Larotrektynib

Grupa: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej; kod ATC L01EX12. Mechanizm: larotrektynib to kompetycyjny wobec ATP, selektywny inhibitor kinazy receptora tropomiozyny (TRK), zaprojektowany tak, by nie wiązać się z kinazami niedocelowymi. Działa na rodzinę białek TRK – TRKA, TRKB i TRKC – kodowanych odpowiednio przez geny NTRK1, NTRK2 i NTRK3. W testach z oczyszczonymi enzymami hamuje TRKA, TRKB i TRKC z wartościami IC50 w zakresie 5–11 nM, przy czym jakąkolwiek inną aktywność wobec kinaz obserwowano dopiero przy stężeniach 100-krotnie wyższych. Podstawy onkogenne: fuzje genów bez przesunięcia ramki odczytu, powstające wskutek przemian chromosomowych genów NTRK1, NTRK2 i NTRK3, prowadzą do powstania onkogennych białek fuzyjnych TRK. Chimeryczne białka podlegają nieprawidłowej ekspresji, co powoduje konstytutywną aktywność kinazy i aktywację dalszych szlaków sygnałowych odpowiedzialnych za proliferację i przeżycie komórek, prowadząc do rozwoju nowotworu z fuzją TRK. Zgodnie z tym w modelach in vitro i in vivo larotrektynib wykazuje aktywność przeciwnowotworową w komórkach z konstytutywną aktywacją białek TRK wynikającą z fuzji genów, delecji domeny regulującej białka lub z nadekspresji TRK. Oporność: po progresji w trakcie leczenia inhibitorami TRK obserwowano nabyte mutacje oporności. Larotrektynib wykazuje minimalną aktywność w liniach komórkowych z mutacjami punktowymi domeny kinazy TRKA, w tym z klinicznie zidentyfikowaną nabytą mutacją oporności G595R. Nabytą oporność w domenie kinazy TRKC wiąże się z mutacjami punktowymi G623R, G696A i F617L. Molekularne przyczyny pierwotnej oporności nie są znane.

Monoterapia guzów litych wykazujących fuzję genu receptorowej kinazy tyrozynowej dla neurotrofin (NTRK) u dorosłych oraz dzieci i młodzieży, gdy nowotwór jest miejscowo zaawansowany, przerzutowy lub gdy resekcja chirurgiczna prawdopodobnie doprowadzi do poważnej choroby, a jednocześnie brak zadowalających opcji leczenia.

Droga podania doustna. Dostępny jako kapsułka lub roztwór doustny o równoważnej dostępności biologicznej po podaniu doustnym – postacie stosowane zamiennie. Kapsułkę połyka się w całości, popijając dużą ilością wody; ze względu na gorzki smak nie należy jej otwierać, żuć ani rozgniatać. Można przyjmować z posiłkiem lub bez, ale nie z grejpfrutem ani sokiem grejpfrutowym. Dorośli: 100 mg dwa razy na dobę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dzieci i młodzież: dawkowanie oparte na powierzchni ciała (pc.). 100 mg/m² dwa razy na dobę, maksymalnie 100 mg na dawkę, do progresji choroby lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Od urodzenia do wieku poniżej 3 miesięcy dawka początkowa 50 mg/m² dwa razy na dobę. Pominięta/zwymiotowana dawka: nie przyjmować dwóch dawek o tej samej porze w celu uzupełnienia pominiętej; następną dawkę przyjąć o zaplanowanej porze. Po wymiotach nie przyjmować dodatkowej dawki w celu uzupełnienia zwymiotowanej. Modyfikacja dawki (działania niepożądane): przy toksyczności stopnia 2 kontynuowanie dawkowania może być właściwe, z zaleceniem ścisłego monitorowania, aby nie doszło do pogorszenia toksyczności. Przy działaniach stopnia 3 lub 4 niezwiązanych z nieprawidłowymi wynikami czynności wątroby – wstrzymać podawanie do ustąpienia lub poprawy do wartości początkowej albo stopnia 1; jeśli ustąpi w ciągu 4 tygodni, wznowić z jednoczesną modyfikacją dawki; jeśli nie ustąpi w ciągu 4 tygodni, przerwać na stałe. Kolejne redukcje dawki (dorośli oraz dzieci i młodzież o pc. ≥1,0 m²): pierwsza – 75 mg dwa razy na dobę; druga – 50 mg dwa razy na dobę; trzecia – 100 mg raz na dobę. Dzieci w wieku ≥3 miesięcy o pc. <1,0 m²: pierwsza – 75 mg/m² dwa razy na dobę; druga – 50 mg/m² dwa razy na dobę; trzecia – 25 mg/m² dwa razy na dobę. Dzieci <3 miesięcy: pierwsza modyfikacja – 25 mg/m² dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież po trzeciej modyfikacji do 25 mg/m² dwa razy na dobę pozostają przy tej dawce nawet przy wzroście powierzchni ciała w trakcie leczenia. Przerwać na stałe u pacjentów nietolerujących leczenia po trzech modyfikacjach dawki. Nieprawidłowe wyniki czynności wątroby: przy zwiększeniu AlAT i (lub) AspAT stopnia 2 (>3× GGN i ≤5× GGN) – często wykonywać seryjnie badania laboratoryjne do czasu ustąpienia toksyczności, aby ustalić potrzebę przerwania podawania lub zmniejszenia dawki. Przy zwiększeniu AlAT i (lub) AspAT stopnia 3 (>5× GGN i ≤20× GGN) lub stopnia 4 (>20× GGN) – wstrzymać leczenie do ustąpienia lub poprawy do wartości początkowej, często kontrolować czynność wątroby do czasu ustąpienia lub powrotu do wartości początkowych; przerwać na stałe, jeśli nie ustąpi. Rozważyć przerwanie leczenia na stałe; przy ustąpieniu wznowić tylko u pacjentów, u których korzyści przewyższają ryzyko, rozpoczynając od kolejnej niższej dawki, z częstą kontrolą czynności wątroby po ponownym rozpoczęciu. Przerwać na stałe, jeśli działanie niepożądane powróci po wznowieniu. Szczególne grupy: osoby w podeszłym wieku – dostosowanie dawki nie jest zalecane. Umiarkowane (Child-Pugh B) i ciężkie (Child-Pugh C) zaburzenia czynności wątroby – zmniejszyć dawkę początkową o 50%; przy łagodnych (Child-Pugh A) dostosowanie nie jest zalecane. Zaburzenia czynności nerek – dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4: jeśli nie można uniknąć – zmniejszyć dawkę o 50%; po upływie 3 do 5 okresów półtrwania od przerwania inhibitora powrócić do dawki sprzed jego zastosowania. Warunki rozpoczęcia: leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w podawaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem należy potwierdzić obecność fuzji genu NTRK w próbce guza zwalidowanym testem.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - stosować wyłącznie przy braku zadowalających opcji leczenia o ustalonej korzyści klinicznej lub po ich wyczerpaniu, gdyż korzyść ustalono w badaniach jednoramiennych na małej próbie pacjentów z fuzją genu NTRK, a efekt może być ilościowo różny w zależności od rodzaju guza - ryzyko zaburzeń neurologicznych (zawroty głowy, zaburzenia chodu, parestezje), w większości przypadków w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia - ryzyko hepatotoksyczności ze zwiększeniem aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej oraz stężenia bilirubiny, przy czym większość przypadków zwiększenia AlAT i AspAT występuje w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia - konieczność monitorowania czynności wątroby (AlAT, AspAT, ALP, bilirubina) przed pierwszą dawką, co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc, co miesiąc przez kolejne 6 miesięcy, a następnie okresowo - jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4/P-gp ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na larotrektynib - kobiety w wieku rozrodczym bez wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez miesiąc po jego zakończeniu - mężczyźni w wieku rozrodczym z partnerką w wieku rozrodczym niebędącą w ciąży, bez wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej miesiąc po ostatniej dawce

Substrat CYP3A, P-gp oraz BCRP. Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A oraz inhibitory P-gp i BCRP (m.in. atazanawir, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, troleandomycyna, worykonazol, grejpfrut) mogą zwiększać stężenie larotrektynibu w osoczu. Itrakonazol (200 mg raz na dobę przez 7 dni) zwiększał Cmax i AUC pojedynczej dawki larotrektynibu odpowiednio 2,8- i 4,3-krotnie. Pojedyncza dawka 600 mg ryfampicyny (inhibitor P-gp i BCRP) zwiększała Cmax i AUC larotrektynibu odpowiednio 1,8- i 1,7-krotnie. Silne lub umiarkowane induktory CYP3A oraz silne induktory P-gp (m.in. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna, ziele dziurawca) mogą zmniejszać stężenie larotrektynibu w osoczu – należy tego unikać. Ryfampicyna (600 mg raz na dobę przez 11 dni) zmniejszała Cmax i AUC larotrektynibu odpowiednio o 71% i 81%. W przypadku umiarkowanego induktora brak danych klinicznych, lecz spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji na larotrektynib. Słaby inhibitor CYP3A: jednoczesne podawanie zwiększało Cmax i AUC doustnego midazolamu 1,7-krotnie. Ostrożnie z substratami CYP3A o wąskim zakresie terapeutycznym (m.in. alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus) – może być konieczne zmniejszenie ich dawki z uwagi na działania niepożądane. Induktor CYP2B6: jednoczesne podawanie z substratami CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz) może zmniejszać ekspozycję na nie. Inhibitor OATP1B1: nie można wykluczyć, że jednoczesne podawanie z substratami OATP1B1 (np. walsartan, statyny) zwiększa ekspozycję na nie. Słaby induktor enzymów regulowanych PXR (rodzina CYP2C, UGT): jednoczesne podawanie z substratami CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (np. repaglinid, warfaryna, tolbutamid, omeprazol) może zmniejszać ekspozycję na nie. Hormonalne środki antykoncepcyjne: nie wiadomo, czy larotrektynib zmniejsza skuteczność układowych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego zalecane jest dodanie metody barierowej.

Do najczęstszych (≥20%) należą: zwiększenie aktywności AlAT (36%), zwiększenie aktywności AspAT (33%), wymioty (30%), niedokrwistość (28%), zaparcia (28%), biegunka (27%), nudności (24%), zmęczenie (23%) i zawroty głowy (20%). Większość działań niepożądanych była stopnia 2 lub 3. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Bardzo często: niedokrwistość; zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia); zmniejszenie liczby leukocytów (leukopenia). Często: zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość). Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: zawroty głowy. Często: zaburzenia chodu; parestezje. Zaburzenia żołądka i jelit. Bardzo często: nudności; zaparcia; wymioty; biegunka. Często: zaburzenia smaku. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Częstość nieznana: uszkodzenie wątroby. Obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby obejmujących aktywność AlAT, AspAT i ALP oraz stężenie bilirubiny. Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności ze zwiększeniem aktywności AlAT i (lub) AspAT o stopniu nasilenia 2, 3 lub 4 oraz zwiększeniem stężenia bilirubiny ≥2x GGN. Większość przypadków zwiększenia do stopnia 3 była przemijająca, występowała w pierwszych trzech miesiącach leczenia i ustępowała do stopnia 1 w miesiącach 3-4. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej. Bardzo często: ból mięśni. Często: osłabienie mięśni. Zaburzenia ogólne. Bardzo często: zmęczenie. Badania diagnostyczne. Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT); zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT); zwiększenie masy ciała (nieprawidłowy przyrost masy ciała). Często: wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi. Ciężkie zaburzenia neurologiczne: w całej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa (n=361) zaburzeniami neurologicznymi najwyższego stopnia były reakcje niepożądane stopnia 3 lub 4, obserwowane u 10 (3%) pacjentów i obejmujące zaburzenia chodu (4 pacjentów, 1%), zawroty głowy (3 pacjentów. We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem jednego, pacjenci z udokumentowaną aktywnością przeciwnowotworową, którzy wymagali zmniejszenia dawki, mogli kontynuować dawkowanie przy mniejszej dawce i (lub) schemacie. Hepatotoksyczność: w całej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa (n=361) zwiększeniem aktywności aminotransferaz najwyższego stopnia było zwiększenie aktywności AlAT stopnia 4 u 7 pacjentów (2%) i zwiększenie aktywności AspAT u 4 pacjentów (1%). Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3 u odpowiednio 26 (7%) i 22 (6%) pacjentów. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 2 obserwowano odpowiednio u 37 (10%) i 33 (9%) pacjentów, a zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 1 obserwowano odpowiednio u 173 (48%) i 177 (49%) pacjentów. U osób w podeszłym wieku (≥65 lat): profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) jest spójny z profilem obserwowanym u młodszych pacjentów, przy czym częściej występowały zawroty głowy, niedokrwistość, biegunka, osłabienie mięśni, zmniejszenie liczby płytek krwi, zaburzeń chodu i zaburzeń smaku.

