Podmiot odpowiedzialny: Gilead sciences ireland uc

Vosevi

Tabletki powlekane

Opakowania i refundacja

Dawka 400 mg + 100 mg + 100 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 400 mg + 100 mg + 100 mg
Opakowanie
28 tabl.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli: jedna tabletka 400 mg/100 mg/100 mg (sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir) doustnie raz na dobę z posiłkiem. Czas leczenia zwykle 8–12 tygodni w zależności od stopnia zaawansowania choroby i wcześniejszego leczenia.

Dzieci

Dzieci i młodzież w wieku 12 lat i starsze o masie ciała co najmniej 30 kg: jak u dorosłych, jedna tabletka 400 mg/100 mg/100 mg doustnie raz na dobę z posiłkiem. Nie stosować u dzieci poniżej 12 lat i o masie ciała poniżej 30 kg.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Terapia produktem Vosevi powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z WZW C.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Vosevi u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg to jedna tabletka zawierająca 400 mg/100 mg/100 mg lub dwie tabletki zawierające 200 mg/50 mg/50 mg przyjmowane doustnie raz na dobę z pożywieniem (patrz punkt 5.2).

Zalecane czasy trwania leczenia odnoszące się do wszystkich genotypów HCV przedstawione są w tabeli 1.

Tabela 1: Zalecane czasy trwania leczenia produktem Vosevi dla wszystkich genotypów HCV u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg

Populacja pacjentów	Czas trwania leczenia
Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA bez marskości wątroby=	8 tygodni
Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z wyrównaną marskością wątroby	12 tygodni 8 tygodni można rozważyć u pacjentów zakażonych genotypem 3 (patrz punkt 5.1).
Pacjenci uprzednio leczeni DAA* bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby	12 tygodni

DAA: bezpośrednio działający lek przeciwwirusowy (ang. direct-acting antiviral agent, DAA).

W badaniach klinicznych pacjenci leczeni DAA otrzymywali schematy obejmujące dowolne połączenie następujących leków: daklataswir, dazabuwir, elbaswir, grazoprewir, ledipaswir, ombitaswir, parytaprewir, sofosbuwir, welpataswir, woksylaprewir (podawane z sofosbuwirem i welpataswirem do 12 tygodni).

Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę produktu Vosevi i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabletkę(tabletki) jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę produktu Vosevi o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki produktu Vosevi.

Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 4 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową dawkę produktu Vosevi. Jeśli wymioty wystąpią później niż 4 godziny od podania dawki, przyjęcie kolejnej dawki produktu Vosevi nie jest konieczne (patrz punkt 5.1).

Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Vosevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagających hemodializy. Nie badano stosowania produktu Vosevi u pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek wymagających dializy. Produkt Vosevi można stosować u tych pacjentów bez dostosowania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a [CPT]). Produkt Vosevi nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B lub C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Vosevi u dzieci w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała poniżej 30 kg. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Do podania doustnego.

Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę(tabletki) w całości z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Z powodu gorzkiego smaku zaleca się nie żuć ani nie kruszyć tabletki powlekanej.

Ciężka bradykardia i blok serca

Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca. Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV.

Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Vosevi wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane.

Jeśli równoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.

Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Vosevi.

Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących równocześnie lub niedawno amiodaron o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia.

Równoczesne zakażenie HCV i HBV

Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Vosevi u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i WZW typu B (HBV). W trakcie leczenia DAA lub po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji HBV, niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HCV i HBV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz leczyć zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

Zaburzenia czynności nerek

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) i ESRD wymagającym hemodializy. Produkt Vosevi można stosować u tych pacjentów bez dostosowania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg skali CPT) nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Vosevi. Nie zaleca się stosowania produktu Vosevi u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B lub C wg skali CPT) (patrz punkt 5.2).

Pacjenci po przeszczepieniu wątroby

Nie oceniano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu Vosevi w leczeniu zakażenia HCV u pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Leczenie produktem Vosevi zgodnie z zalecanym dawkowaniem (patrz punkt 4.2) należy prowadzić z uwzględnieniem oceny stosunku potencjalnych korzyści i zagrożeń dla danego pacjenta.

Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp lub CYP

Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenia sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Vosevi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Vosevi (patrz punkt 4.5).

Stosowanie z silnymi inhibitorami OATP1B

Produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami OATP1B (np. cyklosporyna) mogą znacząco zwiększyć stężenie woksylaprewiru w osoczu; nie określono wpływu takiego zjawiska na bezpieczeństwo. Nie zaleca się równoczesnego podawania silnych inhibitorów OATP1B z produktem Vosevi (patrz punkt 4.5).

Stosowanie z określonymi przeciwwirusowymi schematami leczenia HIV

Wykazano, że produkt Vosevi zwiększa narażenie na tenofowir, gdy jest stosowany w skojarzeniu ze schematem leczenia HIV zawierającym fumaran dizoproksylu tenofowiru i produkt nasilający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru w połączeniu z produktem Vosevi i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z równoczesnym podawaniem produktu Vosevi z tabletką złożoną o ustalonej dawce zawierającą elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. darunawir), szczególnie w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących produkt Vosevi równocześnie z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/ fumaranem dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy monitorować, czy występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego fumaranu dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub elwitegrawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/ fumaranu dizoproksylu tenofowiru.

Stosowanie u pacjentów z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów zcukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, a tok leczenia cukrzycy należy w razie konieczności modyfikować. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA).

Substancje pomocnicze

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Ponieważ produkt Vosevi zawiera sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir, wszelkie interakcje, które zostały zidentyfikowane indywidualnie dla tych substancji czynnych, mogą wystąpić w przypadku produktu Vosevi.

Interakcje farmakokinetyczne

Potencjalny wpływ produktu Vosevi na inne produkty lecznicze

Welpataswir i woksylaprewir są inhibitorami transportera leków P-gp, białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. organic anion-transporting polypeptide, OATP) OATP1B1 oraz OATP1B3. Równoczesne podawanie produktu Vosevi z produktami leczniczymi będącymi substratami tych transporterów może nasilić ekspozycję na te produkty lecznicze. Przeciwwskazane jest stosowanie produktów leczniczych, które są wrażliwymi substratami tych transporterów i w przypadku których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi zdarzeniami (patrz tabela 2). Przeciwwskazane jest stosowanie eteksylanu dabigatranu (substratu P-gp) i rozuwastatyny (substratu OATP1B i BCRP) (patrz punkt 4.3 i tabela 2).

Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na produkt Vosevi

Sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir są substratami transporterów leków P-gp i BCRP. Welpataswir i woksylaprewir są także substratami transporterów leków OATP1B1 i OATP1B3. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru z udziałem głównie CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4, a woksylaprewiru głównie CYP3A4.

Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć ekspozycję na produkt Vosevi w osoczu Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp i (lub) CYP2B6, CYP2C8 bądź CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna i ziele dziurawca zwyczajnego,) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Vosevi. Podawanie takich produktów leczniczych z produktem Vosevi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i tabela 2).

Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Vosevi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Vosevi (patrz punkt 4.4 i tabela 2).

Produkty lecznicze, które mogą zwiększyć ekspozycję na produkt Vosevi w osoczu Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi hamującymi P-gp lub BCRP może zwiększać stężenie sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru w osoczu. Produkty lecznicze hamujące OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 lub CYP3A4 mogą zwiększać stężenie welpataswiru lub woksylaprewiru w osoczu. Nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów OATP1B (np. cyklosporyny) razem z produktem Vosevi (patrz punkt 4.4 i tabela 2). Nie oczekuje się wystąpienia istotnych klinicznie interakcji z produktem Vosevi, w których pośredniczą inhibitory P-gp, BCRP lub CYP. Produkt Vosevi można podawać równocześnie z inhibitorami P-gp, BCRP i CYP.

Interakcje farmakodynamiczne

Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K

Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem Vosevi, zaleca się bardzo dokładne kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).

Wpływ leczenia DAA na produkty lecznicze metabolizowane w wątrobie

Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie (np. leków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory kalcyneuryny).

Pacjentki stosujące produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol

Równoczesne stosowanie z produktami zawierającymi etynyloestradiol może zwiększyć ryzyko wzrostu aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i Tabela 2).

Interakcje między produktem Vosevi i innymi produktami leczniczymi

Tabela 2 zawiera wykaz ustalonych lub potencjalnie istotnych klinicznie interakcji między produktami leczniczymi (gdzie 90% przedział ufności [ang. confidence interval, CI] stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (ang. geometric least-squares mean, GLSM) był w zakresie „↔”, większy „↑” lub mniejszy „↓” od początkowo określonych granic interakcji). Opisane interakcje między produktami leczniczymi oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru lub jego składników (sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru) lub są one przewidywanymi interakcjami między produktami leczniczymi, które mogą występować podczas stosowania produktu Vosevi. Tabela nie zawiera wszystkich interakcji.

