Podmiot odpowiedzialny: Gilead sciences ireland uc

Yeytuo

Roztwór do wstrzykiwań

Lenakapawir

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Standardowe dawkowanie

Niezależnie od posiłku

Wstrzyknięcie podskórne w ścianę jamy brzusznej lub udo; drugie wstrzyknięcie co najmniej 5 cm od pierwszego.

Dorośli

Dorośli: rozpoczęcie – dzień 1.: 927 mg podskórnie (2 wstrzyknięcia po 1,5 ml) oraz 600 mg doustnie (2 tabletki po 300 mg), dzień 2.: 600 mg doustnie (2 tabletki po 300 mg). Kontynuacja: 927 mg podskórnie co 6 miesięcy (26 tygodni ± 2 tygodnie).

Dzieci

Młodzież o masie ciała co najmniej 35 kg: dawkowanie jak u dorosłych (rozpoczęcie 927 mg podskórnie + 600 mg doustnie w dniu 1., 600 mg doustnie w dniu 2., następnie 927 mg podskórnie co 6 miesięcy). Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 35 kg.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Produkt Yeytuo powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w stosowaniu profilaktyki przeciwko zakażeniu HIV.

Każde wstrzyknięcie powinno być podane przez pracownika fachowego personelu medycznego.

U wszystkich osób należy wykonać badanie przesiewowe w kierunku zakażenia HIV-1 przed rozpoczęciem stosowania lenakapawiru, przed każdym kolejnym wstrzyknięciem oraz dodatkowo, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zarówno wynik skojarzonego testu na obecność antygenu/przeciwciał, jak i wynik testu na obecność RNA HIV powinien być ujemny. Lekarzom przepisującym lek zaleca się zlecenie wykonania obu testów, nawet jeśli wynik testu wykrywającego RNA HIV będzie dostępny po rozpoczęciu stosowania lenakapawiru. Jeżeli nie jest dostępna połączona strategia testowania obejmująca oba testy, testy należy wykonać zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Yeytuo lekarz powinien dobrać pacjentów, dla których odpowiedni jest wymagany początkowy i kontynuacyjny (raz na 6 miesięcy) schemat podawania wstrzyknięć, oraz poinformować pacjentów o znaczeniu przestrzegania harmonogramu zaplanowanych wizyt mających na celu podanie produktu (patrz punkt 4.4).

Dawkowanie

Schemat dawkowania produktu u dorosłych i młodzieży o masie ciała co najmniej 35 kg obejmuje obowiązkowe dawkowanie początkowe (wstrzyknięcia podskórne i tabletki doustne), a następnie dawkowanie kontynuacyjne raz na 6 miesięcy (wstrzyknięcia podskórne) (tabela 1).

Tabletki doustne można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz ChPL produktu Yeytuo w postaci tabletek).

Tabela 1: Schemat dawkowania w przypadku rozpoczęcia oraz kontynuacji podawania lenakapawiru

Czas
	Dawka lenakapawiru: rozpoczęciea
Dzień 1.	927 mg we wstrzyknięciu podskórnym (2 x wstrzyknięcie po 1,5 mlb) 600 mg doustnie (2 x tabletka 300 mg)
Dzień 2.	600 mg doustnie (2 x tabletka 300 mg)
	Dawka lenakapawiru: kontynuacja
Co 6 miesięcy (26 tygodni)c ± 2=tygodnie=	927=mg we wstrzyknięciu podskórnym (2=x=wstrzyknięcie=po=1,5=mlb)=

a Wymagane jest zastosowanie pełnego schematu dawkowania początkowego, obejmującego wstrzyknięcia podskórne i tabletki doustne; skuteczność lenakapawiru potwierdzono wyłącznie przy zastosowaniu tego schematu dawkowania. b Dwa wstrzyknięcia, przy czym drugie wstrzyknięcie należy podać w odległości co najmniej 5 centymetrów od pierwszego wstrzyknięcia (patrz Sposób podawania). c Licząc od daty ostatniego wstrzyknięcia.

Pominięta dawka

Przewidziane opóźnione wstrzyknięcia W przypadku kontynuacji dawkowania, jeśli przewiduje się, że zaplanowane podanie wstrzyknięcia (raz na 6 miesięcy) będzie opóźnione o więcej niż 2 tygodnie, lenakapawir w postaci tabletek można stosować tymczasowo w ramach doustnego stosowania pomostowego (w razie potrzeby przez okres do 6 miesięcy), aż do wznowienia wstrzyknięć. Doustne stosowanie pomostowe należy rozpocząć w ciągu 26 do 28 tygodni od ostatniego wstrzyknięcia. Schemat dawkowania obejmuje 300 mg (1 tabletka) przyjmowane doustnie raz na 7 dni. Należy wznowić kontynuację podawania dawek w postaci wstrzyknięć w ciągu 7 dni od przyjęcia ostatniej dawki doustnej (patrz tabela 1).

Pominięte wstrzyknięcia Jeśli, podczas okresu kontynuacji, upłynie więcej niż 28 tygodni od ostatniego wstrzyknięcia i jeśli nie przyjmowano lenakapawiru w postaci tabletek w ramach doustnego stosowania pomostowego, to należy wznowić schemat dawkowania początkowego od dnia 1. (patrz tabela 1).

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki lenakapawiru u osób w podeszłym wieku. Dane dotyczące stosowania lenakapawiru u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki lenakapawiru u osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (ang. creatinine clearance, CrCl) ≥ 15 ml/min]. Nie badano stosowania lenakapawiru u osób ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min lub stosowanie terapii nerkozastępczej) (patrz punkt 5.2), w związku z tym lenakapawir należy stosować z zachowaniem ostrożności u tych osób.

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki lenakapawiru u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A lub B według klasyfikacji Childa-Pugha). Nie badano stosowania lenakapawiru u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2), w związku z tym lenakapawir należy stosować z zachowaniem ostrożności u tych osób.

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lenakapawiru u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 35 kg. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Wyłącznie do podania podskórnego.

Lenakapawir w postaci roztworu do wstrzykiwań musi być podawany wyłącznie podskórnie w ścianę jamy brzusznej lub udo (dwa wstrzyknięcia, drugie wstrzyknięcie w odległości co najmniej 5 centymetrów od pierwszego wstrzyknięcia) przez pracownika fachowego personelu medycznego (patrz punkt 6.6). NIE wolno podawać śródskórnie (patrz punkt 4.4).

Instrukcja dotycząca przygotowania i podania produktu leczniczego znajduje się w punkcie „Instrukcja użycia” w ulotce dołączonej do opakowania. „Instrukcja użycia” jest również dostępna w postaci karty dołączonej do zestawu do wstrzykiwań.

Po wstrzyknięciu lenakapawiru tworzy się podskórny magazyn leku, dzięki któremu lenakapawir jest powoli uwalniany z miejsca podania. U niektórych osób może to spowodować powstanie guzka w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkty 4.8 i 5.2).

Strategia zapobiegania

Produkt Yeytuo należy stosować wyłącznie w celu zapobiegania zakażeniu HIV-1 u osób z potwierdzonym ujemnym wynikiem testu na HIV. Przed rozpoczęciem stosowania lenakapawiru należy potwierdzić ujemny wynik testu na HIV-1. U wszystkich osób należy wykonać ponowne badanie na obecność HIV-1 przed każdym kolejnym wstrzyknięciem lenakapawiru oraz dodatkowo, jeśli jest to uzasadnione klinicznie.

W przypadku podejrzenia niedawnego (< 1 miesiąca) narażenia na HIV-1 lub występowania objawów klinicznych wskazujących na ostre zakażenie HIV-1 należy ponownie potwierdzić status HIV-1.

Produkt Yeytuo należy stosować w celu zapobiegania zakażeniu HIV-1 w ramach strategii zmniejszania ryzyka zakażeń przenoszonych drogą płciową (ang. sexually transmitted infections, STI). Należy dobrać pacjentów, dla których odpowiedni jest wymagany początkowy i kontynuacyjny, obejmujący podawanie co 6 miesięcy, schemat podawania wstrzyknięć. Nieprzestrzeganie wymaganego początkowego i kontynuacyjnego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2) może prowadzić do zakażenia HIV-1. Pacjentom należy udzielić porad i wsparcia w zakresie przestrzegania schematu podawania lenakapawiru, stosowania innych środków zapobiegawczych w zakresie STI oraz informacje o znaczeniu wykonywania badań w kierunku HIV-1 i innych STI.

Średnie stężenia lenakapawiru w osoczu związane ze znaczną aktywnością przeciwwirusową osiągnięto do 2. dnia wymaganego dawkowania początkowego i utrzymywały się przez cały okres dawkowania wynoszący 26 tygodni (patrz punkt 5.2). Dokładny czas, jaki musi upłynąć od rozpoczęcia dawkowania początkowego lenakapawiru w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej HIV-1 do uzyskania maksymalnego stopnia ochrony przed zakażeniem HIV-1, nie jest znany.

Ryzyko rozwoju oporności

Lenakapawir nie zawsze jest skuteczny w zapobieganiu zakażeniu HIV-1 (patrz punkt 5.1). Istnieje ryzyko rozwoju oporności na lenakapawir, jeśli dojdzie do zakażenia HIV-1 przed lub w trakcie przyjmowania produktu Yeytuo lub po zaprzestaniu przyjmowania produktu Yeytuo. W celu zminimalizowania tego ryzyka, przed każdym kolejnym wstrzyknięciem, a także jeśli jest to klinicznie uzasadnione, konieczne jest potwierdzenie ujemnego wyniku testu na HIV-1. Produkt Yeytuo sam w sobie nie stanowi pełnego schematu leczenia zakażenia HIV-1. U niektórych osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1, które przyjmowały wyłącznie produkt Yeytuo, zaobserwowano mutacje. Osoby, u których potwierdzono zakażenie HIV-1, muszą natychmiast rozpocząć pełny schemat leczenia HIV-1 w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju oporności.

Właściwości związane z długim działaniem

Resztkowe stężenia lenakapawiru mogą utrzymywać się w krążeniu ogólnoustrojowym przez dłuższy okres (do 12 miesięcy lub dłużej).

Stężenia takie mogą mieć wpływ na ekspozycję na inne produkty lecznicze (np. wrażliwe substraty CYP3A i (lub) P-gp), których podawanie rozpoczęto w okresie 9 miesięcy po podaniu podskórnym ostatniej dawki lenakapawiru (patrz punkt 4.5).

Jeśli stosowanie lenakapawiru zostanie przerwane i wskazane jest kliniczne kontynuowanie profilaktyki przedekspozycyjnej, należy rozważyć alternatywne formy profilaktyki przedekspozycyjnej i wdrożyć w ciągu 28 tygodni od ostatniego wstrzyknięcia lenakapawiru.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia w razie nieprawidłowego podania Nieprawidłowe podanie (wstrzyknięcie śródskórne) wiązało się z ciężkimi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia, w tym martwicą i owrzodzeniem. Produkt Yeytuo w postaci roztworu do wstrzykiwań należy podawać wyłącznie podskórnie (patrz punkt 4.2).

Wolno ustępujące lub nieustępujące guzki i stwardnienia w miejscu wstrzyknięcia Podanie produktu Yeytuo może powodować reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ang. injection site reactions, ISR), w tym guzki i stwardnienia. Fachowy pracownik służby zdrowia powinien poinformować pacjentów o tym, że ustąpienie guzków i stwardnień w miejscu wstrzyknięcia może nastąpić później niż w przypadku innych ISR lub nie nastąpić wcale (patrz punkt 4.8). Mechanizm utrzymywania się u niektórych osób guzków w miejscu wstrzyknięcia nie jest w pełni znany, ale może być związany z obecnością leku pod skórą i związaną z tym reakcją organizmu na obecność ciała obcego w miejscu wstrzyknięcia. Nieustępujące reakcje w miejscu wstrzyknięcia powinny podlegać monitorowaniu klinicznemu.

Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych

Nie zaleca się równoczesnego podawania z produktami leczniczymi, które są umiarkowanymi induktorami CYP3A oraz P-gp (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się równoczesnego podawania z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP3A, P-gp i UGT1A1 jednocześnie (tzn. wszystkie 3 szlaki) (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na wstrzyknięcie, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę lenakapawiru

Lenakapawir jest substratem CYP3A, P-gp i UGT1A1. Silne induktory CYP3A, P-gp i UGT1A1 mogą znacznie zmniejszać stężenie lenakapawiru w osoczu, co może powodować zmniejszenie skuteczności lenakapawiru. Równoczesne podawanie lenakapawiru z silnymi induktorami CYP3A, P-gp i UGT1A1 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Umiarkowane induktory CYP3A i P-gp mogą zmniejszać stężenie lenakapawiru w osoczu. Nie zaleca się równoczesnego podawania lenakapawiru z umiarkowanymi induktorami CYP3A i P-gp (patrz punkt 4.4).

Silne inhibitory CYP3A, P-gp, i UGT1A1 łącznie (tzn. wszystkie 3 szlaki) mogą znacznie zwiększać stężenie lenakapawiru w osoczu, dlatego też nie zaleca się ich równoczesnego podawania (patrz punkt 4.4).

Silne inhibitory samego CYP3A4 lub silne inhibitory CYP3A4 i P-gp łącznie nie powodują klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji na lenakapawir.

Wpływ lenakapawiru na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Lenakapawir jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A i inhibitorem P-gp. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania lenakapawiru równocześnie z wrażliwym substratem CYP3A i (lub) P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym. Lenakapawir nie jest klinicznie istotnym inhibitorem BCRP i nie jest inhibitorem OATP.

Dane kliniczne dotyczące interakcji lenakapawiru z innymi lekami pochodzą z badań przeprowadzonych z lenakapawirem podawanym doustnie. Dane kliniczne dotyczące interakcji z innymi lekami dla lenakapawiru podawanego podskórnie nie są dostępne.

Tabela 2: Interakcje pomiędzy produktem Yeytuo i innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Yeytuo
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicynaa,b (600 mg raz na dobę) (silny induktor CYP3A oraz induktor P-gp i UGT)	LenakaSawir AUC: ↓ 84% Cmax: ↓ 55%	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna Ryfapentyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Równoczesne podawanie ryfabutyny lub ryfapentyny może powodować zmniejszenie stężenia lenakapawiru w osoczu.	Nie zaleca siĊ równoczesnego podawania (patrz punkt 4.4).
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Yeytuo
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina Fenytoina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Równoczesne podawanie karbamazepiny, okskarbazepiny, fenobarbitalu lub fenytoiny z lenakapawirem może powodować zmniejszenie stężenia lenakapawiru w osoczu.	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Okskarbazepina Fenobarbital		Nie zaleca się równoczesnego podawania (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zastosowanie innych leków przeciwdrgawkowych.
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Równoczesne podawanie ziela dziurawca zwyczajnego może powodować zmniejszenie stężenia lenakapawiru w osoczu.	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Atazanawir/kobicystatb,c,d= (300 mg/150 mg raz na dobę) (silny inhibitor CYP3A oraz inhibitor UGT1A1 i P-gp)	Lenakapawir:= AUC: ↑ 321% Cmax: ↑ 560%	Równoczesne podawanie lenakapawiru i silnych inhibitorów CYP3A, P-gp i UGT1A1 nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
Efawirenzb,c,d=(600=mg raz na dobę) (umiarkowany induktor CYP3A oraz induktor P-gp)	Lenakapawir: AUC: ↓ 56% Cmax:=↓=36%=	Nie zaleca się równoczesnego podawania (patrz punkt 4.4).
Kobicystatb,c,d=(150=mg raz na dobę) (silny inhibitor CYP3A oraz inhibitor P-gp)	Lenakapawir: AUC: ↑ 128% Cmax:↑=110%=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki lenakapawiru.
Darunawir/kobicystatb,c,d= (800 mg/150 mg raz na dobę) (silny inhibitor CYP3A oraz inhibitor i induktor P-gp)	Lenakapawir: AUC: ↑ 94% Cmax:↑ 130%
Alafenamid tenofowiruc,e= (25 mg) (substrat P-gp)	Alafenamid tenofowiru:= AUC: ↑ 32% Cmax:↑ 24% Tenofowirf: AUC: ↑ 47% Cmax:↑=23%=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki alafenamidu tenofowiru.
POCHODNE ALKALOIDÓW SPORYSZU
Dihydroergotamina= Ergotamina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z lenakapawirem.	Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania dihydroergotaminy lub ergotaminy z lenakapawirem.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Yeytuo
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY-5 (PDE-5)
Syldenafil Tadalafil Wardenafil	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stężenie inhibitorów PDE-5 w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z lenakapawirem.	Stosowanie inhibitorów PDEJ5 w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego: Nie zaleca się równoczesnego podawania z tadalafilem. Stosowanie inhibitorów PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji: Syldenafil: zalecana dawka początkowa wynosi 25 mg. Wardenafil: nie więcej niż 5 mg na 24 godziny. Tadalafil: • Stosowanie doraźne: nie więcej niż 10 mg na 72 godziny. • Stosowanie raz na dobę: nie przekraczać dawki 2,5 mg.
KORTYKOSTEROIDY (stosowane ogólnoustrojowo)
Deksametazon Hydrokortyzon/kortyzon	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stężenie kortykosteroidów w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z lenakapawirem. Stężenie lenakapawiru w osoczu może być zmniejszone w przypadku równoczesnego ogólnoustrojowego podawania deksametazonu.	Równoczesne podawanie lenakapawiru z kortykosteroidami, w przypadku których ekspozycja jest znacząco zwiększona przez inhibitory CYP3A, może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Leczenie należy rozpocząć od najmniejszej dawki początkowej i zwiększać ostrożnie dawkowanie, monitorując bezpieczeństwo. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego ogólnoustrojowego podawania deksametazonu z lenakapawirem, zwłaszcza w przypadku długotrwałego stosowania. Należy rozważyć zastosowanie innych kortykosteroidów.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
Lowastat\na Symwastatyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z lenakapawirem.	Leczenie lowastatyną oraz symwastatyną należy rozpocząć od najmniejszej dawki początkowej i zwiększać ostrożnie dawkowanie, monitorując bezpieczeństwo (np. w kierunku miopatii).
Atorwastatyna		Nie jest konieczne dostosowanie dawki atorwastatyny.
Pitawastatynac,e (dawka pojedyncza 2 mg; równocześnie z lenakapawirem lub 3 dni po jego podaniu) (substrat OATP)=	Pitawastatyna:= AUC: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki pitawastatyny ani rozuwastatyny.
Rozuwastatynac,e=(dawka pojedyncza 5 mg) (substrat BCRP i=OATP)=	Rozuwastatyna:= AUC: ↑ 31% Cmax:↑=57%=
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Yeytuo
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stężenie digoksyny w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z lenakapawirem.	Należy zachować ostrożność i kontrolować stężenie terapeutyczne digoksyny.
LEKI USPOKAJAJĄCE I (LUB) NASENNE
Midazolamc,e (dawka pojedyncza 2,5 mg; doustnie; podanie równoczesne) (substrat CYP3A)	Midazolam:= AUC: ↑ 259% Cmax: ↑ 94% 1-hydroksymidazolamg: AUC: ↓ 24% Cmax: ↓=46%=	Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania midazolamu lub triazolamu z lenakapawirem.
Midazolamc,e=(dawka pojedyncza 2,5 mg; doustnie, 1 dzień po podaniu lenakapawiru) (substrat CYP3A)	Midazolam:= AUC: ↑ 308% Cmax: ↑ 116% 1-hydroksymidazolamg: AUC: ↓ 16% Cmax: ↓=48%=
Triazolam=	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stężenie triazolamu w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z lenakapawirem.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
BezSoĞreGnio Gziaáające doustne leki przeciwzakrzepowe (ang. direct oral anticoagulants, DOAC) Rywaroksaban Dabigatran Edoksaban	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stężenie DOAC w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z lenakapawirem.	Ze względu=na potencjalne ryzyko wystąpienia krwawienia konieczne może być dostosowanie dawki DOAC. Należy zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego danego DOAC w celu uzyskania informacji na temat stosowania w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A i (lub) inhibitorami P-gp.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Worykonazola,b,h (400 mg dwa razy na dobę/200 mg dwa razy na dobę) (silny inhibitor CYP3A)=	Lenakapawir:= AUC: ↑ 41% Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki lenakapawiru.
Itrakonazol= Ketokonazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stężenie lenakapawiru w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z itrakonazolem lub ketokonazolem.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax	Zalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Yeytuo
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Famotydynaa,b (40 mg raz na dobę, 2 godziny przed podaniem=lenakapawiru)=	Famotydyna:= AUC: ↑ 28% Cmax: ↔=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki famotydyny.
DOUSTNE LUB DŁUGO DZIAŁAJĄCE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Długo działające środki antykoncepcyjne: Octan medroksyprogesteronu Etonogestrel Enantan noretysteronu=	Dotychczas uzyskane dane nie wskazują na występowanie klinicznie istotnych zmian przy ekspozycji na długo działające środki antykoncepcyjne.	Nie jest konieczne dostosowanie dawki doustnych lub długo działających środków antykoncepcyjnych.
Doustne środki antykoncepcyjne: Etynyloestradiol Progestyny	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stężenie doustnych środków antykoncepcyjnych w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z lenakapawirem.
HORMONY STOSOWANE W CELU UZGODNIENIA PŁCI (feminizujące lub maskulinizujące)
EstraGiol Testosteron	Dotychczas uzyskane dane nie wskazują na występowanie klinicznie istotnych zmian przy ekspozycji na estradiol i testosteron.	Nie jest konieczne dostosowanie dawki tych hormonów podawanych w celu uzgodnienia płci.
Antyandrogeny= Progestogen	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania z lenakapawirem.