Brak danych dotyczących stosowania larotrektynibu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Na podstawie mechanizmu działania nie można wykluczyć uszkodzenia płodu w przypadku podawania kobiecie w okresie ciąży. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym: przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy. Zalecana wysoce skuteczna metoda antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ponieważ nie wiadomo, czy larotrektynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych działających ogólnoustrojowo, przy ich stosowaniu zalecane dodanie metody barierowej. Mężczyźni w wieku rozrodczym z niebędącymi w ciąży partnerkami w wieku rozrodczym: wysoce skuteczna antykoncepcja podczas leczenia i przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy larotrektynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia i przez 3 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie zaobserwowano istotnego wpływu na płodność.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Zawroty głowy oraz zmęczenie, głównie w stopniu 1. i 2., występujące zwłaszcza w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii, mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn w tym okresie. Zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do czasu uzyskania pewności, że leczenie nie wpływa niekorzystnie na te czynności.

Wchłanianie: po podaniu doustnym C max w osoczu osiągane po około 1 h. Średnia bezwzględna biodostępność ~34% (zakres 32–37%) po pojedynczej dawce doustnej 100 mg. Rozpuszczalność zależna od pH, jednak w objętościach płynu typowych dla układu pokarmowego larotrektynib jest całkowicie rozpuszczalny w całym zakresie pH układu pokarmowego, przez co leki modyfikujące pH raczej nie wpływają na larotrektynib. Posiłek wysokotłuszczowy: obniżenie C max o ~35% bez wpływu na AUC. Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji ~48 l po podaniu dożylnym mikroznacznika iv. wiązanie z białkami osocza in vitro ~70%, niezależne od stężenia leku. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu ~0,9. Metabolizm: in vitro metabolizowany głównie przez CYP3A4/5. Głównymi krążącymi składnikami radioaktywnymi są larotrektynib w postaci niezmienionej (19%) oraz O-glukuronid powstały po utracie cząsteczki hydroksypirolidyno-mocznika (26%). Eliminacja: okres półtrwania w osoczu ~3 h. Stan stacjonarny w ciągu 8 dni z 1,6-krotną akumulacją ogólnoustrojową. Średni klirens ~34 l/h po podaniu dożylnym mikroznacznika iv. w połączeniu z dawką doustną 100 mg. Wydalanie: po podaniu doustnym 58% radioaktywności odzyskiwano w kale, a 39% w moczu. Po dawce mikroznacznika iv. udział niezmienionego leku w moczu wynosił 29%, co wskazuje na bezpośrednie wydalanie nerkowe odpowiadające za 29% klirensu całkowitego. Liniowość: AUC i C max proporcjonalne do dawki do 400 mg, a nieznacznie większe niż proporcjonalne dla dawek 600–900 mg. Zaburzenia czynności wątroby: zwiększenie AUC u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh A, B, C) odpowiednio 1,3-, 2- i 3,2-krotne względem prawidłowej czynności wątroby; nieznaczny wzrost C max odpowiednio 1,1-, 1,1- i 1,5-krotny. Zaburzenia czynności nerek: u osób z zaburzeniami czynności nerek wzrost C max i AUC odpowiednio 1,25- i 1,46-krotny względem prawidłowej czynności nerek. Szczególne grupy: ekspozycja (C max i AUC) u dzieci i młodzieży przy zalecanej dawce 100 mg/m² (maks. 100 mg dwa razy na dobę) wyższa niż u dorosłych (≥18 lat) otrzymujących 100 mg dwa razy na dobę. Osoby w podeszłym wieku (>65 lat): brak klinicznie istotnej różnicy w ekspozycji względem młodszych pacjentów. Płeć i rasa nie wpływają na ekspozycję ogólnoustrojową. Interakcje transporterowo-enzymatyczne: nie jest substratem OATP1B1 ani OATP1B3; nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w istotnych klinicznie stężeniach; nie hamuje transporterów BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 i MATE2-K w istotnych klinicznie stężeniach.