Lenakapawir

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe; kod ATC J05AX31. Lenakapawir jest wieloetapowym, selektywnym inhibitorem czynności kapsydu HIV-1, który wiąże się bezpośrednio z połączeniem pomiędzy białkowymi podjednostkami kapsydu (CA). Mechanizm wielopunktowy: hamowanie replikacji HIV-1 przez zakłócanie wielu niezbędnych etapów cyklu życia wirusa – zależnego od kapsydu wychwytu przez jądro prowirusowego DNA HIV-1 (blokowanie importu przez jądro białek wiążących z kapsydem), składania i uwalniania wirusa (zakłócanie czynności Gag/Gag-Pol, powodujące zmniejszenie produkcji podjednostek CA) oraz tworzenia kapsydu (zakłócenie tempa łączenia podjednostek kapsydu, co prowadzi do powstania zniekształconych kapsydów). Aktywność in vitro: działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej wobec wszystkich grup HIV-1 (M, N, O), w tym podtypów A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H; wobec izolatów HIV-2 aktywność od 15- do 25-krotnie mniejsza w porównaniu z HIV-1. Wartości EC50 i wskaźniki selektywności (CC50/EC50) wynosiły odpowiednio od 30 do 190 pM oraz 140 000 do >1 670 000 dla wirusa typu dzikiego; skorygowana względem białka wartość EC95 wynosiła 4 nM (3,87 ng/ml) w linii limfocytów T MT-4 dla wirusa typu dzikiego. W skojarzeniach lekowych: w skojarzeniu z przedstawicielami głównych klas leków przeciwretrowirusowych (NRTI, NNRTI, INSTI oraz PI) obserwowano synergistyczne działanie przeciwwirusowe, bez działania antagonistycznego. Oporność krzyżowa: lenakapawir zachował pełną aktywność wobec wszystkich badanych wariantów, wykazując nienakładający się profil oporności, a jego działanie wobec izolatów pobranych od pacjentów nie zmieniło się w obecności naturalnie występujących polimorfizmów Gag.

Leczenie dorosłych z wielolekoopornym zakażeniem HIV-1, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, u których nie jest możliwe w inny sposób uzyskanie supresyjnego schematu leczenia przeciwwirusowego. Postać doustna w tym wskazaniu: podanie doustnych dawek nasycających przed podaniem długo działającego wstrzyknięcia lenakapawiru. Profilaktyka przedekspozycyjna (PrEP): w połączeniu z zasadami bezpiecznego seksu, w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 drogą płciową u dorosłych i młodzieży ze zwiększonym ryzykiem zakażenia HIV-1, o masie ciała co najmniej 35 kg. Postać doustna w PrEP: podanie doustnych dawek nasycających oraz doustne stosowanie pomostowe.

Lenakapawir stosuje się u dorosłych i młodzieży o masie ciała co najmniej 35 kg; schemat obejmuje obowiązkowe dawkowanie początkowe (wstrzyknięcia podskórne i tabletki doustne), a następnie dawkowanie kontynuacyjne raz na 6 miesięcy (wstrzyknięcia podskórne). Leczenie zakażenia HIV – rozpoczęcie: w dniu 1. i dniu 2. dawka wynosi 600 mg na dobę doustnie, w dniu 8. – 300 mg doustnie, a w dniu 15. – 927 mg podane w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Doustną dawkę nasycającą podaje się przed podaniem lenakapawiru w postaci roztworu do wstrzykiwań. Dawka 600 mg to 2 tabletki po 300 mg, a dawka 300 mg to 1 tabletka 300 mg. Profilaktyka HIV – rozpoczęcie: w dniu 1. wymagana dawka wynosi 927 mg podawanego w postaci wstrzyknięcia podskórnego i 600 mg przyjmowanego doustnie, a w dniu 2. – 600 mg doustnie. Wymagane jest zastosowanie pełnego schematu dawkowania początkowego, obejmującego wstrzyknięcia podskórne i tabletki doustne; skuteczność lenakapawiru potwierdzono wyłącznie przy zastosowaniu tego schematu dawkowania. Leczenie podtrzymujące/kontynuacja: 927 mg we wstrzyknięciu podskórnym raz na 6 miesięcy (26 tygodni), licząc od daty ostatniego wstrzyknięcia (± 2 tygodnie). Dawka wstrzykiwana: 927 mg podaje się jako 2 wstrzyknięcia po 1,5 ml w różne miejsca w ścianę jamy brzusznej. Pominięta dawka doustna (schemat leczenia HIV): jeśli dawkę doustną przewidzianą na dzień 2. (600 mg) pominięto o mniej niż 6 dni, należy przyjąć 600 mg jak najszybciej i 300 mg w dniu 8., a o 6 dni lub więcej – 600 mg jak najszybciej i 300 mg w dniu 15. Jeśli dawkę doustną z dnia 8. (300 mg) pominięto o mniej niż 6 dni, należy przyjąć 300 mg jak najszybciej, a o 6 dni lub więcej – 300 mg w dniu 15. Niezależnie od tego, kiedy przyjęto dawkę doustną z dnia 2. lub dnia 8., wstrzyknięcie podskórne podaje się w dniu 15. W schemacie profilaktycznym pominiętą dawkę początkową (600 mg) podawaną doustnie w dniu 1. lub dniu 2. należy przyjąć najszybciej jak to możliwe, przy czym dawek z dnia 1. i dnia 2. nie należy przyjmować w tym samym dniu. Doustne stosowanie pomostowe: przy przewidywanym opóźnieniu zaplanowanego wstrzyknięcia (raz na 6 miesięcy) o więcej niż 2 tygodnie lenakapawir w postaci tabletek można stosować tymczasowo w ramach doustnego stosowania pomostowego (w razie potrzeby przez okres do 6 miesięcy), aż do wznowienia wstrzyknięć. Doustne stosowanie pomostowe należy rozpocząć w ciągu 26 do 28 tygodni od ostatniego wstrzyknięcia; schemat obejmuje 300 mg (1 tabletka) doustnie raz na 7 dni. Wstrzyknięcia wznawia się w ciągu 7 dni od przyjęcia ostatniej dawki doustnej. Pominięte wstrzyknięcie: w leczeniu HIV, jeśli od ostatniego wstrzyknięcia upłynie więcej niż 28 tygodni i kontynuacja jest uzasadniona klinicznie, należy wznowić leczenie, zaczynając schemat dawkowania od dnia 1. W profilaktyce, jeśli upłynie więcej niż 28 tygodni od ostatniego wstrzyknięcia i nie przyjmowano tabletek w ramach doustnego stosowania pomostowego, należy wznowić schemat dawkowania początkowego od dnia 1. Wymioty: przy wystąpieniu w ciągu 3 godzin od przyjęcia dawki doustnej należy przyjąć dodatkową dawkę doustną. Przy wystąpieniu po upływie 3 godzin nie ma konieczności przyjmowania dodatkowej dawki i kontynuuje się zaplanowany schemat dawkowania. Szczególne grupy: u osób w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki, choć dane dotyczące osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 15 ml/min). Nie badano stosowania u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Droga i sposób podania: roztwór do wstrzykiwań podaje się wyłącznie podskórnie w ścianę jamy brzusznej lub udo – dwa wstrzyknięcia, drugie w odległości co najmniej 5 centymetrów od pierwszego – przez pracownika fachowego personelu medycznego. Nie wolno podawać śródskórnie. Tabletki przyjmuje się doustnie, z pożywieniem lub bez pożywienia. Tabletki nie należy żuć ani kruszyć; osoby, które nie są w stanie połknąć tabletki w całości, mogą podzielić ją na pół i zażyć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka jest przyjmowana natychmiast. Po wstrzyknięciu tworzy się podskórny magazyn leku, dzięki któremu lenakapawir jest powoli uwalniany z miejsca podania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A, P-gp i UGT1A1 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego) - stosowanie w profilaktyce zakażenia u osób o nieznanym statusie HIV-1 Ostrożnie: - jednoczesne podawanie umiarkowanych induktorów CYP3A i P-gp (np. efawirenz) – niezalecane - jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, P-gp i UGT1A1 działających na wszystkie trzy szlaki (np. atazanawir z kobicystatem) – niezalecane - ryzyko rozwoju oporności wirusologicznej po przerwaniu leczenia, jeśli nie wdroży się alternatywnego schematu przeciwretrowirusowego zapewniającego pełną supresję wirusa nie później niż 28 tygodni po ostatnim wstrzyknięciu - ryzyko rozwoju oporności w profilaktyce, jeśli dojdzie do zakażenia HIV-1 przed, w trakcie lub po zaprzestaniu przyjmowania - utrzymywanie się resztkowych stężeń substancji w krążeniu przez dłuższy czas po przerwaniu, wpływające na ekspozycję na inne leki (np. wrażliwe substraty CYP3A) rozpoczynane w okresie 9 miesięcy od ostatniej dawki podskórnej - u pacjentów z ciężkim niedoborem immunologicznym ryzyko zapalnego zespołu reaktywacji immunologicznej podczas rozpoczynania terapii przeciwretrowirusowej - możliwość wystąpienia zaburzeń autoimmunologicznych (choroba Gravesa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej - ryzyko ciężkich reakcji w miejscu wstrzyknięcia z martwicą i owrzodzeniem w razie nieprawidłowego podania śródskórnego – podawać wyłącznie podskórnie - możliwość powstania guzków i stwardnień w miejscu wstrzyknięcia, ustępujących z opóźnieniem lub nieustępujących wcale - brak wyleczenia zakażenia HIV oraz utrzymujące się ryzyko zakażeń oportunistycznych i innych powikłań

Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia – najczęstsze działanie niepożądane postaci do wstrzykiwań. U intensywnie leczonych dorosłych z zakażeniem HIV najczęstszymi działaniami niepożądanymi były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (76%) oraz nudności (6%). W badaniach PURPOSE 1 i PURPOSE 2 reakcje w miejscu wstrzyknięcia obserwowano odpowiednio z częstością 71% i 85%. Obejmują one opuchliznę, ból, powstanie guzka, rumień, stwardnienie, świąd, wynaczynienie, dyskomfort, masę patologiczną, krwiak, obrzęk i owrzodzenie zgłoszone w badaniu, oraz martwicę zgłoszoną w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. Zgłaszano także zasinienie, uczucie ciepła, przebarwienie i krwotok w miejscu wstrzyknięcia. Nasilenie i przebieg reakcji w miejscu wstrzyknięcia: przeważnie o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. Do 156. tygodnia leczenia u większości uczestników wystąpiły reakcje o nasileniu łagodnym (stopień 1., 54%) lub umiarkowanym (stopień 2., 17%). Ciężkie reakcje stopnia 3. występowały rzadko: u 6% uczestników wystąpiły ciężkie reakcje stopnia 3., w przypadku których mediana czasu do ustąpienia wynosiła 15 dni (zakres: od 1 do 71). U 0,2% uczestników wystąpiły reakcje stopnia 3. obejmujące owrzodzenie i guzek, a z ich powodu przerwano podawanie u 0,2% uczestników. W innym badaniu u 0,6% uczestników wystąpiły reakcje stopnia 3. obejmujące owrzodzenie, ból, rumień, obrzęk i zapalenie skóry, a z powodu tych reakcji przerwano podawanie u 1,2% uczestników. U żadnego uczestnika nie wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia stopnia 4. Mediana czasu do ustąpienia wszystkich reakcji, z wyjątkiem guzków i stwardnień, wyniosła 5 dni. Mediana czasu do ustąpienia guzków i stwardnień związanych z pierwszymi wstrzyknięciami wyniosła odpowiednio 191 i 113 dni. Wystąpienie guzka zgłoszono u 66% uczestników, przy czym reakcja ta ustępowała wolniej niż pozostałe, a mediana czasu utrzymywania się guzków wynosiła 274 dni. Często: nudności (6%). Częstość nieznana – zapalny zespół reaktywacji immunologicznej (IRIS): u pacjentów z HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawy lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Postać doustna: nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych po podaniu doustnym u osób dorosłych i młodzieży w badaniach PURPOSE 1 i PURPOSE 2.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone; w oparciu o 130 ciąż zakończonych porodem odsetek niekorzystnych wyników przebiegu ciąży był podobny do zgłaszanych odsetków referencyjnych. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój płodu, przebieg porodu ani rozwój noworodka. W zależności od postaci zalecenia się różnią: dla postaci doustnej zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga, natomiast dla postaci roztworu do wstrzykiwań można rozważyć stosowanie w okresie ciąży, jeśli spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Osoby w wieku rozrodczym należy poinformować o właściwościach związanych z długim działaniem lenakapawiru w postaci roztworu do wstrzykiwań, a kobieta planująca ciążę powinna omówić korzyści i ryzyko związane z rozpoczęciem lub kontynuowaniem stosowania w czasie ciąży. Laktacja: ograniczone – przenikanie do mleka jest rozbieżnie opisane w zależności od postaci – dla postaci doustnej nie wiadomo, czy lenakapawir przenika do mleka ludzkiego, a po podaniu samicom szczura w okresie ciąży i laktacji wykrywano małe stężenia leku w osoczu młodych karmionych mlekiem matki, bez zauważalnego wpływu na ich stan; dla postaci do wstrzykiwań lenakapawir przenika do mleka ludzkiego – u niemowląt karmionych piersią przez kobiety, które zaszły w ciążę w trakcie jego przyjmowania, wykrywano małe stężenia leku. Brak wystarczających danych dotyczących wpływu na noworodki i (lub) niemowlęta. Karmienie piersią można rozważyć, jeśli spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka. Niezależnie od tego w celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone HIV nie karmiły piersią. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność mężczyzn i kobiet; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność samców ani samic.

Nie wywiera wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu osiągane po ok. 4 h, około 4 godziny po podaniu; biodostępność doustna mała – od około 6 do 10% w postaci doustnej, przy czym wg innej charakterystyki około 4 do 7%. Substrat P-gp. AUC, Cmax i Tmax porównywalne po podaniu z posiłkiem niskotłuszczowym lub wysokotłuszczowym względem podania na czczo; postać doustna może być podawana niezależnie od posiłków. Po podaniu podskórnym wchłanianie całkowite, biodostępność wynosiła 91%; podskórnie tworzy magazyn leku, z którego lenakapawir jest powoli uwalniany, a maksymalne stężenie w osoczu występuje po 84 dniach od podania dawki. Podobne ekspozycje po wstrzyknięciu w ścianę jamy brzusznej lub udo. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 976 litrów (wg innej charakterystyki 1 657 litrów); wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza, w około 99,8%. Metabolizm: odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji. Metabolizowany przez oksydację, N-dealkilację, hydrogenizację, hydrolizę amidów, glukuronidację, sprzęganie z heksozą, sprzęganie z pentozą i sprzęganie z glutationem, głównie przez CYP3A i UGT1A1. Niezmieniony lenakapawir stanowił główną frakcję w osoczu (69%) i kale (33%). Żaden pojedynczy krążący metabolit nie odpowiadał za więcej niż 10% ekspozycji związanej z lekiem w osoczu. Eliminacja: po dożylnym podaniu znakowanego radioaktywnie lenakapawiru 76% radioaktywności odzyskano z kału, a mniej niż 1% z moczu. Mediana okresu półtrwania po podaniu doustnym i podskórnym wynosiła odpowiednio 10–12 dni i 8–12 tygodni. Klirens ogólnoustrojowy wynosił 3,62 l/godz. (wg innej charakterystyki 3,4 l/godzinę). Liniowość: parametry po pojedynczym podaniu doustnym są nieliniowe i mniej niż proporcjonalne do dawki w zakresie 50–1800 mg; po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym (309 mg/ml) proporcjonalne do dawki w zakresie 309–927 mg. Zaburzenia czynności wątroby: w badaniu I fazy przy umiarkowanych zaburzeniach (stopień B wg Childa-Pugha) po pojedynczej dawce doustnej 300 mg ekspozycja (całkowity i niezwiązany) była od 1,47- do 2,84-krotnie oraz od 2,61- do 5,03-krotnie większa dla, odpowiednio, AUCinf i Cmax w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby. Zwiększenie to nie jest uważane za istotne klinicznie, biorąc pod uwagę zależność odpowiedzi od ekspozycji. Nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg Childa-Pugha). Zaburzenia czynności nerek: w badaniu przy ciężkich zaburzeniach (szacowany klirens kreatyniny ≥ 15 i < 30 ml/min) po pojedynczej dawce doustnej 300 mg ekspozycja była zwiększona o 84% i 162% dla, odpowiednio, AUCinf i Cmax, jednak zwiększenie to nie zostało uznane za istotne klinicznie. Nie badano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym dializowanych. Ponieważ wiąże się w około 99,8% z białkami osocza, nie oczekuje się, aby dializa zmieniła ekspozycję. Szczególne grupy: nie wykazano klinicznie znaczących różnic w ekspozycji związanych z wiekiem, płcią, rasą, pochodzeniem etnicznym ani masą ciała. Ciąża: nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w ekspozycji w czasie ciąży i po porodzie w porównaniu z uczestniczkami niebędącymi w ciąży. Laktacja: brak danych – mediana stosunku stężenia w mleku ludzkim do stężenia w osoczu matki wynosiła 0,52 (0,38; 0,77). Mediana stosunku stężenia w osoczu niemowlęcia do stężenia w osoczu matki u niemowląt karmionych piersią wyniosła 0,02 (0,01; 0,05).