a Na czczo. b Badanie przeprowadzone z zastosowaniem lenakapawiru w pojedynczej dawce 300 mg podanej doustnie. c Po posiłku. d Te przeciwretrowirusowe produkty lecznicze są sondami dla wspomnianych enzymów/transporterów i nie należy ich podawać równocześnie z lenakapawirem w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej (PrEP). e Badanie przeprowadzone z zastosowaniem lenakapawiru w pojedynczej dawce 600 mg podanej po schemacie dawek nasycających (600 mg dwa razy na dobę przez 2 dni); pojedynczą dawkę 600 mg lenakapawiru podawano doustnie z każdym równocześnie podawanym produktem leczniczym. f Alafenamid tenofowiru jest przekształcany in vivo do tenofowiru. g Główny czynny metabolit midazolamu. h Badanie przeprowadzone z zastosowaniem worykonazolu w dawce nasycającej (400 mg dwa razy na dobę przez jeden dzień), a następnie w dawce podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi w badaniu PURPOSE 1 i PURPOSE 2 były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (odpowiednio 71% i 85%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowaniaa Działanie niepożądane Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często= reakcje w miejscu wstrzyknięciab= a Częstość oparta na wszystkich działaniach niepożądanych w badaniu PURPOSE 1 i PURPOSE 2 (patrz punkt 5.1) przypisywanych przez badacza lenakapawirowi (lub procedurze). b Obejmują powstanie guzka w miejscu wstrzyknięcia, ból, stwardnienie, rumień, opuchliznę, świąd, zasinienie, uczucie ciepła, przebarwienie, obrzęk, owrzodzenie, krwiak, krwotok i dyskomfort.

Opis działań niepożądanych związanych ze wstrzyknięciem

Miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ang. local injection site reactions, ISR)

PURPOSE 1 W badaniu PURPOSE 1, u 71% uczestników otrzymujących lenakapawir wystąpiły ISR, w porównaniu z 38% uczestników otrzymujących wstrzyknięcia z placebo (oraz emtrycytabinę/alafenamid tenofowiru [FTC/TAF] lub emtrycytabinę/fumaran tenofowiru dizoproksylu [FTC/TDF]). U większości uczestników, którzy przyjmowali lenakapawir, wystąpiły ISR o nasileniu łagodnym (stopień 1., 50%) lub umiarkowanym (stopień 2., 21%). U 4 (0,2%) uczestników wystąpiły ISR stopnia 3., które obejmowały owrzodzenie i guzek. Z powodu ISR przerwano podawanie lenakapawiru u 4 (0,2%) uczestników.