Tabela 2: Interakcje między produktem Vosevi i innymi produktami leczniczymi

Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b				Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
	Substancja czynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE KWAŚNOŚĆ SOKU W ŻOŁĄDKU
Leki zobojętniające kwas solny w żołądku
np. wodorotlenek glinu lub magnezu; węglan wapnia (Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↔ Sofosbuwir ↓ Welpataswir ↔ Woksylaprewir				Zaleca się, aby między podaniem leku zobojętniającego kwas solny w żołądku i produktu Vosevi upłynęły 4 godziny.
Antagoniści receptora H2
Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)c Famotydyna podawana równocześnie z produktem Vosevi Cymetydynad Nizatydynad Ranitydynad (Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)	Obserwowane: Sofosbuwir	↔	↔		Antagonistów receptora=H2= można podawać równocześnie lub naprzemiennie z produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej dawek porównywalnych z famotydyną 40 mg dwa razy na dobę.
	Welpataswir=	↔=	↔=	=
	Woksylaprewir	↔=	↔=	=
Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)c Famotydyna podawana 12 godzin przed produktem Vosevi (Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)	Obserwowane: Sofosbuwir	↔	↔
	Welpataswir	ļ	↔
	Woksylaprewir	ļ	↔
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b				Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
	Substancja czynna	Cmax	AUC	Cmin
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol (20 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)c Omeprazol podawany 2 godziny przed produktem Vosevid Lanzoprazold Rabeprazold Pantoprazold Ezomeprazold (Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)	Obserwowane: Sofosbuwir	↓ 0,77 (0,65; 0,91)	↓ 0,73 (0,67; 0,79)		Inhibitory pompy protonowej mogą być stosowane z produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej porównywalnej do 20 mg omeprazolu.
	Welpataswir	↓ 0,43 (0,38; 0,49)	Ļ 0,46 (0,41; 0,52)
	Woksylaprewir	↓ 0,76 (0,69; 0,85)	↔=
Omeprazol= (20 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)c Omeprazol podawany 4 godziny po produkcie Vosevi (Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)	Obserwowane: Sofosbuwir	↔	↔
	Welpataswir	↓ 0,49 (0,43; 0,55)=	↓= 0,49 (0,43; 0,55)=
	Woksylaprewir=	↔=	↔=
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b				Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
	Substancja czynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron=	Wpływ na stężenia amiodaronu, woksylaprewiru, welpataswiru i sofosbuwiru jest nieznany.				Równoczesne podawanie amiodaronu ze schematem zawierającym sofosbuwir może powodować wystąpienie ciężkiej objawowej bradykardii. Stosować wyłącznie w przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca się dokładne kontrolowanie w przypadku podawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu z produktem Vosevi (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Digoksyna	Interakcje badano wyłącznie z welpataswirem. Oczekiwane: ↔ Sofosbuwir ↔ Woksylaprewir=				Równoczesne podawanie produktu Vosevi z digoksyną może zwiększać stężenie digoksyny. Należy zachować ostrożność i kontrolować stężenie terapeutyczne digoksyny.
Digoksyna (0,25=mg dawka pojedyncza)e/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza) (Hamowanie P-gp)	Nie badano wpływu ekspozycji na welpataswir. Oczekiwane: ↔ Welpataswir=
	Obserwowane: Digoksyna	↑ 1,88 (1,71; 2,08)	↑ 1,34 (1,13; 1,60)
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatranu (75 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)/ woksylaprewir (100 mg dawka pojedyncza)f (Hamowanie P-gp)	Nie badano wpływu na stężenie sofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru. Oczekiwane: ↔ Sofosbuwir ↔ Welpataswir ↔ Woksylaprewir				Podawanie produktu sose=vi razem z eteksylanem dabigatranu jest przeciwskazane (patrz punkt 4.3).
	Obserwowane: Dabigatran	↑ 2,87 (2,61; 3,15)	↑ 2,61 (2,41; 2,82)
Edoksaban (Hamowanie OATP1B1)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↑ Edoksaban (czynny metabolit) ↔ Sofosbuwir ↔ Welpataswir ↔ Woksylaprewir				Nie zaleca się równoczesnego= podawania produktu Vosevi z edoksabanem. Jeżeli konieczne okaże się zastosowanie bezpośredniego inhibitora czynnika Xa, można rozważyć zastosowanie apiksabanu lub rywaroksabanu.=
Antagoniści witaminy K = (Zmiany czynności wątroby podczas leczenia produktem Vosevi)	Nie zbadano interakcji. =				Zaleca się bardzo dokładne kontrolowanie wartości INR dla wszystkich antagonistów witaminy K w razie równoczesnego podawania z produktem Vosevi.
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b				Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
	Substancja czynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenytoina Fenobarbital (Indukcja P-gp i CYP)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Sofosbuwir ↓ Welpataswir ↓ Woksylaprewir=				Stosowanie produktu sose=vi z fenobarbitalem i fenytoiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Karbamazepina= (Indukcja P-gp i CYP)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Welpataswir ↓ Woksylaprewir=				Produkt Vosevi jest przeciwwskazany z karbamazepiną (patrz punkt 4.3).
	Obserwowane: Sofosbuwir	↓ 0,52 (0,43; 0,62)	↓ 0,52 (0,46; 0,59)
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol= (Hamowanie P-gp i CYP3A)	Interakcje badano wyłącznie z welpataswirem. Oczekiwane: ↔ Sofosbuwir ↑ Woksylaprewir=				Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani ketokonazolu.
Ketokonazol (200=mg dwa razy na dobę)/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)f Itrakonazold Pozakonazold Izawukonazold (Hamowanie P-gp i CYP3A)	Nie badano wpływu ekspozycji na ketokonazol. Oczekiwane: ↔ Ketokonazol=
	Obserwowane: Welpataswir	↑ 1,29 (1,02; 1,64)=	= ↑ 1,71 (1,35; 2,18)=	=
Worykonazol= (Hamowanie CYP3A)	Interakcje badano wyłącznie z woksylaprewirem. Oczekiwane: ↔ Sofosbuwir ↑ Welpataswir=				Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani worykonazolu.
Worykonazol (200=mg dwa razy na dobę)/woksylaprewir (100 mg dawka pojedyncza)f	Obserwowane: Woksylaprewir	↔	↑ 1,84 (1,66; 2,03)
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b				Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
	Substancja czynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna (dawka pojedyncza) (Hamowanie OATP1B)	Interakcje badano wyłącznie z welpataswirem i woksylaprewirem. Oczekiwane: ↔ Ryfampicyna ↔ Sofosbuwir=				Stosowanie produktu sose=vi z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfampicyna (600=mg dawka pojedyncza)/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)f	Obserwowane: Welpataswir	↑ 1,28 (1,05; 1,56)=	= ↑ 1,46 (1,17; 1,83)=
Ryfampicyna (600=mg dawka pojedyncza)/woksylaprewir (100 mg dawka pojedyncza)f	Woksylaprewir	↑= 11,10 (8,23; 14,98)	↑ 7,91 (6,20; 10,09)
Ryfampicyna (dawka wielokrotna) (Indukcja PJgp i CYP)	Nie badano wpływu ekspozycji=na ryfampicynę. Oczekiwane: ↔ Ryfampicyna
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)f	Obserwowane: Sofosbuwir	↓ 0,23 (0,19; 0,29)	↓ 0,28 (0,24; 0,32)
Ryfampicyna (600mg raz na dobę)/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)f	Welpataswir	↓= 0,29 (0,23; 0,37)	↓ 0,18 (0,15; 0,22)
Ryfampicyna (600mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg dawka pojedyncza)f	Woksylaprewir	↔=	↓= 0,27 (0,23; 0,31)
Ryfabutyna (Indukcja P-gp i CYP)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Welpataswir ↓ Woksylaprewir=				Stosowanie produktu Vosevi z ryfabutyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
	Obserwowane: Sofosbuwir	↓ 0,64 (0,53; 0,77)	↓ 0,76 (0,63; 0,91)
Ryfapentyna (Indukcja P-gp i CYP)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Sofosbuwir ↓ Welpataswir ↓ Woksylaprewir=				Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Vosevi z ryfapentyną (patrz punkt 4.4).
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b				Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
	Substancja czynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY ODWROTNEJ TRANSKRYPTAZY
Fumaran dizoproksylu tenofowiru (Hamowanie P-gp)	Wykazano, że produkt Vosevi zwiększa ekspozycję na tenofowir (inhibitor P-gp). Zwiększenie ekspozycji na tenofowir (AUC oraz Cmax) wynosiło około 40% podczas równoczesnego leczenia produktem Vosevi i darunawirem/ rytonawirem/fumaranem dizoproksylu tenofowiru/emtrycytabiną. Pacjentów otrzymujących fumaran dizoproksylu tenofowiru równocześnie z produktem Vosevi należy monitorować, czy występują u nich działania niepożądane związane z fumaranem dizoproksylu tenofowiru. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktów zawierających fumaran dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).
EIDZLUHQ] HPW fumaran dizoproksylu tenofowiru (600/200/300 mg raz na dobę)g/ sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)f, h (Indukcja CYP)	UIn\terFak\cjeWbDadEanoLwQyłDącznie z sofosbuwirem/welpataswirem Oczekiwane: ↓ Woksylaprewir				Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Vosevi z efawirenzem/emtrycytabiną/ fumaranem dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).
	Obserwowane: Efavirenz	↔	↔	↔
	Sofosbuwir	↑ 1,38 (1,14; 1,67)	↔=
	Welpataswir=	↓= 0,53 (0,43; 0,64)	Ļ 0,47 (0,39; 0,57)	Ļ 0,43 (0,36; 0,52)
Emtrycytabina/rylpiwiryna/ alafenamid tenofowiru (200/25/25 mg raz na dobę)i/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/ woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f	Obserwowane: Rylpiwiryna=	= ↔=	= ↔=	= ↔=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani emtrycytabiny/rylpiwiryny/ alafenamidu tenofowiru.
	Sofosbuwir=	↔=	↔=
	Welpataswir=	↔=	↔=	↔=
	Woksylaprewir=	↔=	↔=	↔=
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b				Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
	Substancja czynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY PROTEAZY HIV
iranazawtA wzmocniony rytonawirem (300/100 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)f (Hamowanie OATP1B, P-gp i CYP3A)	Nie badano wpływu ekspozycji=na atazanawir ani rytonawir. Oczekiwane: ↔ Atazanawir ↔ Rytonawir=				Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Vosevi i atazanawiru zwiększy stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się podawania produktu Vosevi ze schematami zawierającymi atazanawir.
	Obserwowane; Sofosbuwir	↑ 1,29 (1,09; 1,52)=	= ↑ 1,40 (1,25; 1,57)=	=
	Welpataswir=	↑= 1,29 (1,07; 1,56)	↑ 1,93 (1,58; 2,36)
	Woksylaprewir	↑ 4,42 (3,65; 5,35)	↑ 4,31 (3,76; 4,93)
Darunawir wzmocniony rytonawirem (800/100 mg raz na dobę)/ emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)j/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/ woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f (Hamowanie OATP1B, P-gp i CYP3A)	Obserwowane: Darunawir	↔	↔	↓ 0,66 (0,58; 0,74)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi, darunawiru (wzmocnionego rytonawirem) ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
	Rytonawir=	↑= 1,60 (1,47; 1,75)	↑ 1,45 (1,35; 1,57)	↔
	Sofosbuwir	↓ 0,70 (0,62; 0,78)	↔
	Welpataswir	↔	↔	↔
	Woksylaprewir	↑ 1,72 (1,51; 1,97)	↑ 2,43 (2,15; 2,75)	↑ 4,00 (3,44; 4,65)
Lopinawir (Hamowanie OATP1B)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwany: ↔ Lopinawir ↔ Sofosbuwir ↔ Welpataswir ↑ Woksylaprewir=				Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Vosevi ze schematami zawierającymi lopinawir.
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b				Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
	Substancja czynna	Cmax	AUC	Cmin
LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY INTEGRAZY
oaltegraw(i40r0 mg dwa razy na dobę)k/ emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)j /sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)f, h	Interakcje badano wyłącznie z sofosbuwirem/welpataswirem Oczekiwane: ↔ Woksylaprewir				Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi, raltegrawiru ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
	Obserwowane: Raltegrawir	↔	↔	↓ 0,79 (0,42; 1,48)
	Sofosbuwir	↔	↔
	Welpataswir	↔	↔	↔
Elwitegrawir/kobicystat/ emtrycytabina/fumaran alafenamidu tenofowiru (150/150/200/10 mg raz na dobę)l/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/ woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f (Hamowanie OATP1B, P-gp/BCRP i CYP3A)	Obserwowane: Elwitegrawir	↔	↔	↑ 1,32 (1,17; 1,49)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani elwitegrawiru/kobicystatu/ emtrycytabiny/fumaranu alafenamidu tenofowiru.
	Kobicystat	↔=	↑= 1,50 (1,44; 1,58)	↑ 3,50 (3,01; 4,07)
	Tenofowir	↓ 0,79 (0,68; 0,92)	↔
	Sofosbuwir	↑ 1,27 (1,09; 1,48)	↔
	Welpataswir	↔	↔	↑ 1,46 (1,30; 1,64)
	Woksylaprewir	↑ 1,92 (1,63; 2,26)	↑ 2,71 (2,30; 3,19)	↑ 4,50 (3,68; 5,50)
Dolutegrawir (50 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)h	Interakcje badano wyłącznie z sofosbuwirem/welpataswirem Oczekiwane: ↔ Woksylaprewir				Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani dolutegrawiru.
	Obserwowane: Dolutegrawir	↔	↔	↔
	Sofosbuwir	↔	↔
	Welpataswir	↔	↔	↔
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego (Indukcja P-gp i CYP)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Oczekiwane: ↓ Sofosbuwir ↓ Welpataswir ↓ Woksylaprewir=				Stosowanie produktu sose=vi z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b				Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
	Substancja czynna	Cmax	AUC	Cmin
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
Atorwastatyna	Przeprowadzono jedynie badania dotyczące interakcji z sofosbuwirem/welpataswirem. Oczekiwane: ↔ Woksylaprewir=				Atorwastatyna może być podawana z produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej 20 mg atorwastatyny.
Atorwastatyna=(40=mg dawka= pojedyncza) + sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)f	Obserwowane: atorwastatyna	↑= 1,7 (1,5; 1,9)	↑ 1,5 (1,5; 1,6)
Rozuwastatyna	Nie badano wpływu na sofosbuwir, welpataswir ani woksylaprewir. Oczekiwane: ↔ Sofosbuwir ↔ Welpataswir ↔ Woksylaprewir=				mrodukt sose=jevsi t przeciwwskazany z rozuwastatyną (patrz punkt 4.3).
Rozuwastatyna (10 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f (Hamowanie OATP1B i BCRP)	Obserwowane: Rozuwastatyna	↑ 18,9 (16,2; 22,0)	↑ 7,4 (6,7; 8,2)
Prawastatyna=	Nie badano wpływu na sofosbuwirI= welpataswir ani woksylaprewir. Oczekiwane: ↔ Sofosbuwir ↔ Welpataswir ↔ Woksylaprewir=				Prawastatyna może być podawana z produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej 40 mg prawastatyny
Prawastatyna (40 mg dawka pojedyncza)/sofosbuwir/ welpataswir/woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f (Hamowanie OATP1B)=	Obserwowane: Prawastatyna	↑ 1,89 (1,53; 2,34)	↑ 2,16 (1,79; 2,60)
Inne statyny= (Hamowanie OATP1B)	Nie badano wpływu na=fluwastatynę, lowastatynę, pitawastatynę ani symwastatynę.				Nie można wykluczyć interakcji z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Nie zaleca się równoczesnego stosowania z produktem Vosevi.
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b				Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
	Substancja czynna	Cmax	AUC	Cmin
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon	Interakcje badano wyłącznie z=sofosbuwirem. = Oczekiwane: ↔ Welpataswir ↔ Woksylaprewir=				Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani metadonu.
Metadon (Leczenie podtrzymujące metadonem [30 do 130 mg na dobę])/sofosbuwir (400 mg raz na dobę)f	Obserwowane: RJmetadon=	= ↔	↔=	= ↔
	S-metadon=	↔	↔=	↔
	Sofosbu w ir=	↔	↑= 1,30 (1,00; 1,69)
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna (600 mg dawka pojedyncza)f/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)e (Hamowanie OATP1B, P-gp lub BCRP)=	Obserwowane: Cyklosporyna	↔	↔		Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Vosevi z cyklosporyną (patrz punkt 4.4).
	Sofosbuwir	↑ 2,54 (1,87; 3,45)	↑ 4,53 (3,26; 6,30)
Cyklosporyna (600 mg dawka pojedyncza)e/ welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)f	Cyklosporyna=	↔=	↓= 0,88 (0,78; 1,0)
	Welpataswir	↑ 1,56 (1,22; 2,01)	↑ 2,03 (1,51; 2,71)
Cyklosporyna (dawka pojedyncza 600 mg)e/ woksylaprewir (dawka pojedyncza 100 mg)f	Cyklosporyna=	↔=	↔=	=
	Woksylaprewir=	↑= 19,0 (14,1; 25,6)	↑ 9,4 (7,4; 12,0)
Takrolimus	Nie badano wpływu ekspozycji na welpataswir ani woksylaprewir. Oczekiwane: ↔ Welpataswir ↔ Woksylaprewir=				Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani takrolimusu w momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane dokładne monitorowanie i ewentualne dostosowanie dawki takrolimusu.
Takrolimus (5=mg dawka pojedyncza)e/sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)f	Obserwowane: Takrolimus	↓ 0,73 (0,59; 0,90)	↑ 1,09 (0,84; 1,40)
	Sofosbuwir	↓ 0,97 (0,65; 1,43)	↑ 1,13 (0,81; 1,57)
Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcji	Wpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,b				Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
	Substancja czynna	Cmax	AUC	Cmin
HORMONALNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Podawany doustnie norgestymat/etynyloestradiol (norgestymat 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/ etynyloestradiol 0,025 mg)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f	Obserwowane: Norelgestromin=	= ↔=	= ↔=	= ↔=	Stosowanie produktu Vosevi z produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Należy rozważyć ich zamianę na inne metody antykoncepcji (np. środki antykoncepcyjne zawierające tylko progestyn lub metody niehormonalne)
	Norgestrel	↔	↔	↔
	Etynyloestradiol	↔	↔=	↔=
LEKI STYMULUJĄCE
Modafinil= (Indukcja P-gp i CYP)	Nie badano interakcji.= Oczekiwane: ↔ Modafinil ↓ Sofosbuwir ↓ Welpataswir ↓ Woksylaprewir=				Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Vosevi z modafinilem (patrz punkt 4.4).

a. Średni stosunek (90% CI) farmakokinetyki równocześnie podawanego leku w przypadku badanych produktów leczniczych w monoterapii lub w skojarzeniu. Brak wpływu = 1,00. b. Wszystkie badania dotyczące interakcji przeprowadzono z udziałem zdrowych ochotników. c. Brak interakcji farmakokinetycznych w dolnym zakresie 70% d. Są to produkty lecznicze z klasy, dla której można przewidywać podobne interakcje. e. Zakres biorównoważności/równoważności: 80–125%. f. Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70–143%. g. Podawane jako efawirenz, emtrycytabina i tenofowir DF w skojarzeniu o stałej dawce. h. Podawane jako sofosbuwir i welpataswir w skojarzeniu o stałej dawce. i. Podawane jako emtrycytabina, rylpiwiryna i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu o stałej dawce. j. Podawane jako emtrycytabina i fumaran dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu o stałej dawce. k. Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 50–200%. l. Podawane jako elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabina i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu o stałej dawc e.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych fazy II i III odsetek pacjentów, którzy trwale przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych wyniósł 0,1% dla pacjentów otrzymujących sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 8 tygodni. Żaden z pacjentów otrzymujących sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 12 tygodni nie przerwał trwale leczenia z powodu działań niepożądanych w kluczowych badaniach klinicznych fazy II i III.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Ocena działań niepożądanych produktu Vosevi jest oparta na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. W tabeli 3 wymieniono wszystkie działania niepożądane. Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 3: Działania niepożądane zidentyfikowane dla produktu Vosevi

Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często biegunka, nudności Często ból w jamie brzusznej, zmniejszenie apetytu, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często wysypka Niezbyt często obrzęk naczynioruchowya Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Często ból mięśni Niezbyt często skurcze mięśni Badania diagnostyczne: Często zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej a. Działanie niepożądane zidentyfikowane w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu dla produktów zawierających sofosbuwir/welpataswir

Opis wybranych działań niepożądanych

Arytmie serca Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy schematy zawierające sofosbuwir stosowane były w skojarzeniu z amiodaronem i (lub) z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Zaburzenia skóry Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona

Nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych

Bilirubina całkowita W badaniach fazy III zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, spowodowane zahamowaniem OATP1B1 i OATP1B3 przez woksylaprewir, do wartości mniejszej lub równej 1,5x górnej granicy normy obserwowano u 4% pacjentów bez marskości wątroby oraz u 10% pacjentów ze skompensowaną marskością. Stężenie bilirubiny całkowitej zmniejszyło się po zakończeniu leczenia produktem Vosevi.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Bezpieczeństwo stosowania sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem lub welpataswirem badano u 154 pacjentów z ESRD wymagających dializy (badanie 4062 i badanie 4063). W tych warunkach ekspozycja metabolitu sofosbuwir GS-331007 jest 20-krotnie większa, przekraczając stężenia, przy których obserwowano występowanie działań niepożądanych w badaniach przedklinicznych. W tym ograniczonym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego, odsetek zdarzeń niepożądanych oraz zgonów nie był wyraźnie wyższy, czego się spodziewano w przypadku pacjentów z ESRD.

Dzieci i młodzież

Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu Vosevi u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych oparta jest na danych pochodzących od 21 nieleczonych uprzednio DAA pacjentów zakażonych HCV z genotypem 1, 2, 3 lub 4 (bez marskości wątroby) leczonych produktem Vosevi przez 8 tygodni w badaniu klinicznym II fazy prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 1175). Obserwowane działania niepożądane były zgodne z tymi, które były obserwowane w badaniach klinicznych produktu Vosevi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego; leki działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AP56

Mechanizm działania

Sofosbuwir jest pangenotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która jest konieczna do replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może zostać przyłączony przez polimerazę NS5B do RNAHCV i działa jako terminator łańcucha. W testach biochemicznych GS-461203 hamował aktywność polimerazy rekombinowanej NS5B z HCV genotypów 1b, 2a, 3a i 4a. GS-461203 nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA ani inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA.

Welpataswir to pangenotypowy inhibitor HCV skierowany przeciwko białku NS5A HCV, które jest konieczne do replikacji wirusa.

Woksylaprewir jest pangenotypowym inhibitorem proteazy NS3/4A HCV. Woksylaprewir działa jako niekowalentny, odwracalny inhibitor proteazy NS3/4A.

Aktywność przeciwwirusowa

Wartości stężenia skutecznego 50% (EC50) sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko replikonom pełnej długości lub replikonom chimerycznym kodującym sekwencje proteazy NS5B, NS5A i NS3 ze szczepów laboratoryjnych przedstawiono w tabeli 4. Wartości EC50 sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko klinicznym izolatom przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 4: Aktywność sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko pełnej długości lub chimerycznym replikonom laboratoryjnym

Genotyp replikonu Sofosbuwir EC50, nMa Welpataswár, nMa 50⁅C Woksylaprewá5r0, ⁅nMCa 1a 40 0,014 3,9e 1b 110 0,016 3,3e 2a 50 0,005–0,016c 3,7-4,5e 2b 15b 0,002–0,006c 1,8-6,6f 3a 50 0,004 6,1f 4a 40 0,009 2,9e 4d 33 0,004 3,2e 5a 15b 0,021–0,054d 1,9f 6a 14-25b 0,006–0,009 3,0-4,0e 6e Nd. 0,130d 0,33f 6n Nd. Nd. 2,9f Nd.= niedostępne a. Średnia wartość z wielokrotnych eksperymentów dotyczących tego samego replikonu laboratoryjnego. b. Do badań wykorzystano stabilne chimeryczne replikony 1b zawierające geny NS5B z genotypu 2b, 5a lub 6a. c. Dane dotyczące różnych szczepów replikonów NS5A pełnej długości lub chimerycznych replikonów NS5A zawierających geny NS5A pełnej długości, które charakteryzują się polimorfizmem L31 lub M31. d. Dane dotyczące chimerycznego replikonu NS5A zawierającego aminokwasy 9–184 NS5A. e. Stabilna linia komórek z ekspresją replikonów kodujących lucyferazę Renilla. f. Dane uzyskane z przejściowo transfekowanych replikonów.

Tabela 5: Aktywność sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko przejściowym replikonom zawierającym proteazę NS5A, NS5B lub NS3 z izolatów klinicznych

Genotyp replikonu	Replikony zawierające NS5B z izolatów klinicznych		Replikony zawierające NS5A z izolatów klinicznych		Replikony zawierające proteazę NS3 z izolatów klinicznych
	Liczba izolatów klinicznych	Mediana EC50 sofosbuwiru, nM (zakres)	Liczba izolatów klinicznych	Mediana EC50 welpataswiru, nM (zakres)	iáczba izolatów klánáczn	Mediana EC50 woksylaprewir óuc, nhM (zakres)
1a	67	62 (29–128)	23	0,019 (0,011–0,078)	58	0,59 (0,14-19,16)
1b	29	102 (45–170)	34	0,012 (0,005–0,500)	29	0,50 (0,19-2,87)
2a	1	28	8	0,011 (0,006–0,364)	18	2,8 (1,78-6,72)
2b	14	30 (14-81)	16	0,002 (0,0003–0,007)	43	2,1 (0,92-8,3)
3a	106	81 (24–181)	38	0,005 (0,002–1,871)	32	6,3 (1,3-21,48)
4a	Nd.	Nd.	5	0,002 (0,001–0,004)	58	0,52 (0,12-1,7)
4d	Nd.	Nd.	10	0,007 (0,004–0,011)	11	0,85 (0,41-1,1)
4r	Nd.	Nd.	7	0,003 (0,002–0,006)	1	1,15 Nd.
5a	Nd.	Nd.	42	0,005 (0,001–0,019)	16	1,8 (0,87-5,63)
6a	Nd.	Nd.	26	0,007 (0,0005–0,113)	15	2,7 (0,23-7,35)
6e	Nd.	Nd.	15	0,024 (0,005–0,433)	12	0,2 (0,12-0,43)

Nd. = niedostępne

Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciwko HCV, jednakże zmniejszyła aktywność welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko HCV, odpowiednio, 13-krotnie i 6,8-krotnie w przypadku replikonów o genotypie 1a.

Oporność

W hodowli komórkowej W przypadku sofosbuwiru wybrano podstawienie S282T w NS5B w replikonach genotypów 1-6, które wiązało się z 2- do 18-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na sofosbuwir.

W przypadku welpataswiru w replikonach genotypów 1-6, podstawieniami związanymi z opornością wybranymi dla co najmniej 2 genotypów były L31I/V i Y93H.Mutageneza ukierunkowana wariantów związanych z opornością (ang. resistance associated variants, RAVs) NS5A wykazała, że podstawienia odpowiadające za > 100-krotne zmniejszenie wrażliwości na welpataswir to M28G, A92K i Y93H/N/R/W w przypadku genotypu 1a, A92K w przypadku genotypu 1b, C92T i Y93H/N w przypadku genotypu 2b, Y93H w przypadku genotypu 3 oraz L31V i P32A/L/Q/R w przypadku genotypu 6. Żaden z poszczególnych RAV badanych w przypadku genotypów 2a, 4a ani 5a nie przyczynił się do > 100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na welpataswir.

W przypadku woksylaprewiru w replikonach genotypów 1-6, podstawieniami związanymi z opornością wybranymi dla co najmniej 2 genotypów były Q41H, A156V/T/L i D168E/H/Y. Mutageneza ukierunkowana znanych RAV NS3 wykazała, że podstawienia odpowiadające za > 100-krotne zmniejszenie wrażliwości na woksylaprewir to A156V, A156T i A156L w przypadku genotypów 1a, 1b, 2a, 3a i 4. Żaden z poszczególnych RAV badanych w przypadku genotypów 2b, 5a ani 6a nie przyczynił się do > 100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na woksylaprewir.

W przypadku welpataswiru, jak i woksylaprewiru, kombinacje RAV często wiązały się z większym zmniejszeniem wrażliwości, niż pojedyncze RAV.

Oporność krzyżowa w hodowli komórkowej Woksylaprewir jest aktywny w warunkach in vitro wobec większości RAV NS3 odpowiedzialnych za oporność na inhibitory proteaz NS3/4A pierwszej generacji. Ponadto, woksylaprewir jest aktywny w warunkach in vitro wobec większości RAV NS5A odpowiedzialnych za oporność na ledipaswir i daklataswir. Sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir były w pełni aktywne wobec podstawień związanych z opornością na inne klasy DAA o innych mechanizmach działania, np. woksylaprewir był w pełni aktywny wobec RAV NI NS5A i NS5B.

W badaniach klinicznych Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio leczonych DAA Z 263 pacjentów z uprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A leczonych sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 12 tygodni w badaniu POLARIS-1 (patrz tabela 10), 7 z 263 (3%) pacjentów (2 z genotypem 1, 4 z genotypem 3 i 1 z genotypem 4) nie osiągnęło trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR12) i kwalifikowało się do analizy oporności; u 6 pacjentów doszło do nawrotu, a u jednego doszło do przełomu wirusologicznego, przy czym dane farmakokinetyczne wskazywały na nieprzestrzeganie schematu leczenia. U pacjenta z genotypem 1a i przełomem wirusologicznym powstały RAV NS5A L31M i Y93H. U jednego pacjenta z genotypem 4d, u którego doszło do nawrotu, pojawił się RAV NS5A Y93H. U 5 pozostałych pacjentów z nawrotem nie wystąpiły RAV inhibitora nukleozydowego (ang. nucleoside inhibitor, NI) NS3, NS5A ani NS5B.

Z 182 pacjentów z uprzednią ekspozycją na DAA leczonych sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 12 tygodni w badaniu POLARIS-4 (patrz tabela 11), u 1 z 182 (1%) pacjenta doszło do nawrotu i pacjent ten kwalifikował się do analizy oporności. U tego pacjenta z zakażeniem HCV genotypu 1a nie wystąpiły RAV NI NS3, NS5A ani NS5B.

Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych DAA W badaniu POLARIS-2 w grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 8 tygodni (patrz tabela 12), łącznie 21 z 501 (4%) pacjentów (16 z genotypem 1, 2 z genotypem 2, 2 z genotypem 4 i 1 z genotypem 5) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu nawrotu. Z tych 21 pacjentów, u jednego stwierdzono wirusa, w którym w momencie nieskuteczności leczenia pojawiły się RAV NS5A Q30R i L31M. U żadnego z tych 21 pacjentów w momencie nieskuteczności leczenia nie wystąpiły RAV NI NS3 ani NS5B. W grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni, 3 z 440 (1%) pacjentów (2 z genotypem 1, 1 z genotypem 4) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu nawrotu. Z tych 3 pacjentów, u jednego (33%) stwierdzono wirusa, w którym w momencie nieskuteczności leczenia pojawił się RAV NS5A Y93N. U żadnego z tych 3 pacjentów nie wystąpiły RAV NI NS3 ani NS5B.

W badaniu POLARIS-3 w grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 8 tygodni (patrz tabela 14), 2 z 110 (2%) pacjentów (z genotypem 3) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu nawrotu. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły RAV NI NS3, NS5A ani NS5B. W grupie leczonej grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni, 2 ze 109 (2%) pacjentów kwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego. U obydwu pacjentów w momencie nieskuteczności leczenia wystąpiły RAV NS5A Y93H. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły RAV NI NS3 ani NS5B.

Wpływ wariantów HCV związanych z opornością na początku leczenia na wynik leczenia

Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio leczonych DAA Przeprowadzono analizy w celu zbadania związku pomiędzy obecnością RAV NS3 i NS5A na początku leczenia i wynikiem leczenia u pacjentów uprzednio leczonych DAA, którzy otrzymywali sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 12 tygodni w badaniach POLARIS-1 i POLARIS-4. Wyniki przedstawione są w tabeli 6.

Tabela 6: SVR12 u pacjentów uprzednio leczonych DAA z RAV NS3 lub NS5A lub bez nich na początku leczenia z podziałem na badania sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 12 tygodná mliARIp J1 (n Z 260) mliARIp J4 (n Z 179) Bez RAV NS3 ani NS5A 98% (42/43) 99% (85/86) Dowolny RAV NS3 lub NS5A 97% (199/205) 100% (83/83) Tylko NS3 100% (9/9) 100% (39/39) Tylko NS5A 97% (120/124) 100% (40/40) NS3 i NS5A 97% (70/72) 100% (4/4) RAV nie określone dla NS3 ani NS5Aa 100% (12/12) 100% (10/10) a. Pacjenci z niepowodzeniem sekwencjonowania genu NS3 i (lub) NS5A.

W badaniu POLARIS-1, SVR12 osiągnięto u 18 z 19 (95%) pacjentów, u których napoczątku leczenia występowały RAV NI NS5B, w tym u 2 pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI S282T NS5B oprócz RAV NS5A. W badaniu POLARIS-4, SVR12 osiągnięto łącznie u wszystkich 14 pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI NS5B.

Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych DAA Przeprowadzono analizy oceniające związki pomiędzy obecnymi na początku leczenia RAV NS5A i NS3, a efektami leczenia u pacjentów uprzednio nieleczonych schematami DAA, którzy otrzymywali sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 8 tygodni w badaniach POLARIS-2 i POLARIS-3. Ich wyniki przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 7: SVR12 u pacjentów uprzednio nieleczonych DAA z RAV NS3 lub NS5A lub bez nich na początku leczenia z podziałem na badania

	sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 8 tygodn
	mliARIp JO (n Z 49U)	mliARIp JP (n Z 108)
Bez RAV NS3 ani NS5A	98% (224/229)	98% (80/82)
Dowolny RAV NS3 lub NS5A	94% (234/250)	100% (23/23)
Tylko NS3	91% (100/110)	100% (2/2)
Tylko NS5A	95% (114/120)	100% (20/20)
NS3 i NS5A	100% (20/20)	100% (1/1)
RAV nie określone dla NS3 ani NS5Aa	100% (19/19)	100% (3/3)

á a. Pacjenci z niepowodzeniem sekwencjonowania genu NS3 i (lub) NS5A.

SVR12 osiągnięto u wszystkich 39 pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI NS5B w badaniu POLARIS-2 oraz u 2 z 3 (67%) pacjentów w badaniu POLARIS-3. U żadnego pacjenta z badań POLARIS-2 i POLARIS-3 nie wykryto RAV NI S282T NS5B. Wśród pacjentów z genotypem 1a w badaniu POLARIS-2, SVR12 osiągnięto u 87% (53/61) pacjentów z RAV Q80K/L/R oraz u 94% (99/105) pacjentów bez RAV Q80K/L/R.

Badania obejmujące dzieci i młodzież W badaniu II fazy, u 21 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do poniżej 18 lat, nieleczonych uprzednio żadnym schematem DAA, oznaczono wyjściowe sekwencje NS3, NS5A i NS5B. Wśród tych 21 pacjentów, RAV NI NS3, NS5A i (lub) NS5B wykryto u, odpowiednio, 1, 10 i 3 pacjentów. Po leczeniu produktem Vosevi przez 8 tygodni SVR12 osiągnięto u wszystkich 21 pacjentów, w tym wszystkich pacjentów z RAV NI NS3, NS5A i (lub) NS5B na początku leczenia.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność produktu Vosevi (sofosbuwir [SOF]/welpataswir [VEL]/woksylaprewir [VOX]) oceniano w czterech badaniach fazy III z udziałem dorosłych pacjentów: dwóch badaniach z udziałem pacjentów uprzednio leczonych DAA i dwóch badaniach z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych DAA z zakażeniem HCV genotypu od 1 do 6 bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby, które podsumowane są w tabeli 8. Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów na początku leczenia we wszystkich badaniach przedstawione są w tabeli 9.

Tabela 8: Przeprowadzone badania obejmujące produkt Vosevi

Badanie	Populacja	Grupy i czas trwania badania (Liczba leczonych pacjentów)	Dodatkowe informacje nt. badania
POLARIS-1 (podwójnie ślepa próba z randomizacją)	Pacjenci z uprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A, GT1-6, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby=	• SOF/VEL/VOX przez 12 tygodni (n=263) • Placebo przez 12 tygodni (n=152)	Badanie z kontrolą placebo, w=którym pacjenci z zakażeniem GT1 zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOX lub placebo przez 12 tygodni. Pacjenci z zakażeniem GT2-6 zostali włączeniu tylko do grupy leczonej SOF/VEL/VOX przez 12 tygodni.
POLARIS-4 (Otwarta próba)	Pacjenci z uprzednią ekspozycją na DAA (którzy nie otrzymywali żadnego inhibitora NS5A), GT1-6, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby=	• SOF/VEL/VOX przez 12 tygodni (n=182) • SOF/VEL przez 12 tygodni (n=151)	Pacjenci z zakażeniem GT1-3 zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOX lub SOF/VEL przez 12 tygodni. Pacjenci z zakażeniem GT4-6 zostali włączeniu tylko do grupy leczonej SOF/VEL/VOX przez 12 tygodni.
Badanie	Populacja	Grupy i czas trwania badania (Liczba leczonych pacjentów)	Dodatkowe informacje nt. badania
POLARIS-2 (Otwarta próba)	Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA, GT 1, 2, 4, 5 lub 6, z marskością lub bez marskości wątroby GT3 bez marskości wątroby	• SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni (n=501) • SOF/VEL przez 12 tygodni (n=440)	Pacjenci z zakażeniem GT1J4 zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni lub SOF/VEL przez 12 tygodni. Pacjenci z zakażeniem GT5-6 zostali włączeniu tylko do grupy leczonej SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni.
POLARIS-3 (Otwarta próba)	Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z GT3 i marskością wątroby	• SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni (n=110) • SOF/VEL przez 12 tygodni (n=109)	Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni lub SOF/VEL przez 12 tygodni.

DAA: lek działający bezpośrednio przeciwwirusowo; GT: genotyp; SOF: sofosbuwir; VEL: welpataswir; VOX: woksylaprewir

Tabela 9: Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów na początku leczenia włączonych do badań POLARIS-1, -2, -3 i -4

	Badania obejmujące pacjentów uprzednláeoczonóch⁄A
Charakterystyka pacj	emnlitARóIwp JN (n Z 415)	mliARIp J4 (n Z 333)	mliARIp JO (n Z 941)
Mediana wieku (lata), (zakres)	59 (27-84)	58 (24-85)	55 (18-82)
Płeć męska	77% (321)	77% (257)	52% (492)

Badania obejmujące pacjentów A uprzednnááoeleczonóch⁄AA mliARIp JP (n Z 219) 56 (25-75) 72% (157) Rasa/pochodzenie etniczne

Czarna/Afroamerykańska	14% (60)	9% (29)	10% (95)
Biała	81% (335)	87% (291)	80% (756)
Latynoamerykańskie	6% (25)	8% (27)	9% (84)

< 1% (1) 90% (197) 8% (17) Genotyp

Genotyp 1a	53% (218)	29% (98)	36% (341)
Genotyp 1b	18% (76)	14% (46)	13% (122)
Genotyp 2	1% (5)	19% (64)	12% (116)
Genotyp 3	19% (78)	32% (106)	19% (181)
Genotyp 4	5% (22)	5,7% (19)	13% (120)
Genotyp 5	< 1% (1)	0	2% (18)
Genotyp 6	2% (8)	0	4% (39)
IL28B CC	18% (74)	19% (62)	32% (302)
RNA HCV ≥ 800 000 j.m./ml	74% (306)	75% (249)	69% (648)
Wyrównana marskość wątroby	41% (172)	46% (153)	18% (174)

0 0 0 100% (219) 0 0 0 42% (93) 69% (151) 100% (219) Lokalizacja

USA	57% (236)	56% (188)	59% (552)
Inne kraje	43% (179)	44% (145)	41% (389)

44% (96) 56% (123)

Miano RNA HCV w osoczu było oznaczane podczas badań klinicznych testem COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (wersja 2.0) z dolną granicą oznaczalności (ang. lower limit of quantification, LLOQ) testu wynoszącą 15 j.m./ml. Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR12) była głównym punktem końcowym do ustalenia wyleczenia zakażenia HCV, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach od zakończenia leczenia.

Badania kliniczne pacjentów uprzednio leczonych DAA Dorośli z uprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A (POLARIS-1) W tabeli 10 przedstawiono SVR12 w badaniu POLARIS-1 według genotypów HCV. W przypadku pacjentów włączonych do badania POLARIS-1 mediana czasu od wystąpienia braku skuteczności uprzednio stosowanego DAA do podania pierwszej dawki produktu Vosevi wyniosła 39 tygodni (zakres: od 11 do 299 tygodni). Żaden pacjent z grupy placebo nie osiągnął SVR4.

Tabela 10: SVR12 u pacjentów z uprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A z podziałem na genotyp HCV w badaniu POLARIS-1*

	SOF/VEL/VOX przez 12 tygodn(náZ263)
	Łącznie (wszystkie GT) a (n Z 263)	GT-1a (n = 101)	GTJN GT-1b (n = 45)	Łącznieb (n = 150)	GTJO (n = 5)	GT-3 (n = 78)	GT-4 (n = 22)	GT-5 (n = 1)	GT-6 (n = 6)
SVR12	96%= (253/263)	96%= (97/101)	100%= (45/45)	97%= (146/150)	100%= (5/5)	95%= (74/78)	91%= (20/22)	100%= (1/1)	100%= (6/6)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczeniac	<1% (1/263)	1% (1/101)	0/45	1% (1/150)	0/5	0/78	0/22	0/1	0/6
Nawrótd	2%= (6/261)	1%= (1/100)	0/45	1%= (1/149)	0/5	5%= (4/78)	5%= (1/21)	0/1	0/6
Innee	1%= (3/263)	2%= (2/101)	0/45	1%= (2/150)	0/5	0/78	5%= (1/22)	0/1	0/6

GT = genotyp (ang. genotype)

Najczęstsze uprzednio stosowane inhibitory NS5A to ledipaswir (LDV) (51%), daklataswir (27%) i ombitaswir (11%). a. Jeden pacjent z nieokreślonym genotypem osiągnął SVR12. b. Czterech pacjentów miało podtyp genotypu 1 inny niż genotyp 1a lub genotyp 1b; wszystkich 4 pacjentów osiągnęło SVR12. c. Dane farmakokinetyczne dotyczące 1 pacjenta z niepowodzeniem wirusologicznym podczas leczenia były zgodne z sytuacją nieprzestrzegania zaleceń dotyczących leczenia. d. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. e. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa.

Dorośli z uprzednią ekspozycją na DAA, którzy nie otrzymywali żadnego inhibitoraNS5A (badanie POLARIS-4) W tabeli 11 przedstawiono SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS-4. W przypadku pacjentów włączonych do badania POLARIS-4 mediana czasu od wystąpienia braku skuteczności uprzedniego DAA do podania pierwszej dawki produktu Vosevi lub sofosbuwiru/welpataswiru wyniosła 76 tygodni (zakres: od 10 do 549 tygodni).

Tabela 11: SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS-4

	SOF/VEL/VOX 12 tygodni (n Z 182)	SOF/VEL 12 tygodni (n Z 151)
SVR12 (łącznie)	98% (178/182)	90% (136/151)
Genotyp 1	97% (76/78)	91% (60/66)
Genotyp 1a	98% (53/54)	89% (39/44)
Genotyp 1b	96% (23/24)	95% (21/22)
Genotyp 2	100% (31/31)	97% (32/33)
Genotyp 3	96% (52/54)	85% (44/52)
Genotyp 4	100% (19/19)	0/0
Wynik u pacjentów bez SVR a
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	0/182	1% (1/151)
Nawrótb c	1% (1/182)	9% (14/150)
Inne	2% (3/182)	0/151

a. U większości (85%) pacjentów uprzednio nieskuteczny był schemat zawierający sofosbuwir. b. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. c. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa.

Badania kliniczne obejmujące pacjentów uprzednio nieleczonych DAA Dorośli uprzednio nieleczeni DAA z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 (POLARIS-2) W tabeli 12 przedstawiono SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS-2.

Tabela 12: SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS2*

	SOF/VEL/VOX 8 tygodni (n Z 501)	SOF/VEL 12 tygodni (n Z 440)
SVR12 (łącznie)a	95% (477/501)	98% (432/440)
Genotyp 1b	93% (217/233)	98% (228/232)
Genotyp 1a	92% (155/169)	99% (170/172)
Genotyp 1b	97% (61/63)	97% (57/59)
Genotyp 2	97% (61/63)	100% (53/53)
Genotyp 3	99% (91/92)	97% (86/89)
Genotyp 4	94% (59/63)	98% (56/57)
Genotyp 5	94% (17/18)	0/0
Genotyp 6	100% (30/30)	100% (9/9)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	0/501	0/440
Nawrótc d	4% (21/498)	1% (3/439)
Inne	1% (3/501)	1% (5/440)

23% pacjentów włączonych do badania POLARIS-2 otrzymywało uprzednio leczenie schematem zawierającym interferon. a. Dwóch pacjentów z nieokreślonym genotypem w grupie SOF/VEL/VOX osiągnęło SVR12. b. Dwóch pacjentów miało podtyp genotypu 1 inny niż genotyp 1a lub genotyp 1b; obaj pacjenci osiągnęli SVR12. c. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. d. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa.

Leczenie produktem Vosevi przez 8 tygodni w badaniu POLARIS-2 nie wykazało równoważności (non-inferiority) wobec leczenia sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni przy założonym z góry marginesie -5%. Różnica w zakresie SVR12 wynikała z mniejszego wskaźnika odpowiedzi u pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1a i (lub) marskością wątroby. U pacjentów zakażonych genotypem 1a bez marskości wątroby leczonych produktem Vosevi przez 8 tygodni, wynik leczenia był zależny od następujących czynników na początku leczenia: wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 30 kg/m2, RAV Q80K/L/R, IL28B nie-CC, RNA HCV ≥ 800 000 j.m./ml. SVR12 wyniosło 98% wśród pacjentów z dwoma lub mniejszą liczbą tych czynników i 81% wśród pacjentów z trzema lub czterema czynnikami. W tabeli 13 przedstawiono SVR12 z podziałem na genotypy HCV i status marskości w badaniu POLARIS-2.

Tabela 13: SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla pacjentów z marskością wątroby lub bez, którzy otrzymywali produkt Vosevi w badaniu POLARIS-2

	SOF/VEL/VOX 8 tygodná
	Bez marskości (411/501)	Z marskością (90/501)
SVR12 (łącznie)a	96% (395/411)	91% (82/90)
Genotyp 1b	94% (162/172)	90% (55/61)
Genotyp 1a	92% (109/118)c	90% (46/51)
Genotyp 1b	98% (52/53)	90% (9/10)
Genotyp 2	96% (47/49)	100% (14/14)
Genotyp 3	99% (90/91)	100% (1/1)
Genotyp 4	96% (51/53)	80% (8/10)
Genotyp 5	94% (16/17)	100% (1/1)
Genotyp 6	100% (27/27)	100% (3/3)
Wynik u pacjentów bez SVR12
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	0/411	0/90
Nawrótd	3% (14/409)	8% (7/89)
Innee	< 1% (2/411)	1% (1/90)

a. Dwóch pacjentów bez marskości z nieokreślonym genotypem w grupie SOF /VEL/VOX osiągnęło SVR12. b. Jeden pacjent miał podtyp genotypu 1 inny niż 1a lub 1b; pacjent ten osiągnął SVR12. c. SVR12 w 89% osiągnięta u pacjentów z genotypem 1a włączonych do ośrodków w USA i w 97% u pacjentów z genotypem 1a włączonych do ośrodków poza USA. d. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. e. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa.

Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z zakażeniem HCV o genotypie 3 i z wyrównaną marskością wątroby (POLARIS-3) Tabela 14 przedstawia SVR12 oraz wynik wirusologiczny w badaniu POLARIS-3.

Tabela 14: SVR12 oraz wynik wirusologiczny w badaniu POLARIS-3 (HCV o genotypie 3 ze skompensowaną marskością wątroby)*

	SOF/VEL/VOX 8 tygodni (n Z 110)	SOF/VEL 12 tygodni (n Z 109)
SVR12	96% (106/110)	96% (105/109)
Wynik u pacjentów bez SVR
Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia	0/110	1% (1/109)
Nawróta	2% (2/108)	1% (1/107)
Innyb	2% (2/110)	2% (2/109)

29% pacjentów włączonych do badania POLARIS-3 otrzymywało uprzednio leczenie schematem zawierającym interferon. a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. b. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa.

Dorośli pacjenci uprzednio leczeni schematami zawierającymi sofosbuwir/welpataswir Produkt leczniczy Vosevi podawany przez 12 tygodni był oceniany u pacjentów leczonych uprzednio schematem zawierającym sofosbuwir/welpataswir. Mediana czasu do ponownego leczenia wynosiła 414 dni (zakres 198-1271 dni). Z 31 pacjentów włączonych do oceny 74% (23/31) było płci męskiej, 81% (25/31) było rasy białej, 71% (22/31) miało na początku wskaźnik masy ciała (BMI) < 30 kg/m2, 48% (15/31) miało wyrównaną marskość wątroby, 58% (18/31) otrzymywało uprzednio sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir, a 42% (13/31) otrzymywało uprzednio sofosbuwir i welpataswir. Większość pacjentów było zakażonych HCV genotypu 1 (61% (19/31) [1a, 48% (15/31); 1b, 13% (4/31)]) lub genotypu 3 (26% (8/31)). Wskaźnik SVR12 łącznie wyniósł 100% (31/31).

Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne dotyczące produktu Vosevi obejmowały 189 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (17% całkowitej liczby pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych fazy II i III). Wskaźniki odpowiedzi obserwowane w przypadku pacjentów w wieku ≥ 65 lat były podobne do obserwowanych u osób < 65 lat we wszystkich grupach leczenia.

Dzieci i młodzież Skuteczność 8-tygodniowego leczenia schematem zawierającym sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir u pacjentów z grupy młodzieży z zakażeniem HCV w wieku 12 lat i starszych oceniano w badaniu klinicznym II fazy prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 1175) u 21 pacjentów nieleczonych uprzednio DAA.

Wśród 21 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 14 lat (zakres: 12-16); 62% pacjentów było płci żeńskiej; 76% było rasy białej, 5% rasy czarnej oraz 10% było pochodzenia azjatyckiego, a 10% pochodzenia latynoamerykańskiego. Średnia masa ciała wynosiła 54 kg (zakres: 38-86 kg); średni wskaźnik masy ciała (BMI) wynosił 20,5 kg/m2 (zakres: 17-32 kg/m2) oraz 52% miało początkowe stężenie RNA HCV wynoszące ≥ 800 000 j.m./ml. Odsetki pacjentów zakażonych HCV z genotypem 1, 2, 3 lub 4 wynosiły, odpowiednio, 29%, 19%, 43% i 10%; żaden z pacjentów nie miał rozpoznanej marskości wątroby. Większość pacjentów (76%) uległa zakażeniu na drodze przeniesienia wertykalnego. Łącznie wskaźnik SVR12 wyniósł 100%.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Właściwości farmakokinetyczne sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru i woksylaprewiru oceniano u zdrowych dorosłych uczestników i pacjentów z pWZW C.

Sofosbuwir Po doustnym podaniu produktu Vosevi sofosbuwir ulegał szybkiemu wchłanianiu, a medianę maksymalnego stężenia w osoczu obserwowano po 2 godzinach od podania dawki. Medianę maksymalnego stężenia GS-331007 w osoczu obserwowano po 4 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HCV, średnie wartości AUC0-24 i Cmax w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru (n = 1038) wynosiły, odpowiednio, 1665 ng•h/ml i 678 ng/ml; średnie wartości AUC0-24 i Cmax w stanie stacjonarnym dla GS-331007 (n = 1593) wynosiły, odpowiednio, 12 834 ng•h/ml i 744 ng/ml. Wartości AUC0-24 i Cmax dla sofosbuwiru i GS-331007 były podobne u zdrowych dorosłych uczestników i pacjentów zakażonych HCV.

Welpataswir Medianę maksymalnego stężenia welpataswiru w osoczu obserwowano po 4 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HCV, średnie wartości AUC0-24 i Cmax w stanie stacjonarnym dla welpataswiru (n = 1595) wynosiły, odpowiednio, 4041 ng•h/ml i 311 ng/ml. W porównaniu do osób zdrowych (n = 137), wartości AUC0-24 i Cmax dla welpataswiru były, odpowiednio, o 41% mniejsze i 39% mniejsze u pacjentów zakażonych HCV.

Woksylaprewir Medianę maksymalnego stężenia woksylaprewiru w osoczu obserwowano po 4 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HCV, średnie wartości AUC0-24 i Cmax w stanie stacjonarnym dla woksylaprewiru (n = 1591) wynosiły, odpowiednio, 2577 ng•h/ml i 192 ng/ml. W porównaniu do osób zdrowych (n = 63), wartości AUC0-24, jak i Cmax dla woksylaprewiru były o 260% większe u pacjentów zakażonych HCV.

Wpływ pożywienia W razie podawania produktu Vosevi lub jego składników razem z posiłkiem, wartości AUC0-inf i Cmax sofosbuwiru były odpowiednio 64% do 144% i 9% do 76% większe; wartości AUC0-inf i Cmax welpataswiru były odpowiednio 40% do 166% i 37% do 187% większe, awartości AUC0-inf i Cmax woksylaprewiru były odpowiednio 112% do 435% i 147% do 680% większe.W razie podawania produktu Vosevi lub jego składników razem z posiłkiem, wartość AUC0-inf GS-331007 nie zmieniła się, natomiast Cmax było 19% do 35% mniejsze.

Dystrybucja

Sofosbuwir wiąże się w około 61–65% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami osocza ludzkiego było minimalne. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14C we krwi do osocza wynosił około 0,7.

Welpataswir wiąże się w > 99% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 0,09 μg/ml do 1,8 μg/ml. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14C we krwi do osocza wynosił od 0,5 do 0,7.

Woksylaprewir w około >99% wiąże się z białkami osocza człowieka. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg woksylaprewiru znakowanego izotopem 14C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14C we krwi do osocza wynosił od 0,5 do 0,8.

Metabolizm

Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trifosforanu analogu nukleozydu GS-461203. Szlak aktywacji metabolicznej obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty estrowej kwasu karboksylowego katalizowaną przez ludzką katepsynę A (ang. cathepsin A, CatA) lub karboksyloesterazę 1 (ang. carboxylesterase 1, CES1) i hydrolizę reszty fosforamidowej przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1 (ang. histidine triad nucleotide-binding protein 1, HINT1), a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji i który nie wykazuje aktywności przeciwko HCV w warunkach in vitro. Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14C GS-331007 odpowiada za > 90% całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek.

Welpataswir jest substratem głównie CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 i charakteryzuje się powolnym metabolizmem. Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14C większość (> 98%) radioaktywności w osoczu związana była z lekiem macierzystym. Metabolitami identyfikowanymi w osoczu ludzkim były monohydroksylowany i demetylowany welpataswir. Niezmieniony welpataswir jest również głównym związkiem wydalanym z kałem.

Woksylaprewir jest substratem przede wszystkim CYP3A4 i charakteryzuje się powolnym metabolizmem. Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 100 mg woksylaprewiru znakowanego izotopem 14C większość (około 91%) radioaktywności w osoczu związana była z lekiem macierzystym. Głównymi metabolitami identyfikowanymi w osoczu ludzkim były hydroksylowany i dehydrogenowany woksylaprewir. Niezmieniony woksylaprewir jest głównym związkiem wydalanym z kałem.

Eliminacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14C był większy niż 92%, z czego około 80%, 14% i 2,5% było odzyskane odpowiednio w moczu, kale i wydychanym powietrzu. Większość dawki sofosbuwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było odzyskane w postaci sofosbuwiru. Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007. Mediana końcowych okresów półtrwania sofosbuwiru i GS-331007 po podaniu produktu Vosevi wynosiła odpowiednio 0,5 i 29 godzin.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14C był większy niż 95%, z czego około 94% i 0,4% było odzyskane odpowiednio w kale i moczu. Niezmieniony welpataswir wydalany jako główny produkt z kałem stanowił średnio 77% podanej dawki, podczas gdy welpataswir monohydroksylowany stanowił 5,9% dawki, a demetylowany welpataswir stanowił 3,0% dawki. Dane te wskazują, że wydalanie niezmienionego leku macierzystego z żółcią jest główną drogą eliminacji welpataswiru. Mediana końcowych okresów półtrwania welpataswiru po podaniu produktu Vosevi wynosiła około 17 godzin.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg woksylaprewiru znakowanego izotopem 14C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14C wynosił 94%, przy czym całą radioaktywność zmierzono w kale, a nie stwierdzono jej w moczu. Niezmieniony woksylaprewir wydalany jako główny produkt z kałem stanowił średnio 40% podanej dawki. Metabolity woksylaprewiru zidentyfikowane w kale obejmują także des-[metylocyklopropylosulfonamido]-woksylaprewir (22,1%), który powstaje w jelitach, dehydrowoksylaprewir (7,5%) oraz dwa des-[metylocyklopropylosulfonamido]-oksy metabolity woksylaprewiru (5,4% i 3,9%). Wydalanie niezmienionego leku macierzystego z żółcią jest główną drogą eliminacji woksylaprewiru. Mediana okresu półtrwania w fazie końcowej woksylaprewiru po podaniu produktu Vosevi wynosiła około 33 godziny.

Liniowość lub nieliniowość

AUC sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawki w zakresie od 200 mg do 1200 mg. AUC welpataswiru zwiększa się w sposób większy niż proporcjonalny w zakresie dawek od 5 do 50 mg i w sposób mniejszy od proporcjonalnego w zakresie od 50 do 450mg, co wskazuje, że wchłanianie welpataswiru jest ograniczone jego rozpuszczalnością. AUC woksylaprewiru (podawanego na pełny żołądek) zwiększa się w sposób większy niż proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 100 do 900 mg.

Potencjalne interakcje międzylekowe sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru in vitro

Sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir są substratami transporterów leków P-gp i BCRP, natomiast GS-331007 nim nie jest. Woksylaprewir i, w mniejszym stopniu, welpataswir są także substratami OATP1B1 i OATP1B3. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru głównie z udziałem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 oraz woksylaprewiru głównie przez CYP3A4.

Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków P-gp, BCRP, białka oporności wielolekowej typu 2 (ang. multidrug resistance-associated protein, MRP2), pompy eksportu soli kwasów żółciowych (ang. bile salt export pump, BSEP), OATP1B1, OATP1B3 ani transportera kationów organicznych (ang. organic cation transporter, OCT) 1, a GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, ani transportera wielolekowego i ekstruzji toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion protein, MATE) 1. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami ani induktorami enzymów CYP ani glukuronozylotransferazy urydynowej (UGT) 1A1.

Welpataswir jest inhibitorem transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i OATP2B1, a jego udział w interakcjach między lekami z udziałem z tych transporterów jest zasadniczo ograniczony do procesu wchłaniania. Welpataswir w klinicznie istotnych stężeniach nie jest inhibitorem wątrobowych transporterów BSEP, kotransportera Na+/kwas żółciowy (ang. sodium taurocholate cotransporter protein, NTCP), OATP1A2 ani OCT1, transporterów nerkowych OCT2, OAT1, OAT3, MRP2, MATE1, ani enzymów CYP czy UGT1A1.

Woksylaprewir jest inhibitorem transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, a jego udział w interakcjach między lekami z udziałem z tych transporterów jest zasadniczo ograniczony do procesu wchłaniania. Przy klinicznie istotnym stężeniu woksylaprewir nie jest inhibitorem transporterów wątrobowych OCT 1, transporterów nerkowych, OCT2, OAT1, OAT3 ani MATE1 lub enzymów CYP bądź UGT1A1.

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Rasa i płeć Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru ani woksylaprewiru ze względu na rasę lub płeć.

Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (od 18 do 85 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na sofosbuwir, GS-331007, welpataswir ani woksylaprewir. U 13 pacjentów w wieku od 75 do 84 lat z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, średnia ekspozycja na woksylaprewir była o 93% większa, niż średnia ekspozycja obserwowana u pacjentów w wieku od 18 do 64 lat.

Zaburzenia czynności nerek W tabeli 15 przedstawiono streszczenie wpływu różnych stopni zaburzenia czynności nerek (RI) na ekspozycję na składniki produktu Vosevi w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek, zgodnie z opisem poniżej.

Tabela 15: Wpływ różnych stopni zaburzenia czynności nerek na ekspozycję (AUC) na SOF, GS-331007, welpataswir oraz woksylaprewir w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek

	Uczestnicy z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV					Uczestnicy zakażeni HCV
	Łagodne RI= (eGFR ≥50 oraz <80 ml/min/ 1,73 m2)	Umiarkowane RI (eGFR ≥30 oraz <50 ml/min/ 1,73 m2)	Ciężkie RI= (eGFR <30 ml/min/ 1,73 m2)	ESRD wy dial Dawka podana 1 godz. przed dializą	magający izy= Dawka podana 1 godz. po dializie=	Ciężkie RI= (eGFR <30 ml/ min/ 1,73 m2)	ESRD wyma gający dializy
Sofosbuwir=	1,6Jkrotnie↑=	2,1Jkrotnie↑=	2,7Jkrotnie↑=	1,3Jkrotnie↑=	1,6Jkrotnie↑=	~2Jkrotnie↑=	1,8Jkrotnie↑=
GSJ331007=	1,6Jkrotnie↑=	1,9Jkrotnie↑=	5,RJkrotnie↑=	≥10Jkrotnie↑=	≥20Jkrotnie↑=	~7Jkrotnie↑=	18Jkrotnie↑=
Welpataswir=	J=	J=	1,5Jkrotnie↑=	J=	J=	J=	1,4Jkrotnie↑=
Woksólaprewi r=	-	-	1,7-krotnie↑	-	-	-	-

Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV, z łagodnymi (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m2), umiarkowanymi (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) i u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). GS-331007 jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru 18% podanej dawki sofosbuwiru było usuwane podczas 4-godzinnej hemodializy.

U dorosłych pacjentów zakażonych HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych sofosbuwirem w dawce 200 mg z rybawiryną (n=10) lub sofosbuwirem w dawce 400 mg z rybawiryną (n=10) przez 24 tygodnie lub ledipaswirem/sofosbuwirem w dawce 90/400 mg (n=18) przez 12 tygodni, farmakokinetyka sofosbuwiru oraz GS-331007 były zgodne z tą obserwowaną u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Farmakokinetykę welpataswiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg welpataswiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta). Woksylaprewir nie jest wydalany przez nerki.

Dodatkowo, farmakokinetykę woksylaprewiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg woksylaprewiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta). Farmakokinetyki woksylaprewiru nie badano u pacjentów z ESRD wymagającym dializy (patrz punkt 4.2).

Farmakokinetykę sofosbuwiru, GS-331007 oraz welpataswiru badano u pacjentów z zakażeniem HCV z ESRD wymagającym dializy, leczonych raz dziennie sofosbuwirem/welpataswirem w dawce 400/100 mg przez 12 tygodni i w porównaniu z pacjentami bez ciężkich zaburzeń czynności nerek w badaniach fazy II/III sofosbuwiru/welpataswiru.

Pomimo iż ekspozycje ustalonej dawki skojarzenia sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru oraz woksylaprewiru po podaniu produktu Vosevi nie były bezpośrednio oceniane u dorosłych pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy, to oczekuje się, że ekspozycje sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru oraz woksylaprewiru będą podobne do tych obserwowanych po podaniu sofosbuwiru/welpataswiru w dawce 400/100 mg u pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy.

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym podawaniu dawki 400 mg sofosbuwiru u dorosłych pacjentów zakażonych HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC0-24 dla sofosbuwiru było odpowiednio o 126% i 143% większe u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, podczas gdy AUC0-24 dla GS-331007 było odpowiednio o 18% i 9% większe. Analiza farmakokinetyki populacji u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (klasa A wg CPT) nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na sofosbuwir i GS-331007.

Farmakokinetykę welpataswiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg welpataswiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). Ekspozycja na welpataswir w osoczu (AUCinf) była podobna u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jak również w grupie kontrolnej obejmującej zdrowe osoby. Analiza farmakokinetyki populacji u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (klasa A wg CPT) nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na welpataswir.

Farmakokinetykę woksylaprewiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg woksylaprewiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W odniesieniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUCinf woksylaprewiru było o 299% i 500% większe u pacjentów z, odpowiednio, ciężkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Niezwiązana frakcja woksylaprewiru była około 2 razy większa w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z umiarkowanymi zaburzeniami lub prawidłową czynnością wątroby. Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wskazuje, że pacjenci z marskością wątroby (stopień A wg skali CPT) mają o 73% większą ekspozycję na woksylaprewir niż pacjenci bez marskości (patrz punkt 4.2).

Masa ciała U dorosłych pacjentów masa ciała nie miała znaczącego klinicznie wpływu na ekspozycję na sofosbuwir, welpataswir ani woksylaprewir w oparciu o analizę farmakokinetyki populacji.

Dzieci i młodzież Parametry ekspozycji na sofosbuwir, GS-331007, welpataswir i woksylaprewir u pacjentów z grupy młodzieży w wieku 12 lat i starszych, otrzymujących doustnie raz na dobę sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir w dawce 400 mg/100 mg/100 mg były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów.

Nie określono farmakokinetyki produktu Vosevi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała mniejszej niż 30 kg (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Sofosbuwir

Sofosbuwir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo, w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u myszy. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej sofosbuwiru u szczurów i królików. Sofosbuwir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, reprodukcję ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego.

Sofosbuwir nie miał działania rakotwórczego w 2-letnich badaniach dotyczących rakotwórczości u szczurów i myszy przy ekspozycji na GS-331007 na poziomie do odpowiednio 17- i 10-krotnie wyższym niż ekspozycja u ludzi.

Welpataswir

Welpataswir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo, w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u szczurów.

Welpataswir nie był rakotwórczy w 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości na transgenicznych myszach i 2-letnim badaniu rakotwórczości na szczurach przy ekspozycji odpowiednio do 67-krotnie i 5-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi.

Welpataswir nie powodował działań niepożądanych wpływających na parzenie się i płodność. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej welpataswiru u myszy i szczurów przy ekspozycjach AUC, odpowiednio, około 23- i 4-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Jednak wykazano możliwe działanie teratogenne u królików, u których odnotowano wzrost wszystkich rozwojowych wad trzewnych przy ekspozycjach AUC wynoszących do 0,5 ekspozycji u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Znaczenie tej obserwacji u ludzi nie jest znane. Welpataswir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, reprodukcję ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego przy ekspozycjach AUC około 3-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

Woksylaprewir

Woksylaprewir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo, w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u szczurów.

Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego woksylaprewiru.

Woksylaprewir nie miał negatywnego wpływu na parzenie się i płodność. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach szkodliwego wpływu woksylaprewiru na rozród i rozwój potomstwa u szczurów i królików przy ekspozycjach (AUC), odpowiednio około 141- i 4-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Woksylaprewir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, rozmnażanie ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego przy ekspozycji (AUC) około 238-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 400 mg + 100 mg + 100 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty