Xofluza

Xofluza 20 mg

Każda tabletka zawiera 20 mg baloksawiru marboksylu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 77,9 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Xofluza 40 mg

Każda tabletka zawiera 40 mg baloksawiru marboksylu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 155,8 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Xofluza 80 mg

Każda tabletka zawiera 80 mg baloksawiru marboksylu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 311,6 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Xofluza 20 mg

Tabletka Podłużne tabletki powlekane o długości około 8,6 mm w kolorze białym do jasnożółtego, z wytłoczonym „ 772” na jednej stronie i „20” na drugiej stronie.

Xofluza 40 mg

Tabletka Podłużne tabletki powlekane o długości około 11,1 mm w kolorze białym do jasnożółtego, z wytłoczonym „BXM40” na jednej stronie.

Xofluza 80 mg

Tabletka Podłużne tabletki powlekane o długości około 16,1 mm w kolorze białym do jasnożółtego, z wytłoczonym „BXM80” na jednej stronie.

Leczenie grypy

Produkt leczniczy Xofluza jest wskazany do stosowania w leczeniu niepowikłanej grypy u pacjentów w wieku 3 tygodni i starszych.

Profilaktyka poekspozycyjna grypy

Produkt leczniczy Xofluza jest wskazany do stosowania w profilaktyce poekspozycyjnej grypy u osób w wieku 3 tygodni i starszych.

Produkt leczniczy Xofluza powinien być stosowany zgodnie z oficjalnymi zaleceniami.

Dawkowanie

Leczenie grypy Pojedynczą dawkę baloksawiru marboksylu należy przyjąć jak najszybciej w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów.

Profilaktyka poeskpozycyjna grypy Pojedynczą dawkę baloksawiru marboksylu należy przyjąć jak najszybciej w ciągu 48 godzin po bliskim kontakcie z osobą, o której wiadomo lub podejrzewa się, że ma ona grypę (patrz punkt 5.1).

Dorośli, młodzież, dzieci i niemowlęta (w wieku ≥ 3 tygodni) Zalecana doustna pojedyncza dawka baloksawiru marboksylu jest ustalana w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1).

Dorośli, młodzież i dzieci, które nie są w stanie lub mają trudności z połykaniem tabletek, bądź osoby, które wymagają podania dojelitowego, mogą zamiennie otrzymać produkt leczniczy Xofluza w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. Należy zapoznać się z informacją o produkcie leczniczym Xofluza w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej.

Tabela 1. Dawkowanie baloksawiru marboksylu w zależności od masy ciała pacjenta (pacjenci w wieku ≥ 3 tygodni)

Masa ciała pacjenta	walecana dawka doustna
< 20 kg	Należy zapoznać się z informacją o produkcie leczniczym Xofluza granulat do sporządzania zawiesiny doustnej
≥ 20 kg do <80 kg	Pojedyncza 40dmgaw⁰kra zyjmow jako 1 tabletka po 40 mg LUB 2 tabletki po 20 mg
≥80=kg=	mojedyncza dawka 80 mg⁰r jako 1 tabletka po 80 mg LUB 2 tabletki po 40 mg

ana zójmowana=

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania wielokrotnych dawek baloksawiru marboksylu w leczeniu niepowikłanej grypy lub w profilaktyce poekspozycyjnej w jakimkolwiek sezonie grypowym.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności baloksawiru marboksylu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności baloksawiru marboksylu u wcześniaków oraz dzieci w wieku < 3 tygodni. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować z wodą.

Produkt leczniczy Xofluza może być przyjmowany z pokarmem lub bez (patrz punkt 5.2).

Produktu leczniczego Xofluza nie należy przyjmować z produktami, które zawierają kationy wielowartościowe, takimi jak środki przeczyszczające, leki zobojętniające lub doustne suplementy zawierające żelazo, cynk, selen lub magnez (patrz punkt 4.5).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nietolerancja laktozy

Produkt leczniczy Xofluza zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest on zasadniczo „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na baloksawir marboksyl lub jego aktywny metabolit, baloksawir

Produkty, które zawierają kationy wielowartościowe mogą zmniejszać stężenie baloksawiru w osoczu. Produktu leczniczego Xofluza nie należy przyjmować z produktami, które zawierają kationy wielowartościowe, takimi jak środki przeczyszczające, leki zobojętniające lub doustne suplementy zawierające żelazo, cynk, selen, wapń lub magnez.

Odpowiedź immunologiczna na wirusa grypy

Nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy szczepionkami przeciwko grypie a baloksawirem marboksylem. W badaniach nad grypą naturalnie nabytą, leczenie produktem leczniczym Xofluza nie zaburzało odpowiedzi humoralnej przeciwciał na zakażenie grypą.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania baloksawiru marboksylu u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Xofluza w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy baloksawir marboksyl lub baloksawir przenikają do mleka ludzkiego. Baloksawir marboksyl i jego metabolity przenikają do mleka szczurów będących w okresie laktacji.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i (lub) niemowląt.

Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Xofluza, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie obserwowano wpływu na płodność samców i samic w badaniach na zwierzętach przeprowadzonych z baloksawirem marboksylem (patrz punkt 5.3).

Produkt leczniczy Xofluza nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Reakcje nadwrażliwości obserwowano po wprowadzeniu produktu do obrotu i obejmowały one zgłoszenia anafilaksji i (lub) reakcji anafilaktycznych oraz mniej ciężkie postaci reakcji nadwrażliwości, w tym pokrzywkę lub obrzęk naczynioruchowy. Spośród tych działań niepożądanych, w badaniach klinicznych obserwowano jedynie pokrzywkę z częstością występowania określoną jako „niezbyt często”.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Wymienione niżej działania niepożądane zaobserwowano po wprowadzeniu baloksawiru marboksylu do obrotu (Tabela 2) na podstawie zgłoszeń spontanicznych i przypadków występujących w programach badań nieinterwencyjnych. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej częstości występowania działania niepożądane wymieniono według malejącej ciężkości.

Tabela 2. Działania niepożądane obserwowane u osób dorosłych, młodzieży i dzieci po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów (SOC)	Działania niepożądane (preferowany termin (PT), jedDRA)	Częstość występowania
Zaburzenia układu immunologicznego	Anafilaksjaa	Nieznana
	Reakcje anafilaktycznea	Nieznana
	Nadwrażliwośća=	kiezn==ana
Zaburzenia żołądka i jelit=	Biegubn= ka	Często=
	tymiotób=	Często=
	kiedokrwienne zapa grubea=go	lkeinieezjen=alnaita
waburzenia⁳kóró⁩⁴k podskórne=j	amnokikr=zywb=ka	Niezbyt często=
	Obrzęk naczynioruchowya=	kiezn=ana

aNie zgłaszano w badaniach klinicznych. bCzęstość występowania określono na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych.

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa baloksawiru marboksylu w populacji dzieci i młodzieży (w wieku 3 tygodni do < 12 lat) określono na podstawie danych zebranych z badań dotyczących leczenia oraz profilaktyki poekspozycyjnej oraz pacjentów w wieku 5 lat i starszych z badania dotyczącego transmisji wirusa grypy w gospodarstwach domowych. W tabeli 3 wymieniono działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie doświadczeń z badań klinicznych.

Reakcja anafilaktyczna, anafilaksja, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy (obrzęk twarzy, powiek i warg) były zgłaszane u dzieci po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (patrz Tabela 2).

Tabela 3. Działania niepożądane obserwowane u dzieci na podstawie doświadczeń z badań klinicznych

Klasyfikacja układów i narządów (SOC)	Działania niepożądane (preferowany termin (PT), jedDRA)	Częstość występowania
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Często
	Wymioty	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Często

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Otrzymano doniesienia o przedawkowaniu baloksawiru marboksylu w badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. W większości przypadków przedawkowania nie odnotowano działań niepożądanych. Dane są niewystarczające do określenia jakich objawów można oczekiwać w wyniku przedawkowania.

Postępowanie

Brak swoistego antidotum dla produktu leczniczego Xofluza. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć standardowe leczenie podtrzymujące w zależności od objawów podmiotowych i przedmiotowych występujących u pacjenta.

Nie jest prawdopodobne, aby baloksawir w znaczącym stopniu był usuwany podczas dializy, ze względu na duży stopień wiązania z białkami surowicy.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe. Kod ATC: J05AX25.

Mechanizm działania

Baloksawir marboksyl jest prolekiem, który podlega przekształceniu na drodze hydrolizy do baloksawiru, aktywnej postaci o działaniu przeciwgrypowym. Baloksawir oddziałuje na endonukleazę zależną od struktur kap (ang. cap-dependent endonuclease, CEN), enzym swoisty dla wirusa grypy w podjednostce kwaśnej polimerazy (PA) wirusowego kompleksu polimerazy RNA i tym samym hamuje transkrypcję genomów wirusa grypy, co prowadzi do zahamowania replikacji wirusa grypy.

Aktywność in vitro Stężenie baloksawiru powodujące zahamowanie replikacji wirusa o 50% (IC 50) wyniosło od 1,4 do 3,1 nmol/l dla wirusów grypy typu A oraz od 4,5 do 8,9 nmol/l dla wirusów grypy typu B w badaniu hamowania enzymu.

W badaniu hodowli komórkowych MDCK (psie komórki nerkowe Madin-Darby’ego) mediana stężenia efektywnego baloksawiru powodującego skuteczne zahamowanie replikacji wirusa o 50% (EC 50) wyniosła 0,73 nmol/l (n=31; zakres: 0,20-1,85 nmol/l) dla szczepów podtypu A/H1N1, 0,83 nmol/l (n=33; zakres: 0,35-2,63 nmol/l) dla szczepów podtypu A/H3N2 oraz 5,97 nmol/l (n=30; zakres: 2,67-14,23 nmol/l) dla szczepów typu B.

W badaniu redukcji miana wirusów w komórkach MDCK stężenia efektywne baloksawiru powodujące zahamowanie replikacji wirusa o 90% (EC 90) mieściły się w zakresie od 0,46 do 0,98 nmol/l dla wirusów podtypu A/H1N1 oraz A/H3N2, od 0,80 do 3,16 nmol/l dla wirusów ptasiej grypy podtypu A/H5N1 i A/H7N9 oraz od 2,21 do 6,48 nmol/l dla wirusów typu B.

Oporność Wirusy z mutacjami PA/I38T/F/M/N/S lub z mutacją PA/T20K wyselekcjonowane w warunkach in vitro lub w badaniach klinicznych wykazywały zmniejszoną wrażliwość na baloksawir. Mutacje PA/I38T/F/M/N/S prowadziły do wzrostu wartości EC 50 w zakresie od 11- do 57-krotnie w przypadku wirusów grypy typu A oraz 2- do 8-krotnie w przypadku wirusów grypy typu B. Mutacja PA/T20K prowadziła do 7-krotnego wzrostu wartości EC 50 w przypadku wirusa grypy typu B.

W czterech badaniach III fazy dotyczących leczenia niepowikłanej grypy oraz w badaniu fazy IIIb dotyczącym transmisji wirusa grypy w gospodarstwach domowych nie wykryto oporności na baloksawir w izolatach w stanie wyjściowym. W dwóch badaniach nad leczeniem baloksawirem marboksylem z udziałem osób dorosłych i młodzieży, powstałe w trakcie mutacje PA/I38T/M/N zostały wykryte u 36/370 (9,7%) oraz u 15/290 (5,2%) pacjentów leczonych baloksawirem marboksylem, ale nie zostały wykryte u żadnego pacjenta stosującego placebo.

W badaniu III fazy z udziałem dzieci w wieku od 1 roku do < 12 lat (Ministone-2 (CP40563)) wynikające z leczenia mutacje PA/I38T/M/S wykryto u 11 z 57 (19,3%) pacjentów zakażonych grypą w grupie leczonej baloksawirem marboksylem.

W badaniu III fazy z udziałem dzieci w wieku < 1 roku (Ministone-1 (CP40559)), mutacje PA/I38T i PA/T20K wykryto u 2 z 13 (15,4 %) pacjentów zakażonych grypą leczonych baloksawirem marboksylem.

W badaniu III fazy dotyczącym profilaktyki poekspozycyjnej (Blockstone (1719T0834)) mutacje PA/I38T/M/N zostały wykryte u 10 z 374 (2,7%) pacjentów leczonych baloksawirem marboksylem. Nie wykryto substytucji PA/I38 u pacjentów stosujących placebo, z wyjątkiem 2 pacjentów, którzy otrzymywali baloksawir marboksyl jako lek ratunkowy.

W badaniu fazy IIIb dotyczącym transmisji wirusa grypy w gospodarstwach domowych, mutacje pojawiające się w trakcie leczenia, PA/I38M/N/T zostały wykryte u 15 z 208 pierwszych zdiagnozowanych pacjentów zakażonych wirusem grypy (7,2%) w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl.

Baloksawir wykazuje aktywność in vitro przeciwko wirusom grypy opornym na inhibitory neuraminidazy, w tym szczepom z następującymi mutacjami: H274Y w A/H1N1, E119V i R292K w A/H3N2, R152K i D198E w wirusie typu B, H274Y w A/H5N1, R292K w A/H7N9.

Badania kliniczne

Leczenie niepowikłanej grypy

Pacjenci dorośli i młodzież

Capstone 1 (1601T0831) było wieloośrodkowym badaniem III fazy z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w Japonii oraz USA w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania pojedynczej doustnej dawki baloksawiru marboksylu w postaci tabletki w porównaniu z placebo i z oseltamiwirem u ogólnie zdrowych dorosłych i młodzieży (w wieku ≥12 lat do ≤64 lat) z niepowikłaną grypą. Pacjenci zostali przydzieleni losowo do grup otrzymujących baloksawir marboksyl (pacjenci o masie ciała od 40 do < 80 kg otrzymali dawkę 40 mg, a pacjenci o masie ciała ≥80 kg otrzymali dawkę 80 mg), dawkę 75 mg oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni (wyłącznie jeżeli pacjenci byli w wieku ≥20 lat) lub placebo. Dawkowanie nastąpiło w ciągu 48 godzin od wystąpienia pierwszych objawów.

Łącznie 1436 pacjentów (spośród których 118 było w wieku ≥12 lat do ≤17 lat) zostało włączonych do badania w sezonie grypowym na półkuli północnej w latach 2016-2017. Dominującym szczepem wirusa grypy w tym badaniu był podtyp A/H3 (84,8% do 88,1%), następnie typ B (8,3% do 9,0%) oraz podtyp A/H1N1pdm (0,5% do 3,0%). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas do złagodzenia objawów (kaszel, ból gardła, ból głowy, przekrwienie błony śluzowej nosa, gorączka lub dreszcze, bóle mięśni lub stawów oraz zmęczenie) (ang. time to alleviation of symptoms, TTAS). Baloksawir marboksyl spowodował statystycznie istotne zmniejszenie TTAS w porównaniu z placebo (Tabela 4).

Tabela 4. Capstone 1: Czas do złagodzenia objawów (baloksawir marboksyl w porównaniu z placebo), populacja ITTI*

Czas do złagodzenia objawów (Mediana [godziny])
Baloksawárarbo 40/80 mg (95% CI) N=4RR	ksPlayl cebo (95% CI) N=230	Różnica pomiędzy baloksawirem marboksylem a placebo (95% CI dla różnicy)	Wartość p
53,7 (49,5; 58,5)	80,2 (72,6; 87,1)	-26,5 (−35,8; −17,8)	<0,0001
CI: przedział ufności *populacja ITTI (ang. The Intention-to-treat Infected population): zakażona populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem składała się z pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem grypy, którzy otrzymywali badany produkt leczniczy. Potwierdzenie grypy było oparte na wynikach RT-PCR w Dniu 1.

Gdy porównano grupę otrzymującą baloksawir marboksyl z grupą przyjmującą oseltamiwir, nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy pod względem TTAS (odpowiednio 53,5 godziny w porównaniu z 53,8 godziny).

Mediana (95% CI) TTAS wynosiła 49,3 (44,0; 53,1) oraz 82,1 (69,5; 92,9) godziny u pacjentów, u których objawy występowały przez okres od >0 do ≤24 godzin i 66,2 (54,4; 74,7) oraz 79,4 (69,0; 91,1) godziny u pacjentów, u których objawy występowały przez okres od >24 do ≤48 godzin odpowiednio dla grup otrzymujących baloksawir marboksyl i placebo.

Mediana czasu do ustąpienia gorączki u pacjentów leczonych baloksawirem marboksylem wyniosła 24,5 godziny (95% CI: 22,6; 26,6) w porównaniu z 42,0 godzinami (95% CI: 37,4; 44,6) u pacjentów otrzymujących placebo. Nie odnotowano różnicy pod względem czasu trwania gorączki w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl w porównaniu z grupą otrzymującą oseltamiwir.

Capstone 2 (1602T0832) było wieloośrodkowym badaniem III fazy z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania pojedynczej doustnej dawki baloksawiru marboksylu w postaci tabletki w porównaniu z placebo i z oseltamiwirem u dorosłych pacjentów i młodzieży (w wieku ≥12 lat) z niepowikłaną grypą, u których występował co najmniej jeden czynnik predysponujący do rozwoju powikłań. Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących pojedynczą dawkę doustną baloksawiru marboksylu (w zależności od masy ciała jak w badaniu Capstone 1), dawkę 75 mg oseltamiwiru dwa razy dziennie przez 5 dni lub placebo. Podanie produktu leczniczego nastąpiło w ciągu 48 godzin od wystąpienia pierwszych objawów.

Spośród łącznie 2184 pacjentów 59 było w wieku ≥12 do ≤17 lat, 446 było w wieku ≥65 do ≤74 lat, 142 było w wieku ≥75 do ≤84 lat i 14 było w wieku ≥85 lat. Dominującym szczepem wirusa grypy w tym badaniu był podtyp A/H3 (46,9% do 48,8%) i wirus grypy typu B (38,3% do 43,5%). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas do poprawy objawów grypy (kaszel, ból gardła, ból głowy, przekrwienie błony śluzowej nosa, gorączka lub dreszcze, bóle mięśni lub stawów oraz zmęczenie) (ang. time to improvement of influenza symptoms, TTIS). Baloksawir marboksyl spowodował statystycznie istotne zmniejszenie TTIS w porównaniu z placebo (Tabela 5).

Tabela 5. Capstone 2: Czas do poprawy objawów grypy (baloksawir marboksyl w porównaniu z placebo), populacja ITTI

Czas do poprawy objawów grypy (Mediana [godziny])
Baloksawir marboksyl 40/80 mg (95% CI) N=385	Placebo (95% CI) N=385	Różnica pomiędzy baloksawirem marboksylem a placebo (95% CI dla różnicy)	Wartość p
73,2 (67,2; 85,1)	102,3 (92,7; 113,1)	-29,1 (−42,8; −14,6)	<0,0001

Gdy porównano grupę otrzymującą baloksawir marboksyl z grupą otrzymującą oseltamiwir nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy pod względem TTIS (odpowiednio, 73,2 godziny w porównaniu z 81,0 godzin).

Mediana (95% CI) TTAS wynosiła 68,6 (62,4; 78,8) oraz 99,1 (79,1; 112,6) godziny u pacjentów, u których objawy występowały przez okres od >0 do ≤24 godzin i 79,4 (67,9; 96,3) oraz 106,7 (92,7; 125,4) godziny u pacjentów, u których objawy występowały przez okres od >24 do ≤48 godzin odpowiednio dla grup otrzymujących baloksawir marboksyl i placebo.

U pacjentów z zakażeniem wirusem typu A/H3 mediana TTIS była mniejsza w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl w porównaniu z grupą placebo, ale nie w porównaniu z grupą otrzymującą oseltamiwir (patrz Tabela 6). W podgrupie pacjentów zakażonych wirusem typu B mediana TTIS była mniejsza w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl w porównaniu zarówno z grupą otrzymującą placebo, jak i oseltamiwir (patrz Tabela 6).

Tabela 6. Czas do poprawy objawów grypy w zależności od podtypu wirusa, populacja ITTI

Czas do poprawy objawów (godziny) Mediana [95% CI]
Wirus	Baloksawir marboksyl	Placebo	Oseltamiwir
A/H3	75,4 [62,4; 91,6] N= 180	100,4 [88,4; 113,4] N= 185	68,2 [53,9; 81,0] N= 190
B	74,6 [67,4; 90,2) N= 166	100,6 [82,8; 115,8] N= 167	101,6 [90,5; 114,9] N= 148

Mediana czasu do ustąpienia gorączki wyniosła 30,8 godziny (95% CI: 28,2; 35,4) w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl w porównaniu z 50,7 godziny (95% CI: 44,6; 58,8) w grupie placebo. Nie zaobserwowano wyraźnych różnic pomiędzy grupą otrzymującą baloksawir marboksyl a grupą otrzymującą oseltamiwir.

Całkowita częstość występowania powikłań grypy (zgon, hospitalizacja, zapalenie zatok, zapalenie ucha środkowego, zapalenie oskrzeli i (lub) zapalenie płuc) wyniosła 2,8% (11/388 pacjentów) w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl w porównaniu z 10,4% (40/386 pacjentów) w grupie placebo. Za mniejszą całkowitą częstość występowania powikłań grypy w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl w porównaniu z grupą placebo odpowiadała głównie mniejsza częstość występowania zapalenia oskrzeli (odpowiednio 1,8% w porównaniu z 6,0%) i zapalenia zatok (odpowiednio 0,3% w porównaniu z 2,1%).

Dzieci (w wieku od 1 do < 12 lat)

Ministone-2 (CP40563) było randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, prowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki pojedynczej doustnej dawki baloksawiru marboksylu w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej w porównaniu z oseltamiwirem u ogólnie zdrowych dzieci (w wieku od 1 roku do < 12 lat) z objawami grypopodobnymi.

Łącznie 173 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do leczenia pojedynczą doustną dawką baloksawiru marboksylu ustalaną w oparciu o masę ciała (2 mg/kg m.c. u pacjentów o masie ciała < 20 kg lub 40 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 20 kg) lub oseltamiwirem (dawka ustalana w oparciu o masę ciała) podawanym przez 5 dni. Pacjenci mogli otrzymywać paracetamol, w zależności od potrzeb. Do badania włączono pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia powikłań ((14% (25/173)). Dominującym szczepem wirusa grypy w tym badaniu był podtyp A/H3. Głównym celem badania było porównanie bezpieczeństwa stosowania pojedynczej dawki baloksawiru marboksylu z 5-dniowym leczeniem oseltamiwirem podawanym dwa razy na dobę. Drugorzędowym celem badania było porównanie skuteczności baloksawiru marboksylu z oseltamiwirem w oparciu o punkty końcowe oceny skuteczności obejmujące czas do złagodzenia przedmiotowych i podmiotowych objawów grypy (kaszel i objawy w obrębie nosa, czas do powrotu do zdrowia i normalnej aktywności oraz czas trwania gorączki).

Czas do złagodzenia przedmiotowych i podmiotowych objawów grypy był porównywalny pomiędzy grupą otrzymującą baloksawir marboksyl (mediana 138,1 godzin [95% CI: 116,6; 163,2]) a grupą otrzymującą placebo (mediana 150 godzin [95% CI: 115,0; 165,7]) (patrz Tabela 7).

Tabela 7. Czas do złagodzenia przedmiotowych i podmiotowych objawów grypy, populacja ITTI

Czas do złagodzenia objawów (Mediana [godziny])
Baloksawir marboksyl (95% CI) N=80	Oseltamiwir (95% CI) N=43
138,1 (116,6; 163,2)	150,0 (115,0; 165,7)

Mediana czasu trwania gorączki była porównywalna pomiędzy grupą otrzymującą baloksawir marboksyl (41,2 godziny [95% CI: 24,5; 45,7]) a grupą leczoną oseltamiwirem (46,8 godziny [95% CI: 30,0; 53,5]).

Ogólna częstość występowania powikłań związanych z grypą (zgon, hospitalizacja, zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zapalenie ucha środkowego, zapalenie mózgu/encefalopatia, drgawki gorączkowe, zapalenie mięśni) wynosiła 7,4 % (6/81 pacjentów) w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl i 7 % (3/43 pacjentów) w grupie otrzymującej oseltamiwir. Częstość występowania zapalenia ucha środkowego wynosiła 3,7 % (3/81 pacjentów) w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl i 4,7 % (2/43 pacjentów) w grupie otrzymującej oseltamiwir. W grupie otrzymującej baloksawir marboksyl zapalenie zatok wystąpiło u jednego pacjenta, zapalenie płuc wystąpiło u jednego pacjenta oraz zapalenie oskrzeli wystąpiło u jednego pacjenta, zaś w grupie otrzymującej oseltamiwir napady gorączkowe wystąpiły u jednego pacjenta.

Dzieci (w wieku < 1 roku)

Ministone-1 (CP40559) było wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniem prowadzonym metodą otwartej próby w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, farmakokinetyki i skuteczności pojedynczej doustnej dawki baloksawiru marboksylu u dzieci (w wieku < 1 roku) z objawami grypopodobnymi. Najmłodszy pacjent włączony do badania miał 3 tygodnie. Ekstrapolacja danych dotyczących skuteczności dla grupy wiekowej < 1 roku życia była oparta na dopasowaniu ekspozycji od dorosłych i starszych dzieci.

Łącznie 48 pacjentów otrzymało pojedynczą doustną dawkę baloksawiru marboksylu ustaloną w oparciu o masę ciała i wiek (2 mg/kg mc. dla pacjentów w wieku ≥ 3 miesięcy (N=39), 1 mg/kg mc. dla pacjentów w wieku ≥ 4 tygodni do < 3 miesięcy (N=8) i 1 mg/kg mc. dla pacjentów <4 tygodni (N=1)). Dominującym szczepem wirusa grypy w tym badaniu był podtyp A/H3. Głównym celem badania była ocena bezpieczeństwa i farmakokinetyki stosowania pojedynczej doustnej dawki baloksawiru marboksylu. Drugorzędowym celem badania była ocena skuteczności baloksawiru marboksylu w oparciu o punkty końcowe dotyczące oceny skuteczności, obejmujące czas do złagodzenia przedmiotowych i podmiotowych objawów grypy (kaszel i objawy w obrębie nosa, czas do powrotu do prawidłowego stanu zdrowia i aktywności oraz czas trwania gorączki). Nie stwierdzono żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa.

Profilaktyka poekspozycyjna grypy

Blockstone (1719T0834) było wieloośrodkowym badaniem III fazy z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u 749 uczestników badania w Japonii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa pojedynczej doustnej dawki baloksawiru marboksylu w postaci tabletki lub granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej w porównaniu z placebo w profilaktyce poekspozycyjnej grypy. Badaniu podlegały osoby pozostające w tym samym gospodarstwie domowym co pierwsi pacjenci ze zdiagnozowaną grypą.

607 uczestników w wieku ≥ 12 lat oraz 142 uczestników w wieku od 1 roku do < 12 lat otrzymało baloksawir marboksyl w zależności od masy ciała, tak jak w badaniach dotyczących leczenia grypy lub placebo. Większość uczestników (73,0%) zostało zakwalifikowanych w ciągu 24 godzin od pojawienia się objawów u pierwszych zdiagnozowanych pacjentów. Dominującym szczepem wirusa grypy u pierwszych zdiagnozowanych pacjentów był podtyp A/H3 (48,6%) oraz podtyp A/H1N1pdm (47,5%), a następnie grypa typu B (0,7%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek osób w gospodarstwie domowym, które zostały zakażone wirusem grypy i u których wystąpiła gorączka i przynajmniej jeden z objawów ze strony układu oddechowego w okresie od dnia 1. do dnia 10.

Zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie odsetka pacjentów z potwierdzonym laboratoryjnie obrazem klinicznym grypy z 13,6% w grupie placebo do 1,9% w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl (patrz Tabela 8).

Tabela 8. Odsetek uczestników z wirusem grypy, gorączką i przynajmniej jednym objawem ze strony układu oddechowego (baloksawir w porównaniu z placebo)

Odsetek uczestników z wirusem grypy, gorączką i przynajmniej jednym objawem ze strony układu oddechowego (%), populacja mITT*
Baloksawir marboksyl (95% CI)	Placebo (95% CI)	Skorygowany współczynnik ryzyka (95% CI)	Wartość p
N=374 1,9 (0,8; 3,8)	N=375 13,6 (10,3; 17,5)	0,14 (0,06; 0,30)	<0,0001
Odsetek uczestników w wieku ≥12 lat z wirusem grypy, gorączką i przynajmniej jednym objawem ze strony układu oddechowego (%)
N=303 1,3 (0,4; 3,3)	N=304 13,2 (9,6; 17,5)	0,10 (0,04; 0,28)	<0,0001
Odsetek uczestników w wieku od 1 roku do < 12 lat z wirusem grypy, gorączką i przynajmniej jednym objawem ze strony układu oddechowego (%)
N=71 4,2 (0,9; 11,9)	N=71 15,5 (8; 26)	0,27 (0,08; 0,90)	0,0339

*mITT: zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem składała się z losowo przydzielonych uczestników, którzy otrzymali badany produkt leczniczy i dysponowali danymi dotyczącymi skuteczności po rozpoczęciu leczenia wśród członków gospodarstwa domowego u pierwszego chorego, u którego rozpoznano grypę. Populacja mITT została przeanalizowana jako randomizowana.

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po podaniu doustnym baloksawir marboksyl jest w dużym stopniu przekształcany do swojego aktywnego metabolitu, baloksawiru. Stężenie baloksawiru marboksylu w osoczu jest bardzo małe lub poniżej granicy wykrywalności (<0,100 ng/ml).

Parametry farmakokinetyczne (PK) baloksawiru scharakteryzowano u zdrowych dorosłych osób oraz u pacjentów z objawami grypopodobnymi. Farmakokinetykę baloksawiru najlepiej opisywał model populacyjny farmakokinetyki z dwukompartmentowym modelem dystrybucji oraz procesami wchłaniania i eliminacji pierwszego rzędu, obejmujący model sigmoidalny E max do ilościowego określenia dojrzewania klirensu wraz z wiekiem u niemowląt. Stwierdzono, że masa ciała i rasa mają istotny wpływ na farmakokinetykę.

U osób dorosłych po jednorazowym podaniu baloksawiru marboksylu w dawkach terapeutycznych, szacunkowe średnie wartości AUC 0-inf baloksawiru wynosiły 9580 i 4750 ng.h/ml, a szacunkowe średnie wartości C max wynosiły 95,2 i 62,4 ng/ml odpowiednio w populacji azjatyckiej i w populacjach innych niż azjatycka.

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 80 mg baloksawiru marboksylu czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max) wynosi około 4 godziny na czczo. Nie ustalono biodostępności bezwzględnej baloksawiru po doustnym podaniu baloksawiru marboksylu.

Wpływ pokarmu

W badaniu nad wpływem pokarmu po podaniu baloksawiru marboksylu w dawce 40 mg zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w osoczu (C ) i pole powierzchni pod krzywą (AUC ) max 0-inf baloksawiru zmniejszyły się odpowiednio o 48 % (średnia geometryczna (CV %) wynosząca 67,6

(40,0) w porównaniu z 130 (24,1) ng/ml) i 36 % (średnia geometryczna (SD) wynosząca 4540 (38,8) w porównaniu z 7090 (19,6) ng.h/ml), gdy produkt leczniczy podawano po posiłku (z posiłkiem o kaloryczności od około 400 do 500 kcal, w tym 150 kcal z tłuszczu) w porównaniu z podaniem na czczo. T max pozostało niezmienione w obecności pokarmu. W badaniach klinicznych nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w skuteczności pomiędzy przyjęciem baloksawiru z posiłkiem a przyjęciem na czczo.

Dystrybucja

W badaniu w warunkach in vitro wiązanie baloksawiru z białkami surowicy ludzkiej, głównie albuminami, wynosi 92,9% do 93,9%. Pozorna objętość dystrybucji baloksawiru w okresie półtrwania w fazie końcowej (Vz/F) po doustnym podaniu pojedynczej dawki baloksawiru marboksylu wynosi około 1180 l u pacjentów rasy kaukaskiej i 647 l u Japończyków. Szacunkowe wartości dla tego parametru farmakokinetyki populacyjnej wynosiły 260 l dla pozornej objętości dystrybucji w kompartmencie obwodowym (Vp/F) oraz 489 l i 735 l dla pozornej objętości dystrybucji w kompartmencie centralnym (Vc/F) odpowiednio w populacji azjatyckiej i w populacjach innych niż azjatycka.

Metabolizm

Baloksawir jest metabolizowany głównie przez UGT1A3 do postaci glukuronidu oraz przy niewielkim udziale CYP3A4 do postaci sulfotlenku.

Badania nad interakcjami lekowymi

Na podstawie badań interakcji lekowych w warunkach in vitro oraz in vivo, nie należy spodziewać się, by baloksawir marboksyl i baloksawir hamowały izoenzymy z rodziny CYP lub UGT, ani by istotnie indukowały aktywność enzymów CYP.