Guzki: wystąpienie guzka w miejscu wstrzyknięcia zgłoszono u 66% uczestników przyjmujących lenakapawir, ta reakcja ustępowała wolniej niż pozostałe ISR. Mediana czasu utrzymywania się guzków wynosiła 274 (180, 407) dni. W przypadku zdarzeń w postaci guzków w miejscu wstrzyknięcia związanych ze wstrzyknięciami lenakapawiru w dniu 1., mediana czasu do ustąpienia 70% z nich wyniosła 276 dni.

Inne ISR: inne ISR zgłoszone u ponad 2% uczestników, którzy przyjmowali lenakapawir, obejmowały ból (34%), opuchliznę (5%), stwardnienie (4%) i świąd (3%). Mediana czasu utrzymywania się ISR, z wyjątkiem guzków i stwardnień, wyniosła 9 (4 do 30) dni.

PURPOSE 2 W badaniu PURPOSE 2, u 85% uczestników otrzymujących lenakapawir wystąpiły ISR, w porównaniu z 70% uczestników otrzymujących wstrzyknięcia z placebo (oraz FTC/TDF). U większości uczestników wystąpiły ISR o nasileniu łagodnym (stopień 1., 66%) lub umiarkowanym (stopień 2., 18%). U 14 (0,6%) uczestników wystąpiły ISR stopnia 3., które obejmowały owrzodzenie, ból, rumień, obrzęk i zapalenie skóry. Z powodu ISR przerwano podawanie lenakapawiru u 26 (1,2%) uczestników.

Guzki: wystąpienie guzka w miejscu wstrzyknięcia zgłoszono u 65% uczestników, ta reakcja ustępowała wolniej niż pozostałe ISR. Mediana czasu utrzymywania się guzków wynosiła 239 (163, 362) dni. W przypadku zdarzeń w postaci guzków w miejscu wstrzyknięcia związanych ze wstrzyknięciami lenakapawiru w dniu 1., mediana czasu do ustąpienia 70% z nich wyniosła 269 dni.

Inne ISR: inne ISR zgłoszone u ponad 2% uczestników, którzy przyjmowali lenakapawir, obejmowały ból (58%), rumień (18%), stwardnienie (16%), opuchliznę (7%), świąd (4%), zasinienie (3%) i uczucie ciepła (2%). Mediana czasu utrzymywania się ISR, z wyjątkiem guzków i stwardnień, wyniosła 4 (2 do 8) dni.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo lenakapawiru oceniono u 59 nastolatków w wieku od 16 do < 18 lat i o masie ciała ≥ 35 kg w badaniu PURPOSE 1 i PURPOSE 2. Działania niepożądane u młodzieży były takie same jak u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe, kod ATC: J05AX31

Mechanizm działania

Lenakapawir jest wieloetapowym, selektywnym inhibitorem czynności kapsydu HIV-1, który wiąże się bezpośrednio z połączeniem pomiędzy białkowymi podjednostkami kapsydu (ang. capsid protein, CA). Lenakapawir hamuje replikację HIV-1 przez zakłócanie wielu niezbędnych etapów cyklu życia wirusa, w tym zależnego od kapsydu wychwytu przez jądro prowirusowego DNA HIV-1 (przez blokowanie importu przez jądro białek wiążących z kapsydem), składania i uwalniania wirusa (przez zakłócanie czynności Gag/Gag-Pol, powodujące zmniejszenie wytwarzania podjednostek CA) oraz tworzenia kapsydu (poprzez zakłócenie tempa łączenia podjednostek kapsydu, co prowadzi do powstania zniekształconych kapsydów).

Działanie przeciwwirusowe i selektywność in vitro

Przeciwwirusowe działanie lenakapawiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang. peripheral blood mononuclear cells, PBMC), pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach T CD4+. Wartości EC i selektywności (CC /EC ) wynosiły, odpowiednio, od 50 50 50 30 do 190 pM i 140 000 do > 1 670 000, dla HIV-1 typu dzikiego (ang. wild type, WT). Skorygowana względem białka wartość EC95 lenakapawiru wynosiła 4 nM (3,87 ng/ml) w linii limfocytów T MT-4 dla HIV-1 typu dzikiego.

Lenakapawir wykazał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej wobec wszystkich grup HIV-1 (M, N, O), w tym podtypów A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Lenakapawir był od 15- do 25-krotnie mniej aktywny wobec izolatów HIV-2 w porównaniu do HIV-1.

Oporność

W hodowli komórkowej W hodowli komórkowej wyselekcjonowano warianty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na lenakapawir. W selekcji wariantów opornych na lenakapawir w warunkach in vitro zidentyfikowano 7 mutacji w CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S i T107N, występujących pojedynczo lub w skojarzeniu dwóch. Fenotypowa wrażliwość na lenakapawir była zmniejszona od 4- do > 3 226-krotnie w porównaniu do wirusa WT.

W badaniach klinicznych Wśród uczestników badania PURPOSE 1 w grupie lenakapawiru odnotowano 2 zakażenia incydentalne (zakażenia, które wystąpiły po rozpoczęciu stosowania lenakapawiru w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej HIV-1). Do obu zakażeń doszło po przeprowadzeniu analizy pierwotnej. Genotypowanie wirusa u jednego uczestnika nie wykazało żadnych substytucji kapsydu związanych z opornością na lenakapawir. U drugiego uczestnika miano wirusa było za małe, aby można było przeprowadzić genotypowanie.

Wśród uczestników badania PURPOSE 2 w grupie lenakapawiru odnotowano 3 zakażenia incydentalne. Do jednego zakażenia doszło po przeprowadzeniu analizy pierwotnej. U 3 uczestników wykryto wirusy z substytucjami związanymi z opornością na lenakapawir, 2 z N74D i 1 z Q67H/K70R.

Oporność krzyżowa Działanie przeciwwirusowe lenakapawiru określono w warunkach in vitro wobec szerokiego spektrum szczepów HIV-1 z mutacją ukierunkowaną oraz pobranych od pacjentów izolatów HIV-1 z opornością na 4 główne klasy leków przeciwretrowirusowych (NRTI, NNRTI, INSTI i PI; n = 58), jak również wirusów opornych na inhibitory dojrzewania (n = 32) i wirusów opornych na klasę inhibitorów wejścia (ang. entry inhibitor, EI) (fostemsawir, ibalizumab, marawirok i enfuwirtyd; n = 42). Dane te wskazały, że lenakapawir zachował pełną aktywność wobec wszystkich badanych wariantów, wykazując nienakładający się profil oporności. Ponadto działanie przeciwwirusowe lenakapawiru wobec izolatów pobranych od pacjentów nie zmieniło się w obecności naturalnie występujących polimorfizmów Gag.

Wpływ na zapis EKG

W badaniu oceniającym QT/QTc prowadzonym w grupach równoległych, lenakapawir nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na odstęp QTcF. Przy ekspozycji na lenakapawir większej od terapeutycznej (16-krotnie większej niż ekspozycje terapeutyczne na lenakapawir), przewidywane średnie (górna wartość 90% przedziału ufności) zwiększenie odstępu QTcF wyniosło 2,6 (4,8) ms, i nie stwierdzono związku (p = 0,36) pomiędzy obserwowanym stężeniem lenakapawiru w osoczu a zmianą QTcF.

Dane kliniczne

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenakapawiru w zapobieganiu zakażeniu HIV-1 oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych substancją czynną, międzynarodowych badaniach (PURPOSE 1 i PURPOSE 2).

PURPOSE 1 To badanie przeprowadzono wśród aktywnych seksualnie kobiet cispłciowych. Uczestniczki zrandomizowano do przyjmowania lenakapawiru zgodnie z zalecanym schematem dawkowania (patrz tabela 1, punkt 4.2; n=2 134), raz na dobę FTC/TAF (n=2 136) lub raz na dobę FTC/TDF (n=1 068) w stosunku 2:2:1.

Mediana wieku uczestniczek wyniosła 21 lat (zakres 16–26 lat), a 99,9% z nich stanowiły osoby rasy czarnej. Charakterystyka wyjściowa randomizowanych uczestniczek była podobna do charakterystyki populacji poddanej badaniu przesiewowemu.

Skuteczność lenakapawiru ustalono, porównując częstość występowania zakażeń HIV-1 w grupie lenakapawiru z częstością występowania zakażeń HIV-1 w grupie FTC/TDF. U żadnej (0%) uczestniczki z grupy lenakapawiru nie zaobserwowano zakażenia incydentalnego HIV-1, podczas gdy w grupie FTC/TDF odnotowano ich 16 (1,5%). Wykazano przewagę lenakapawiru w zakresie 100% zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 w porównaniu z FTC/TDF (tabela 4).

Tabela 4: Ogólne wyniki zakażeń HIV-1 w badaniu PURPOSE 1

	Lenakapawir n = 2 134	FTC/TDF n = 1 068	Odsetek częstości (95% CI)
Osobo-lata	1 939	949	-
Zakażenia HIVJ1 (odsetek zapadalności na 100 osobo-lat)	0 (0,00)	16 (1,69)	Lenakapawir/ FTC/TDF: 0,000 (0,000; 0,101) p < 0,0001

CI = przedział ufności

PURPOSE 2 To badanie przeprowadzono wśród aktywnych seksualnie mężczyzn cispłciowych, kobiet transpłciowych, mężczyzn transpłciowych i osób niebinarnych. Uczestników zrandomizowano do przyjmowania lenakapawiru zgodnie z zalecanym schematem dawkowania (patrz tabela 1, punkt 4.2; n = 2 179) lub raz na dobę FTC/TDF (n = 1 086) w stosunku 2:1.

Mediana wieku uczestników wyniosła 29 lat (zakres 17–74 lat); 33% było rasy białej, 27% rasy czarnej, 13% stanowiły osoby pochodzenia azjatyckiego, 63% stanowiły osoby pochodzenia hiszpańskiego/latynoskiego; 22% określiło się jako osoby o zróżnicowanej płci (kobiety transpłciowe, mężczyźni transpłciowi i osoby niebinarne); a 1% miało ponad 65 lat. Charakterystyka wyjściowa randomizowanych uczestników była podobna do charakterystyki populacji poddanej badaniu przesiewowemu.

Skuteczność lenakapawiru ustalono, porównując częstość występowania zakażeń HIV-1 w grupie lenakapawiru z częstością występowania zakażeń HIV-1 w grupie FTC/TDF. U 2 (0,1%) uczestników z grupy lenakapawiru zaobserwowano zakażenia incydentalne HIV-1, podczas gdy w grupie FTC/TDF odnotowano ich 9 (0,8%). Wykazano przewagę lenakapawiru w zakresie 89% zmniejszenia ryzyka w porównaniu z FTC/TDF (tabela 5). Zakażenia HIV-1 u dwóch uczestników przyjmujących lenakapawir zdiagnozowano za pomocą standardowych testów serologicznych na obecność HIV.

Tabela 5: Ogólne wyniki zakażeń HIV-1 w badaniu PURPOSE 2

	Lenakapawir n = 2 179	FTC/TDF n = 1 086	Odsetek częstości (95% CI)
Osobo-lata	1 938	967	-
Zakażenia HIVJ1 (odsetek zapadalności na 100 osobo lat)	2 (0,1)	9 (0,93)	Lenakapawir/ FTC/TDF:= 0,111 (0,024; 0,513) p < 0,00245=

CI = przedział ufności

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączenia wyników badań lenakapawiru w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu zakażeniu HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Podanie podskórne Bezwzględna biodostępność po podaniu podskórnym lenakapawiru wynosiła 91% na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. Podawany podskórnie lenakapawir tworzy magazyn leku, w wyniku czego lenakapawir jest powoli uwalniany z miejsca podania, a maksymalne stężenie w osoczu występuje po 84 dniach od podania dawki.

Podanie doustne Lenakapawir wchłania się po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu około 4 godziny po podaniu lenakapawiru. Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym lenakapawiru jest mała, na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (około 4 do 7%). Lenakapawir jest substratem P-gp.

Wartości AUC, Cmax i Tmax lenakapawiru były porównywalne po podaniu razem z posiłkiem niskotłuszczowym (~400 kcal, 25% tłuszczu) lub wysokotłuszczowym (~1 000 kcal, 50% tłuszczu), w porównaniu do podania go na czczo. Lenakapawir w postaci doustnej można podawać niezależnie od posiłków.

Parametry farmakokinetyczne Szacunkowe parametry farmakokinetyki populacyjnej dla lenakapawiru po podaniu doustnym i podskórnym uczestnikom dorosłym i młodzieży (o masie ciała co najmniej 35 kg) przedstawiono w tabeli 6. Podobne wartości ekspozycji są osiągane, gdy lenakapawir podaje się podskórnie w ścianę jamy brzusznej lub udo.

Tabela 6: Parametry farmakokinetyczne lenakapawiru po podaniu doustnym i podskórnym uczestnikom dorosłym i młodzieży otrzymującym produkt Yeytuo

Parametr Średnia (%CV)a,b	Dzień 1. do końca tygodnia 26.	Stan stacjonarny
AUCtau (h•ng/ml)=	188=112 (41,0)= =	257=332 (38,7)= =
Cmax= (ng/ml) =	73,8 (55,6)= =	82,5 (48,4)= =
Ctrough (ng/ml)=	27,0 (58,3)= =	37,0 (60,7)= =

CV = współczynnik zmienności a Symulowane wartości ekspozycji na podstawie analizy PK populacyjnej. b Średnie stężenia lenakapawiru w osoczu osiągnęły współczynnik hamujący 4 (ang. inhibitory quotient 4, IQ4; 4-krotnie wyższy niż 95% stężenie skuteczne skorygowane względem białka in vitro) związany ze znaczną aktywnością przeciwwirusową do 2. dnia wymaganego dawkowania początkowego i utrzymywały się powyżej IQ4 przez cały okres dawkowania wynoszący 26 tygodni.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji lenakapawiru w stanie stacjonarnym wynosiła 1 657 litrów na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. Lenakapawir wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (99,8%).

Metabolizm

Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki znakowanego radioaktywnie lenakapawiru zdrowym uczestnikom, 76% całkowitej radioaktywności wykryto w kale, a < 1% w moczu. Lenakapawir w postaci niezmienionej był główną frakcją obecną w osoczu (69%) i kale (33%). Metabolizm odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji lenakapawiru. Lenakapawir jest metabolizowany przez utlenianie, N-dealkilację, uwodornienie, hydrolizę amidów, glukuronidację, sprzęganie z heksozą, sprzęganie z pentozą i sprzęganie z glutationem, głównie przez CYP3A i UGT1A1. Żaden pojedynczy krążący metabolit nie był odpowiedzialny za > 10% ekspozycji związanej z lekiem obecnym w osoczu.

Eliminacja

Mediana okresu półtrwania po podaniu doustnym i podskórnym wynosiła, odpowiednio, od 10 do 12 dni i od 8 do 12 tygodni. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, ogólnoustrojowy klirens lenakapawiru wynosił 3,4 l/godzinę.

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka lenakapawiru po pojedynczym podaniu doustnym jest nieliniowa i mniej niż proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 50 do 1 800 mg.

Farmakokinetyka lenakapawiru po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym (309 mg/ml) jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 309 do 927 mg.

Inne szczególne grupy pacjentów

Wiek, płeć, tożsamość płciowa, rasa, pochodzenie etniczne i masa ciała Analizy farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem danych z badań z udziałem dorosłych, w tym ograniczonej liczby uczestników w podeszłym wieku (n = 19; od ≥ 65 do 78 lat) i młodzieży o masie ciała co najmniej 35 kg, nie wykazały żadnych klinicznie znaczących różnic w ekspozycji na lenakapawir związanych z wiekiem, płcią przypisaną przy urodzeniu, tożsamością płciową, rasą, pochodzeniem etnicznym lub masą ciała.

Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę pojedynczej doustnej dawki wynoszącej 300 mg lenakapawiru oceniano w dedykowanym badaniu I fazy z udziałem uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha). Średnie wartości ekspozycji na lenakapawir (całkowity i niezwiązany) były od 1,47- do 2,84-krotnie oraz od 2,61- do 5,03-krotnie większe dla, odpowiednio, AUCinf i Cmax, u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu do uczestników z prawidłową czynnością wątroby. Jednakże, takie zwiększenie nie jest uważane za istotne klinicznie, biorąc pod uwagę zależność odpowiedzi od ekspozycji na lenakapawir. Nie badano farmakokinetyki lenakapawiru u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę pojedynczej doustnej dawki wynoszącej 300 mg lenakapawiru oceniano w dedykowanym badaniu z udziałem uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany klirens kreatyniny ≥ 15 i < 30 ml/minutę). Parametry ekspozycji na lenakapawir były zwiększone (84% i 162% dla, odpowiednio, AUCinf i Cmax) u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek; jednakże takie zwiększenie nie zostało uznane za istotne klinicznie. Nie badano farmakokinetyki lenakapawiru u osób ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym u osób dializowanych (patrz punkt 4.2). Ponieważ lenakapawir wiąże się w około 99,8% z białkami osocza, nie oczekuje się, aby dializa zmieniła ekspozycję na lenakapawir.

Ciąża Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w ekspozycji na lenakapawir w czasie ciąży i po porodzie w porównaniu z ekspozycją na lenakapawir u uczestniczek niebędących w ciąży.

Laktacja Mediana (Q1, Q3) stężenia lenakapawiru w mleku ludzkim w stosunku do stężenia w osoczu matki u uczestniczek (n = 102 dopasowanych par), które przyjmowały produkt Yeytuo, wynosiła 0,52 (0,38; 0,77). Mediana (Q1, Q3) stężenia w osoczu niemowlęcia (n = 98) wynosiła 1,63 ng/ml (0,87; 2,85) w porównaniu do mediany (Q1, Q3) dopasowanego stężenia w osoczu matki (n = 96) wynoszącej 65,65 ng/ml (46,00; 91,10). Mediana (Q1, Q3) stosunku stężenia lenakapawiru w osoczu niemowlęcia do stężenia w osoczu matki w przypadku niemowląt (n = 98 dopasowanych par) karmionych piersią przez uczestniczki przyjmujące produkt Yeytuo wyniosła 0,02 (0,01; 0,05).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Lenakapawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności.

Lenakapawir nie wykazywał działania rakotwórczego w 6-miesięcznym badaniu na transgenicznych myszach rasH2 w dawkach do 300 mg/kg mc./dawkę podawanych co 13 tygodni, co powodowało ekspozycję około 88 razy większą niż ekspozycja u ludzi podczas stosowania zalecanej dawki dla ludzi (ang. recommended human dose, RHD).

W trwającym 2 lata badaniu dotyczącym działania rakotwórczego przeprowadzonym na szczurach stwierdzono pierwotne mięsaki podskórne spowodowane leczeniem lenkapawirem, związane z włóknieniem oraz stanem zapalnym w miejscach wstrzyknięć, u zwierząt, którym podawano 927 mg/kg mc./dawkę co 13 tygodni. U 11 ze 110 zwierząt mięsaki wystąpiły przy dużej dawce, przy czym każde ze zwierząt miało do 16 miejsc wstrzyknięć, co odpowiada częstości występowania wynoszącej <1% ogółu miejsc wstrzyknięć u zwierząt, które otrzymywały dużą dawkę. Stężenia leku w miejscach wstrzyknięć, gdzie zachodzi przedłużone uwalnianie, były trudne do oznaczenia, jednakże w kontekście ogólnoustrojowym dawka 927 mg/kg mc. odpowiada 44-krotności ekspozycji u ludzi przy stosowaniu RHD. Na poziomie niewywołującym dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse-effect level, NOAEL), dawka 309 mg/kg mc. odpowiada 25-krotności ekspozycji u ludzi przy stosowaniu RHD. Szczury są podatne na powstawanie mięsaków w miejscu podskórnego wstrzyknięcia, jednakże nie można wykluczyć znaczenia klinicznego u ludzi, biorąc pod uwagę długi czas utrzymywania się leku. Nie stwierdzono nowotworów związanych z ogólnoustrojową ekspozycją na lenakapawir stosowany w jakiejkolwiek dawce.

U potomstwa samic szczurów i królików, którym podawano lenakapawir w czasie ciąży, nie wykazano znaczącego działania toksycznego na rozwój.

U szczurów lenakapawir nie miał wpływu na płodność samców i samic przy ekspozycji maksymalnie 9-krotnie (samce) i 6-krotnie (samice) większej od ekspozycji u ludzi przy stosowaniu RHD. U szczurów i królików lenakapawir nie miał wpływu na rozwój zarodka i płodu przy ekspozycji maksymalnie, odpowiednio, 20-i 159-krotnie większej od ekspozycji u ludzi przy stosowaniu RHD. U szczurów lenakapawir nie miał wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy przy ekspozycji maksymalnie 6-krotnie większej od ekspozycji u ludzi przy stosowaniu RHD.

6.1 Substancje pomocnicze

Makrogol (E1521) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po pobraniu roztworu do strzykawek, wstrzyknięcia należy wykonać natychmiast. Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu leczniczego przez 4 godziny w temperaturze 25°C, poza opakowaniem.

Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu do podania.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym zewnętrznym tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt Yeytuo roztwór do wstrzykiwań dostępny jest w postaci dwóch różnych zestawów do podawania.

Zestaw do wstrzykiwań z igłami do pobierania zawiera:

2 fiolki z przezroczystego szkła, każda zawierająca 1,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Fiolki są zabezpieczone zamknięciem gumowym z elastomeru butylowego oraz kapslem aluminiowym z wieczkiem typu ,,flip-off’’;
2 igły do pobierania (18G, 40 mm), 2 jednorazowe strzykawki i 2 igły z zabezpieczeniem do wstrzyknięć podskórnych (22G; 13 mm).

Zestaw do wstrzykiwań z igłami z zabezpieczeniem do pobierania zawiera:

2 fiolki z przezroczystego szkła, każda zawierająca 1,5 ml roztworu do wstrzykiwań. Fiolki są zabezpieczone zamknięciem gumowym z elastomeru butylowego oraz kapslem aluminiowym z wieczkiem typu ,,flip-off’’;
2 igły z zabezpieczeniem do pobierania (18G, 40 mm), 2 jednorazowe strzykawki i 2 igły z zabezpieczeniem do wstrzyknięć podskórnych (22G; 13 mm).

Zestaw do wstrzykiwań z igłami do pobierania zawiera igły do pobierania, które mogą być dostarczane z osłoną zabezpieczającą lub bez niej. Obecność lub brak osłony zabezpieczającej nie ma wpływu na sposób przygotowywania wstrzyknięcia produktu Yeytuo.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Należy stosować zasady aseptyki. Przed podaniem należy obejrzeć roztwór w fiolkach pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień. Produkt Yeytuo roztwór do wstrzykiwań jest roztworem o barwie żółtej do brązowej. Nie stosować produktu Yeytuo roztwór do wstrzykiwań, jeśli roztwór jest przebarwiony lub zawiera cząstki stałe. Po pobraniu roztworu z fiolek wstrzyknięcia podskórne należy podać jak najszybciej. Elementy zestawu do wstrzykiwań są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. Igła w rozmiarze 18G służy wyłącznie do pobierania. W celu podania pełnej dawki wymagane jest podanie dwóch wstrzyknięć po 1,5 ml.

Pełna instrukcja stosowania i przygotowania produktu Yeytuo roztwór do wstrzykiwań dostępna jest w ulotce dołączonej do opakowania (patrz „Instrukcja stosowania”).

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty