediatryczni pacjenci w wieku		Czerniak (n=10)b Gruczoł piersiowy,
≥12 lat z zaawansowanymi guzami litymi
z fuzją genu NTRK		niesekrecyjny (n=10)b Trzustka (n=7) Gruczoł piersiowy, sekrecyjny (n=5) Rak dróg żółciowych (n=4) GIST (n=3)a Żołądek (n=3) Gruczoł krokowy (n=2), Wyrostek robaczkowy, Atypowy rakowiak płuca, Mięsak kości, Szyjka macicy, Wątrobae, Dwunastnica, Przewód słuchowy zewnętrznyb, Przełyk, SCLCb, d, Odbytnica, Jądrab, Grasica, Nieznany guz pierwotny, Nabłonek dróg moczowych, Macica (każdy n=1)
Badanie 3 „SCOUT” NCT02637687	Dawki do 100 mg/m2	Włókniakomięsak typu	141
	dwa razy na dobę	niemowlęcego (n=49)
	(kapsułki 25 mg, 100	Mięsak tkanek miękkich (n=42)b
• Fazy I/II, międzynarodowe, otwarte	mg lub roztwór	Pierwotny OUN (n=41)
badanie eskalacji dawki i rozszerzenia;	doustny 20 mg/ml)	Wrodzony nerczak
kohorta rozszerzenia fazy II wymagała		mezoblastyczny (n=2)
występowania zaawansowanych guzów		Mięsak kości (n=2)
litych z fuzją genu NTRK, w tym		Gruczoł piersiowy sekrecyjny,
miejscowo zaawansowanego		Szyjka macicy, Tłuszczakowłókniakowatość,
włókniakomięsaka typu niemowlęcego
• Pacjenci pediatryczni w wieku		Czerniak, Tarczyca (każdy n=1)
od urodzenia do 21 lat z zaawansowanym nowotworem lub z pierwotnymi guzami OUN
Łączna liczba pacjentów (n)*			364

obejmuje 304 pacjentów z oceną odpowiedzi nowotworu na leczenie przez IRC i 60 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN (w tym gwiaździakiem, zwojakoglejakiem, glejakiem wielopostaciowym, glejakiem, guzami glioneuronalnymi, guzami neuronalnymi i mieszanymi neuronalno-glejowymi, skąpodrzewiakiem oraz prymitywnym guzem neuroektodermalnym, nieokreślonym) z oceną odpowiedzi guza na leczenie przez badacza a GIST = nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego b przerzuty do mózgu obserwowano u niektórych pacjentów z następującymi rodzajami guzów: płuco (NSCLC, SCLC), tarczyca, czerniak, gruczoł piersiowy (niesekrecyjny), przewód słuchowy zewnętrzny, mięsak tkanek miękkich i jądra c NSCLC = niedrobnokomórkowy rak płuca d SCLC = drobnokomórkowy rak płuca e rak wątrobowokomórkowy

Charakterystyka początkowa w analizie zbiorczej obejmującej 304 pacjentów z guzami litymi z fuzją

genu NTRK była następująca: mediana wieku 44,5 roku (zakres 0-90 lat); 33% w wieku <18 lat i 67%

w wieku ≥18 lat; 55% rasy białej i 47% mężczyzn oraz stan sprawności według ECOG PS 0-1 (88%), 2 (10%) lub 3 (2%). Dziewięćdziesiąt jeden procent pacjentów otrzymało uprzednio leczenie nowotworu, zdefiniowane jako operacja, radioterapia lub terapia systemowa. Spośród nich 72% otrzymało uprzednio leczenie systemowe, mediana uprzednich schematów terapii systemowej wynosiła 1. Dwadzieścia osiem procent wszystkich pacjentów nie otrzymało uprzednio leczenia systemowego. Wśród wspomnianych 304 pacjentów najczęstszymi rodzajami nowotworów były: mięsak tkanek miękkich (24%), włókniakomięsak typu niemowlęcego (16%), rak płuca (11%), nowotwór tarczycy (10%), guz gruczołu ślinowego (9%) i rak jelita grubego (8%). Charakterystyka początkowa 60 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN z fuzją genu NTRK ocenionych przez badacza była następująca: mediana wieku 9,1 roku (zakres 0-79 lat); 43 pacjentów w wieku <18 lat i 17 pacjentów w wieku ≥18 lat, 39 pacjentów rasy białej i 28 mężczyzn oraz ECOG PS 0-1 (52 pacjentów) lub 2 (5 pacjentów). Pięćdziesięciu siedmiu (95%) pacjentów otrzymywało uprzednio leczenie nowotworu definiowane jako operacja, radioterapia lub leczenie systemowe. Mediana otrzymanych uprzednio schematów terapii systemowej wynosiła 1.

Tabela 6: Zbiorcze wyniki dotyczące skuteczności dla

guzów litych, włączając i wyłączając pierwotne guzy OUN

Parametr skuteczności	Analiza danych dla	Analiza danych dla
	guzów litych z wyłączeniem pierwotnych guzów OUN (n=304)a	guzów litych uwzględniająca pierwotne guzy OUN (n=364)a, b
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) % (n)	65% (198) [59, 70]	60% (219) [55, 65]
[95% CI]
Odpowiedź całkowita (CR)	22% (66)	20% (71)
Patologiczna odpowiedź całkowitac	7% (20)	5% (20)
Odpowiedź częściowa (PR)	37% (112)	35% (128)
Czas do pierwszej odpowiedzi (mediana, miesiące)	1,84 [0,89, 22,90]	1,84
[zakres]		[0,89, 49,87]
Czas trwania odpowiedzi (mediana, miesiące)	43,3 [0,0+, 84,7+] 80% 66% 57% 48%	43,3 [0,0+, 84,7+] 79% 65% 54% 47%
[zakres]
% z czasem trwania ≥12 miesięcy
% z czasem trwania ≥24 miesiące
% z czasem trwania ≥36 miesięcy
% z czasem trwania ≥48 miesięcy

oznacza trwającą odpowiedź a Niezależna analiza komisji wg. RECIST v1.1 dla guzów litych z wyjątkiem pierwotnych guzów OUN (304 pacjentów). b Oceniona według kryteriów RANO lub RECIST v1.1 dla pierwotnych guzów OUN (60 pacjentów). c Patologiczna CR to CR osiągnięta u pacjentów leczonych larotrektynibem, a następnie poddanych resekcji chirurgicznej bez żywotnych komórek nowotworowych i z ujemnymi marginesami według pooperacyjnej oceny patologii. Najlepsza odpowiedź przedoperacyjna u tych pacjentów została przeklasyfikowana na patologiczną CR po operacji wg RECIST v1.1.

Tabela 7: Całkowity odsetek odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi według rodzaju guza*

Rodzaj guza	Pacjenci (n=364)	ORRa		DOR
		%	95% CI	miesiące ≥12 ≥24 ≥36			Zakres (miesiące)
Mięsak tkanek miękkich	72	68%	56%, 79%	80%	72%	60%	0,03+, 84,7+
Pierwotny OUN	60	35%	23%, 48%	66%	50%	50%	2,8+, 70,9+
Włókniakomięsak typu niemowlęcego	49	94%	83%, 99%	83%	66%	60%	1,6+, 73,7+
Płuco	32	69%	50%, 84%	75%	52%	45%	1,9+, 67,2+
Tarczyca	31	65%	45%, 81%	85%	63%	47%	3,7, 83,9+
Gruczoł ślinowy	27	85%	66%, 96%	91%	86%	76%	2,7, 81,1+
Jelito grube	25	48%	28%, 69%	83%	62%	31%	3,9, 56,3+
Gruczoł piersiowy	16
Niesekrecyjnyc	10	30%	7%, 65%	67%	0%	0%	7,4, 15,3
Sekrecyjnyb	6	83%	36%, 100%	80%	80%	80%	11,1, 69,2+
Czerniak	11	45%	17%, 77%	50%	NR	NR	1,9+, 23,2+
Trzustka	7	14%	0%, 58%	0%	0%	0%	5,8, 5,8
Nowotwór zrębu przewodu pokarmowego	5	80%	28%, 99%	75%	38%	38%	9,5, 50,4+
Mięsak kości	3	33%	1%, 91%	0%	0%	0%	9,5, 9,5
Wrodzony nerczak mezoblastyczny	2	100%	16%, 100%	100%	100%	50%	32,9, 44,5
Szyjka macicy	2	50%	1%, 99%	100%	NR	NR	18,7+, 18,7+
Nieznany guz pierwotny	2	100%	16%, 100%	0	0	0	5,6, 7,4
Przewód słuchowy zewnętrzny	1	100%	3%, 100%	100%	100%	100%	45,1+, 45,1+
Tłuszczakowłókniako watość	1	100%	3%, 100%	100%	NR	NR	17,7+, 17,7+

DOR = czas trwania odpowiedzi NE = bez możliwości oceny NR = nie osiągnięto

dane dotyczące następujących rodzajów guza nie są dostępne: rak dróg żółciowych (n=4); żołądek (n=3); gruczoł krokowy, (n=2); wyrostek robaczkowy, wątroba, dwunastnica, przełyk, odbytnica, jądra, grasica, nabłonek dróg moczowych, macica (każdy n=1) + oznacza trwającą odpowiedź a ocenione na podstawie niezależnej analizy komisji wg. RECIST v1.1 dla wszystkich guzów z wyjątkiem pacjentów z pierwotnym guzem OUN, których oceniano za pomocą kryteriów RANO lub RECIST v1.1 b 2 z odpowiedziami całkowitymi, 2 z odpowiedzią częściową c 1 z odpowiedzią całkowitą, 2 z odpowiedzią częściową

W podgrupie dorosłych (n = 222) ORR wynosił 51%. W podgrupie pediatrycznej (n=142) ORR wynosił 74%.

Zestaw zbiorczych danych do analizy pierwotnej

Pacjenci z pierwotnymi guzami OUN W momencie odcięcia danych, spośród 60 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN zaobserwowano potwierdzoną odpowiedź u 21 pacjentów (35%), przy czym 5 z 60 pacjentów (8%) wykazało odpowiedź całkowitą, a 16 pacjentów (27%) odpowiedź częściową. U kolejnych 24 pacjentów (40%) zaobserwowano stabilizację choroby. 13 pacjentów (22%) miało postępującą chorobę. W momencie odcięcia danych czas leczenia wynosił od 1,2 do 67,3 miesiąca i leczenie było kontynuowane u 20 z 60 pacjentów, przy czym wszyscy otrzymywali leczenie po progresji.

Zatwierdzenie warunkowe

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z nowotworem, którym podawano produkt leczniczy VITRAKVI w postaci kapsułek, maksymalne stężenie larotrektynibu w osoczu (C ) osiągano po około 1 godzinie po podaniu dawki. max Okres półtrwania (t½) wynosi około 3 godzin, a stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 8 dni z 1,6-krotną akumulacją ogólnoustrojową. Po zalecanej dawce 100 mg, przyjmowanej dwa razy na dobę, średnia arytmetyczna C w stanie stacjonarnym (± odchylenie standardowe) i dobowe AUC max u dorosłych wynosiły odpowiednio 914 ± 445 ng/ml i 5410 ± 3813 ng*h/ml. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie jest substratem ani OATP1B1 ani OATP1B3.

Wchłanianie

Dystrybucja

Metabolizm

Eliminacja

Wydalanie

Liniowość lub nieliniowość

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej ekspozycja (Cmax i AUC) u dzieci i młodzieży przy zalecanej dawce 100 mg/m2 z dawką maksymalną wynoszącą 100 mg dwa razy na dobę była wyższa niż u dorosłych (≥18 lat), którym podawano dawkę 100 mg dwa razy na dobę (patrz tabela 8). Dane określające narażenie u małych dzieci (od 1 miesiąca do <2 lat) w zalecanej dawce są ograniczone (n=46).

Tabela 8: Ekspozycja (Cmax i AUCa) u pacjentów z podziałem na grupy wiekowe w zalecanej dawce 100 mg/m2 i maksymalnej dawce 100 mg dwa razy na dobę

Grupa wiekowa	n=438b	Różnica załamań w porównaniu z pacjentami w wieku ≥ 18 latc
		C AUCa max
1 do < 3 miesięcy	12	3,2 4,5
3 do < 6 miesięcy	4	3,0 3,2
6 do < 12 miesięcy	19	2,1 1,7
1 do < 2 lat	11	1,6 1,1
2 do < 6 lat	37	1,6 1,1
6 do < 12 lat	38	1,3 1,2
12 do < 18 lat	32	0,9 0,8
≥ 18 lat	285	1,0 1,0
a pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym.
b liczba pacjentów od daty odcięcia danych 23 września 2024 r.

c różnica krotności to stosunek podanej grupy wiekowej do grupy ≥18 lat. Różnica krotności 1 oznacza brak różnicy.

Badania symulacyjne wykazały, że podawanie dawki 50 mg/m² dwa razy na dobę pacjentom poniżej 3

Osoby w podeszłym wieku Nie ma klinicznie znaczącej różnicy w ekspozycji na larotrektynib u pacjentów w wieku >65 lat w porównaniu z ekspozycją u młodszych pacjentów (<65 lat).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u osób z łagodnymi (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych dorosłych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby, dopasowanych pod względem wieku, wskaźnika masy ciała i płci. Wszystkie osoby otrzymały pojedynczą dawkę 100 mg larotrektynibu. Zwiększenie AUC0-inf larotrektynibu obserwowano u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wynoszące odpowiednio 1,3-, 2- i 3,2-krotność wartości obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby. Obserwowano nieznaczny wzrost Cmax wynoszący odpowiednio 1,1-, 1,1- i 1,5-krotność.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badanie farmakokinetyki przeprowadzono u osób ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających

Inne szczególne grupy pacjentów Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej płeć i rasa nie mają wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową na larotrektynib.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ogólnoustrojowa

Działanie embriotoksyczne / działanie teratogenne

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Genotoksyczność i rakotwórczość

Farmakologia bezpieczeństwa

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Woda oczyszczona Sacharoza Hydroksypropylobetadeks 0,69 Glicerol (E 422) Sorbitol (E 420) Sodu cytrynian (E 331) Sodu diwodorofosforan dwuwodny (E 339) Kwas cytrynowy (E 330) Glikol propylenowy (E 1520) Potasu sorbinian (E 202) Metylu parahydroksybenzoesan (E 218) Aromat cytrusowy Naturalny aromat

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

Po pierwszym otwarciu: 30 dni Przechowywać w lodówce (2°C-8°C)

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze szkła oranżowego (typu III) z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci wykonaną z polipropylenu (PP) z polietylenową (PE) warstwą uszczelniającą.

Każde opakowanie zawiera butelkę ze 100 ml roztworu doustnego.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Instrukcja użycia

Strzykawka doustna

Stosować odpowiednią strzykawkę doustną z oznaczeniem CE i adapterem do butelek (średnica 28 mm), jeśli ma to zastosowanie.
W przypadku objętości mniejszych niż 1 ml należy użyć strzykawki doustnej o pojemności 1 ml z podziałką 0,1 ml.
W przypadku objętości 1 ml i większych należy użyć strzykawki doustnej o pojemności 5 ml z podziałką 0,2 ml.
Otworzyć butelkę: nacisnąć wieczko butelki i obrócić w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara.
Włożyć adapter do szyjki butelki i upewnić się, że jest dobrze przymocowany.
Wziąć strzykawkę doustną i upewnić się, że tłok jest całkowicie wciśnięty. Włożyć strzykawkę doustną do otworu adaptera. Odwrócić butelkę do góry dnem.
Napełnić strzykawkę doustną niewielką ilością roztworu pociągając tłok w dół, następnie pociągnąć tłok do góry w celu usunięcia pęcherzyków.
Pociągnąć tłok w dół do oznaczenia podziałki odpowiadającego przepisanej ilości w ml.
Odwrócić butelkę we właściwym kierunku do góry i wyjąć strzykawkę doustną z adaptera.
Powoli nacisnąć tłok, kierując płyn w kierunku wewnętrznej strony policzka, aby umożliwić połknięcie produktu leczniczego w naturalny sposób.
Zamknąć butelkę oryginalnym wieczkiem (pozostawić adapter na miejscu).

Sonda nosowo-żołądkowa - Użyć odpowiedniej sondy nosowo-żołądkowej do podawania pokarmów. Średnicę sondy nosowo-żołądkowej należy dobrać odpowiednio dla pacjenta. Typowa średnica i długość sondy oraz pochodne objętości podstawowe przedstawiono w tabeli 9. - Karmienie powinno zostać zatrzymane, a sonda przepłukana co najmniej 10 ml wody. UWAGA: Patrz wyjątki dotyczące noworodków i pacjentów z ograniczeniami dotyczącymi płynów w podpunkcie poniżej. - Odpowiednia strzykawka powinna być użyta do podania VITRAKVI do sondy nosowo żołądkowej. Sondę należy ponownie przepłukać co najmniej 10 ml wody, aby upewnić się, że VITRAKVI zostało dostarczone i wyczyścić sondę. Noworodki i dzieci z ograniczeniami dotyczącymi płynów mogą wymagać minimalnej objętości płukania od 0,5 do 1 ml lub udrożnienia powietrzem w celu dostarczenia VITRAKVI. - Ponownie rozpocząć podawanie pokarmu.

Tabela 9: Zalecane wymiary rurki dla poszczególnych grup wiekowych

Pacjent	Średnica sondy dla	Średnica sondy dla	Długość sondy	Objętość sondy
	standardowego	pokarmu o	(cm)	(ml)
	pokarmu	wysokiej gęstości
Noworodki	4-5 FR	6 FR	40-50	0,25-0,5
Dzieci	6 FR	8 FR	50-80	0,7-1,4
Dorośli	8 FR	10 FR	80-120	1,4-4,2

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bayer AG 51368 Leverkusen Niemcy

NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/19/1385/003 – VITRAKVI 20 mg/ml roztwór doustny

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 września 2019 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 lipca 2025 r.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

VITRAKVI 20 mg/ml roztwór doustny

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml roztworu doustnego zawiera siarczan larotrektynibu odpowiadający 20 mg larotrektynibu

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy ml roztworu doustnego zawiera 2 mg sodu benzoesanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór doustny.

Bezbarwny roztwór o zabarwieniu żółtym lub pomarańczowym lub czerwonym lub brązowawym.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

są miejscowo zaawansowane, przerzutowe lub w przypadku których resekcja chirurgiczna prawdopodobnie doprowadzi do poważnej choroby oraz
nie mają zadowalających opcji leczenia (patrz punkt 4.4 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym VITRAKVI powinno być rozpoczynane przez lekarzy z doświadczeniem w podawaniu terapii przeciwnowotworowych.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VITRAKVI należy potwierdzić obecność fuzji genu NTRK w próbce guza zwalidowanym testem.

Dawkowanie

Dorośli Zalecana dawka larotrektynibu u dorosłych to 100 mg dwa razy na dobę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

U dzieci, od urodzenia do wieku poniżej 3 miesięcy, zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/m² dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).

Przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego VITRAKVI, jeśli działanie niepożądane nie ustąpi w ciągu 4 tygodni.

Tabela 1 zawiera zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki produktu leczniczego VITRAKVI w przypadku działań niepożądanych

Modyfikacja dawki	Dorośli oraz dzieci i młodzież o powierzchni ciała wynoszącej co najmniej 1,0 m2	Dzieci w wieku 3 miesięcy i starsze o powierzchni ciała mniejszej niż 1,0 m2	Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy
Pierwsza	75 mg dwa razy na dobę	75 mg/m2 dwa razy na dobę	25 mg/m2 dwa razy na dobę
Druga	50 mg dwa razy na dobę	50 mg/m2 dwa razy na dobę	-
Trzecia	100 mg raz na dobę	25 mg/m2 dwa razy na dobęa	-

Podawanie produktu leczniczego VITRAKVI należy przerwać na stałe u pacjentów, którzy nie tolerują produktu leczniczego VITRAKVI po trzech modyfikacjach dawki.

Tabela 2 zawiera zalecane modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI.

Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki i postępowanie z produktem leczniczym VITRAKVI w przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby

Parametry laboratoryjne	Zalecane środki
Zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT stopnia 2 (>3x GGN i ≤5x GGN)	- Często wykonywać seryjnie badania laboratoryjne po
	zaobserwowaniu toksyczności stopnia 2 do czasu jej
	ustąpienia w celu ustalenia, czy wymagane jest przerwanie
	podawania lub zmniejszenie dawki.
Zwiększenie aktywności AlAT	- Wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia działania
i (lub) AspAT stopnia 3	niepożądanego lub poprawy do wartości początkowej.
(>5x GGN i ≤20x GGN)	Często kontrolować czynność wątroby do czasu ustąpienia
lub	działania niepożądanego lub powrotu do wartości
Zwiększenie aktywności AlAT	początkowych. Przerwać leczenie na stałe, jeśli działanie
i (lub) AspAT stopnia 4	niepożądane nie ustąpi.
(>20x GGN) ze stężeniem	- Jeśli działania niepożądane ustąpią, wznowić podawanie
bilirubiny <2x GGN	produktu leczniczego z jednoczesną modyfikacją dawki.
	Leczenie należy wznowić tylko u pacjentów, u których
	korzyści przewyższają ryzyko.
	- Przerwać leczenie na stałe, jeśli po wznowieniu leczenia
	wystąpi zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT
	stopnia 4.
Aktywność AlAT i (lub)	- Wstrzymać leczenie i często kontrolować czynność wątroby
AspAT ≥3x GGN	do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do
ze stężeniem bilirubiny	wartości początkowych. - Rozważyć przerwanie leczenia na stałe.
≥2x GGN
	- Leczenie należy wznowić tylko u pacjentów, u których
	korzyści przewyższają ryzyko.
	- W przypadku wznowienia leczenia należy rozpocząć od
	kolejnej niższej dawki. Po ponownym rozpoczęciu leczenia
	często kontrolować czynność wątroby.
	- Przerwać leczenie na stałe, jeśli działanie niepożądane
	powróci po wznowieniu leczenia.

AlAT aminotransferaza alaninowa AspAT aminotransferaza asparaginianowa GGN górna granica normy

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest zalecane u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Produkt leczniczy VITRAKVI jest przeznaczony do podawania doustnego.

Produkt leczniczy VITRAKVI jest dostępny w postaci kapsułki lub roztworu doustnego z równoważną dostępnością biologiczną po podaniu doustnym i można je stosować zamiennie.

Jeśli produkt leczniczy VITRAKVI jest podawany przez sondę nosowo-żołądkową, nie mieszać produktu leczniczego VITRAKVI z preparatami do żywienia. Zmieszanie mogłoby spowodować zablokowanie sondy.
Instrukcja stosowania strzykawek doustnych i probówek do karmienia znajdują się w sekcji 6.6.

Roztwór doustny można podawać z posiłkiem lub bez posiłku, ale nie należy przyjmować go z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Skuteczność w różnych typach nowotworów

Korzyści ze stosowania VITRAKVI ustalono w badaniach z pojedynczym ramieniem obejmujących małą próbę pacjentów, u których guzy wykazują fuzje genu NTRK. Korzystny wpływ VITRAKVI wykazano na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie typów nowotworów. Efekt może być ilościowo różny w zależności od rodzaju guza, jak również towarzyszących zmian genetycznych (patrz punkt 5.1). Dlatego VITRAKVI należy stosować, tylko jeśli nie ma zadowalających opcji leczenia, dla których ustalono korzyści kliniczne lub gdy takie możliwości leczenia zostały wyczerpane (tj. brak zadowalających możliwości leczenia).

Zaburzenia neurologiczne

Hepatotoksyczność

Stosowanie z induktorami CYP3A4 / P-gp

Należy unikać jednoczesnego podawania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 / P-gp z produktem VITRAKVI ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na larotrektynib (patrz punkt 4.5).

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Ważne informacje o niektórych składnikach

Sodu benzoesan: produkt leczniczy zawiera 2 mg w 1 ml. Sód: produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 5 ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Oddziaływanie innych leków na larotrektynib

Oddziaływanie larotrektynibu na inne leki

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

W przypadku mężczyzn w wieku rozrodczym, z niebędącymi w ciąży partnerkami w wieku rozrodczym, należy zalecić stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym VITRAKVI i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża

Karmienie piersią

Płodność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu larotrektynibu na płodność. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie zaobserwowano istotnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥20%) VITRAKVI wymienionymi w kolejności ze zmniejszającą się częstością występowania były: zwiększenie aktywności AlAT (36%), zwiększenie aktywności AspAT (33%), wymioty (30%), niedokrwistość (28%), zaparcia (28%), biegunka (27%), nudności (24%), zmęczenie (23%) i zawroty głowy (20%). Większość działań niepożądanych była stopnia 2 lub 3. Stopień 4 był najwyższym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak zmniejszenie liczby neutrofilów (2%), zwiększenie aktywności AlAT (1%), zwiększenie aktywności AspAT, spadek liczby leukocytów, zmniejszenie liczby płytek krwi, osłabienie mięśni i wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (każdy z nich <1%). Stopień 3 był najwyższym zgłaszanym stopniem dla takich działań niepożądanych jak niedokrwistość (7%), zwiększenie masy ciała (6%), biegunka (4%), zaburzenia chodu i wymioty (każde po 1%) i zmęczenie, zawroty głowy, parestezje, nudności, bóle mięśniowe i zaparcia (każde po <1%). Trwałe przerwanie stosowania produktu leczniczego VITRAKVI z powodu działań niepożądanych występujących w czasie leczenia, miało miejsce u 2% pacjentów (po 2 przypadki zmniejszenia liczby neutrofilów, zwiększenia aktywności AlAT i zwiększenia aktywności AspAT, po 1 przypadku zaburzeń chodu i osłabienia mięśni). Większość działań niepożądanych prowadzących do zmniejszenia dawki wystąpiła w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania VITRAKVI oceniono u 361 pacjentów z nowotworami ze stwierdzoną fuzją TRK w jednym z trzech badań klinicznych będących w toku: Badania 1, 2 ("NAVIGATE") i 3 ("SCOUT") oraz po wprowadzeniu do obrotu. Populacja w badaniu bezpieczeństwa stosowania obejmowała pacjentów z medianą wieku 39,0 lat (zakres: 0, 90), przy czym 37% stanowili pacjenci pediatryczni. Mediana czasu leczenia dla całej populacji do oceny bezpieczeństwa (n=361) wynosiła 16,2 miesiąca (zakres: 0,1; 89,1). Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów (n=361) leczonych produktem leczniczym VITRAKVI przedstawiono w tabeli 3 i tabeli 4.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Wszystkie stopnie	Stopień 3 i 4
Zaburzenia krwi	Bardzo często	Niedokrwistość
i układu chłonnego		Zmniejszenie liczby
		neutrofilów (neutropenia) Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)
	Często	Zmniejszenie liczby płytek	Niedokrwistość
		krwi (małopłytkowość)	Zmniejszenie liczby
			neutrofilów (neutropenia)a Zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia)a
	Niezbyt często		Zmniejszenie liczby płytek
			krwi (małopłytkowość)a, b
Zaburzenia układu	Bardzo często	Zawroty głowy
nerwowego	Często	Zaburzenia chodu Parestezje	Zaburzenia chodu
	Niezbyt często		Zawroty głowy Parestezje
Zaburzenia żołądka i	Bardzo często	Nudności Zaparcia Wymioty Biegunka
jelit
	Często	Zaburzenia smakuc	Biegunka Wymioty
	Niezbyt często		Nudności Zaparcia
Zaburzenia wątroby	Nieznana	Uszkodzenie wątrobyd
i dróg żółciowych
Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból mięśni
	Często	Osłabienie mięśni
	Niezbyt często		Ból mięśni Osłabienie mięśnia, b
Zaburzenia ogólne i	Bardzo często	Zmęczenie
stany w miejscu podania
	Niezbyt często		Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności
		aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)

Często	Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)a Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)a Zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała)
Niezbyt często		Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwia, b

Tabela 4: Działania niepożądane zgłaszane u dzieci i młodzieży z nowotworem ze stwierdzoną fuzją TRK leczonych VITRAKVI w zalecanej dawce (n=135); wszystkie stopnie

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Niemowlęta i małe dzieci (n=43)a	Dzieci (n=67)b	Młodzież (n=25)c	Pacjenci pediatryczni (n=135)
Zaburzenia	Bardzo	Niedokrwistość	Niedokrwistość	Niedokrwistość	Niedokrwistość
krwi i układu	częstol(l(l(	Zmniejszenie	Zmniejszenie	Zmniejszenie	Zmniejszenie liczby
chłonnego		iczby neutrofilów l	iczby neutrofilów l	iczby neutrofilów	neutrofilów
		neutropenia)	(neutropenia)	(neutropenia)	(neutropenia)
		Zmniejszenie	Zmniejszenie	Zmniejszenie	Zmniejszenie
		iczby leukocytów	liczby leukocytów	liczby leukocytów	liczby leukocytów
		leukopenia)	(leukopenia)	(leukopenia)	(leukopenia)
		Zmniejszenie iczby płytek krwi małopłytkowość)			Zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość)
	Często	l	Zmniejszenie iczby płytek krwi l (małopłytkowość)	Zmniejszenie iczby płytek krwi (małopłytkowość)
Zaburzenia układu	Bardzo często			Zawroty głowy
nerwowego	Często	Zawroty głowy	Zawroty głowy	Parestezje	Zawroty głowy
			Parestezje	Zaburzenia chodu	Parestezje
			Zaburzenia chodu		Zaburzenia chodu
Zaburzenia	Bardzo	Nudności Zaparcia Wymioty Biegunka	Nudności Zaparcia Wymioty Biegunka	Nudności Zaparcia Wymioty Biegunka	Nudności Zaparcia Wymioty Biegunka
żołądka i jelit	często
	Często		Zaburzenia smaku		Zaburzenia smaku
Zaburzenia	Bardzo		Ból mięśni	Ból mięśni	Ból mięśni
mięśniowo	często
szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Osłabienie mięśni	Osłabienie mięśni	Osłabienie mięśni	Osłabienie mięśni
Zaburzenia	Bardzo	Zmęczenie	Zmęczenie	Zmęczenie	Zmęczenie
ogólne i stany w miejscu podania	często
Badania	Bardzo	Zwiększenie	Zwiększenie	Zwiększenie	Zwiększenie
diagnostyczne	często	aktywności	aktywności	aktywności	aktywności

aminotransferazy	aminotransferazy	aminotransferazy	aminotransferazy
alaninowej (AlAT)	alaninowej (AlAT)	alaninowej (AlAT)	alaninowej (AlAT)
Zwiększenie	Zwiększenie	Zwiększenie	Zwiększenie
aktywności	aktywności	aktywności	aktywności
aminotransferazy	aminotransferazy	aminotransferazy	aminotransferazy
asparaginianowej	asparaginianowej	asparaginianowej	asparaginianowej
(AspAT)	(AspAT)	(AspAT)	(AspAT)
Zwiększenie masy	Zwiększenie masy	Zwiększenie masy	Zwiększenie masy
ciała	ciała	ciała	ciała
(nieprawidłowy	(nieprawidłowy	(nieprawidłowy	(nieprawidłowy
przyrost masy	przyrost masy	przyrost masy	przyrost masy
ciała) Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	ciała) Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	ciała) Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi	ciała) Wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi

a Niemowlęta / małe dzieci (od 28 dni do 23 miesięcy): odnotowano 5 reakcji zmniejszenia liczby neutrofilów (neutropenia) i 2 reakcje wzrostu aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi 4 stopnia. Reakcje stopnia 3 obejmowały 11 przypadków zmniejszenia liczby neutrofilów (neutropenia), 4 przypadki wzrostu aktywności AlAT, po 3 przypadki niedokrwistości, biegunki i zwiększenia masy ciała (nieprawidłowego przyrostu masy ciała) i po 2 przypadki zwiększenia aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi i wymiotów oraz 1 przypadek wzrostu aktywności AspAT. b Dzieci (od 2 do 11 lat): odnotowano 1 reakcję zmniejszenia liczby leukocytów stopnia 4. Zgłoszono 9 przypadków 3. stopnia zmniejszenia liczby neutrofilów (neutropenia), 4 przypadki zwiększenia masy ciała (nieprawidłowego przyrostu masy ciała), po 2 przypadki zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej, niedokrwistości, biegunki i wymiotów i po 1 przypadku zwiększenia aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zaburzenia chodu, parestezji oraz bólów mięśniowych. c Młodzież (od 12 do <18 lat): nie odnotowano reakcji stopnia 4. Reakcje stopnia 3 odnotowano odpowiednio w 1 przypadku wzrostu aktywności AlAT, wzrostu aktywności AspAT, zmęczenia, zaburzeń chodu i osłabienia mięśni.

Opis wybranych działań niepożądanych

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

4.9 Przedawkowanie

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej Kod ATC: L01EX12

Mechanizm działania

Działanie farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna

Identyfikacja fuzji genu NTRK opierała się na próbkach tkanek do molekularnych metod testowych: sekwencjonowania nowej generacji (ang. next generation sequencing, NGS) zastosowanej u 327 pacjentów, łańcuchowej reakcji polimerazy (ang. polymerase chain reaction, PCR) zastosowanej u 14 pacjentów, hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (ang. fluorescence in situ hybridization, FISH) użytej u 18 pacjentów oraz innych metod testowych (sekwencjonowania, Nanostring, sekwencjonowania Sangera lub mikromacierzy chromosomowej (ang. Chromosome Microarray)) zastosowanych u 5 pacjentów.

Tabela 5: Badania kliniczne składające się na analizę skuteczności w nowotworach litych i pierwotnych guzach OUN

Nazwa, metodyka badania i populacja	Dawka i postać	Rodzaje guzów włączonych do	n
pacjentów		analizy skuteczności
Badanie 1 NCT02122913	Dawki do 200 mg	Tarczyca (n=4)	13
	raz lub dwa razy na	Gruczoł ślinowy (n=3)
	dobę (kapsułki	GIST (n=2)a
• Fazy I, otwarte badanie eskalacji dawki	25 mg, 100 mg lub	Mięsak tkanek miękkich (n=2)
i rozszerzenia; faza rozszerzenia	roztwór doustny	NSCLC (n=1)b, c
wymagała występowania guzów z fuzją	20 mg/ml)	Nieznany guz pierwotny (n=1)
genu NTRK • Dorośli pacjenci (≥18 lat) z zaawansowanymi guzami litymi z fuzją genu NTRK
Badanie 2 „NAVIGATE” NCT02576431	100 mg dwa razy na	NSCLC (n=29)b, c	210
	dobę (kapsułki	Mięsak tkanek miękkich (n=28)
	25 mg, 100 mg lub	Tarczyca (n=26)b Jelito grube (n=25)
• Fazy II, międzynarodowe, otwarte	roztwór doustny
badanie nowotworów metodą	20 mg/ml)	Gruczoł ślinowy (n=24)
„koszykową”		Pierwotny OUN (n=19)
• Dorośli i pediatryczni pacjenci w wieku		Czerniak (n=10)b Gruczoł piersiowy,
≥12 lat z zaawansowanymi guzami litymi
z fuzją genu NTRK		niesekrecyjny (n=10)b
		Trzustka (n=7) Gruczoł piersiowy, sekrecyjny (n=5) Rak dróg żółciowych (n=4) GIST (n=3)a Żołądek (n=3) Gruczoł krokowy (n=2), Wyrostek robaczkowy, Atypowy rakowiak płuca, Mięsak kości, Szyjka macicy, Wątrobae, Dwunastnica, Przewód słuchowy zewnętrznyb, Przełyk, SCLCb, d , Odbytnica, Jądrab, Grasica, Nieznany guz pierwotny, Nabłonek dróg moczowych, Macica (każdy n=1)
Badanie 3 „SCOUT” NCT02637687	Dawki do 100 mg/m2	Włókniakomięsak typu	141
	dwa razy na dobę	niemowlęcego (n=49)
	(kapsułki 25 mg, 100	Mięsak tkanek miękkich (n=42)b
• Fazy I/II, międzynarodowe, otwarte	mg lub roztwór	Pierwotny OUN (n=41)
badanie eskalacji dawki i rozszerzenia;	doustny 20 mg/ml)	Wrodzony nerczak
kohorta rozszerzenia fazy II wymagała		mezoblastyczny (n=2)
występowania zaawansowanych guzów		Mięsak kości (n=2)
litych z fuzją genu NTRK, w tym		Gruczoł piersiowy sekrecyjny,
miejscowo zaawansowanego		Szyjka macicy, Tłuszczakowłókniakowatość,
włókniakomięsaka typu niemowlęcego
• Pacjenci pediatryczni w wieku		Czerniak, Tarczyca (każdy n=1)
od urodzenia do 21 lat z zaawansowanym nowotworem lub z pierwotnymi guzami OUN
Łączna liczba pacjentów (n)*			364

obejmuje 304 pacjentów z oceną odpowiedzi nowotworu na leczenie przez IRC i 60 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN (w tym gwiaździakiem, zwojakoglejakiem, glejakiem wielopostaciowym, glejakiem, guzami glioneuronalnymi, guzami neuronalnymi i mieszanymi neuronalno-glejowymi, skąpodrzewiakiem oraz prymitywnym guzem neuroektodermalnym, nieokreślonym) z oceną odpowiedzi guza na leczenie przez badacza a GIST = nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego b przerzuty do mózgu obserwowano u niektórych pacjentów z następującymi rodzajami guzów: płuco (NSCLC, SCLC), tarczyca, czerniak, gruczoł piersiowy (niesekrecyjny), przewód słuchowy zewnętrzny, mięsak tkanek miękkich i jądra c NSCLC = niedrobnokomórkowy rak płuca d SCLC = drobnokomórkowy rak płuca e rak wątrobowokomórkowy

Charakterystyka początkowa w analizie zbiorczej obejmującej 304 pacjentów z guzami litymi z fuzją genu NTRK była następująca: mediana wieku 44,5 roku (zakres 0-90 lat); 33% w wieku <18 lat i 67% w wieku ≥18 lat; 55% rasy białej i 47% mężczyzn oraz stan sprawności według ECOG PS 0-1 (88%), 2 (10%) lub 3 (2%). Dziewięćdziesiąt jeden procent pacjentów otrzymało uprzednio leczenie nowotworu, zdefiniowane jako operacja, radioterapia lub terapia systemowa. Spośród nich 72% otrzymało uprzednio leczenie systemowe, mediana uprzednich schematów terapii systemowej wynosiła 1. Dwadzieścia osiem procent wszystkich pacjentów nie otrzymało uprzednio leczenia systemowego. Wśród wspomnianych 304 pacjentów najczęstszymi rodzajami nowotworów były: mięsak tkanek miękkich (24%), włókniakomięsak typu niemowlęcego (16%), rak płuca (11%), nowotwór tarczycy (10%), guz gruczołu ślinowego (9%) i rak jelita grubego (8%). Charakterystyka początkowa 60 pacjentów z pierwotnymi guzami OUN z fuzją genu NTRK ocenionych przez badacza była następująca: mediana wieku 9,1 roku (zakres 0-79 lat); 43 pacjentów w wieku <18 lat i 17 pacjentów w wieku ≥18 lat, 39 pacjentów rasy białej i 28 mężczyzn oraz ECOG PS 0-1 (52 pacjentów) lub 2 (5 pacjentów). Pięćdziesięciu siedmiu (95%) pacjentów otrzymywało uprzednio leczenie nowotworu definiowane jako operacja, radioterapia lub leczenie systemowe. Mediana otrzymanych uprzednio schematów terapii systemowej wynosiła 1.

Tabela 6: Zbiorcze wyniki dotyczące skuteczności dla

guzów litych, włączając i wyłączając pierwotne guzy OUN

Parametr skuteczności	Analiza danych dla	Analiza danych dla
	guzów litych z wyłączeniem pierwotnych guzów OUN (n=304)a	guzów litych uwzględniająca pierwotne guzy OUN (n=364)a, b
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) % (n)	65% (198) [59, 70]	60% (219) [55, 65]
[95% CI]
Odpowiedź całkowita (CR)	22% (66)	20% (71)
Patologiczna odpowiedź całkowitac	7% (20)	5% (20)
Odpowiedź częściowa (PR)	37% (112)	35% (128)
Czas do pierwszej odpowiedzi (mediana, miesiące)	1,84 [0,89, 22,90]	1,84
[zakres]		[0,89, 49,87]
Czas trwania odpowiedzi (mediana, miesiące)	43,3 [0,0+, 84,7+] 80% 66% 57% 48%	43,3 [0,0+, 84,7+]
[zakres]
% z czasem trwania ≥12 miesięcy		79% 65% 54% 47%
% z czasem trwania ≥24 miesiące
% z czasem trwania ≥36 miesięcy
% z czasem trwania ≥48 miesięcy

oznacza trwającą odpowiedź a Niezależna analiza komisji wg. RECIST v1.1 dla guzów litych z wyjątkiem pierwotnych guzów OUN (304 pacjentów). b Ocenionawedług kryteriów RANO lub RECIST v1.1 dla pierwotnych guzów OUN (60 pacjentów). c Patologiczna CR to CR osiągnięta u pacjentów leczonych larotrektynibem, a następnie poddanych resekcji chirurgicznej bez żywotnych komórek nowotworowych i z ujemnymi marginesami według pooperacyjnej oceny patologii. Najlepsza odpowiedź przedoperacyjna u tych pacjentów została przeklasyfikowana na patologiczną CR po operacji wg RECIST v1.1.

Tabela 7: Całkowity odsetek odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi według rodzaju guza*

Rodzaj guza	Pacjenci (n=364)	ORRa		DOR
		%	95% CI	miesiące ≥12 ≥24 ≥36			Zakres (miesiące)
Mięsak tkanek miękkich	72	68%	56%, 79%	80%	72%	60%	0,03+, 84,7+
Pierwotny OUN	60	35%	23%, 48%	66%	50%	50%	2,8+, 70,9+
Włókniakomięsak typu niemowlęcego	49	94%	83%, 99%	83%	66%	60%	1,6+, 73,7+
Płuco	32	69%	50%, 84%	75%	52%	45%	1,9+, 67,2+
Tarczyca	31	65%	45%, 81%	85%	63%	47%	3,7, 83,9+
Gruczoł ślinowy	27	85%	66%, 96%	91%	86%	76%	2,7, 81,1+
Jelito grube	25	48%	28%, 69%	83%	62%	31%	3,9, 56,3+
Gruczoł piersiowy	16
Niesekrecyjnyc	10	30%	7%, 65%	67%	0%	0%	7,4, 15,3
Sekrecyjnyb	6	83%	36%, 100%	80%	80%	80%	11,1, 69,2+
Czerniak	11	45%	17%, 77%	50%	NR	NR	1,9+, 23,2+
Trzustka	7	14%	0%, 58%	0%	0%	0%	5,8, 5,8
Nowotwór zrębu przewodu pokarmowego	5	80%	28%, 99%	75%	38%	38%	9,5, 50,4+
Mięsak kości	3	33%	1%, 91%	0%	0%	0%	9,5, 9,5
Wrodzony nerczak mezoblastyczny	2	100%	16%, 100%	100%	100%	50%	32,9, 44,5
Szyjka macicy	2	50%	1%, 99%	100%	NR	NR	18,7+, 18,7+
Nieznany guz pierwotny	2	100%	16%, 100%	0	0	0	5,6, 7,4
Przewód słuchowy zewnętrzny	1	100%	3%, 100%	100%	100%	100%	45,1+, 45,1+
Tłuszczakowłókniako watość	1	100%	3%, 100%	100%	NR	NR	17,7+, 17,7+

DOR = czas trwania odpowiedzi NE = bez możliwości oceny NR = nie osiągnięto

dane dotyczące następujących rodzajów guza nie są dostępne: rak dróg żółciowych (n=4); żołądek (n=3); gruczoł krokowy (n=2); wyrostek robaczkowy, wątroba, dwunastnica, przełyk, odbytnica, jądra, grasica, nabłonek dróg moczowych, macica (każdy n=1) + oznacza trwającą odpowiedź a ocenione na podstawie niezależnej analizy komisji wg. RECIST v1.1 dla wszystkich guzów z wyjątkiem pacjentów z pierwotnym guzem OUN, których oceniano za pomocą kryteriów RANO lub RECIST v1.1 b 2 z odpowiedziami całkowitymi, 2 z odpowiedzią częściową c 1 z odpowiedzią całkowitą, 2 z odpowiedzią częściową

W podgrupie dorosłych (n = 222) ORR wynosił 51%. W podgrupie pediatrycznej (n=142) ORR wynosił 74%.

Zestaw zbiorczych danych do analizy pierwotnej

Zestaw zbiorczych danych do analizy pierwotnej składał się z 304 pacjentów i nie obejmował pierwotnych guzów OUN. Mediana trwania leczenia przed progresją choroby wynosiła 15,9 miesiąca (zakres: 0,1 do 99,4 miesiąca) w oparciu o odcięcie w lipcu 2024 roku. Pięćdziesiąt pięć procent pacjentów otrzymywało produkt leczniczy VITRAKVI przez 12 miesięcy lub dłużej, 37% otrzymywało produkt leczniczy VITRAKVI przez 24 miesiące lub dłużej, a 28% otrzymywało produkt leczniczy VITRAKVI przez 36 miesięcy lub dłużej. Obserwacja trwała w momencie analizy u 27% pacjentów. W momencie analizy mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 43,3 miesiąca (zakres: 0,0+ do 84,7+), szacowane 80% [95% CI: 74,86] odpowiedzi trwało 12 miesięcy lub dłużej, 66% [95% CI: 59,74] odpowiedzi trwało 24 miesiące lub dłużej, a 57% [95% CI: 49,64] odpowiedzi trwało 36 miesięcy lub dłużej. Rok po rozpoczęciu leczenia osiemdziesiąt trzy procent (83%) [95% CI: 79,88] leczonych pacjentów żyło, 73% [95% CI: 68,78] po dwóch latach od rozpoczęcia leczenia, a 68% [95% CI: 63,74] po trzech latach, przy czym mediana całkowitego przeżycia jeszcze nie została osiągnięta. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby wynosiła 28,0 miesiąca w momencie analizy, przy czym odsetek przeżycia wolnego od progresji wynosił 63% [95% CI: 57,69] po 1 roku, 54% [95% CI: 48, 60] po 2 latach i 44% [95% CI: 38,50] po 3 latach. Mediana zmiany wielkości guza w zbiorczej analizie pierwotnej odpowiadała zmniejszeniu o 66%.

Zatwierdzenie warunkowe

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z nowotworem, którym podawano produkt leczniczy VITRAKVI w postaci kapsułek, maksymalne stężenie larotrektynibu w osoczu (C ) osiągano po około 1 godzinie po podaniu dawki. max Okres półtrwania (t½) wynosi około 3 godzin, a stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 8 dni z 1,6-krotną akumulacją ogólnoustrojową. Po zalecanej dawce 100 mg, przyjmowanej dwa razy na dobę, średnia arytmetyczna C w stanie stacjonarnym (± odchylenie standardowe) i dobowe AUC max u dorosłych wynosiły odpowiednio 914 ± 445 ng/ml i 5410 ± 3813 ng*h/ml. Badania in vitro wskazują, że larotrektynib nie jest substratem ani OATP1B1 ani OATP1B3.

Wchłanianie

Dystrybucja

Metabolizm

Eliminacja

Wydalanie

Liniowość lub nieliniowość

Szczególne grupy pacjentów

Tabela 8: Ekspozycja (Cmax i AUCa) u pacjentów z podziałem na grupy wiekowe w zalecanej dawce 100 mg/m2 i maksymalnej dawce 100 mg dwa razy na dobę

Grupa wiekowa	n=438b	Różnica załamań w porównaniu z pacjentami w wieku ≥ 18 latc
		C AUCa max
1 do < 3 miesięcy	12	3,2 4,5
3 do < 6 miesięcy	4	3,0 3,2
6 do < 12 miesięcy	19	2,1 1,7
1 do < 2 lat	11	1,6 1,1
2 do < 6 lat	37	1,6 1,1
6 do < 12 lat	38	1,3 1,2
12 do < 18 lat	32	0,9 0,8
≥ 18 lat	285	1,0 1,0
a pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym.
b liczba pacjentów od daty odcięcia danych 23 września 2024 r.

c różnica krotności to stosunek podanej grupy wiekowej do grupy ≥18 lat. Różnica krotności 1 oznacza brak różnicy.

Badania symulacyjne wykazały, że podawanie dawki 50 mg/m² dwa razy na dobę pacjentom poniżej 3

miesięcy życia zapewnia poziom ekspozycji porównywalny z tym obserwowanym u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do mniej niż 2 lat, którzy otrzymali dawkę 100 mg/m² dwa razy na dobę. Nie zaobserwowano obniżenia kluczowych metryk dotyczących ekspozycji, tj. Cmax, AUC i Cthrough, poniżej poziomów symulowanych dla pacjentów w wieku od 3 miesięcy do mniej niż 2 lat. Nie ma danych klinicznych dotyczących dawki 50 mg/m² podawanej dwa razy na dobę u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy

Osoby w podeszłym wieku Nie ma klinicznie znaczącej różnicy w ekspozycji na larotrektynib u pacjentów w wieku >65 lat w porównaniu z ekspozycją u młodszych pacjentów (<65 lat).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u osób z łagodnymi (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) i ciężkimi (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby oraz u zdrowych dorosłych osób z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby, dopasowanych pod względem wieku, wskaźnika masy ciała i płci. Wszystkie osoby otrzymały pojedynczą dawkę 100 mg larotrektynibu. Zwiększenie AUC0-inf larotrektynibu obserwowano u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wynoszące odpowiednio 1,3-, 2- i 3,2-krotność wartości obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby. Obserwowano nieznaczny wzrost Cmax wynoszący odpowiednio 1,1-, 1,1- i 1,5-krotność.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badanie farmakokinetyki przeprowadzono u osób ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających

Inne szczególne grupy pacjentów Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej płeć i rasa nie mają wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową na larotrektynib.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ogólnoustrojowa

Działanie embriotoksyczne / działanie teratogenne

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Genotoksyczność i rakotwórczość

Farmakologia bezpieczeństwa

DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Woda oczyszczona Hydroksypropylobetadeks 0,69 Sukraloza (E 955) Sodu cytrynian (E 331) Sodu benzoesan (E 211) Aromat truskawkowy Kwas cytrynowy (E 330)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Po pierwszym otwarciu: 10 dni Przechowywać w lodówce (2°C-8°C)

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze szkła oranżowego (typu III) z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci, wykonaną z polipropylenu (PP).

Każde opakowanie zawiera 2 butelki z 50 ml roztworu doustnego każda.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Instrukcja użycia

Strzykawka doustna

Stosować odpowiednią strzykawkę doustną z oznaczeniem CE i adapterem do butelek (średnica 28 mm), jeśli ma to zastosowanie.
W przypadku objętości mniejszych niż 1 ml należy użyć strzykawki doustnej o pojemności 1 ml z podziałką 0,1 ml.
W przypadku objętości 1 ml i większych należy użyć strzykawki doustnej o pojemności 5 ml z podziałką 0,2 ml.
Otworzyć butelkę: nacisnąć wieczko butelki i obrócić w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara.
Włożyć adapter do szyjki butelki i upewnić się, że jest dobrze przymocowany.
Wziąć strzykawkę doustną i upewnić się, że tłok jest całkowicie wciśnięty. Włożyć strzykawkę doustną do otworu adaptera. Odwrócić butelkę do góry dnem.
Napełnić strzykawkę doustną niewielką ilością roztworu pociągając tłok w dół, następnie pociągnąć tłok do góry w celu usunięcia pęcherzyków.
Pociągnąć tłok w dół do oznaczenia podziałki odpowiadającego przepisanej ilości w ml.
Odwrócić butelkę we właściwym kierunku do góry i wyjąć strzykawkę doustną z adaptera.
Powoli nacisnąć tłok, kierując płyn w kierunku wewnętrznej strony policzka, aby umożliwić połknięcie produktu leczniczego w naturalny sposób.
Zamknąć butelkę oryginalnym wieczkiem (pozostawić adapter na miejscu).

Tabela 9: Zalecane wymiary rurki dla poszczególnych grup wiekowych

Pacjent	Średnica sondy dla	Średnica sondy dla	Długość sondy	Objętość sondy
	standardowego	pokarmu o	(cm)	(ml)
	pokarmu	wysokiej gęstości
Noworodki	4-5 FR	6 FR	40-50	0,25-0,5
Dzieci	6 FR	8 FR	50-80	0,7-1,4
Dorośli	8 FR	10 FR	80-120	1,4-4,2

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bayer AG 51368 Leverkusen Niemcy

NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/19/1385/004 – VITRAKVI 20 mg/ml roztwór doustny

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 września 2019 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 18 lipca 2025 r.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 20 mg/ml

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

Dokumenty