Na podstawie badań białek transportowych w warunkach in vitro oraz badań interakcji lekowych w warunkach in vivo, nie przewiduje się żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy baloksawirem marboksylem lub baloksawirem a lekami będącymi substratami następujących białek transportowych: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 i MATE2K.

Wydalanie

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 40 mg baloksawiru marboksylu znakowanego węglem [14C] odsetek całkowitej aktywności promieniotwórczej w kale wyniósł 80,1% podanej dawki, a w moczu wyniósł on 14,7% (3,3% i 48,7% podanej dawki było wydalane w postaci baloksawiru odpowiednio z moczem i kałem).

Eliminacja

W analizach farmakokinetyki populacyjnej pozorny klirens osoczowy (CL/F) baloksawiru oszacowano na 5,47 l/h i 11,02 l/h odpowiednio w populacji azjatyckiej i w populacjach innych niż azjatycka.

Okres półtrwania baloksawiru w końcowej fazie eliminacji (t 1/2,z) po doustnym podaniu pojedynczej dawki baloksawiru marboksylu wynosi 79,1, 50,3 oraz 29,4 godziny odpowiednio u uczestników dorosłych, młodzieży oraz dzieci, należących do rasy kaukaskiej. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że pozorny klirens baloksawiru po podaniu doustnym (CL/F) i pozorna objętość dystrybucji dla kompartmentu centralnego (Vc/F) zwiększały się wraz z masą ciała z różnymi wykładnikami, dlatego okres półtrwania jest krótszy u pacjentów z niższą masą ciała (tj. krótszy t 1/2 u dzieci i młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz Tabela 9 i podpunkt „Rasa” poniżej).

Tabela 9. Okres półtrwania baloksawiru w zależności od wieku i rasy

	<12 lat		≥12 lat
	Nie-Azjaci	Azjaci	Nie-Azjaci	Azjaci
t1/2 (h) Średnia (SD)	29,4 (9,9)	35,6 (8,17)	50,3 (12,6)	59,6 (13,5)

Liniowość lub nieliniowość

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki baloksawiru marboksylu farmakokinetyka baloksawiru jest liniowa w zakresie dawek od 6 mg do 80 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Masa ciała Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej masa ciała jest istotną współzmienną dla farmakokinetyki baloksawiru, niezależnie od wieku. Zalecenia dotyczące dawkowania baloksawiru marboksylu opierają się na masie ciała zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).

Płeć W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono klinicznie znaczącego wpływu płci na farmakokinetykę baloksawiru. Dostosowanie dawki ze względu na płeć nie jest wymagane.

Rasa W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że oprócz masy ciała rasa jest także niezależną od wieku współzmienną dla CL/F oraz Vc/F baloksawiru; jednak dostosowanie dawki baloksawiru marboksylu ze względu na rasę nie jest wymagane.

Wiek W analizie farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem stężeń baloksawiru w osoczu odnotowanych w badaniach klinicznych u osób w wieku od 1 do 85 lat nie zidentyfikowano wieku jako współzmiennej istotnej dla farmakokinetyki baloksawiru. W analizie farmakokinetyki populacyjnej obejmującej 57 dzieci w wieku poniżej 1 roku wiek miał istotny wpływ na CL/F baloksawiru; oszacowano, że okres półtrwania dojrzewania klirensu wynosi 38,3 tygodnia. Nie ma jednak wymogu dostosowania dawki baloksawiru marboksylu do wieku.

Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne baloksawiru uzyskano od pacjentów w wieku od 3 tygodni do < 12 lat. Schemat dawkowania zależny od masy ciała (2 mg/kg mc. u pacjentów o masie ciała do 20 kg i 40 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 20 kg) skutkuje podobną ekspozycją na baloksawir jak terapeutyczne dawki baloksawiru marboksylu u osób dorosłych (40 mg dla dorosłych pacjentów o masie ciała < 80 kg oraz 80 mg dla dorosłych pacjentów o masie ciała ≥ 80 kg) zarówno w populacji azjatyckiej, jak i w populacjach innych niż azjatycka (patrz Tabela 10).

Tabela 10. Średnie (5. – 95. percentyl) parametry farmakokinetyczne baloksawiru u pacjentów pochodzenia innego niż azjatyckie będących w wieku 3 tygodni i starszych otrzymujących pojedyncze, doustne podanie baloksawiru marboksylu

	Grupa dawkowa	N
Grupa			AUC0-inf	Cmax	C72	Tmax	T1/2
wiekowa	nia*		(ng.h/ml)	(ng/ml)	(ng/ml)	(h)	(h)
22 - < 28 dni	1 mg/kg**	1	2640	66,9	8,71	5	23,4
			[NA;NA]***	[NA;NA]	[NA;NA]	[NA;NA]	[NA;NA]
28 dni - <3 miesięcy	1 mg/kg**	8	2580	57,1	9,53	6,5	25,2
			[864;4880]	[37,1;80,4]	[1,3;20,3]	[2;13]	[13;32,8]
3 miesiące - < 1 roku	2 mg/kg	37	5670	144	18,4	5,09	22,9
			[1800;11900]	[48,8;294]	[4,43;41,5]	[2;13]	[15,5;30,3]
1 - < 2 lat	2 mg/kg	8	3260	95,5	10,0	3,56	23
			[1670;5970]	[33,1;215]	[2,02;14,2]	[1,5;7]	[11,6;38,8]
2 - < 12 lat	2 mg/kg	32	4490	116	15,0	3,94	24,2
			[765;9070]	[21,4;272]	[3,06;32,2]	[1,5;7,5]	[17,4;35,3]
	40 mg	64	4650	87,1	19,1	5,51	33,8
			[1770;9130]	[31,1;147]	[7,36;39,2]	[2,5;10,5]	[21,7;52,4]
12 - < 18 lat	40 mg	44	3520	52,7	15,5	4,32	42,9
			[1230;7470]	[17,5;94,3]	[5,76;31,2]	[1,5;7,5]	[32;69]
	80 mg	13	6600	83,7	29,6	5,19	50,7
			[2730;11600]	[43,9;147]	[12,1;51,7]	[1;13]	[34,2;64,5]
18 lat i powyżej	40 mg	310	3470	47,4	15,4	4,67	47,7
			[1440;6350]	[20,6;86,2]	[6,36;27,8]	[1,5;10]	[31,2;67,5]
	80 mg	338	5880	73,4	26,2	5,19	52,8
			[2270;11200]	[27,5;141]	[10,7;49,4]	[2;11]	[33,6;76,2]

• Grupy dawkowania oparte na masie ciała: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg - < 80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg; ** Dla kategorii wiekowych, w których nie ma obserwacji farmakokinetycznych (PK) przy zalecanej dawce baloksawiru marboksylu, modelowanie populacyjne PK przewiduje, że dawka 2 mg/kg u dzieci w wieku od 22 dni do 3 miesięcy powoduje podobną ekspozycję jak u dorosłych i starszych dzieci. ***NA: Niedostępne

Nie określono farmakokinetyki baloksawiru u dzieci w wieku < 3 tygodni.

Pacjenci w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne zebrane od 181 pacjentów w wieku ≥ 65 lat wskazują, że ekspozycja na baloksawir w osoczu krwi była podobna do ekspozycji u pacjentów w wieku ≥ 12 do 64 lat.

Zaburzenia czynności wątroby Brak klinicznie znaczących różnic w farmakokinetyce baloksawiru u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B wg skali Childa-Pugha) w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby.

Nie oceniono farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie oceniono wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę baloksawiru marboksylu i baloksawiru. Nie należy spodziewać się, by zaburzenia czynności nerek zmieniały eliminację baloksawiru marboksylu lub baloksawiru.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności ostrej i toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Wydłużenie PT i APTT zaobserwowano u szczurów przy ekspozycji przynajmniej równej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC 0-24h w warunkach doświadczalnych, tzn. na czczo i gdy pokarm był autoklawowany lub poddany działaniu promieniowania, co spowodowało ograniczenie/niedobór witaminy K. Efekty te nie zostały zaobserwowane w badaniach na małpach przez okres 4 tygodni w najwyższej badanej dawce równoważnej 8-razowej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC 0-24h. Uważa się, że mają ograniczone znaczenie kliniczne.

Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania baloksawiru marboksylu.

Prolek baloksawir marboksyl i jego aktywna postać, baloksawir, nie zostały uznane za genotoksyczne, ponieważ uzyskały ujemny wynik testu rewersji mutacji i testu mikrojądrowego z hodowlą komórek ssaków, a baloksawir marboksyl dał ujemny wynik testu mikrojądrowego u gryzoni in vivo.

Baloksawir marboksyl nie miał wpływu na płodność, gdy był podawany doustnie samcom i samicom szczurów w dawkach zapewniających ekspozycję odpowiadającą 5-razowej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC 0-24hr.

Baloksawir marboksyl nie powodował wad wrodzonych u szczurów i królików.

W badaniu nad rozwojem zarodków i płodów po doustnym podaniu baloksawiru marboksylu szczurom codziennie od 6. do 17. dnia ciąży nie ujawniono objawów toksyczności dla samic i płodów aż do największej badanej dawki zapewniającej ekspozycję odpowiadającą 5-razowej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC 0-24hr.

U królików dawka zapewniająca ekspozycję odpowiadającą maksymalnie 14-razowej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC po podaniu maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (MHRD) powodowała 0-24hr toksyczne działanie na samicę skutkujące poronieniami i znacząco zwiększoną częstość występowania płodów ze zmiennością w budowie kośćca (żebro szyjne). Te zmiany w obrębie szkieletu są wchłaniane podczas procesu wzrostu przylegającego kręgu szyjnego. Dawka zapewniająca ekspozycję odpowiadającą 6-razowej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC 0-24hr u królików nie powodowała działań niepożądanych.

Badanie nad rozwojem przedurodzeniowym i pourodzeniowym szczurów nie wykazało niepożądanych działań związanych z baloksawirem marboksylem u samic i młodych aż do największej badanej dawki zapewniającej ekspozycję odpowiadającą 5-razowej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC 0-24hr.

6.1 Substancje pomocnicze

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa (E468) Powidon K25 (E1201) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Fumaran sodowo-stearylowy

Otoczka

Hypromeloza (E464) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Xofluza tabletki powlekane 20 mg i 40 mg 7 lat

Xofluza 80 mg tabletki powlekane 5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister (OPA/folia aluminiowa/PVC, uszczelnione folią aluminiową).

Wielkość opakowania

Xofluza 20 mg tabletki powlekane 1 blister zawierający 2 tabletki powlekane

Xofluza 40 mg tabletki powlekane 1 blister zawierający 1 tabletkę powlekaną 1 blister zawierający 2 tabletki powlekane

Xofluza 80 mg tabletki powlekane 1 blister zawierający 1 tabletkę powlekaną

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Niemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/20/1500/001 EU/1/20/1500/002 EU/1/20/1500/003 EU/1/20/1500/004

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 7 stycznia 2021 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 17 listopada 2025

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu.